JPH06504045A

JPH06504045A - 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体

Info

Publication number: JPH06504045A
Application number: JP4501684A
Authority: JP
Inventors: ニカンデル、ハンヌ; ヘイッキレ−ホイッカ、マルヤーナ; ポーヤラ、エスコ; ハンヒイェルヴィ、ハンヌ; ラウレン、レーナ
Original assignee: Leiras Oy
Current assignee: Bayer Oy
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1991-12-18
Publication date: 1994-05-12
Anticipated expiration: 2017-11-20
Also published as: WO1992011267A1; IL100338A; EP0563096B1; KR930703334A; CA2098732A1; FI906294A; SK62993A3; JP3347324B2; CN1062532A; NO932254D0; CN1030609C; FI89364B; NO932254L; US5438048A; FI89364C; ATE192451T1; SK281788B6; PL169772B1; CA2098732C; ZA9110009B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規なメチレンビスホスホン酸誘導体本発明は新規なメチレンビスホスホン酸誘導体、特にアルキル基またはアミノアルキル基で置換された新規なメチレンビスホスホン酸エステル酸およびエステル塩に関し、またこれらの新規な化合物を製造する方法および、これらの新規な化合物を含有する医薬組成物に関するものである。

いくつかの報告がメチレンビスホスホン酸、それらの塩類あるいはそれらのテトラエステル類について開示しているが、対応する部分エステルであるトリー、ジーおよびモノエステルに関してはごくわずかの開示があるのみである。

メチレンビスホスホン酸のテトラエステル類の製造は以下の刊行物に記述されている。ＥＰ　０２２１　６１１；　Ｊ。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、７８．　（１９５６）　４４５ｏ；　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、（１９５９）　２２６６ａｎｄ　２２７２；　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、８４（１９６２）　１８７６；　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３５゜（１９７０）　３１４９；　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３６゜（１９７１）　３８４３；　Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ、５ｕｌｆｕｒ　ａｎｄ　５ｉｌｉｃｏｎ　４２＋　（１９８９）７３゜本発明により、置換されたメチレンビスホスホン酸の新規な部分エステルおよびそれらの塩が、多くの場合、その優れた薬効学的挙動および有効性の故に、対応するビスホスホン酸およびそれらの塩に比較してより好ましい特性を示し、しかも、生体の代謝の調節において錯体形成剤として関与する能力を維持することが発見された。

本発明の化合物は、カルシウムおよびその他の金属、特に２価の金属、の代謝異常の治療にきわめて有効である。これらの化合物は、骨粗髭症およびベージェット病のような、特に骨形成異常および吸収異常に代表される骨格系疾病、及び、更に沈着化や無機化状態ならびに骨形成異常のような軟骨組織における疾恋の治療に用いることができる。

他方、ピロホスフェート〔ビロリン酸エステル（ｐ７ｔｏｐｈｏｓｐｈｓｅｅ）３類似体である本発明の新規な置換されたメチレンビスホスホン酸誘導体も、生物体の（ピロ）ホスフェート機能における異常の治療に好適である。このような機能には、活性だが障害を引き起こしたり或いは異常活性の難質部分が（ピロ）ホスフェートに結合するとか、或いは金属錯体または最後に言及したものの組合せとして作用するような諸機能が含まれる。

本発明の新規なビスホスホネートは、直接にあるいは間接的メカニズムを通して、組織に結合して、組織中で活性のありそしてまた組織から脱離してくるカチオンのレベルを制御するとともに体液中に遊離して存在するカチオンおよび／またはピロリン酸化合物の質とレベルを調節する。したがって、これらの化合物は細胞の代謝、成長、破壊を調節することができる。この結果、これらは、例えば骨の癌、およびその転移、逸所性カルシウム沈着症、尿石症、慢性関節リウマチ、骨感染症および骨分解の治療に有用である。

新規な置換されたメチレンビスホスホネートの代表的な特性は、選択的に望ましく制御された作用であり、より良好な治療指標を提供することができる。

本発明は、式１で表される、幾何異性体および光学異性体に代表される立体異性体を含む、新規なビスホスホン酸誘導体、あるいはその薬理学的に許容される塩に関する。

式１において、Ｒｔ、Ｒｔ、Ｒ３およびＲ４は独立的に直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和の炭素数１〜１０のアルキル基、飽和または不飽和の炭素数３〜１０のシクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、シリル基Ｓ　ｉ　Ｒｓ、または水素原子であって、式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ４のうちの少なくとも１つは水素原子であり、Ｒｌ　、　Ｒ１、Ｒ８およびＲ４のうちの少なくとも１つは水素原子ではなく、Ｑ’は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基ＮＨ，、またはＯＲ’　（Ｒ ’は炭素数１〜４の低級アルキル基またはアシル基）であり、Ｑ！は直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和の炭素数１〜１０のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、或いはアミノアルキル基〔ここで、酸素原子は置換基として１つの基を含むことができ、また窒素原子は置換基として１つまたは２つの基を含むことができる（これらの基は炭素数１〜４の低級アルキル基またはアシル基であり、或いは窒素原子の２つの置換基はその窒素原子とともに飽和複素環、部分的飽和複素環、或いは芳香族複素環を形成することができる）〕であるか、或いはＱ２は非置換または置換され且つ部分飽和または不飽和の炭素数３〜１０のシクロアルキル基（これは炭素数１〜４の直鎖状または分枝状アルキレン基を介して式Ｉの分子に結合することもできる）である。

Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立的に直鎖状または分枝状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、アルキル基の炭素数は１〜１０、好ましくは１〜７、より好ましくは１〜４であり、アルケニル基またはアルキニル基の炭素数はそれぞれ２〜１０、好ましくは２〜７、より好ましくは２〜４である。

飽和または不飽和のシクロアルキル基は、炭素数３〜１０のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であるが、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。

アリール基またはアラルキル基は、炭素数１〜４の低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換された壜環アリール基またはアラルキル基、たとえばフェニル基およびベンジル基であるが、好ましくは非置換のフェニル基またはベンジル基である。

シリル基５ｉＲ３において、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基、特にメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、またはフェニル基あるいは上記のＲが置換しているフェニル基であり、更に、シリル基としては、低級アルキル基またはフェニル基が組合わされた種々の基、例えばジメチルｔ−ブチル基、メチルジイソプロピル基、ジメチルフェニル基、ジエチルフェニル基、メチルｔ−ブチルフェニル基、ジイソプロピル（２，６−シメチルフエニル）基、を有するシリル基も含まれる。

Ｑ２としての、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基、ヒドロキシアルキル基またはアミノアルキル基、ヒドロキシアルケニル基またはアミノアルケニル基またはヒドロキシアルキニル基またはアミノアルキニル基の炭素数は、アルキル基又はその誘導基については１〜１０個、好ましくは１〜４個であり、アルケニル基およびアルキニル基ならびにそれらの誘導基については、２〜１０個、好ましくは２〜４個である。水酸基の酸素原子への置換基として１つの、アミノ基の窒素原子への置換基として１つまたは２つの炭素数１〜４の低級アルキル基またはアシル基が存在でき、或いは２つの置換置はその窒素原子とともに複素環、非置換または置換（例えば炭素数１〜４のアルキル基）の複素環、飽和の複素環または芳香族複素環を形成しうる。これは、たとえば、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基であり、芳香族基または部分水素化された基として、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサシリル基、チアゾリル基、また部分水素化された基として、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基またはアゼピニル基である。好ましくは、３〜６員の原子を含むものであり、特にはピロリジノ基またはピペリジノ基、またはフタルイミド基である。

アシル基は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基またはアリールアルキルカルボニル基だけでなく、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアラルコキシカルボニル基である（アルキル基は１〜４個の炭素原子を含み、アリール基は上記で定義した通りである）。ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子またはヨウ素原子である。

Ｑ２としてのシクロアルキル基とシクロアルケニル基は、３〜１０個の炭素原子を含むものであって、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへブチル基であるが、より好ましくはシクロペンチル基またはシクロヘキシル基であり、これらの基は炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても非置換でもよい。それは二環式であって、好ましくは、ビシクロ［３゜２．０］−またはビシクロ［２，２，１１ヘプチル基、ビシクロ［４，２，０］−またはビシクロ［３，２，１コオクチル基、またはビシクロ［３，３，１１ノニル基、または対応するスピロ系炭化水素基であり、あるいは対応するシクロアルケニル基または不飽和スピロ構造の基であってもよい、また、アダマンチル基のような多環式のものでもよい。

式Ｉで表わされる化合物の塩は、特に、医薬として許容される塩基との塩、例えば金属塩、特に、リチウム、ナトリウム、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、銅、アルミニウムや亜鉛塩又はアンモニア及び脂肪族、脂環式、芳香族の第一アミン、第三アミン、第三アミンとのアンモニウム塩、ならびに例えば第四級アンモニウムハライド塩、第四級アンモニウム硫酸塩、第四級アンモニウム水酸化物塩のような第四級アンモニウム塩、またはエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、１−及び２−メチルならびに１．１−、　１．２−。

２．２−ジメチルアミノエタノール、Ｎ−モノ及びＮ、Ｎ−ジアルキルアミノエタノール、Ｎ−（ヒドロキシメチル−及びヒドロキシエチル）−Ｎ、Ｎ−エタンジアミンのようなアミノアルコールとの塩および、アミンクラウンエーテルやクリプテートとの塩ならびにアゼチジニルム、ピロリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、モルホリニウム、ビロリウム、イミダゾリウム、ピリジニウム、ピリミジニウム、キノリニウム等との塩である複素環式アンモニウム塩である。

特に良好な結果は、以下の千ノーまたはジメチル−、モノ−またはジエチル−、モノ−またはジイソプロピルエステル、または対応する混合ジエステルで得られている（Ｑ’は水酸基であり、Ｑ２は低級アルキル基、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２．２−ジメチルプロピル基、またはブチル基またはシクロヘキシル基、または２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、（３−ジメチルアミノ）プロピル基、［３−メチル（ペンチル）アミノコプロピル基、５−アミノペンチル基である。

このような化合物の例は以下のものである。

（Ｉ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸モノメチルおよびモノエチルエステル、（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸モノメチルエステル、（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸ジメチルおよびジエチルエステル、（２，２−ジメチル−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸モノメチルエステル、［ヒドロキシ（シクロヘキシル）メチリデンコビスホスホン酸モノメチルエステル、（ｌ、２−ジヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸ジメチルエステル、（１，３−ジヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸モノエチルエステル、（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸モノメチルおよびモノエチルエステル、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸モノメチルおよびモノエチルエステル、（６−アミノ−１−ヒドロキシへキシリデン）ビスホスホン酸モノメチルおよびモノイソプロピルエステル、（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸Ｐ、　Ｐ’−ジメチルおよびＰ、Ｐ’−ジエチルエステル、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ’−ジメチルおよびＰ、　Ｐ’−ジエチルエステル、［（４−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデン］ビスホスホン酸モノエチルエステル、及び［［３−メチル（ペンチル）アミノ］−１−ヒドロキシブロピリデンコビスホスホン酸モノメチルエステル。

本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法に関し、ａ）式■ のメチレンビスホスホン酸テトラエステル（Ｑ’およびＱ２は請求項１で定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子を除いて請求項１で定義した通りである）を選択的に加水分解して、式Ｉに対応するトリエステル（Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のうちの１つが水素原子である）とし、またはその塩とするか、或いは、式Ｉに対応するジエステル（Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つが水素原子である）とし、またはその塩とするか、或いは、式Ｉに対応するモノエステル（ＲＩ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの３つが水素原子である）とし、またはその塩とするか；或いはｂ）式■ のビスホスホン酸（Ｑ’およびＱ２は上記で定義した通りである）またはその金属塩またはそのアンモニウム塩、或いは対応する酸四塩化物を、所望の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４に対応するエステル化剤と反応させることにより選択的にエステル化して、式Ｉに対応するモノエステル（Ｒ’、Ｒ″、Ｒ３およびＲ４のうちの３つが水素原子である）とし、または式Ｉに対応するジエステル（Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のうちの２つが水素原子である）とし、または式Ｉに対応するトリエステル（Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つが水素原子である）とし、または上記した各部分エステルの対応するエステル塩とするか；或いはＣ）式■ のホスホネート〔ホスホン酸エステル（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｌｅ）］を、式（これらの上記の式において、Ｙは水素原子、水酸基、ハロゲン原子またはその他の残基であり、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、アシルオキシ基、スルホニルオキシ基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基であり、Ｒ１−Ｒ４およびＱｌおよびＱ２は上記で定義した通りであるか、またはＱｌおよびＱ２は二重結合された酸素原子またはイミノ基を形成する）に対応する活性化ホスフェート〔リン酸エステル（ＰｈｏｓＰｈａｌｅ））または水素ホスホネートと反応させる、または式Ｘに対応するホスファイト〔亜リン酸エステル（ｐｈｏｓｐｈｉｔｅ））と反応させるか：或いはｄ）式Ｉに対応するビスホスホネート（但し、Ｑ２の代わりにカルボアニオン部位を有するもの）をω−残基で置換したＱ２と反応させるか、または式Ｉに対応するビスホスホネート（これはＱ２の代わりに１つの残基を含む）をＱ２に対応するω−カルボアニオンと反応させるか、または（Ｑ”−ＣＩ）−ω−カルボアニオンをマイケル付加によりアルキリデンビスホスホネートに付加するか：或いはｅ）弐Ｘのビスホスホナイト化合物（Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、ならびにＱｌおよびＱ２は式Ｉで定義した通りである）、または対応する水素ホスホネート化合物を、酸化して式Ｉの化合物とする方法であり、更に、もし望まれるならば、ａ）〜ｅ）のいずれかの方法により得られる部分エステル酸を部分エステル塩に転換するか、或いは得られる部分エステル塩を部分エステル酸に転換し、および／または、もし望まれるならば、得られる式■の化合物を加水分解、エステル化またはエステル交換により式■の別の化合物に転換し、および／または、式Ｉの化合物において、Ｑ’基を定義範囲内の別のＱ’基に転換する、ことを特徴とする。

本発明の製造方法の一つの態様によれば、本発明の化合物は、式１に対応するテトラエステルの選択的加水分解により製造される。Ｒ１−Ｒ４ならびにＱ’およびＱ２が式Ｉに定義した通りであるところのテトラエステル■を出発物質として用い、スキーム１に示したように段階的に加水分解を行うことにより、トリエステル■、ジエステル■およびＶとモノエステル■が得られる。所望ならば、部分エステル■から■またはその塩を抽出、分別結晶化、またはクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。更に所望ならば、遊離酸この反応をスキーム１に示す（反応は上の矢印の方向で起こる）。

式■で表わされるテトラエステルの加水分解は、酸や塩基の存在下での処理、加熱分解、またある場合には水、アルコールまたは他の中性または非中性アルキル交換剤、シリル基交換剤やアリール基交換剤を用いて実施することができる。

加水分解は好ましくは１０〜１５０℃の温度範囲で実施される。酸としては、好ましくは塩酸、硫酸、リン酸のような通常の無機酸、トリフルオロエーテル硼素、四塩化チタン等のルイス酸、およびシュウ酸、ギ酸、酢酸および他のカルボン酸のような多くの有機酸、メタンスルホン酸および例えばトシル酸のような他のスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の塩素やフッ素により置換されたカルボン酸やスルホン酸、ならびにそれらの水溶液が用いられる。

塩基としては、好ましくは水酸化アルカリ、水酸化アンモニウム、アンモニアやそれらの水溶液、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、アニリン、Ｎ−およびＮ、Ｎ−アルキル置換アニリンのような第一、第二、第三アミン等の多くのアミン、ピリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン等の複素環式アミン、およびＮ、Ｎ−ジメチルヒドラジンのようなヒドラジンを挙げることができる。

更に、アンバーライトのような固体状物質に固定された酸や塩基を、有機溶媒、水及びこれらの混合溶媒の存在下または不存在下で用いることができる。

また更に、ナトリウムやリチウムのようなある種のアルカリ金属で処理するか、または相間移動触媒（ＰＴＣ）の存在下にヨウ化ナトリウム、臭化リチウム、塩化アンモニウムまたは臭化ナトリウムのような好適な無機塩で処理することにより、エステル基をホスホン酸ナトリウム、ホスホン酸アンモニウムやホスホン酸リチウムのような対応する塩に転換することができる。

加熱による切断反応は約１００〜４００℃の温度で起きるが、通常は２５０℃以下の温度で起きる。酸や酸水溶液、または第４級アンモニウム塩のような適切な触媒が存在すると、切断反応をより速くより低温で行うことが可能となる。ベンジル基やアリル基のような幾つかの活性型置換基は、接触還元反応によるか、または電気化学的に除去できる。

溶解性を改良したり、また反応中の反応温度を制御する目的で、炭化水素、低級アルコール、安定なケトンやエステル、クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化アルキル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、アセトニトリルのようなエーテルに代表される不活性な有機溶媒を共溶媒として使用することができる。

式■で表わされるテトラエステルのＲ１−Ｒ４が全て同じであると、加水分解はスキーム１に従って段階的に起こり、所望の部分エステルの濃度が最大のところで反応を停止する。

特定の部分エステル構造を有する化合物を製造するためには、式■においてエステル基が異なっており又それらの異なったエステル基の加水分解速度が異なるようなテトラエステルを用いるのが好ましい。例えばアルキルエステルやシリルエステルの加水分解速度は次に示すように構造に依存することが発見された：シリル基〉第３級基〉第２級基〉第１級基。

加水分解速度を制御するのに、電子的因子とともにアルキル基やシリル基の大きさや形状を利用することも可能である。

異なったエステル部位の段階的加水分解反応を変化させる目的で、エステル交換を行うことが屡々有効である。特にメチルエステルはシリルエステル以上に対応する酸に転換できる。

純粋な部分エステルは、加水分解の容易さから考えて有利なエステル基を用いて製造した式Ｉで表わされる混合エステルを選択的に加水分解することにより製造できる。

リン酸エステル化学及びモノホスホン酸エステル化学で既知の選択的加水分解反応も利用することが出来る。

加水分解の進行度は例えばクロマトグラフィーや”Ｐ−ＮＭＲを用いる方法で追跡でき、所望の部分エステルの量が最大の所で反応は停止でき、反応生成物は、反応混合物から沈澱、抽出またはクロマトグラフィーにより遊離酸あるいは対応する塩の形で単離が可能であり、そして、塩は遊離酸に、また遊離酸はその塩に転換することが可能である。

本発明に基づ（化合物は、上記の反応スキーム１（反応は下側の矢印の方向に従って起こる）に従いビスホスホン酸の選択的エステル化によっても製造可能である。

出発物質としては、式■で表わされるテトラ酸を用いるが、それらは遊離の酸、または金属塩やアンモニウム塩のような塩の形で良く、あるいは対応するホスホン酸四塩化物が用いられる。そして所望の最終生成物に依存して、反応物質としては、所望の脂肪族アルコールまたは芳香族アルコール；それに対応するオルトエステル、ケテンアセタールのような活性化アルキル化剤、シリル化剤またはアリール化剤；あるいは他の適切なアルキル基、シリル基、アリール基転移剤（例えばジアゾ化合物、活性カルボン酸エステル、硫酸エステル等）を用いることができ、その量は１〜４当量である。反応は通常無水条件下で、好ましくは０℃〜１５０℃の温度範囲で実施でき、あるいは不活性な共溶媒を併用するときには、その沸点において実施できる。

エステル■から■はまた、しばしばビスホスホン酸のアンモニウム塩であるところのビスホスホン酸アニオンと有機ハロゲン化物や有機スルホン酸塩との間の核的置換反応により、あるいは、ホスホン酸と好適なアルコールまたはフェノールとの間での縮合反応をカルボジイミドのような脱水剤を併用することで製造できる。

純粋な部分エステル、また混合エステルは、式■で表わされるテトラ酸の選択的エステル化、その際所望ならば段階的エステル化により製造することができる。

また、リン酸エステル化学とモノホスホン酸エステル化学において既知の他の選択的エステル化反応も利用することができる。

エステル化反応の進行度は、例えばクロマトグラフィーや”Ｐ−ＮＭＲを用いる方法により追跡可能であり、反応は所望の部分エステルの量が最大になった時点で停止する。生成物は反応混合物から沈澱、抽出、クロマトグラフィーを用いて単離できる。所望ならば、得られた塩を遊離酸へ、または得られた遊離酸をその塩へ転換することができる。

本発明によるビスホスホン酸の部分エステルは、次式によりその部分からＰ−Ｃ −Ｐ骨格を形成することにより製造することもできる。

（式中、Ｙは水素原子、水酸基、ハロゲン原子または他の脱離基であり、Ｚはハロゲン原子、アシルオキシ基、スルホニルオキシ基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基であり、Ｒ１−Ｒ４ならびにＱｌおよびＱ２は上記で定義した通りであるか、ＱｌおよびＱ２は二重結合の酸素原子またはイミノ基である。塩基は、例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドである。出発物質中に場合により存在する遊離酸部位（Ｒ’〜Ｒ４の１つが水素原子である部位）はカップリング反応の前に充分量の塩基を用いて中和しておく必要がある。またＱｌおよびＱ２の活性部位は中和されなければならない、あるいは該活性部位は保護基で保護されなければならない。

また、ミカエリス−アルブーシフ反応を利用することができ、その場合、第２の反応化合物はホスファイトであり、或いは、ミカエリス−ベラカー反応を利用することができ、その場合、Ｚは水素原子である。

場合によっては、Ｑ１基は、交換反応、或いは酸化または還元反応によって導入してもよく、その場合、水酸基は水素原子、ハロゲン原子またはアミノ基から得ることができ、アミノ基はハロゲン原子または水酸基から得ることができ、水素原子はハロゲン原子から得ることができ、且つ、ハロゲン原子は水素原子から得ることができる。

ビスホスホネートカルボアニオンの反応或いはＣ−ハロゲン原子またはその他の遊離残基の関与する対応の反応によって、Ｑ２をこの分子に導入することができ、その場合、Ｑ！反応物は遊離残基でω−置換されているか、または、対応する ω−カルボアニオンである。

本発明による化合物は、欧州特許出願第０２２１６１１号に記載のアルキリデンホスホン酸エステルへのマイケル付加を適応することにＪ：って製造することもできる。

本発明によるエステルは、酸化程度の低いＰ−Ｃ−Ｐ構造体から、酸化反応（ＸＩＩ）（Ｒ’〜Ｒ４およびＱｌとＱ２は、上記で定義した通りであり、ホスホナイト構造が水素ホスホン酸エステル構造との平衡状態で存在することができる）によって製造することもできる。

過酸化水素、過ハロゲン化合物、過酸、過マンガン酸塩などに代表される、あらゆる通常の酸化剤やその溶液を使用することができる。

本発明によるビスホスホン酸の部分エステルは、分子内または分子間交換反応を行うことにより他の部分エステルから製造することもできる。

上記の反応において出発物質どして用いられるテトラエステル類■および対応のテトラ酸類■は、Ｐ−Ｃ−Ｐ骨格をその部分構造化合物から形成するような、既知の方法により、例えば、ミカエリス−ベラカー反応やミカエリス−アルブーシフ反応やカルボアニオン反応を段階的に利用して製造することができ（この場合、Ｒ１〜Ｒ４は、所望の部分エステルの構造を考慮してビスホスホネートの構成部分として選択し、有利に導入することができる）、更に、この骨格またはそれから得られるアニオンを、例えば、アルキル化反応或いは付加反応によって、好適に置換することによって製造することができる。

所望の部分エステルの製造を考慮にいれると、製造されるテトラエステル類は、もし望まれるならば、交換反応を用いて他の好適なテトラエステル類に転換することができる。それにより基ＯＲ’〜ＯＲ’は直接または対応するホスホノクロリドを経由して交換され、あるいは、既知の他の工程を適用することにより交換される。

光学活性な部分エステルは、上記の出発物質、中間体、最終生成物の製造において、あるいは上記の交換反応において、光学活性アルコールのような既知の光学活性化合物を用いることにより最も好ましく製造することができる。

本発明による化合物の性質を以下の試験方法で測定した。

最初に、本発明による化合物の物理化学的効果を、リン酸カルシウムの結晶形成および沈殿の阻害活性度に関して測定した［ジッダ（Ｓｈｉｎｏｄａ）等（Ｃａｆｅ　Ｔｉ５ｓ　Ｉｎｌ　１９８３年：３５８７）、およびユング（Ｊｕｎｇ）等（Ｃａｆｅ　Ｔｉ５ｓ　Ｒｅｓ　１９７３年；１１：２６９）コ　（表］）。

更に、ｉｎ　ｖｉｌ＋ｏでのマウスの頭蓋上の副甲状腺ホルモンで刺激した骨成分の再吸収を阻害する活性度を、ｉｎ　ｖｉｖｏで甲状腺上皮小体切除したラットの類網膜を誘導した骨成分の再吸収の障害度と共に測定した［レイノルズおよびディンゲル（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ　＆　Ｄｉｎｇｌｅ）　（Ｃａｆｅ　Ｔｉ５ｓ　Ｒｅｓ　１９７０年；４：３３９）、おにびトレヒセル（７＋ｅｃｈｓｅｌ）等（Ｊ　Ｃｌ１ｎ　Ｉｎｖｅｓｔ１９８７年；　ｓｏ　：　１６７９）］　（表２）。

表１＝ビスホスホネート類およびその誘導体の水酸化リン灰石への効果化合物　結合、Ｋｉ　ｐｍ　成長の障害度クロードロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａ＋ｅ）　１．３　＋＋＋エティドロネート（ｅｌｉｄｒｏｎａｌｅ）　Ｑ、９　＋＋十（１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホネート　２．５　＋＋＋モノイソプロピルー（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホネート　７．３　＋＋＋モノモノプロピル＝（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ヒ゛スホスホネート　１５．４　＋＋モモノチルー（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホネート　１１．８＋＋÷＋＋＋　＝　１１００Ｆで完全に阻害＋＋　＝　１１００Ｐでほぼ完全に阻害＋　＝　１１００Ｆで僅かに阻害表２′耐再吸収性活性度再吸収の阻害度（％）″ １００μｍ　ｌ（１００ｐｍ　！５０ｐｍｏｌ／ｋｇｉｎ　ｖｉｌ＋ｏ　ｉｎ　ｖｉｖ。

クロードロネート（ｃｌｏｄ＋ｏｎａｔｅ）　４３　ＮＤ　６４（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホネート　５６ＮＤＮＤ千ツメチル−（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホネート７４７　５２上記の２つの表から、本発明の化合物の優れた点、特に、優れた相対的なｉｎ　ｖｉｖｏでの耐再吸収性活性度が明白である。

式Ｉの置換されたビスホスホン酸類の部分エステル類は、医薬品として、或いは、アルカリ塩またはアンモニウム塩などに代表される、薬理的に好適なそれらの塩類として使用できる。その様な塩類は、そのエステル酸類と、対応する無機または有機塩基類とを反応させることによって製造できる。

反応条件によって、エステル塩類は、上記の反応で直接生成することもできる。

本発明による新規な式Ｉの化合物は、経口的にまたは非経口的に投与できる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、移植剤、懸濁剤のような全ての従来の投与形態を用いることができる。製剤の製造、溶解および投与のために従来用いられている全てのアジュバントおよび安定剤、粘度調節剤、分散剤および緩衝液を使用することができる。

このようなアジュバントとしては、中でも、酒石酸塩とクエン酸塩の緩衝液、アルコール類、ＥＤＴＡ及び他の無毒の錯体試薬、固体および液体ポリマー、他の無菌物質、澱粉、乳糖、マンニラ１−、メチルセルロース、タルク、ケイ酸、脂肪酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性および植物性脂肪、および、もし望まれるならば、芳香剤や甘味料を挙げることができる。

投与量は幾つかの要因、例えば、投与方法、種類、年令および個々の疾病状態によって左右される。−日当たりの投与量は１人当たり約０．１〜１０００ｍｇ、通常は１〜１００ｍｇであり、−回で投与してもよいし、また数回に分けて投与してもよい。

次に、典型的なカプセル剤および錠剤の例を示す：カブ七ル　■／１カブセ上活性成分　１０．Ｏｒｎｇ澱粉　２０．０■ ステアリン酸マグネシウム　１．０［錠　剤　ｍｇ／１錠剤活性成分　４０．０ｍｇ微結晶性セルロース　２０．０ｍ乳糖　６７．０■ 澱粉　１０．０ｍｇタルク　４．　０ｍｇステアリ〉酸マグネシウム　１．０ｍｇ医療の用途に、点滴濃縮液または注射剤のような筋肉内投与製剤または非経口的投与製剤も製造できる。点滴濃縮液の場合は、アジュバントとして、例えば、滅菌水、リン酸緩衝液、ＮａＣｌ、ＮａＯＨまたはＨＣｌ、或いは、他の公知の製薬的に好適なアジュバントも使用できる。

本発明によるエステル酸型化合物の形態は、液状或いはろう状物質であり、通常は有機溶媒に溶解し、また幾つかの化合物は水に溶ける。エステル塩は、固体状、結晶状または典型的には粉状物質であり、通常はよく水に溶解し、ある場合には有機溶媒にもよく溶解するが、少しの例においては、全ての溶媒に殆ど溶解しない構造を有するものもある。この化合物は室温で大変安定性がよく、また中性溶液でも安定性を示す。

本発明の化合物の構造は、ＩＨ−１１３Ｃ−１”Ｐ−ＮＭＲ−分光法およびＦＡＢ−質量分析法により、またシリル基が導入された場合はＥＩ−質量分析法により容易に確認される。

濃度と純度の測定には”Ｐ−ＮＭＲ−分光法を用いると便利である（８５％Ｈ，ＰＯ，、δ＝０）。極性化合物には、イオン交換法や排除ＨＰＬＣ法を使用でき、またテトラエステルやシリル化されたエステル酸誘導体には、ＧＬＣまたはＧＣ／ＭＳを使用できる。本発明の化合物から、結晶水のある場合はその含量、およびナトリウムや他の金属の含有量も別々に測定した。アミン塩からは窒素を測定した。

次に、本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。

出発物質の製造Ｘ産匠Δ （１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸テトラメチルエステルの製造ジイソプロピルエーテルに亜リン酸ジメチル（０，０４７モル）とジブチルアミン（０，００２６モル）とを溶解し、その溶液に０℃でアセチルホスホン酸ジメチル（０，０４７モル）を加えた。得られた溶液を０℃で４時間撹拌し、更に室温で１日間撹拌した。生成物を濾過した後、ジインプロピルエーテルで洗浄し、乾燥した。収量は８．３ｇ　（６７％、３１　Ｐ　ＮＭＲ２２，９５ｐｐｍ、ＣＤＣｌ５）であった。

原料として用いたアセチルホスホン酸ジメチルは、次の方法で得られる。

０℃で塩化アセチル（０，３１モル）に亜リン酸トリメチル（０，３モル）を徐々に加えた。得られた混合物を０℃で５時間撹拌した後、室温で一夜放置した。

生成物を減圧蒸留した（沸点：９６〜１００℃／　９　ｍｍＨｇ　）　、収量は３９ｇ（８６％）であった。

同様な方法で、以下の物質が製造できる。

アセチルホスホン酸ジメチルと亜リン酸ジエチルとから（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ’　、　Ｐ’−ジエチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ２０，５４／２３．３２ｐｐｍ、Ｊ−３９，４Ｈｚ、ＣＤＣｌ５）。

アセチルホスホン酸ジメチルと亜リン酸ビス（トリメチルシリル）とから（ｌ− ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ’、Ｐ’−ビス（トリメチルシリル）エステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ２，８９／１２．９３ｐｐｍ、Ｊ＝４４．１Ｈｚ、ＣＤＣＩｓ）。

アセチルホスホン酸メチル（トリメチルシリル）と亜リン酸メチル（トリメチルシリル）とから（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、　Ｐ’−ジメチルＰ、　？’−ビス（トリメチルシリル）エステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ−０，５０ｐｐｍ。

ＣＤ　Ｃ１ｓ）。

ペンタノイルホスホン酸ジメチルと亜リン酸ジエチルとから（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ’、Ｐ’−ジエチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ２０゜９／２３．３９ｐｐｍ％　Ｊ＝３７．０Ｈｚ％ＣＤＣ１，）。

ペンタノイルホスホン酸ジメチルと亜リン酸ジイソプロピルとから（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ’、Ｐ’−ジイソプロピルエステル（３１−ＰＮＭＲ１６，６３／２１．５６ｐｐｍ、Ｊ＝４１．０Ｈｚ、ＣＤＣｌ５）。

ペンタノイルホスホン酸ジメチルと亜リン酸ジメチルとから（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸テトラメチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ２０，６２ｐｐｍ、ＣＤＣ１３）　。

ピバロイルホスホン酸ジメチルと亜リン酸ジメチルとから（ｌ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピリデン）ビスホスホン酸テトラメチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ２３，８０１）ｐ　ｒｎ　、ＣＤ　ＣＩ　３　＞。

ピバロイルホスホン酸ジメチルと亜リン酸ジエチルとから（］−］ヒドロキシー２，２−ジメチルプロピリデンビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ’、Ｐ’−ジエチルエステル（３１−ＰＮＭＲ２０，５７／２３．４６ｐｐｍ、Ｊ＝３１．３Ｈｚ、ＣＤＣｌ５）。

シクロヘキサノイルホスホン酸ジメチルと亜リン酸ジメチルとから［ヒドロキシ（シクロヘキシル）メチリデン］ビスホスホン酸テトラメチルエステル（３１− Ｐ　ＮＭＲ２３゜１３　ｐ　ｐｍ、ＣＤＣＩｔ）。

更に、同様な方法で以下の物質を製造できる。

アセチルホスホン酸ジイソプロピルと亜リン酸ジメチルとから（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ’、Ｐ’−ジイソプロピルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１８，６９／２３．７３ｐｐｍ、Ｊ＝４０．４Ｈｚ、ＣＤＣｌ、）。

アセチルホスホン酸ジイソプロピルと亜リン酸ジエチルとから（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジエチルＰ’　、　Ｐ’−ジイソプロピルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１６，５５／１８．９５ｐｐｍ、Ｊ＝４１．７Ｈｚ、ＣＤＣ１、）。

ペンタノイルホスホン酸ジイソプロピルと亜リン酸ジメチルとから（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ’　、　Ｐ’−ジイソプロピルエステル（３１−ＰＮＭＲ１６，６３／２１．ｓｅｐｐｍ、Ｊ＝４１．０Ｈｚ％ＣＤＣｌ５）。

アセチルホスホン酸ジブチルと亜リン酸ジメチルとから（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ’、Ｐ’−ジブチルエステル（３１− Ｐ　ＮＭＲ２０，４０／２３．３３ｐｐｍ、Ｊ＝４０．１Ｈｚ、ＣＤＣｌ５）。

ペンタノイルホスホン酸ジイソプロピルと亜リン酸ジエチルとから（１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジエチルＰ’　、　Ｐ’−ジイソプロピルエステル。

（４−ジメチルアミノ）ブタノイルホスホン酸ビス（トリメチルシリル）と亜リン酸エチル（トリメチルシリル）とから［（４−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデン］ビスホスホン酸Ｐ−エチル［Ｐ、Ｐ’、Ｐ’−）リス（トリメチルシリル）］エステル。

［３−メチル（ペンチル）アミノコプロパノイルホスホン酸メチル（トリメチルシリル）と亜リン酸ビス（トリメチルシリル）とから［［３−メチル（ペンチル）アミノ］−１−ヒドロキシプロビリデンコビスホスホン酸Ｐ−メチル［Ｐ、Ｐ ’、Ｐ’−トリス（トリメチルシリル）コニステル。

実施例Ｂ（１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸テトラメチルエステルの製造（１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸（０，１モル）とオルト蟻酸トリメチル（０，５モル）との混合物を１００℃で６時間加熱した。その後、反応生成物のメタノールと未反応のオルト蟻酸エステルを留去した。残留物は上記のテトラメチルエステルで、収量は２５ｇ（８２％、３１−ＰＮＭＲ２０，６２ｐｐｍ、ＣＤＣ１３）であった。

同様の方法で、以下の物質が製造できる。

（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸テトラメチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ２２，９５ｐｐｍ、ＣＤＣｌ、）。

（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピリデン）ビスホスホン酸テトラメチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ２３，８０ｐ　ｐｍ、ＣＤＣＩ３）。

（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸テトラメチルエステル。

（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸テトラメチルエステル。

（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル。

［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブロピリデンコビスホスホン酸テトラメチルエステル。

（６−アミノ−１−ヒドロキシへキシリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ２３，ｌｐｐｍ、ＣＤ　Ｃ１３）。

（６−アミノ−１−ヒドロキシへキシリデン）ビスホスホン酸テトラメチルエステル。

［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブロビリデンコビスホスホン酸テトラエチルエステル。

［（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］ビスホスホン酸テトラメチルエステル。

［（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデンコビスホスホン酸テトラエチルエステル。

実施例Ｃ（ｌ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピリデン）ビスホスホン酸テトラメチルエステルの製造亜リン酸トリメチル（０，１モル）と亜リン酸ジメチル（０，１モル）のクロロホルム溶液に、塩化ピバロイル（０゜１モル）をクロロホルムに溶かした溶液を０℃で徐々に加えた。混合液を８０℃で１０時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、ジイソプロピルエーテルを加えることによって生成物を沈澱させた。

収量は２４ｇ（８０％、３１−Ｐ　ＮＭＲ２３，８０ｐｐｍ、ＣＤＣ１３）であった。

同様な方法で、以下の物質が製造できる。

［４−（Ｎ−フタルイミジル）−１−ヒドロキシブチリデンコビスホスホン酸テトラメチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１９゜９０　ｐ　ｐｍ、ＣＤＣＩ３）。

［３−（Ｎ−フタルイミジル）−１−ヒドロキシプロピリデン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル。

［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］ビスホスホン酸テトラメチルエステル。

実施例１（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ’、Ｐ’−ジイソプロピルエステル及びその二ナトリウム塩の製造（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ’、Ｐ’−ジイソプロピルエステル（０，０２モル）とヨウ化ナトリウム（０，０４モル）のアセトニトリル溶液に、クロロトリメチルシラン（０，０４２モル）を室温で徐々に加えた。溶液を２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。

残留物を少量の温水に溶解した後、その溶液を薄い水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした。エタノールを加えることによって生成物を沈澱させた（３１−Ｐ　ＮＭＲ１６，８０／　２３　、　２４　ｐＰ　ｍ　、Ｊ　＝　３７　、　６　Ｈｚ　、Ｄ　２０　）。

同様の方法で、以下のエステル及びそのナトリウム塩が製造できる。

（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチルエステル（３１ −Ｐ　ＮＭＲ１３，２５／３２．２０ｐｐｍ　、Ｊ　＝　２９　、０　Ｈｚ　、Ｄ　ｔ　Ｏ）を対応するテトラメチルエステルから。

（！−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ’　、　Ｐ’−ジブチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ２７，９５／２８．９７Ｐ　ｐｍ、Ｊ＝３１．２Ｈｚ、ＤｔＯ）を対応するＰ、Ｐ−ジメチルｐ’、ｐ’−ジブチルエステルから。

（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ’、Ｐ”−ジエチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１３，４１／２９．６８ｐｐｍ、Ｊ”２９．９Ｈｚ、ＤｔＯ）を対応するＰ、Ｐ−ジメチルＰ′、Ｐ′−ジエチルエステルから。

（４−アミ７−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸Ｐ。

Ｐ−ジメチルエステルを対応するテトラメチルエステルから。

（６−アミノ−１−ヒドロキシへキシリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチルエステルを対応するテトラメチルエステルから。

［４−（Ｎ−フタルイミジル）−１−ヒドロキシブチリデン］ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１５，７６／２３．８ｐｐｍ、Ｊ＝２３．７Ｈｚ、Ｄ−０）を対応するテトラメチルエステルから。

（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）　ビスホスポン酸Ｐ、Ｐ−ジエチルエステルを対応するテトラエチルエステルから。

（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチルエステルを対応するテトラメチルエステルから。

（１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸Ｐ’　、　Ｐ’−ジイソプロピルｘスｆｋ　（３１−Ｐ　ＮＭＲ１４，６０／２６．８０ｐｐｍ、Ｊ＝３１．７　Ｈｚ　、　ＤｔＯ）を対応するＰ。

Ｐ−ジメチルＰ’　、　Ｐ’−ジイソプロピルエステルから。

（］−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１５，７２／２７．６２ｐｐｍ、Ｊ＝３１．０Ｈｚ、ＤｔＯ）を対応するテトラメチルエステルから。

（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸Ｐ’、Ｐ′−ジエチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１２，３０／２８．７０ｐｐｍ、Ｊ＝２７．１Ｈｚ、ＤｚＯ）を対応するＰ、Ｐ−ジメチルＰ’　、　Ｐ’−ジエチルエステルから。

（ｌ−ヒドロキシ−１−シクロへキシルメチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジメチルエステルを対応するテトラメチルエステルから。

実施例２（１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸モノイソプロピルエステルの製造（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸のＰ、Ｐ−ジメチルＰ’　、　Ｐ’−ジイソプロピルエステル（０，０２モル）をジクロロメタンに溶解した後、その溶液にブロモトリメチルシラン（０，０６２モル）を室温で徐々に加えた。その溶液を室温で３時間混合した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を少量のメタノールに溶解し、その溶液を蒸発させた（３１−Ｐ　ＮＭＲ１７，７２／２２．７６ｐｐｍ、Ｊ＝２７　、　１　Ｈｚ　、　ＤｚＯ）。

同様な方法で、以下の物質が製造できる。

（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸モノイソプロピルエステル（３１ −Ｐ　ＮＭＲ１８，３６／２３．Ｏ４ｐｐｍ　、Ｊ　＝　２８　、　８　Ｈｚ　、　Ｄ　ｘ　Ｏ）を対応するＰ、Ｐ−ジメチルＰ’、Ｐ’−ジイソプロピルエステルから。

（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸モノイソプロピルエステルを対応するテトライソプロピルエステルから。

（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸モツプチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１Ｂ、１７／２２．８０ｐｐｍ、Ｊ　＝　２９　、　６　Ｈｚ　、　ＤｔＯ）を対応するＰ、Ｐ−ジメチルＰ’　、　Ｐ’−ジブチルエステルから。

（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸モノメチルエステルを対応するテトラメチルエステルから。

［４−（Ｎ−フタルイミジル）−１−ヒドロキシブチリデンコビスホスホン酸モノメチルエステルを対応するテトラメチルエステルから。

（１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸モノメチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１６，３６／２４．０ｐｐｍ、Ｊ＝２４．５Ｈｚ、Ｄ２０）を対応するテトラメチルエステルから。

［ヒドロキシ（シクロヘキシル）メチリデン］ビスホスホン酸モノメチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１５，８４／２３．４０ｐｐｍ、Ｊ＝２７．０Ｈｚ、ＤｚＯ＞を対応するテトラメチルエステルから。

（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸モノエチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１８，７３／２０．６１ＰＩ）ｍ、Ｊ　＝　３２　、　３　Ｈｚ　、　ＤｔＯ）を対応するＰ、Ｐ−ジメチルＰ′、Ｐ″−ジエチルエステルから。

（ｌ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピリデン）ビスホスホン酸モノメチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１６，５５／２４．１８　Ｐｐｍ、Ｊ＝２３．３Ｈ２，Ｄ２０）を対応するテトラメチルエステルから。

［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシプロビリデンコビスホスホン酸モノエチルエステルを対応するテトラエチルエステルから。

［３−（Ｎ−フタルイミジル）−１−ヒドロキシプロピリデンコビスホスホン酸モノメチルエステルを対応するテトラメチルエステルから。

実施例３（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸トリメチルエステル及びそのナトリウム塩の製造（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸のテトラメチルエステル（０，０２モル）をアセトニトリルに溶解した後、その溶液にアセトニトリルに溶解したクロロ（ｔ−ブチル）（ジメチル）シラン（０，０２２モル）を徐々に加えた。

得られた溶液を６０℃で４時間混合した。溶媒を蒸発させ、残留物を少量の水に溶解した。この水溶液を薄い水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした後、エタノールを加えることによって生成物を沈澱させた（３１−Ｐ　ＮＭＲ１６，８９／２８．４１　ｐｐｍ、Ｊ＝３４−８Ｈｚ、ＤｔＯ）。

同様な方法で、以下の物質が製造できる。

（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸トリメチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１２，１２／３１．３８ｐｐｍ、　Ｊ　−２６、０Ｈｚ　、　ＤｔＯ）を対応するテトラメチルエステルから。

（ｌ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピリデン）ビスホスホン酸トリメチルエステルを対応するテトラメチルエステルか［３−（Ｎ−フタルイミジル）−１ −ヒドロキシプロピリデン］ビスホスホン酸トリメチルエステルを対応するテトラメチルエステルから。

［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデン］ビスホスホン酸トリメチルエステルを対応するテトラメチルエステルから。

２倍量のクロロ（１−ブチル）（ジメチル）シラン（０，０４４モル）を用いることにより、以下の物質が製造できる。

（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、　Ｐ’−ジメチルエステル（３１Ｐ　ＮＭＲ２１，１９ＰＩ）ｍ、ＤｚＯ）を対応するテトラメチルエステルから。

（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ’−ジメチルエステル（３１Ｐ　ＮＭＲ２０，７０ｐｐｍ、ＤｓＯ）を対応するテトラメチルエステルから。

［４−（Ｎ−フタルイミジル）−１−ヒドロキシブチリデン］ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ’−ジメチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１８、７８ｐｐｒｎ、　ＤｓＯ）を対応するテトラメチルエステルから。

［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデンコビスホスホン酸Ｐ、　Ｐ’−ジエチルエステルを対応するテトラエチルエステルから。

更に、上記の実施例と同様の方法で、クロロ（ヒブチル）（ジメチル）シランの代わりに、例えばブロモ（トリメチル）シラン（１当量）を用いることによって、以下の化合物が製造できる。

（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ−メチルＰ′。

Ｐ′−ジブチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１７，１９／２５．７９ｐｐｍ、Ｊ＝３４．７Ｈｚ、ＤｓＯ）を対応するＰ。

Ｐ−ジメチルＰ’　、　Ｐ’−ジプチルエステルから。

（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ−メチルｐｌ。

Ｐ′−ジエチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１７，４７／２６．０ｉｐｐｍ、Ｊ＝３５．１Ｈｚ、ＤｔＯ）を対応するＰ。

Ｐ−ジメチルＰ’　、　Ｐ’−ジエチルエステルから。

（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ−メチルＰ′。

Ｐ′−ジイソプロピルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１９，１０／２２．４４ｐｐｍ、Ｊ＝３７．３Ｈｚ、ＤｔＯ）を対応するＰ、Ｐ−ジメチルｐ’、ｐ’−ジイソプロピルエステルから。

（１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸Ｐ−メチルＰ”、Ｐ′−ジエチルエステルを対応するＰ、Ｐ−ジメチルＰ“、Ｐ′−ジエチルエステルから。

［４−（Ｎ−フタルイミジル）−１−ヒドロキシブチリデン］ビスホスホン酸トリメチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１２゜０１／３０．８９ｐｐｍ、Ｊ＝２５．３Ｈｚ、ＤｔＯ）を対応するテトラメチルエステルから。

（６−アミノ−１−ヒドロキシへキシリデン）ビスホスホン酸トリメチルエステルを対応するテトラメチルエステルから。

実施例４（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸モノメチルエステルおよびその三ナトリウム塩の製造（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸（０，０２モル）とオルト蟻酸トリメチル（０，０４モル）のトルエン溶液を１００℃で４時間混合した。溶媒および未反応のオルト蟻酸トリメチルを減圧下で蒸発させた。残留物をエタノールに溶解した。このエタノール溶液に計算量（０，０６モル）の４０％水酸化ナトリウム溶液を加え、生成物を三ナトリウム塩として沈澱させた（３１−Ｐ　ＮＭＲ１７，２５／２４．８６　ｐｐｍ、Ｊ＝２７．３Ｈｚ、ＤｓＯ）。

同様な方法で、以下の物質が製造できる。

（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸モノエチルエステル。

（６−アミノ−１−ヒドロキシへキシリデン）ビスホスホン酸モノメチルエステル。

実施例５（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸モノメチルエステル及びその三ナトリウム塩の製造（１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸のテトラメチルエステル（０，０１モル）をトルエン（７０ｍｌ）に溶解し、その溶液にメタンスルホン酸（０，０６モル）を加えた。得られた溶液を加熱しながら撹拌し、加水分解の進行を ”Ｐ　ＮＭＲ測定によって追跡した。撹拌した混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を薄い水酸化ナトリウム溶液に溶解した。その溶液に２倍容量のエタノールを加え、冷却した。沈澱した生成物を濾過し、乾燥した（収量：５２％、３１−Ｐ　ＮＭＲ１６，３６／２４．００ｐｐｍ、Ｊ＝２４．５Ｈｚ、ＤｔＯ）。

実施例６（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ’−ジメチルエステルの製造（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、　Ｐ’−ジメチルＰ、　Ｐ’ −ビス−トリメチルシリルエステル（０，０１モル）をメタノールに溶解し、得られた溶液を室温で２時間混合した。溶媒を蒸発させ、残留物を薄い水酸化ナトリウム溶液に溶解した。その溶液に２倍容量のエタノールを加えることにより、生成物の二ナトリウム塩を沈澱させた（収量＝７２％、３１　Ｐ　ＮＭＲ２１、１９Ｐ　ｐｒｎ、　Ｄｚｏ）。

実施例７（１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ’−ジメチルエステルの製造（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸のテトラメチルエステル（０，０１モル）をアセトンに溶解し、その溶液にヨウ化ナトリウム（０，０２３モル）を加えた。得られた溶液を室温で８時間混合した後、濾過した。溶媒を蒸発させた。上記の実施例に記載されたように、残留物から生成物を二ナトリウム塩として琳離した（収量：５９％、３１−ＰＮＭＲ１９、０６ｐ　ｐ　ｍ、　ＤｘＯ）。

同様な方法で、以下の物質が製造できる。

（ｌ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピリデン）ビスホスホン酸Ｐ、　Ｐ’ −ジメチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ２０，３３Ｐ　ｐｍ、Ｄｙｅ）を対応するテトラメチルエステルから。

［ヒドロキシ（シクロヘキシル）メチリデンコビスホスホン酸Ｐ、Ｐ’−ジメチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１Ｂ、７９ｐｐｍ、ＤｔＯ）を対応するテトラメチルエステルから。

（１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸Ｐ−メチルｐ”−エチルエステル（３１−Ｐ　ＮＭＲ１９，０６ｐｐｍ、ＤｔＯ）を対応するＰ、Ｐ−ジメチルＰ’、Ｐ’−ジエチルエステルから。

［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデンコビスホスホン酸Ｐ、Ｐ”−ジエチルエステルを対応するテトラエチルエステルから。

［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデン］ビスホスホン酸Ｐ、　！”−ジメチルエステルを対応するテトラメチルエステルから。

［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシブロビリデンコビスホスホン酸Ｐ、　Ｐ’−ジエチルエステルを対応するテトラエチルエステルから。

［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシブロビリデンコビスホスホン酸ｐ、　ｐ’−ジメチルエステルを対応するテトラメチルエステルから。

実施例８（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸モノメチルエステルの製造微細に粉砕した（ｌ−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸（０，００５モル）を１００　ｍ　ｌのクロロホルムと混合し、得られた混合物にジアゾメタン約２％のエーテル溶液２５ｍ１を室温で徐々に加えた後、１時間混合した後、溶媒を減圧下で蒸発させた（収量＝４２％、３１−Ｐ　ＮＭＲ１７゜２５／２４．８４　ｐｐｒｎ、Ｊ＝２７．３Ｈｚ、ＤｔＯ）。

同様の方法で、他のモノエステルおよびジエステル、例えば、ジメチルエステル、モノおよびジエチルエステルおよびベンジルエステルを、好適なジアゾ化合物を用いることによって製造できる。

ｍ亀（ｌ−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸モノメチルエステル及びその三ナトリウム塩の製造（１−１：　）’ロキシベンチリデン）ビスホスホン酸のテトラメチルエステル（０，０１モル）を１０％塩酸でスラリー状にし、７０℃で混合した。反応の進行を”Ｐ　ＮＭＲ測定によって追跡した。反応後、混合物を蒸発によって乾燥し、残留物を水酸化ナトリウム溶液に溶解し、エタノールを加えることによって、生成物を沈澱させた。沈澱した生成物を濾過し、乾燥した（収量：５５％、３１ −Ｐ　ＮＭＲ１６，３６／２４．００ｐｐｍ、Ｊ””２４．５Ｈｚ、ＤｔＯ）。

同様の方法で、［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］ビスホスホン酸モノメチルエステルが製造できる。

実施例１０（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）　ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジエチルエステル二ナトリウム塩の製造［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１ −ヒドロキシブチリデン］ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジエチルエステル（１ｇ）をエタノール（３０ｍ　ｌ　）に溶解し、触媒として５％パラジウム−炭素（０，１ｇ）を用いて３５ｐｓｉの圧力下で水素化した。触媒を濾別除去し、濾液のｐＨを薄い水酸化ナトリウム溶液で７〜７．５に調整した。この溶液を蒸発させ、残留物をアセトンで処理した。生成物を濾過し、乾燥した（収量＝６５％）。

同様な方法で、以下の物質が製造できる。

（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸Ｐ、　Ｐ’−ジメチルエステルを［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］ビスホスホン酸Ｐ、　Ｐ’−ジメチルエステルから。

（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸Ｐ、　Ｐ’−ジエチルエステルを［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］ビスホスホン酸Ｐ、　Ｐ’−ジエチルエステルから。

（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸Ｐ。

Ｐ′−ジメチルエステルを［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデン］ビスホスホン酸Ｐ、　Ｐ’−ジメチルエステルから。

実施例１１［（４−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデン］ビスホスホン酸モノエチルエステル及びその三ナトリウム塩の製造［（４−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデン］ビスホスホン酸Ｐ−エチル［Ｐ、Ｐ’、Ｐ’−トリス（トリメチルシリル）］エステル（０，０１モル）と希塩酸との混合物を０℃で０゜５時間撹拌した。撹拌終了後、濾過した溶液に、薄い水酸化ナトリウム溶液を（０，０２モル過剰に）加え、生成物をエタノールで沈澱させた。

同様の方法で、［［３−メチル（ペンチル）アミノコ−１−ヒドロキモノロピリデン］ビスホスホン酸モノメチルエステルを製造できる。

国際調査報告１ｍｗ＊−ｍ　＆工面−１．１訂／Ｆｌ　９１７００３％＋＋＋ｍ＋ｖ＋ｍｍｍＡｗｌｌｅｍｍｌｌａ　ＰＣＴ／Ｆｌ　９１１００３９４国際調査報告国際調査報告フロントページの続き（７２）発明者　ハンヒイエルヴイ、ハンヌフィンランド国、ニスエフ−２０６００ツルク、パロケルイエン力トウ　１　エイニス、２（７２）発明者　ラウレン、レーナフィンランド国、ニスエフ−２０７００ツルク、シルカランカトウ　３１　エイニス。

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）で表される、幾何異性体および光学異性体に代表される立体異性体を含む、新規なビスホスホン酸誘導体、あるいはその薬理学的に許容される塩。式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立的に直鎖状または分校状の、飽和または不飽和の炭素数１〜１０のアルキル基、飽和または不飽和の炭素数３〜１０のシクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、シリル基ＳｉＲ３、または水素原子であって、式１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは水素原子ではなく、Ｑ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基ＮＨ２、またはＯＲ′（Ｒ′ は炭素数１〜４の低級アルキル基またはアシル基）であり、Ｑ２は直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和の炭素数１〜１０のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、或いはアミノアルキル基〔ここで、酸素原子は置換基として１つの基を含むことができ、また窒素原子は置換差として１つまたは２つの基を含むことができる（これらの基は炭素数１〜４の低級アルキル基またはアシル基であり、或いは窒素原子の２つの置換基はその窒素原子とともに飽和複素環、部分的飽和複素環、或いは芳香族複素環を形成することができる）〕であるか、或いはＱ２は非置換または置換され且つ部分飽和または不飽和の炭素数３〜１０のシクロアルキル基（これは炭素数１〜４の直鎖状または分枝状アルキレン基を介して式Ｉの分子に結合することもできる）である。
２．Ｑ１が水酸基であり、Ｑ２がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基またはブチル基に代表される低級アルキル基、或いはシクロヘキシル基、或いは２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、（３−ジメチルアミノ）プロピル基、［３−メチル（ペンチル）アミノ］プロピル基、５−アミノペンチル基である請求項１に記載の式Ｉで表されるメチレンビスホスホン酸のモノまたはジメチル、モノまたはジエチル、モノまたはジイソプロピルエステル、或いは対応する混合エステル。
３．（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸モノメチルおよびモノエチルエステル、（１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸モノメチルエステル、（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸ジメチル及びジエチルエステル、（２，２−ジメチル−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸モノメチルエステル、［ヒドロキシ（シクロヘキシル）メチリデン］ビスホスホン酸モノメチルエステル、（１，２−ジヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸ジメチルエステル、（１，３−ジヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸モノエチルエステル、（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸モノメチルおよびモノエチルエステル、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸モノメチルおよびモノエチルエステル、（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビスホスホン酸モノメチルおよびモノイソプロピルエステル、（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸Ｐ，ｐ′−ジメチルおよびＰ，Ｐ′−ジエチルエステル、（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸ｐ，Ｐ′−ジメチルおよびＰ，Ｐ′−ジエチルエステル、［（４−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデン］ビスホスホン酸モノエチルエステル、および［［３−メチル（ペンチル）アミノ］−ジヒドロキシプロピリデン］ビスホスホン酸モノメチルエステルよりなる群から選ばれるエステルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
４．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ のメチレンビスホスホン酸テトラエステル（Ｑ１およびＱ２は請求項１での定義と同じであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子を除いて請求項１で定義した通りである）を選択的に加水分解して、式Ｉに対応するトリエステル（Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４のうちの１つが水素原子である）とし、またはその塩とするか、或いは、式Ｉに対応するジェステル（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つが水素原子である）とし、またはその塩とするか、或いは、式Ｉに対応するモノエステル（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの３つが水素原子である）とし、またはその塩とするか；或いはｂ）式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）のビスホスホン酸（Ｑ１およびＱ２は上記で定義した通りである）またはその金属塩またはそのアンモニウム塩、或いは対応する酸四塩化物を、所望の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に対応するエステル化剤と反応させることにより選択的にエステル化して、式Ｉに対応するモノエステル（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの３つが水素原子である）とし、または式Ｉに対応するジエステル（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つが水素原子である）とし、または式Ｉに対応するトリエステル（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つが水素原子である）とし、または上記した各部分エステルの対応するエステル塩とするか；或いはｃ）式ＩＸ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）のホスホネートを、式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（これらの式において、Ｙは水素原子、水酸基、ハロゲン原子またはその他の残基であり、Ｚは水素原子、ハロゲン原子、アシルオキシ基、スルホニルオキシ基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基であり、Ｒ１〜Ｒ４およびＱ１およびＱ２は上記で定義した通りであるか、またはＱ１およびＱ２は二重結合された酸素原子またはイミノ基を形成する）に対応する活性化ホスフェートまたは水素ホスホネートと反応させる、または式Ｘに対応するホスファイトと反応させるか；或いはｄ）式Ｉに対応するビスホスホネート（但し、Ｑ２の代わりにカルボアニオン部位を有するもの）をω−残基で置換したＱ２と反応させるか、または式Ｉに対応するビスホスホネート（これはＱ２の代わりに１つの残基を含む）をＱ２に対応するω−カルボアニオンと反応させるか、または（Ｑ２−Ｃ１）−ω−カルボアニオンをマイケル付加によりアルキリデンビスホスホネートに付加するか；或いはｅ）式ＸＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）のビスホスホナイト化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、ならびにＱ１およびＱ２は式Ｉで定義した通りである）、または対応する水素ホスホネード化合物を、酸化して式Ｉの化合物とする方法であり、更に、もし望まれるならば、ａ）〜ｅ）のいずれかの方法により得られる部分エステル酸を部分エステル塩に転換するか、或いは得られる部分エステル塩を部分エステル酸に転換し、および／または、もし望まれるならば、得られる式Ｉの化合物を加水分解、エステル化またはエステル交換により式Ｉの別の化合物に転換し、および／または、式Ｉの化合物において、Ｑ１基を定義範囲内の別のＱ１基に転換する、ことを特徴とする製造方法。
５．活性成分として請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。