BRPI0107952B1 - Processo para produzir bisfosfonatos geminais - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PRODUZIR BISFOSFONATOS GEMINAIS".
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um novo processo para produzir bisfosfonatos geminais. O processo fornece bisfosforilação usando trialeto de fósforo, ácido fosforoso fundido como um reagente/solvente e uma base como um receptor/solvente de ácido.
REFERÊNCIA CRUZADA
Esta patente reivindica prioridade sob o Título 35, Código dos Estados Unidos 119(e) do Pedido de Patente Provisório Série n.9 60/179.506, depositado em 19 de fevereiro de 2000.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
Os ácidos polifosfônicos e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis foram propostos para o uso no tratamento de doenças do osso e meta- bolismo de cálcio. Tais doenças incluem osteoporose, hiperparatiroidismo, hipercalcemia de malignidade, metástase óssea ostolítica, miosite ossifi- cante progressiva, calcinose universal, artrite, neurite, bursite, tendinite e outras condições inflamatórias. Em particular, bisfosfonatos, como ácido etano-1-hidróxi-1,1-difosfônico (EHDP), ácido propano-3-amino-1-hidróxi- 1,1-difosfônico (APD), ácido difosfônico de diclorometano (CI2MDP), ácido 3- amino-1-hidróxi-propilideno-difosfônico. (PAMIDRONATO), ácido 4-amino-1- hidroxibutilideno-1,1-bisfosfônico (ALENDRONATO) e ácido 1-hidróxi-2-(3- piridinil)etilideno-1,1-bisfosfônico (RISEDRONATO) tem sido o tema de es- forços consideráveis de pesquisa nesta área. Doença de Paget e ossificação heterotrópica são correntemente tratadas com sucesso com EHDP. Os di- fosfonatos tendem a inibir a reabsorção do tecido ósseo, que é benéfico aos pacientes que sofrem de perda óssea excessiva. Porém, apesar de certas analogias em atividade, bisfosfonatos não apresentam o mesmo grau de atividade e alguns têm inconvenientes sérios com respeito ao grau de toxici- dade em animais e a tolerância ou os efeitos colaterais negativos no homem. Vários métodos para produzir bisfosfonatos têm sido divulgados.
Por exemplo, o Pedido Europeu 0 494 644, Instituto Gentili e Pedido de Pa- tente PCT W096/33199 divulgam métodos para produzir amino-bisfos- fonatos. Porém, não menos há diferenças nas atividades dos diferentes bis- fosfonatos, assim também há diferenças no método de produzir estes com- postos. Dependendo das condições de reação, a viscosidade da mistura de reação e/ou a formação de grandes quantidades de subprodutos de fósforo elementares limitam a escala na qual a reação de bisfosforilação pode ser facilmente realizada.
Portanto, é desejável usar um processo graduável para produzir bisfosfonatos geminais que alcance rendimentos altos com poucos subpro- dutos fosforosos elementares residuais e que possa ser seguramente prati- cado na escala comercial.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é direcionada a um processo para produzir bisfosfonatos geminais da fórmula geral: em que Q é oxigênio, -NR4-, enxofre, selênio ou uma ligação simples; m+n é um número inteiro de 0 a cerca de 5, Z é um anel selecionado do grupo que consiste em piridina, piridazina, pirimidina e pirazina; R1 é independente- mente hidrogênio, amino substituído ou não-substituído, amido, hidróxi, al- cóxi, halogênio, carboxilato, alquila substituída ou não-substituída (saturada ou insaturada) tendo de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, arila substituída ou não-substituída, ou benzila substituída ou não-substituída; cada R2 é in- dependentemente, hidrogênio, ou alquila substituída ou não-substituída (sa- turada ou insaturada) tendo de 1 a cerca de 4 átomos de carbono; R3 é um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila substituída ou não-substituída (saturada ou insaturada) tendo de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, arila substituída e não-substituída, benzila substituída e não-substituída, hidróxi, halogênio, carbonila, alcóxi, nitro, ami- do, amino, amino substituído, carboxilato e combinações destes; R4 é hidro- gênio, alquila substituída (saturada ou insaturada) tendo de 1 a cerca de 4 átomos de carbono, ou acila; resultante da bisfosforilação de um ácido ami- no carboxílico na presença de trialeto de fósforo, ácido fosforoso fundido e base tal como morfolina para formar um bisfosfonato geminal.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO A presente invenção é direcionada a um novo processo para produzir bisfosfonatos geminais. O dito processo envolve o uso de ácido fosforoso fundido, um ácido amino carboxílico, trialeto de fósforo e base na etapa de bisfosforilação. A reação é realizada em uma temperatura de cerca de 45° C a cerca de 90° C, preferivelmente de cerca de 55° C a cerca de 85° C, mais preferivelmente de cerca de 60° C a cerca de 75° C. A presença de um solvente adicional é opcional.
Os bisfosfonatos geminais particularmente preferidos feitos por este proces- so são ácido 1-hidróxi-2-(3-piridinil)etilidino-bisfosfônico, ácido 4-amino-1- hidroxibutilideno-1,1-bisfônico e ácido 3-amino-1-hidroxipropilideno-difos- fônico. O mais preferido é risedronato, ácido 1-hidróxi-2-(3-piridinil) etilideno- 1,1-bisfosfônico.
DEFINIÇÕES E USO DOS TERMOS O seguinte é uma lista de definições para os termos usados aqui: Como aqui usado, "alendronato" denota ácido 4-amino-1- hidroxibutilideno-1,1 -bisfônico.
Como aqui usado, "alquenila" significa um substituinte de hidro- carboneto com uma ou mais ligações duplas, de cadeia reta ou ramificada, não-substituído ou substituído.
Como aqui usado, "alcóxi" significa um substituinte que tem a estrutura Q-O-, onde Q é alquila ou alquenila.
Como aqui usado, "alquila" significa um substituinte de hidrocar- boneto saturado, de cadeia reta ou ramificada, não-substituído ou substituí- do.
Como aqui usado, "alquiltio" significa um substituinte que tem a estrutura Q-S-, onde Q é alquiia ou alquenila.
Como aqui usado, "ácido aminocarboxílico" é alquiia saturada ou insaturada, substituída ou não-substituída por um grupo ácido carboxílico ligado a uma extremidade e um grupo amina ligado a um dos carbonos da cadeia alquiia ou como um heteroátomo em um anel heterocíclico saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído.
Como aqui usado, "base" significa um reagente básico que é adicionado a uma mistura de reação para facilitar a bisfosforilação. As bases incluem bases orgânicas e inorgânicas. As bases preferidas incluem aquelas que têm sais facilmente filtráveis ou do contrário removíveis. Especifica- mente, as bases preferidas incluem Ν,Ν-diisopropiletilamina, trietilamina, trimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridina, carbonato de potássio, carbo- nato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio e morfolina. As bases mais preferidas são trietilamina, trimetilamina, carbonato de potássio, piridina e morfolina. A base mais preferida é morfolina. A base pode ser adi- cionada como a base livre ou na sua forma de sal.
Como aqui usado, "éster bioidrolizável" é uma metade de éster que não interfere com a atividade terapêutica do composto, ou seja, é facil- mente metabolizado por um ser humano ou outro mamífero.
Como aqui usado, "bisfosforilação" é a reação química que re- sulta na produção de um produto que contém dois grupos fosforila no mes- mo carbono.
Como aqui usado, "anel carbocíclico" é um radical de anel de hidrocarboneto saturado, insaturado ou aromático. Anéis carbocíclicos são monocíclicos ou são sistemas de anéis policíclicos fundidos, ligados ou espi- ro. Os anéis monocíclicos contêm de 3 a 9 átomos, preferivelmente 4 a 7 átomos e mais preferivelmente 5 ou 6 átomos. Anéis policíclicos contêm de 7 a 17 átomos, preferivelmente de 7 a 14 átomos e mais preferivelmente 9 ou 10 átomos.
Como aqui usado, "halogênio" é um radical de átomo de cloro, bromo, flúor ou de iodo. Bromo e cloro são os halogênios mais preferidos.
Como aqui usado, "anel heterocíclico" é um radical de anel satu- rado, insaturado ou aromático compreendido de átomos de carbono e um ou mais heteroátomos no anel. Anéis heterocíclicos são monocíclicos ou são sistemas de anel policíclico fundido, ligado ou espiro. Os anéis monocíclicos contêm de 3 a 9 átomos, preferivelmente 4 a 7 átomos e mais preferivel- mente 5 ou 6 átomos. Os anéis policíclicos contêm de 7 a 17 átomos, prefe- rivelmente de 7 a 14 átomos e mais preferivelmente 9 ou 10 átomos.
Como aqui usado, "ácido inorgânico" é um ácido mineral tal como sulfúrico, nítrico, clorídrico, fosfórico e fosforoso.
Como aqui usado, "metileno" é um radical -CH2-.
Como aqui usado, "ácido fosforoso fundido" significa ácido fos- foroso aquecido de cerca de 45° C a 95° C, preferivelmente de cerca de 55° C a cerca de 85° C, mais preferivelmente de cerca de 60° C a cerca de 75° C.
Como aqui usado, "ácido orgânico" é um ácido carboxílico orgâ- nico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido cloroacético, ácido dicloro- acético, ácido propiônico, ácido benzóico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico e ácido metanossulfônico.
Como aqui usado, "trialeto de fósforo" é um fósforo substituído por trihalogênio. O trialeto de fósforo mais preferido é oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo, tribrometo de fósforo ou tricloreto de fósforo. O mais preferido é tricloreto de fósforo.
Como aqui usado, "Pamidronato" denota ácido 3-amino-1- hidroxipropilideno-difosfônico. O termo "risedronato", como aqui usado, denota ácido 1 -hidróxi- 2-(3-piridinil)etilideno-1,1-bisfosfônico e tem a estrutura a seguir: O composto risedronato é descrito também na Patente U. S. n.Q 5.583.122, Benedict et al., designada pela Procter & Gamble Co., publicada em 10 de dezembro de 1996 e "An American Conference, Bisphosphonates: Current Status and future Prospects," The Royal College of Physicians, Lon- dres, Inglaterra, 21-22 de maio de 1990, organizada por IBC Technical Ser- vices, ambas as referências são aqui incorporadas por referência. O termo "ingrediente ativo de bisfosfonato" inclui o ácido livre de bisfosfonato, sais de bisfosfonato e ésteres de bisfosfonato, ou qualquer mistura destes. Qualquer sal ou éster de bisfosfonato farmaceuticamente aceitável, não tóxico pode ser usado como ingrediente ativo de risedronato nas novas formas de dosagem oral da presente invenção. Os sais de bis- fosfonatos podem ser sais de adição de ácido, em particular o cloridrato, mas qualquer sal de ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente acei- tável, não tóxico pode ser usado. Além disso, os sais formados com o grupo de ácido fosfônico podem ser usados, incluindo, mas não limitado aos sais de metal alcalino (K, Na) e sais de metal alcalino-terroso (Ca, Mg), os sais de Ca e de Na sendo preferidos.
Particularmente, outros ésteres de bisfosfonato que são aqui adequados para uso como o ingrediente ativo são ésteres de alquila C1-C18 de cadeia reta ou ramificada, incluindo, mas não limitado a metila, etila, pro- pila, isopropila, butila, isobutila, amila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, laurila, miristila, cetila e estearila; ésteres de alquenila C2-C18 de cadeia reta ou ramificada, incluindo, mas não limitado a vinila, alquila, undecenila e li- nolenila; ésteres de cicloalquila C3-C8, incluindo, mas não limitado a ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila; éster de arila, incluindo, mas não limitado a fenila, toluíla, xilila e naftila; ésteres alicí- clicos, incluindo, mas não limitado a mentila; e ésteres de arilalquila, incluin- do, mas não limitado a benzila e fenetila.
Como acima definido e como aqui usado, os grupos de substi- tuintes podem em si ser substituídos. Tal substituição pode ser por um ou mais substituintes. Tais substituintes incluem aqueles listados em C. Hansch e A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analvsis in Chemistrv and Bioloqy (1979), aqui incorporado por referência. Os substituintes preferidos incluem (por exemplo) alquila, alquenila, alcóxi, hidróxi, oxo, amino, amino- alquila (por exemplo aminometila, etc.), ciano, halogênio, alcóxi, alcoxiacila (por exemplo, carboetóxi, etc.), tiol, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci- cloalquila, (por exemplo, piperidinila, morfolinila, pirrolidinila, etc.), imino, tio- xo, hidroxialquila, arilóxi, arilalquila e combinações destes.
Como aqui usado, "solvente11 é uma substância capaz de dissol- ver outra substância para formar uma solução uniforme. O solvente ou pode ser polar ou não polar. Os solventes para a reação de bisfosforilação inclu- em mas não são limitados a ácidos inorgânicos, ácidos orgânicos e bases orgânicas.
O PROCESSO A etapa de bisfosforilação da invenção do presente processo é conduzida de modo que o ácido aminocarboxílico correspondente seja dis- solvido no ácido fosforoso fundido e reagido com trialeto de fósforo na pre- sença de uma base, onde a base é preferivelmente morfolina ou piridina. A reação é realizada na faixa de temperatura entre cerca de 45° C a cerca de 90° C, preferivelmente entre cerca de 55° C a cerca de 90° C, mais preferi- velmente entre cerca de 55° C a cerca de 85° C e mais preferivelmente entre cerca de 60° C a cerca de 75° C. O processo aqui descrito é facilmente adaptado à produção industrial.
Sem um solvente, como ácido fosforoso em excesso, e uma base a mistura de reação seria muito viscosa. O ácido fosforoso e as bases adicionadas no processo agem como um solvente para dar uma mistura ou solução de reação uniforme. A quantidade de trialeto de fósforo adicionada em relação ao ácido de aminocarboxílico é de cerca de 1,7 equivalente a cerca de 2,5 equivalentes, preferivelmente cerca de 2 equivalentes. A quan- tidade de ácido fosforoso e trialeto de fósforo pode ser controlada para evitar a formação de fósforo elementar pirofosfórico. O tricloreto de fósforo reage com ácido fosforoso sob condições de reação que consome parte do triclo- reto de fósforo e libera gás de ácido clorídrico. Geralmente, a quantidade de ácido fosforoso adicionado em relação ao ácido aminocarboxílico é de cerca de 1,5 a cerca de 6 equivalentes, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 6 equivalentes, mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 5,5 equivalen- tes, mais preferivelmente 5 equivalentes. A base é adicionada em uma quantidade apropriada para alcançar a viscosidade desejada. A quantidade de base adicionada em relação ao ácido fosforoso é de cerca de 0,2 a 0,8 equivalente, mais preferivelmente de cerca de 0,4 a cerca de 0,6 equivalen- te. O processo descrito aqui é facilmente adaptado à produção industrial.
Este processo é ilustrado pelo esquema geral a seguir: em que Q é oxigênio, -NR4-, enxofre, selênio, ou uma ligação simples; m+n é um número inteiro de 0 a cerca de 5, Z é um anel selecionado do grupo que consiste em piridina, piridazina, pirimidina, e pirazina; R1 é indepen- dentemente hidrogênio, amino substituído ou não-substituído, amido, hidróxi, alcóxi, halogênio, carboxilato, alquila substituída ou não-substituída (satura- da ou insaturada) tendo de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, arila substi- tuída ou não-substituída, ou benzila substituída ou não-substituída; cada R2 é independentemente, hidrogênio, ou alquila substituída ou não-substituída (saturada ou insaturada) tendo de 1 a cerca de 4 átomos de carbono; R3 é um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila substituída ou não-substituída (saturada ou insaturada) tendo de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, arila substituída e não-substituída, benzila substituída e não-substituída, hidróxi, halogênio, carbonila, alcóxi, nitro, ami- do, amino, amino substituído, carboxilato, e combinações destes; R4 é hi- drogênio, alquila substituída (saturada ou insaturada) tendo de 1 a cerca de 4 átomos de carbono, ou acila; resultando da bisfosforilação de um ácido aminocarboxílico na presença de trialeto de fósforo, ácido fosforoso fundido e base como morfolina para formar um bisfosfonato geminal.
Os exemplos não limitativos a seguir ilustram os processos da presente invenção. EXEMPLO 1 BISFOSFORILAÇÃO DE 3-PAA HCI PARA DAR ÁCIDO 1-HIDRÓXI-2-(3- PIRIDINIL)-ETILIDENO-1,1 -BISFOSFÔNICO ácido 1-hidróxi-2-(3-piridinil)-etilideno-1,1-bisfosfônico. A reação é operada na escala de 65 moles em um reator de 30 gal (113,55 I). A mistura de 5 eq de ácido fosforoso e 3-PAA*HCI, com mor- folina*HCI, é fundida ao mesmo tempo até a solução completa ser obtida a cerca de 70-75°C. A mistura de reação é esfriada para 68°C e 2 eq de PCI3 são medidos durante 2,5-4 horas ao mesmo tempo mantendo a temperatura a 68°C. A reação é deixada continuar 15-30 min após a adição ser concluí- da. Depois a mistura de reação é hidrolisada no ácido clorídrico aquoso a 80°C durante 0,5 h para render, depois da cristalização do ácido aquo- so/IPA, 14,2 Kg de NE-58019 em um rendimento isolado de 77,6 %. EXEMPLO 2 BISFOSFORILAÇÃO DE 3-PAA HCL PARA DAR ÁCIDO 1-HIDRÓXI-2-(3- PIRIDINIL)ETILIDENO-1,1-BISFOSFÔNICO A mistura de 5 eq ácido fosforoso, 1,5 eq. de HCI de piridina e 3- PAA é fundida ao mesmo tempo até uma fundição uniforme ser formada (80- 90° C). Então 2,1 eq. de piridina são adicionados. A reação é esfriada para cerca de 70° C e 2 eq. de PCI3 são adicionados lentamente. A mistura é aquecida a cerca de 70° C durante 3,5 horas. São adicionados água e HCI, a reação hidrolisada durante cerca de 30 a cerca de 45 minutos a 75° C para render risedronato após a cristalização de ácido aquoso/IPA. EXEMPLO 3 BISFOSFORILAÇÃO DE B-ALANINA PARA DAR PAMIDRONATO: A mistura de 5 eq. de ácido fosforoso e β-alanina é aquecida para formar uma fundição. Morfolina (1 eq.) é adicionada lentamente. A rea- ção é esfriada para cerca de 70° C e 2 eq. de PCI3 são adicionados. A mistu- ra é aquecida durante cerca de 3,5 horas. Depois a reação é hidrolisada em ácido aquoso a cerca de 75° C durante cerca de 0,5 hora. A cristalização de ácido aquoso/IPA, dá pamidronato. EXEMPLO 4 BISFOSFORILAÇÃO DE ÁCIDO 4-AMINO-BUTÍRICO PARA FORMAR
ÁCIDO 4-AMINO-1-HIDROXIBUTILIDENO-1,1-BISFOSFÔNICO A mistura de 5 eq. de ácido fosforoso, ácido 4-aminobutírico e morfolina · HCI é fundida ao mesmo tempo até solução uniforme ser forma- da. A mistura de reação é esfriada para cerca de 70° C e 2 eq. de PCI3 são adicionados cuidadosamente. A mistura é aquecida durante cerca de 5,5 horas antes da mistura de reação ser hidrolisada em ácido aquoso a cerca de 80° C e alendronato é isolado de uma solução etanólica.
COMPOSIÇÕES
Os compostos aqui produzidos podem ser usados nas composi- ções farmacêuticas. O termo "composição farmacêutica" significa uma forma de dosagem compreendida de uma quantidade segura e eficaz de um ingre- diente ativo e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas aqui descritas são compreendidas de cerca de 0,1 % a cerca de 99 %, preferivelmente de cerca de 0,5 % a cerca de 95 % de um ingredi- ente ativo, e de cerca de 1 % a cerca de 99,9 %, preferivelmente de 5,00 % a cerca de 99,90 % de excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Para rise- dronato, a composição compreende preferivelmente 0,25 % a 40 %, preferi- velmente de cerca de 0,5 % a cerca de 30 % de um ingrediente ativo de ri- sedronato e de cerca de 60 % a cerca de 97 %, preferivelmente de cerca de 70 % a cerca de 99,5 % de excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A frase "quantidade segura e eficaz", como aqui usada, significa uma quantidade de um composto ou composição alta o bastante para signi- ficativamente modificar de modo positivo os sintomas e/ou condição a ser tratada, mas baixa o bastante para evitar efeitos colaterais sérios (em uma razão de benefício/risco razoável), dentro do escopo do critério médico legal. A quantidade segura e eficaz do ingrediente ativo para uso no método da invenção variará aqui com a condição particular a ser tratada, a idade e con- dição física do paciente sendo tratado, a severidade da condição, a duração do tratamento, a natureza de terapia simultânea, o ingrediente ativo particu- lar sendo empregado, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizados e outros fatores dentro do conhecimento e habilidade do médico atendente. O termo "excipientes farmaceuticamente aceitáveis" como aqui usado inclui qualquer material fisiologicamente inerte, farmacologicamente inativo conhecido àqueles versados na técnica, que é compatível com as características físicas e químicas do ingrediente ativo particular selecionado para o uso. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a polímeros, resinas, plasticizantes, enchedores, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes, solventes, co-solventes, sistemas tampão, ten- soativos, conservantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, tinturas e pigmentos de grau farmacêutico. Todos ou parte dos excipientes farma- ceuticamente aceitáveis contidos nas composições farmacêuticas aqui des- critas é usado para produzir o revestimento de película que é para ser utili- zado nas novas formas de dosagem oral aqui descritas. O termo "forma de dosagem oral" como aqui usado significa qualquer composição farmacêutica intencionada a ser administrada ao es- tômago de um indivíduo pela boca do dito indivíduo, e para propósitos da presente invenção, a forma de liberação preferida é na forma de um tablete oval modificado (preferivelmente revestido com película) contendo grânulos ou partículas do ingrediente ativo.
Como anteriormente declarado, os excipientes farmaceutica- mente aceitáveis incluem, mas não são limitados a polímeros, resinas, plas- ticizantes, enchedores, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes, solventes, co-solventes, tensoativos, conservantes, agentes adoçantes, agentes aro- matizantes, sistemas tamponantes, tinturas e pigmentos de grau farmacêutico. O solvente preferido para a composição farmacêutica é água.
Os agentes aromatizantes dentre aqueles úteis aqui incluem aqueles descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18§ Edição, Mack Publishing Company, 1990, pág. 1288-1300, aqui incorporado por refe- rência. Tinturas ou pigmentos dentre aqueles úteis aqui incluem aqueles descritos em Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda Edição, pág. 126-134, 1994 pela American Pharmaceutical Association & the Pharmaceu- tical Press, aqui incorporada por referência.
Os co-solventes preferidos incluem, mas não são limitados a etanol, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol.
Os sistemas tampão incluem, mas não são limitados a acetato de potássio, bórico, carbônico, fosfórico, succínico, málico, tartárico, cítrico, acético, benzóico, láctico, glicérico, glucônico, glutárico e glutâmico. Parti- cularmente preferidos são fosfórico, tartárico, cítrico e acetato de potássio.
Os tensoativos preferidos incluem, mas não são limitados a éste- res de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno, éteres de monoalquila de polioxietileno, monoésteres de sacarose e ésteres e éteres de lanolina.
Os conservantes preferidos incluem, mas não são limitados a fenol, ésteres de alquila de ácido paraidroxibenzóico, ácido benzóico e os sais destes, ácido bórico e os sais destes, ácido sórbico e os sais destes, corbutanol, álcool benzílico, timerosal, acetato e nitrato fenilmercúrico, nitro- mersol, cloreto de benzalcônio, cloreto de cetilpiridínio, parabeno de metila e parabeno de propila. Particularmente preferidos são os sais de ácido benzói- co, cloreto de cetilpiridínio, parabeno de metila e parabeno de propila.
Os adoçantes preferidos incluem, mas não são limitados a saca- rose, glicose, sacarina e aspartamo. Particularmente preferidos são sacaro- se e sacarina.
Os aglutinantes preferidos incluem, mas não são limitados a me- tilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, carbô- mero, povidona, acácia, goma guar, goma xantana e de tragacanto. Particu- larmente preferidos são metilcelulose, carbômero, goma xantana, goma guar, povidona e carboximetilcelulose de sódio.
Os enchedores preferidos incluem, mas não são limitados a lactose, sacarose, maltodextrina, manitol, amido e celulose microcristalina.
Os plasticizantes preferidos incluem, mas não são limitados a polietileno glicol, propileno glicol, ftalato de dibutila e óleo de rícino, monogli- cerídeos acetilados e triacetina.
Os lubrificantes preferidos incluem, mas não são limitados a es- tearato de magnésio, ácido esteárico e talco.
Os desintegrantes preferidos incluem, mas não são limitados a cros- povidona, amido de carboximetila de sódio, glicolato de amido de sódio, celulose de carboximetila de sódio, ácido algínico, argilas e resinas de permuta iônica.
Os polímeros preferidos incluem, mas não são limitados a hidro- xipropilmetilcelulose (HPMC) isolado e/ou em combinação com hidroxipro- pilcelulose (HPC), carboximetilcelulose, resinas acrílicas tais como Eudra- git® RL30D, fabricada por Rohm Pharma GmbH Weiderstadt, Alemanha Ocidental, metilcelulose, etilcelulose e polivinilpirrolidona ou outras prepara- ções de revestimento de película comercialmente disponíveis tais como Dri- Klear, fabricada por Crompton & Knowles Corp., Mahwah, NJ ou Opadry fa- bricada por Colorcon, West Point, PA.
Os bisfosfonatos da presente invenção são em geral mais biolo- gicamente potentes na inibição de reabsorção óssea. Assim, as composi- ções da presente invenção permitem maior flexibilidade na administração da dosagem e intervalos das doses. Por exemplo, as composições da presente invenção, incluindo composições orais, podem ser dosadas, diária, semanal, quinzenal ou mensalmente.
Claims (8)
1. Processo para produzir um bisfosfonato geminal selecionado dentre o grupo consistindo de ácido 3-amino-1 -hidroxi-propilideno- difosfônico, ácido 4-amino-1 -hidroxibutilideno-1,1 -bisfosfônico e ácido 1- 5 hidróxi-2-(3-piridinil)etilideno-1,1-bisfosfônico, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com- preende as etapas de: a) fornecer um ácido aminocarboxílico; b) dissolver o ácido aminocarboxílico em ácido fosforoso; e c) reagir a solução da etapa b) com o trialeto de fósforo na pre- sença de uma base selecionada a partir do grupo consistindo de N,N- diisopropiletilamina, trietilamina, trimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, piridi- na, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bi- carbonato de sódio e morfolina.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o trialeto de fósforo é selecionado do grupo que compreende oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo, tribrometo de fósforo ou triclore- to de fósforo.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o ácido fosforoso é aquecido de 45°C a 95°C até fundir.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a razão de trialeto de fósforo para ácido aminocarboxílico é de 1,7 a 3 equivalentes.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a razão de ácido fosforoso para ácido ami- nocarboxílico é de 1,5 a 6 equivalentes.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a razão de base para ácido fosforoso é de 0,2 a 0,8 equivalente.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido fosforoso é aquecido de 55°C a 85°C até fundir.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o trialeto de fósforo é tricloreto de fósforo e a base é morfolina.
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