PL169772B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL169772B1 PL169772B1 PL91299979A PL29997991A PL169772B1 PL 169772 B1 PL169772 B1 PL 169772B1 PL 91299979 A PL91299979 A PL 91299979A PL 29997991 A PL29997991 A PL 29997991A PL 169772 B1 PL169772 B1 PL 169772B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ester
- bisphosphonic acid
- dimethyl
- hydroxypentylidene
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- -1 monoethyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 35
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- QGLGFSYSGKZIMF-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphonopentyl)phosphonic acid Chemical compound CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O QGLGFSYSGKZIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- QNEDIWZWJYNPAW-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)pentan-1-ol Chemical compound CCCCC(O)(P(=O)(OC)OC)P(=O)(OC)OC QNEDIWZWJYNPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VPCMJWWQHJXTME-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]pentyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(=O)OC VPCMJWWQHJXTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KQEKGWRRNULYAL-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)ethanol Chemical compound COP(=O)(OC)C(C)(O)P(=O)(OC)OC KQEKGWRRNULYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RXPGBHYRRIXLOW-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]-2,2-dimethylpropyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(O)(C(C)(C)C)P(O)(O)=O RXPGBHYRRIXLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YKTUVSNCXPZDTE-UHFFFAOYSA-N [cyclohexyl-hydroxy-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]methyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(O)(P(O)(O)=O)C1CCCCC1 YKTUVSNCXPZDTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- YMOJUZRGXNRXAD-UHFFFAOYSA-N (cyclohexyl-hydroxy-phosphonomethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)C1CCCCC1 YMOJUZRGXNRXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIDXUTJEPHIICO-UHFFFAOYSA-N [1-[butoxy(hydroxy)phosphoryl]-1-hydroxyethyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCOP(O)(=O)C(C)(O)P(O)(O)=O OIDXUTJEPHIICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- RJLCDYRUQOOBIF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-bis(dimethoxyphosphoryl)methanol Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(P(=O)(OC)OC)C1CCCCC1 RJLCDYRUQOOBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JJQBGFUZRWYZGF-UHFFFAOYSA-N COP(=O)(OC)C(C)(O)P(O)(O)=O Chemical compound COP(=O)(OC)C(C)(O)P(O)(O)=O JJQBGFUZRWYZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 abstract 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- RJTQMWKXFLVXPU-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylethanone Chemical compound COP(=O)(OC)C(C)=O RJTQMWKXFLVXPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- OGEQHCGAYOPPCF-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylpentan-1-one Chemical compound CCCCC(=O)P(=O)(OC)OC OGEQHCGAYOPPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQSYWTQXIMHBPO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(C(C)(C)C)P(=O)(OC)OC QQSYWTQXIMHBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPJDQLAWUILHMW-UHFFFAOYSA-N 1-di(propan-2-yloxy)phosphorylethanone Chemical compound CC(C)OP(=O)(C(C)=O)OC(C)C KPJDQLAWUILHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QCQQBPSFMMILOV-UHFFFAOYSA-N (1-dimethoxyphosphoryl-1,2-dihydroxyethyl)phosphonic acid Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(CO)P(O)(O)=O QCQQBPSFMMILOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEXHBXHVYROGJB-UHFFFAOYSA-N (1-dimethoxyphosphoryl-1-hydroxyethyl)-methoxyphosphinic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(C)(O)P(=O)(OC)OC XEXHBXHVYROGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPDZIHNQTYUNQR-UHFFFAOYSA-N (1-dimethoxyphosphoryl-1-hydroxypentyl)-methoxyphosphinic acid Chemical compound CCCCC(O)(P(O)(=O)OC)P(=O)(OC)OC VPDZIHNQTYUNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHRWIGPGJVGWDM-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2,2-dimethyl-1-phosphonopropyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MHRWIGPGJVGWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHDZCLBNNYAHJ-UHFFFAOYSA-N 1-dibutoxyphosphorylethanone Chemical compound CCCCOP(=O)(C(C)=O)OCCCC RWHDZCLBNNYAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVIYRLLZTXZQL-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-2,2-dimethylpropan-1-one Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)C(C)(C)C ILVIYRLLZTXZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(methylamino)ethanol Chemical class CNC(CO)NC RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRWTFHHEXFOPO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,1-bis(diethoxyphosphoryl)hexan-1-ol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(O)(P(=O)(OCC)OCC)CCCCCN PWRWTFHHEXFOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SPCVWARTJFYFNV-UHFFFAOYSA-N COP(OC)OC.C(Cl)(Cl)Cl Chemical compound COP(OC)OC.C(Cl)(Cl)Cl SPCVWARTJFYFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007014 Michaelis-Becker reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N P(O)(OCOP(O)=O)=O Chemical class P(O)(OCOP(O)=O)=O KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKJJLTFAHCCMBV-UHFFFAOYSA-N [1-[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]-1-hydroxypentyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(=O)OCC IKJJLTFAHCCMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYXKVFGAMZBFCG-UHFFFAOYSA-N [1-amino-1-[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)C(C)(N)P(O)(O)=O UYXKVFGAMZBFCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEFNOLYDRKQHRK-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(propan-2-yloxy)phosphoryl]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(C)(O)P(O)(O)=O LEFNOLYDRKQHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZGPHLAHZCJMIV-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-4-(phenylmethoxycarbonylamino)-1-phosphonobutyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YZGPHLAHZCJMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O azetidin-1-ium Chemical compound C1C[NH2+]C1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000002739 cryptand Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VYANKHDEGZMIHL-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl(dimethoxyphosphoryl)methanone Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)C1CCCCC1 VYANKHDEGZMIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DCJVMFVFYXWPST-UHFFFAOYSA-N dimethyl propyl phosphite Chemical compound CCCOP(OC)OC DCJVMFVFYXWPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl hydrogen phosphite Chemical compound CC(C)OP(O)OC(C)C NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012757 flame retardant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical compound C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- XAKRTGZVYPZHCO-UHFFFAOYSA-O hydroxy-methoxy-oxophosphanium Chemical compound CO[P+](O)=O XAKRTGZVYPZHCO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ORSUTASIQKBEFU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylbutan-1-amine Chemical group CCCCN(CC)CC ORSUTASIQKBEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- YEMKIGUKNDOZEG-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetaldehyde Chemical compound OP(O)(=O)CC=O YEMKIGUKNDOZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000018406 regulation of metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silane Chemical compound C[SiH](C)C(C)(C)C QCIWZIYBBNEPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010555 transalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYUQQUMHOZQROL-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl dihydrogen phosphite Chemical compound C[Si](C)(C)OP(O)O SYUQQUMHOZQROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metyle nobisfosfonowego o ogólnym wzorze 1 , w którym R 1 , R2, R3 i R4 oznaczaja niezaleznie prosty lub rozgaleziony C 1-C7-alkil lub atom wodoru, przy czym we wzorze 1 co najmniej jedna z grup R 1, R 2, R 3 i R 4 oznacza atom wodoru 1 co najmniej jedna z grup R 1, R2, R3 i R 4 jest inna niz atom wodoru, Q1 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, Q 2 oznacza prosty lub rozgaleziony C 1-C7-alkil, C3-C6-cykloaIkil, C2-C5-hydroksyalkil lub C2-C5-aminoalkil, w któ- rym grupa aminowa jest ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma C 1-C5-alkilami, w tym stereoizomerów, takich ja k izomery geome- tryczne i izomery optycznie czynne, a takze farm akologicznie do- puszczalnych soli tych zwiazków, znam ienny tym , ze tetraester kwasu m etylenobisfosfonowego o wzorze 2, w którym Q 1 i Q 2 maja w yzej podane znaczenie oraz R 1, R2, R 3 i R 4 m aja wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru, lub oznaczaja trójalkilosilil, selektywnie hydrolizuje sie do triestru o wzorze 1 , w którym jedna z grup R1 , R2, R3 i R 4 oznacza atom wodoru, lub jego soli, lub do diestru o wzorze 1 , w którym dwie z grup R 1, R 2, R 3 i R4 oznaczaja atom wodoru ub je g o soli lub do monoestru o wzorze 1 , w którym trzy z grup R1 R 2, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru, lub jego soli, i w razie potrzeby otrzymane czesciowe estro kw asy przeksztalca sie w czesciowe estro sole, lub otrzymane czesciow e estro sole prze- ksztalca sie w czesciowe estro kw asy, i/lub, w razie potrzeby, otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie dalszej hydrolizie wzór 1 wzór 2 PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego, w szczególności nowych alkilo lub aminoalkilopodstawionych estro kwasów i estro soli metylenobisfosfonowych. Związki te znajdują zastosowanie w środkach farmaceutycznych.
W kilku publikacjach ujawnione są kwasy metylenobisfosfonowe, ich sole i niektóre tetraestry, lecz jest tylko kilka ujawnień odpowiednich częściowych estrów, tri-, di- i monoestrów.
Wytwarzanie tetraestrów kwasów metylenobisfosfonowych opisano w publikacjach: europejski opis patentowy EP 0221611; J. Am. Chem. Soc. 78, (1956), 4450; J. Chem. Soc. (1959) 2266 i 2272; J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 1876; J. Org. Chem., 35, (1970) 3149; J. Org. Chem. 36 (1971) 3843, Phosphorus, Sulfur and Silicon 42, (1989) 73.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3957858 opisano np. pewne symetryczne częściowe diestry kwasów bisfosfoniowych, np. związki wymienione, lecz nie scharakteryzowane, w przykładach 4, 7, 16, 20, 22, 38, 39, 41, 46 i 48 tego opisu. Sugerowano stosowanie takich związków jako środków sekwestrujących lub zmniejszających palność. Jak ujawniono, związki te wytwarza się, wychodząc z odpowiedniego kwasu epoksyetanodifosfonowego lub difosfonianu, i podstawianie grupy epoksydowej reakcji, np. hydrolizie, aminolizie i podobnym reakcjom.
W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3303139 opisano monoetylowy częściowy ester difosfonianowy, a mianowicie ester monoetylowy kwasu 1-aminoetano-1,1-difosfonowego, stosowany jako związek kompleksujący, np. dla unikania strącania związków powodujących twardość wody. Zwykle, te znane związki difosfoniowe wytwarza się w reakcji trihalogenków fosforu z organicznymi nitrylami, dodanie kwasu i ewentualną hydrolizę lub reakcję z alkoholami. Dla żadnego z tych związków nie podano jednak konkretnego przykładu wytwarzania.
Podobne związki opisano w opisie patentowym RFN nr 1617118.
W żadnym z wymienionych wyżej opisów patentowych nie podano jednak, ani nie sugerowano, że te ujawnione związki wykazują działanie farmakologiczne.
169 772
W europejskich opisach patentowych nr EP 0252504 i EP 0098567 opisano podobne związki w postaci tetrakwasów lub tetraestrów (a nie częściowych estrów), jak związki wytwarzane sposobem według wynalazku. Ich wadą jest to, że ulegają zbyt mocnemu (tetrakwasy) lub zbyt słabemu (tetraestry) wiązaniu z kośćmi.
Obecnie odkryto, że nowe podstawione częściowo estry podstawionych kwasów metylenobisfosfonowych i ich sole wykazują w wielu przypadkach bardziej korzystne właściwości niż odpowiednie kwasy i sole bisfosfonowe z powodu ich lepszej kinetyki i dostępności, i ich zdolności uczestniczenia jako związki tworzące kompleksy w procesie regulacji metabolizmu w organizmie.
W przeciwieństwie do tetrakwasów i tetraestrów, związki wytwarzane sposobem według wynalazku pozwalają na regulowane, kontrolowane wiązanie z kośćmi, dzięki zmiennej liczbie zawartych w nich grup estrowych.
Nadają się one dobrze do leczenia zaburzeń związanych z metabolizmem wapnia i innych metali, zwłaszcza metali dwuwartościowych. Mogą być one stosowane zarówno w leczeniu chorób układu szkieletowego, zwłaszcza zaburzeń tworzenia kości i zaburzeń resorpcji, takich jak osteoporoza i choroba Pageta, jak i w leczeniu chorób tkanek miękkich, takich jak zaburzenia osadzania i mineralizacji oraz zaburzenia tworzenia kości.
Z drugiej strony, jako analogi pirofosforanów, nowe podstawione pochodne kwasu metylenobisfosfonowego nadają się również do leczenia zaburzeń funkcji (piro)fosforanowych w organizmie, w tym tych funkcji, w których aktywna lecz podatna na zakłócenia lub nieprawidłowo działająca część organiczna jest przyłączona do (piro)fosforanu lub działa jako kompleks metalu lub przy połączeniu wymienionych przypadków.
Nowe bisfosfoniany regulują poprzez mechanizm bezpośredni albo pośredni jakość i poziom kationów i/lub związków pirofosforanowych obecnych w postaci wolnej w płynach ustrojowych jak również związanych, aktywnych w tkankach i uwalnianych z tkanek. Są one zatem zdolne do regulowania metabolizmu, wzrostu i destrukcji komórek. W konsekwencji mają zastosowanie do leczenia na przykład raka kości i jego przerzutów, zwapnień ektopowych, kamicy moczowej, artretyzmu reumatoidalnego, infekcji kości i degradacji kości.
Typowe dla nowych podstawionych metylenobisfosfonianów jest selektywne pożądane i kontrolowane działanie, zapewniające lepszy indeks terapeutyczny.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne kwasu metylenobisfosfonowego o ogólnym wzorze 1
wzór 1 w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają niezależnie prosty lub rozgałęziony Ci-C7-alkil lub atom wodoru, przy czym we wzorze 1 co najmniej jedna z grup Ri r2, r3 i r4 oznacza atom wodoru i co najmniej jedna z grup Ri r2, R~ i r4 jest inna niż atom wodoru, Qi oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, q2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-C7-alkil, C3-Có-cykloalkil, Ci-C5-hydroksyalkil lub C2-C5-ammoalkil, w którym grupa aminowa jest ewentualnie
169 772 podstawiona jednym lub dwoma Ci-C5-alkilami, w tym stereoizomery, takie jak izomery geometryczne i izomery optycznie czynne, a także farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków.
Grupy R1, R2, R31R4 niezależnie oznaczają prosty lub rozgałęziony Ci-C7-alkil, korzystnie C i -Cą-alkil.
Grupa q2 oznacza C1-C7-alkil, korzystnie Ci-Cą-alkil, C3-C6-cykloalkil, C2-C5-hydroksyalkil lub C2-C5-aminoalkil, w którym grupa aminowa jest ewentualnie podstawiona 1 lub 2 Ci-C5-alkilami, korzystnie Ci-Cą-alkilami.
C1-C7-Cykloalkil jako grupa q2 jest to cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i cykloheptyl, korzystnie cyklopentyl lub cykloheksyl, i mogą być one niepodstawione lub podstawione Ci-Cą-alkilem. Może to być grupa bicykliczna, korzystnie bicyklo[3.2.0]- lub [2.2.1]heptylowa,i-[4.2.0]- lub -[3.2.i]oktylowa, -[3.3.i]nonylowa lub odpowiadająca reszta spirowęglowodorowa, jak również odpowiadająca grupa cykloalkenylowa lub nienasycona struktura spiro, lub może być to grupa policykliczna, jak na przykład grupa adamantylowa.
Solami związków o wzorze i są zwłaszcza ich sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie zasadami, takie jak sole metali, na przykład sole metali alkalicznych, zwłaszcza sole litu, sodu i potasu, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia lub magnezu, sole miedzi, glinu lub cynku, jak również sole amoniowe z amoniakiem lub z aminami pierwszorzędowymi, drugorzędowymi lub trzeciorzędowymi, zarówno alifatycznymi i alicyklicznymi, jak również aminami aromatycznymi, oraz czwartorzędowe sole amoniowe, takie jak halogenki, siarczany i wodorotlenki, sole z aminoalkoholami, takimi jak etanolo-, dietanolo- i trietanoloaminy, tris(hydiOksymetylo)aminometan, i - i 2-metylo i i,i-, i,2- i 2,2-dimetyloaminoetanole, N-mono i N,N-dialkiloaminoetanole, N-(hydroksymetylo- i etylo)-N,N-etanodiaminy, jak również amino podstawione etery koronowe i kryptandy, i heterocykliczne sole amoniowe, takie jak sole azetydyniowe, pirolidyniowe, piperydyniowe, piperazyniowe, morfoliniowe, piroliowe, imidazoliowe, pirydyniowe, pirymidyniowe, chinoliniowe, etc.
Szczególnie dobre rezultaty uzyskano z następującymi estrami mono- lub dimetylowymi, mono- lub dietylowymi, mono- lub diizopropylowymi, w których Qi oznacza grupę hydroksylową, a Q2 oznacza niższą grupę alkilową, na przykład metyl, etyl, propyl, izopropyl, 2,2-dimetylopropyl lub butyl, lub cykloheksyl, lub 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, (3-dimetyloamino)propyl, [3-metylo(pentylo)amino]propyl. 5-aminopentyl.
Przykładami takich związków są:
ester monometylowy i monoetylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego.
ester monometylowy kwasu (i-hydroksypentylideno)bisfosfonowego, ester dimetylowy i dietylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego.
ester monometylowy kwasu (2,2-dimetylo-i-hydroksypropylideno)bisfosfonowego, ester monometylowy kwasu [hydroksy(cykloheksylo)metylideno]bisfosfonowego, ester dimetylowy kwasu (i,2-dihydroksyetylideno)bisfosfonowego, ester monoetylowy kwasu (i^-dihydroksypropylideno^isfosfonowego, ester monometylowy i monoetylowy kwasu (3-amino-i-hydroksypropylideno)bisfosfonowego, ester monometylowy i monoetylowy kwasu (4-amino-i-hydroksybutylideno)bisfosfonowego, ester monometylowy i monoizopropylowy kwasu (6-amino-i-hydroksyheksylideno)bisfosfonowego, ester P,P'-dimetylowy i P,P'-dietylowy kwasu (3-amino-i-hydroksypropylideno)bisfosfonowego, ester P,P'-dimetylowy i P,P'-dietylowy kwasu (4-amino-i-hydroksybutylideno)bisfosfonowego, ester monoetylowy kwasu [(4-dimetyloamino)-i-hydroksybutylideno]bisfosfonowego i ester monometylowy kwasu [(3-metylo(pentylo)amino)-i-hydroksypropylideno]bisfosfonowego.
169 772
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, ze tetraester kwasu metylenobisfosfonowego o wzorze 2
wzór 2 w którym Qi i Q2 mają wyżej podane znaczenie oraz R1 R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru, lub oznaczają trójalkilosilil, selektywnie hydrolizuje się do triestui o wzorze 1, w którym jedna z grup R1 r2, R3 i r4 oznacza atom wodoru, lub jego soli, lub do diestru o wzorze 1, w którym dwie z grup R1, r2, R3 i r4 oznaczają atom wodoru, lub jego soli, lub do monoestru o wzorze 1, w którym trzy z grup R1 r2, r3 i r4 oznaczają atom wodoru, lub jego soli, i w razie potrzeby otrzymane częściowe estro kwasy przekształca się w częściowe estro sole, lub otrzymane częściowe estro sole przekształca się w częściowe estro kwasy, i/lub, w razie potrzeby, otrzymany związek o wzorze 1 poddaje się dalszej hydrolizie.
Tak więc związki o wzorze 1 wytwarza się przez selektywną hydrolizę tetraestrów o wzorze 2. Jako związek wyjściowy stosuje się zatem tetraester, w którym R1 R2, r3 i r4 oraz Q1 i Q2 mają wyżej podane znaczenie i ten tetraester hydrolizuje się stopniowo do triestru o wzorze 3, diestru o wzorze 4 i 5 i monoestru o wzorze 6. W razie potrzeby częściowy ester lub jego sól można wyodrębnić i oczyścić przez ekstrakcję, krystalizację frakcyjną lub chromatograficznie, a w razie potrzeby wolny kwas można przeprowadzić w sól albo sól przeprowadzić w wolny kwas.
Reakcja ta jest przedstawiona na poniższym schemacie (reakcja przebiega w kierunku górnej strzałki).
Schemat
O .OR1
N /
P / ^OR2 «/C\ « o or’
wzór 2 wzór 3 wzór 4
169 772
wzór 5 wzór 6 wzór 7
Hydrolizę tetraestrów o wzorze 2 można przeprowadzić zarówno przez działanie kwasem jak i zasadą, przez zastosowanie rozszczepienia termicznego, a w pewnych przypadkach również przy użyciu wody, alkoholi lub innych obojętnych lub nieobojętnych reagentów transalkilowania. Hydroliza przebiega korzystnie w temperaturze 10 - 150°C. Jako kwasy korzystnie stosuje się znane kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy i kwasy Lewisa, takie jak eterat trifluorku boru, tetrachlorek tytanu, itp., jak również wiele kwasów organicznych, takich jak kwas szczawiowy, kwas mrówkowy, kwas octowy i inne kwasy karboksylowe, kwas metanosulfonowy i inne kwasy sulfonowe, takie jak kwas tosylowy, następnie podstawione fluorem i chlorem kwasy karboksylowe i kwasy sulfonowe, takie jak kwas trifluorooctowy i kwas trifluorometanosulfonowy, oraz ich roztwory wodne.
Jako zasady korzystnie stosuje się wodorotlenki metali alkalicznych i amoniowe oraz amoniak i ich roztwory wodne, jak również wiele amin, takich jak aminy pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe, takie jak na przykład dietylo-, trietylo-, diizopropylo i tributyloamina, anilina, N-1 N,N-alkilopodstawione aniliny i aminy heterocykliczne, takie jak pirydyna, morfolina, piperydyna, piperazyna, etc., i hydrazyny, takie jak N,N-dimetylohydrazyna.
Ponadto można stosować kwasy i zasady związane ze stałym podłożem, takie jak Amberlity, albo w obecności rozpuszczalnika organicznego lub wody lub różnych mieszanin rozpuszczalników, albo w ich nieobecności.
Poza tym, przez działanie pewnymi metalami alkalicznymi, takimi jak sód i lit, lub odpowiednimi solami nieorganicznymi, takimi jak jodek sodu, bromek litu, chlorek amonu i NaBr/PTC, grupę estrową można przekształcić odpowiednią sól, taką jak sól sodowa, amonowa i litowa.
Rozszczepienie termiczne zwykle przebiega w temperaturze około 100 do 400°C, zwykle jednakże w temperaturze nie wyższej niż 250°C. Obecność odpowiedniego katalizatora, takiego jak kwas lub roztwór kwasu, lub czwartorzędowej soli amoniowej, umożliwia przeprowadzenie reakcji szybciej i w niższej temperaturze.
W celu poprawienia rozpuszczalności i regulowania temperatury podczas reakcji mogą być jako współrozpuszczalniki stosowane obojętne rozpuszczalniki organiczne, takie jak węglowodory, niższe alkohole i trwałe ketony i estry, halogenki alkilowe, takie jak chloroform, dichlorometan i -etan, etery, takie jak dioksan, dimetoksyetan, diglym, acetonitryl, etc.
Gdy grupy R1do R w tetraestrze o wzorze 2 są takie same, hydroliza przebiega stopniowo i jest przerywana gdy stężenie żądanego estru częściowego jest największe.
W celu otrzymania szczególnej struktury estru częściowego pożądane jest stosowanie tetraestru o wzorze 2, w którym grupy estrowe nie są takie same, ale różnią się w odniesieniu do szybkości hydrolizy. Odkryto na przykład, że szybkość hydrolizy estrów alkilowych jest zależna od struktury w sposób następujący:
tert > sek > prim
169 772
Możliwe jest wpływanie na szybkość hydrolizy przez zmianę również wielkości i kształtu podstawnika alkilowego, jak również przez czynniki elektronowe. Często możliwe jest przeprowadzenie transestryfikacji w celu zmiany stopniowej hydrolizy różnych miejsc estrowych.
Zatem czyste estry częściowe korzystnie wytwarza się przeprowadzając selektywną hydrolizę mieszanych estrów o wzorze 1, które otrzymano z użyciem grup estrowych korzystnych z punktu widzenia hydrolizy.
Mogą być również stosowane inne selektywne reakcje hydrolizy, znane w szczególności w chemii fosforanów i monofosfomanów.
Postęp hydrolizy można śledzić na przykład chromatograficznie lub za pomocą spektroskopii 3'P-NmR. Reakcję można przerwać gdy poziom żądanego częściowego estru osiągnie najwyższą wartość, a produkt można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej albo jako wolny kwas albo jako sól przez wytrącenie, ekstrakcję lub chromatograficznie, zaś sól można przeprowadzić w wolny kwas albo wolny kwas przeprowadzić w jego sól.
Tetraestry o wzorze 2 stosowane jako związki wyjściowe w sposobie według wynalazku można otrzymać sposobami znanymi z literatury przez skonstruowanie struktury P-C-P z jej części, na przykład przy zastosowaniu reakcji Michaelisa-Beckera, Michaelisa-Arbuzova lub reakcji karboanionu, również etapowej, przy czym R1 lub R4 mogą być wybrane i korzystnie wprowadzone jako części bifosfonianu przy wzięciu pod uwagę struktury pożądanego częściowego estru, i przez odpowiednie podstawienie tej struktury lub otrzymanego z niej anionu, na przykład przez reakcję alkilowania lub addycji.
Biorąc pod uwagę wytworzenie pożądanych częściowych estrów, otrzymane tetraestry można w razie potrzeby przeprowadzić w inne odpowiednie tetraestry drogą reakcji wymiany. W reakcjach tych grup Or1 do OR4 można wymienić bezpośrednio lub poprzez odpowiedni fosfonochlorek, albo stosując inne znane sposoby.
Optycznie czynne częściowe estry najlepiej wytwarza się stosując przy wytwarzaniu wyżej wymienionych związków wyjściowych, związków pośrednich i produktów końcowych albo w reakcjach wymiany znane związki optycznie czynne, takie jak optycznie czynne alkohole.
Właściwości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zbadano w poniższych układach testowych.
Najpierw oznaczono właściwości fizykochemiczne badanych związków w odniesieniu do ich czynności hamującej tworzenie i strącanie kryształów fosforanu wapnia [Shinoda et al., (Calc. Tiss. Int. 1983; 35: 87) i Jung et al., (Calc. Tiss. Res. 1973; 11: 269] (Tabela 1).
Ponadto oznaczono czynność związków w hamowaniu resorpcji kości stymulowanej hormonem przytarczycznym w sklepieniu czaszki myszy in vitro, jak również w hamowaniu indukowanej retinoidem resporcji kości u szczurów po wycięciu tarczycy (Reynolds and Dingle (Calc Tiss Ress 1970; 4:339, i Trechsel et al. (J. Clin. Invest 1987; 80:1679) (tabela 2).
Tabela 1
Wpływ bifosfonianów i ich pochodnych na hydroksyapatyt
| Związek | Wiązanie K pm | Hamowanie wzrostu |
| Clodronate1) | 1,3 | +++ |
| Etidronate2) | 0,9 | +++ |
| (1-Hydtoksypentylldeno)bifosfonlan | 2,5 | +++ |
| (1-Hydtoksyetylideno)bifosfonlan monoizopropylu | 7,3 | +++ |
| (1 -Hydroksypentylideno)bifosfonian monoizopropylu | 15,4 | ++ |
| (1-Hydroksypent;yll^<leno)bis:fosfonianmonometylu | 11,8 | +++ |
+++ = całkowite zahamowanie przy 100 pm ++ = prawie całkowite zahamowanie przy 100 pm + = niewielkie zahamowanie przy 100 pm
1) Sól sodowa kwasu dichlorometylenobisfosfonowego
2) Sól sodowa kwasu 1-hydroksyetylidenobisfosfOnowego
169 772
Tabela 2
Czynność antyresorpcyjna
| Związek | Hamowanie resorpcji (%) | ||
| 100 pm in vitro | 1000 pm in vitro | 150 pmoli/kg in vivo | |
| Clodronate1) | 43 | NO | 64 |
| (1 -Hydroksypentyhdeno)bisfosfo nian | 56 | NO | NO |
| (1 -Hydroksypentylideno)bisfosfonian monometylu | 7 | 47 | 52 |
1) Sól sodowa kwasu dichlorometylenobisfosfonowego NO = nie oznaczano
Z tabeli widoczne jest doskonałe działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, zwłaszcza ich lepsza względna czynność antyresorpcyjna in vivo.
Częściowe estry podstawionych kwasów bisfosfonowych o wzorze 1 można stosować jako środki farmaceutyczne jako takie lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, takich jak sole z metalami alkalicznymi lub sole amoniowe. Takie sole można wytworzyć przez reakcję estro kwasów z odpowiednimi zasadami nieorganicznymi lub organicznymi. Zależnie od warunków reakcji, sole estrów można wytworzyć również bezpośrednio w wyżej wspomnianych reakcjach.
Nowe związki o wzorze 1 można podawać dojelitowo lub pozajelitowo. Można stosować wszystkie znane postacie do podawania, takie jak tabletki, kapsułki, granulki, syropy, roztwory, implanty i zawiesiny. Można również stosować wszystkie środki pomocnicze do wytwarzania, rozpuszczania i podawania preparatów, jak również stabilizatory, środki regulujące lepkość i dyspergujące oraz bufory.
Do takich środków pomocniczych należą między innymi bufory winianowe i cytrynianowe, alkohole, EDTA i inne nietoksyczne środki kompleksujące, stałe i ciekłe polimery i inne sterylne podłoża, skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, kwasy krzemowe, kwasy tłuszczowe, żelatyna, agar-agar, fosforan wapnia stearynian magnezu, tłuszcze zwierzęce i roślinne oraz w razie potrzeby środki zapachowe i słodzące.
Dawkowanie zależy od kilku czynników, na przykład od sposobu podawania, osobnika, wieku i indywidualnego stanu. Dawka dzienna wynosi około 0,1 do 1000 mg, zwykle 1-100 mg na osobę i można ją podawać jako dawkę pojedynczą lub podzieloną na kilka dawek.
W celu zastosowania medycznego można wytwarzać również preparaty do podawania domięśniowego lub pozajelitowego, na przykład koncentrat do infuzji, przy czym jako adjuwanty można stosować na przykład sterylną wodę, bufor fosforanowy, NaCl, NaOH lub HCl lub inne znane adjuwanty farmaceutyczne odpowiednie do tego celu.
Związki o wzorze 1 w formie estrowo-kwasowej są cieczami lub substancjami woskowatymi, zwykle rozpuszczalnymi w rozpuszczalnikach organicznych i w niektórych przypadkach w wodzie. Sole estrowe są substancjami stałymi krystalicznymi i typowo proszkowymi, które zwykle rozpuszczają się dobrze w wodzie, w niektórych przypadkach w rozpuszczalnikach organicznych, ale tylko niektóre rodzaje struktur są źle rozpuszczalne we wszystkich rozpuszczalnikach. Związki są bardzo trwałe, również w roztworach obojętnych w temperaturze pokojowej.
Struktura związków może być łatwo zweryfikowana za pomocą spektroskopii ’H-, 13C-1 3lp-NMR u spekrometrii masowej EI. Do oznaczania stężenia i zanieczyszczeń bardzo odpowiednia jest spektroskopia 31p-NMr (85% H 3PO4, δ = 0). Dla związków polarnych może być stosowana również HPLC jonowymienna i eksluzyjna, a dla tetraestrów pochodnych estro kwasów chromatografia gazowo-cieczowa i chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią masową. Sód i inne metale w związkach, jak również ewentualną zawartość wody krystalicznej oznaczano oddzielnie. W solach amin oznaczano azot.
169 772
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I. Wytwarzanie estru P',P'-diizopropylowego kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego i jego soli disodowej
A. Wytwarzania wyjściowego estru tetrametyloweyo kwgsu (1-hu drohsyetyliyeno)disfo) sfonowego
Fosforyn dimetylu (0,047 mola) i dibutyloaminę (0,0026 moli) rozpuszczono w eterze diizopropylowym, a do roztworu dodano w 0°C acetylofosfonian dimetylu (0,047 mola). Roztwór mieszano przez 4 godziny w 0°C i w temperaturze pokojowej przez dzień. Produkt odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono. Wydajność wyniosła 8,3 g (67%; 31-P NMR 22,95 ppm; CDCls).
Stosowany acetylofosfonian dimetylu wytworzono w następujący sposób:
Do chlorku acetylu (0,31 mola) dodano powoli w 0°C fosforyn trimetylu (0,3 mola). Mieszaninę mieszano przez 5 godzin w 0°C i pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Produkt przedestylowano pod zmniejszonym cienieniem, t.w. 96 - 100°C/1,2 kPa. Wydajność 39 g (86 %).
W podobny sposób, z odpowiednich związków, postępując jak opisano wyżej, wytworzono następujące związki wyjściowe:
Ester P,P-dimetylowo P',P'-dietylowy kwasu (1-hydroksyetzlideno)bisfosfonowego z acetylofosfonianu dimetylu i fosforynu dietylu (31-P NMR 20,54/23,32 ppm; J = 39,4 Hz; CDCis).
Ester P,P-dimetylowo P/,P'-bis(trimetylosiliiowy)kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego z acetylofosfonianu dimetylu i fosforynu bih(trimetylosililu) (31-P NMR, 2,89/12,93 ppm; J = 44,1 Hz; CDCis).
Ester P,P'-dimetylowo P,P/-bis(trimetylosililowy) kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego z acetylofosfonianu metylowo^rimetylosililowego) i fosforynu metylowo^rimetylosililowego) (31-P NMR - 0,50 ppm; CDCis).
Ester P,P-dimetylowo P',P'-dietylowy kwasu (1-hydroksypentyiideno)blsfosfonowego z pentanoilofosfonianu dimetylu i fosforynu dietylu (31-P NMR 20,9/23,39 ppm; J = 37,0 Hz; CDCis).
Ester P,P-dimetylowo P',P'-diizopropylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego z pentanoilofosfonianu dimetylu i fosforynu diizopropylu (31 -P NMR 16,63/21,56 ppm; J = 41,0 Hz; CDCis).
Ester tetrametylowy kwasu (r-hydroksypentyildeno)bisfosfonowego z pentanoilofosfonianu dimetylu i fosforynu dimetylu propylu (31-P NMR 20,62 ppm, CDCis).
Ester tetrametylowy kwasu (r-hydroksy-2,2-dlmetylopropyildeno)blsfosfonowego z piwalodofosfonianu dimetylu i fosforynu dimetylu (31-P nMr 23,80 ppm, CDCis).
Ester P,P-dimetylowo-P',P'-dietylowy kwasu (1-hydroksy-2,2-dimetyiopropylideno)blsfosfonswego z piwaloilofosfonianu dimetylu i fosforynu dietylu (31 -P NMR 20,57/23,46 ppm; J = 31,3 Hz; CDCis).
Ester tetrametylowy kwasu [hydroksy(cykioheksylo)metylideno]blsfosfonowego z cykloheksanoilofosfonianu dimetylu i fosforynu dimetylu (31-P NMR 23,13 ppm, CDCis).
Ponadto z odpowiednich związków, postępując jak opisano wyżej, wytworzono następujące związki wyjściowe:
Ester P,P-dimetylowo-P',P'-dllzopropyiowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego z acetylofosfonianu diizopropylu i fosforynu dimetylu (31-P NMR 18,69/23,73 ppm; J = 40,4 Hz; CDCis).
Ester P,P-dimetylowo-P',P'-diizopyopylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego z acetylofosfonianu diizopropylu i fosforynu dietylu (31-P NMR 16,55/18,95 ppm; J = 41,7 Hz; CDCis).
Ester P,P-dlmetylowo-P',P'-dllzopropyiowy kwasu (1-hydroksypentyhdeno)bisfosfonowego z pentanoilofosfonianu diizopropylu i fosforynu dimetylu (31-P NMR 16,63/21,56 ppm; J = 42,0 Hz; CDCis)
169 772
Ester P,P-dimetylowo-P',P'-dibutylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego z acetylofosfonianu dibutylu i fosforynu dimetylu (31-P nMr 20,40/23,33 ppm; J = 40,1 Hz;
CDCl3). . ,
B. Wytwarzanie estru P',P'-diizopropylowego kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego z jego soli disodowej
Do roztworu estru P,P-dimetylowo-P',P'-diizopropylowego kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego (0,02 mola) i jodku sodu (0,04 mola) z acetonitrylu dodano powoli w temperaturze pokojowej chlorotrimetylosilan (0,042 mola). Roztwór mieszano przez 2 godziny, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w małej ilości ciepłej wody i zalkalizowano roztwór rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Produkt wytrącono przez dodanie etanolu (31-P NMR 16,80/23,24 ppm, J = 37,6; D2O).
W podobny sposób, z odpowiednich związków wyjściowych, wytworzono poniższe estry i ich sole sodowe:
Ester P,P-dimetylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetrametylowego (31-P NMR 13,25/32,20 ppm; J = 29,0 Hz; D 2 O).
Ester P',P'-dibutylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetylowo P',P'-dibutylowego (31-P NMR 27,95/28,97 ppm; J = 31,1 Hz; D 2O).
Ester P',P'-dietylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetyIowo P',P'-dietylowego (31 -P NMR 13,41/29,68 ppm; J = 29,9 Hz; D2 O).
Ester P',P'-diizopropylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetylo P',P'-diizopropylowego (31-P NMR 14,60/26,80, J = 31,7 Hz; D2O).
Ester P,P-dimetylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetrametylowego (31-P NMR 15,72/27,62 ppm; J = 31,0 Hz; D2 O).
Ester P',P'-dietylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetylowo P',P'-dietylowego (31-P NmR 12,30/28,70 ppm; J = 27,1 Hz; D2O).
Przykład II. Wytwarzanie estru monoizopropylowego kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego
Ester P,P-dimetylowo P',P/-diizopropylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego (0,02 mola) rozpuszczono w dichlorometanie i do roztworu dodano powoli w temperaturze pokojowej bromotrimetylosilan (0,062 mola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w małej ilości metanolu i roztwór odparowano (31-P NMR 17,72/22,76 ppm; J = 27,1 Hz; D 2 O).
W podobny sposób, z odpowiednich związków wyjściowych, wytworzono:
Ester monoizopropylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetylowo P',P'-diizopropylowego (31 -P NmR 18,36/23,04 ppm; J = 28,8 Hz; D2 O).
Ester monobutylowy kwasu (1 -hydroksyetylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetylowo P',P'-dibutylowego (31-P NMR 18,17/22,80 ppm; J = 29,6 Hz; D 2 O).
Ester monoetylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetrametylowego (31-P NMR 16,36/24,0 ppm; J = 24,5 Hz; D2 O).
Ester monometylowy kwasu [hydroksy(cykloheksylo)metylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetrametylowego (31-P NMR 15,84/23,40 ppm; J = 27,0 Hz; D2 O).
Ester monometylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetylowo P',P'-etylowego (31-P nMr 18,73/20,61 ppm; J = 32,3 Hz; D2 O).
Ester monometylowy kwasu (1-hydroksy-2,2-dimetylopropylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetrametylowego (31-P nMr 16,55/24,18 ppm; J = 23,3 Hz; D2 O).
Stosowany w tym ostatnim przypadku wyjściowy ester tetrametylowy kwasu (1-hydroksy-2,2-dimetylopropylideno)bisfosfonowego
Do roztworu chloroformowego fosforynu trimetylu (0,1 mola) i fosforynu dimetylu (0,1 mola) dodano powoli w 0°C chlorek piwaloilu (0,1 mola) rozpuszczony w chloroformie. Mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 10 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem 1 produkt wytrącono przez dodanie eteru diizopropylowego. Wydajność 24 g (80%, 31-P NMR 23,80 ppm; CDCI3).
169 772
Przykład III. Wytwarzanie estru trimetylowego kwasu (l-hydroksyetylideno)bisfosfonowego i jego soli sodowej
Ester tetrametylowy kwasu (l-hydroksyetylideno)bisfosfonowego (0,02 mola) rozpuszczono w acetonitrylu, a do roztworu dodano powoli chloro(tert-butylo)(dimetylo)silan (0,022 mola), rozpuszczony w acetonitrylu. Roztwór mieszano przez 4 godziny w 60°C. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w małej ilości wody. Roztwór zalkalizowano rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i wytrącono produkt przez dodanie etanolu (31-P NMR 16,89/28,41 ppm; J = 34,9 Hz; D 2O).
W podobny sposób wytworzono:
Ester trimetylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego kwasu tetrametylowego (31-P NmR 12,12/31,38 ppm; J = 26,0 Hz; D2O).
Stosując podwójną ilość ch-oro(tert-buty-o)(dimetylo)si-anu (0,044 mola) wytworzono:
Ester P,P'-dimetylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetrametylowego (31-P NMR 21,19 ppm; D2 O).
Ester P,P'-dimetylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego kwasu tetrametylowego (31-P NMR 20,70 ppm; D2 O).
Stosując zamiastch-oro(tert-butylo)(dimetylo)silanu na przykład bromo(trimetylo)silan (1 równoważnik) można w podobny sposób jak w poprzednim przykładzie otrzymać jeszcze następujące związki:
Ester P-metylowo P',P'-dibutylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetylowo P',P'-dibutylowego (31-P nMr 17,19/25,79 ppm; J = 34,7; D2O).
Ester P-metylowo P',P'-dietylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetylowo P',P'-dietylowego (31-P nMr 17,47/26,01 ppm; J = 35,1; D2O).
Ester P-metylowo P',P'-diizoprOpylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetylowo P',P'-diizopropylowego (31-P NMR 19,10/22,44 ppm; J = 37,3; D2O).
Ester P-metylowo P',P'-dietylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetylowo P',P/-dietylowiego.
Przykład IV. Wytwarzanie estru monometylowego kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego i jego soli trisodowej
A. Wytwarzanie wyjściowego estru tetrametylowego kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego
Mieszaninę kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego (0,1 mola) i ortomrówczanu trimetylu (0,5 mola) ogrzewano w 100°C przez 6 godzin. Następnie metanol utworzony w reakcji i nieprzereagowany ortomrówczan oddestylowano. Pozostałość stanowił ester tetrametylowy, wydajność 25 g (82%, 31-P NMR 20,62 ppm; CDCI3).
W podobny sposób, z odpowiednich związków, postępując jak opisano wyżej, wytworzono następujące związki wyjściowe:
Ester tetrametylowy kwasu (1 -hydroksyetylideno)bisfosfonowego (31-P NMR 22,95 ppm, CDCb).
Ester tetrametylowy kwasu (1-hydroksy-2,2-dimetylopropylideno)bisfosfonowego (31-P NMR 23,80 ppm; CDCI3).
Ester tetraetylowy kwasu (6-amino-1-hydroksyheksylideno)bisfosfonowego (31-P NMR 23,1 ppm, CDCI3).
B. Wytwarzanie estru monometylowego kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego i jego soli trisodowej
Ester tetrametylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego (0,01 mola) rozpuszczono w toluenie (70 ml) i dodano do roztworu kwas metanosulfonowy (0,06 mola). Roztwór mieszano ogrzewając i śledzono postęp hydrolizy za pomocą 31P NMR. Mieszaninę ochłodzono, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w rozcieńczonym roztworze wodorotlenku sodu. Do roztworu dodano podwójną
169 772 objętość etanolu i roztwór ochłodzono. Wytrącony produkt odsączono i wysuszono (wydajność 52%, 31-P NMR 16,36/24,00 ppm; J = 24,5 Hz; D2O).
Przykład V. Wytwarzanie estru P,P'-dimetylowego kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego
Ester P,P'-dimetylowo P,P'-bistrimetylosililowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego (0,01 mola) rozpuszczono w metanolu i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w rozcieńczonym roztworze wodorotlenku sodu i wytrącono produkt przez dodanie podwójnej ilości etanolu (wydajność 72%, 31-P NMR 21,19 ppm; D2 O).
Przykład VI. Wytwarzanie estru P,P'-dimetylowego kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego
Ester tetrametylowy kwasu (1-hydroksypentyłideno)bisfosfonowego (0,01 mola) rozpuszczono w acetonie a do roztworu dodano jodek sodu (0,023 mola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin, po czym odsączono. Rozpuszczalnik odparowano. Produkt wydzielono z pozostałości po odparowaniu jako sól disodową w sposób opisany w poprzednim przykładzie (wydajność 59%, 31-P NMR 19,06 ppm; D 2 O). W podobny sposób wytworzono:
Ester P,P'-dimetylowy kwasu (1-hydroksy-2,2-dimetylopropylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetrametylowego (31-P NMR 20,33 ppm; D2 O).
Ester P,P'-dimetyIowy kwasu [hydroksy(cykloheksylo)metylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetrametylowego (31-P nMr 18,79 ppm; D2 O).
Ester P-metylowo P'-etylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetylowo P',P/-diet.ylowego (31-P NMR 19,06 ppm; D2O).
Przykład VII. Wytwarzanie estru monometylowego kwasu (1 -hydroksypentylideno)bisfosfonowego i jego soli trisodowej
Ester tetrametylowy kwasu (1 -hydroksypentylideno)bisfosfonowego (0,1 mola) zawieszono w 10% roztworze kwasu chlorowodorowego i roztwór mieszano w 70°C. Postęp reakcji śledzono za pomocą 31-P NMR. Po reakcji mieszaninę odparowano do sucha, pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w roztworze wodorotlenku sodu i wytrącono produkt przez dodanie etanolu. Produkt odsączono i wysuszono (wydajność 55%, 31-P NMR 16,36/24,00, J = 24,5 Hz; D2O).
Przykład VIII. Wytwarzanie soli disodowej estru P,P-dietylowego kwasu (4-amino-1 -hydtoksybutylldeno)blsfosfonowego
Ester P,P-dietyIowy kwasu [4-(benzyloksykarbonyloamino)-1 -hydroksybutylideno]bisfosfonowego (1 g) rozpuszczono w etanolu (30 ml) i uwodorniono pod ciśnieniem 35 psi, stosując jako katalizator 5% pallad-węgiel (0,1 g). Katalizator odsączono i ustawiono pH przesączu na 7 - 7,5 za pomocą rozcieńczonego roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór odparowano, a na pozostałość po odparowaniu podziałano acetonem. Produkt odsączono i wysuszono (wydajność 65%).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 4,00 zł
Claims (21)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego o ogólnym wzorze 1, 0RiOR2 wzór 1 w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają niezależnie prosty lub rozgałęziony C1-C7-alkil lub atom wodoru, przy czym we wzorze 1 co najmniej jedna z grup R1 r2, r3 i r4 oznacza atom wodoru i co najmniej jedna z grup R1 r2, R3 i r4 jest inna niż atom wodoru, Q1 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, q2 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C7-alkil, C 3-Ce-cykloalkil, C 2-C 5-hydroksyalkil lub C2-C 5-aminoalkil, w którym grupa aminowa jest ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma Ci-Cs-alkilami, w tym stereoizomerów, takich jak izomery geometryczne i izomery optycznie czynne, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że tetraester kwasu metylenobisfosfonowego o wzorze 2 wzór 2 w którym Qi i q2 mają wyżej podane znaczenie oraz Rl r2, r3 i R4 mają wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru, lub oznaczają trójalkilosilil, selektywnie hydrolizuje się do triestru o wzorze 1, w którym jedna z grup Rl r2, R3 i r4 oznacza atom wodoru, lub jego soli, lub do diestru o wzorze 1, w którym dwie z grup R1 r2, r3 i r4 oznaczają atom wodoru,169 772 lub jego soli, lub do monoestru o wzorze 1, w którym trzy z grup R1, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru, lub jego soli, i w razie potrzeby otrzymane częściowe estro kwasy przekształca się w częściowe estro sole, lub otrzymane częściowe estro sole przekształca się w częściowe estro kwasy, i/lub, w razie potrzeby, otrzymany związek o wzorze 1 poddaje się dalszej hydrolizie.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Q oznacza grupę hydroksylową, a q2 oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-C7-alkil, C 3-C6-cykloalkil, C2-C5-hydroksyalkil lub C2-C5-aminoalkil, w którym grupa aminowa jest ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma C1-C5-alkilami, R1 oznacza metyl, etyl lub izopropyl, R2 i r3 oznaczają atomy wodoru lub jeden z podstawników r2 i r3 może oznaczać metyl, etyl lub izopropyl, zaś r4 oznacza atom wodoru, w związku o wzorze 2, w którym Q\ q2 i R1 mają wyżej podane znaczenie, a r2, r3 i r4 oznaczają metyl, etyl, izopropyl lub niższy trialkilosilil, hydrolizuje się R4 i każdy obecny niższy trialkilosilil i ewentualnie jeden lub oba podstawniki R2 i r3.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Q1 oznacza grupę hydroksylową, q2 oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl. 2,2-dwumetylopropyl, butyl lub cykloheksyl, R1 oznacza metyl, etyl lub izopropyl, R2 i r3 oznaczają atomy wodoru lub jeden z podstawników r2 i r3 może oznaczać metyl, etyl lub izopropyl, zaś r4 oznacza atom wodoru, w związku o wzorze 2, w którym Q1 q2 i R1 mają wyżej podane znaczenie, a r2, r3 i r4 oznaczają metyl, etyl, izopropyl lub niższy trialkilosilil, hydrolizuje się r4 i każdy obecny niższy trialkilosilil i ewentualnie jeden lub oba podstawniki R2 i r3.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru dimetylowego kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego selektywnie hydrolizuje się ester tetrametylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru P',P'-diet tyłowego kwasu (1 -hydroksyetylideno)bisfosfonowego selektywnie hydrolizuje się ester P,P-dimetylowo P',P'-dietylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru P',P'diizopropylowego kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego selektywnie hydrolizuje się ester P,P-dimetylo-P',P'-diizopropylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru P',P'dibutylowego kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego selektywnie hydrolizuje się ester P,P-dimetylowo P/,P'-dibutylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru monobutylowego kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego selektywnie hydrolizuje się ester P,P-dimetylowo P',P'-dibutylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru monolzopropylowego kwasu (1-hydroksyetyhdeno)bisfosfonowego selektywnie hydrolizuje się ester P,P-dimetylowo P',P'-diizopropylowy kwasu (1-hydroksyetylideno)bisfosfonowego.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru monometylowego kwasu (1-hydroksy-2,2-dimetylopropylideno)bisfosfonowego selektywnie hydrolizuje się ester tetrametylowy kwasu (1-hydroksy-2,2-dwumetyłopropylldeno)bisfosfonowego.
- 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru P,P/-dimetylowego kwasu (1-hydroksy-2,2-dimetylopropylideno)bisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester tetrametylowy kwasu (1-hydroksy-2,2-dwumetylopropylideno)bisfosfonowego.
- 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru monometylowego kwasu [hydroksy(cykloheksylo)metylideno]bisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester tetrametylowy kwasu [hydroksy(cykloheksylo)metylideno]bisfosfonowego.
- 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru P,P'd-metyłowego kwasu [hydroksy(cykloheksylo)metylideno]bisfosfonowego selektywnie hydrolizuje się ester tetrametylowy kwasu [hydroksy(cykloheksylo)metylideno]bisfosfonowego.
- 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru monometylowego kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester tetrametylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego.169 772
- 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru P,P'-dimetylowego kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester tetrametylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego.
- 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru P,P-dimetylowego kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester tetrametylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego.
- 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru monoizopropylowego kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester P,P-dimetylowo P',P'-diizopropylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego.
- 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru P',P'diizopropylowego kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester P,P-dimetylowo P',P'-diizopropylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego.
- 19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru monometylowego kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester P,P-dimetylowy P',P'-dietylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego.
- 20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru P',P'dietylowego kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester P,P-dimetylowo, P',P'-dietylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego.
- 21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru P-metylowo P'-etylowego kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester P,P-dimetylowo P',P'-dietylowy kwasu (1-hydroksypentylideno)bisfosfonowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI906294A FI89364C (fi) | 1990-12-20 | 1990-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| PCT/FI1991/000394 WO1992011267A1 (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL169772B1 true PL169772B1 (pl) | 1996-08-30 |
Family
ID=8531619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91299979A PL169772B1 (pl) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego PL PL PL PL |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5438048A (pl) |
| EP (1) | EP0563096B1 (pl) |
| JP (1) | JP3347324B2 (pl) |
| KR (1) | KR100233986B1 (pl) |
| CN (1) | CN1030609C (pl) |
| AT (1) | ATE192451T1 (pl) |
| AU (1) | AU665342B2 (pl) |
| CA (1) | CA2098732C (pl) |
| CZ (1) | CZ287453B6 (pl) |
| DE (1) | DE69132163T2 (pl) |
| DK (1) | DK0563096T3 (pl) |
| EE (1) | EE02948B1 (pl) |
| ES (1) | ES2147183T3 (pl) |
| FI (1) | FI89364C (pl) |
| HU (1) | HUT64546A (pl) |
| IE (1) | IE914388A1 (pl) |
| IL (1) | IL100338A (pl) |
| NO (1) | NO301590B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ241041A (pl) |
| PL (1) | PL169772B1 (pl) |
| RU (1) | RU2079504C1 (pl) |
| SK (1) | SK281788B6 (pl) |
| TW (1) | TW203054B (pl) |
| WO (1) | WO1992011267A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9110009B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5157027A (en) * | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
| US5591730A (en) * | 1993-10-12 | 1997-01-07 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of urinary calculi growth |
| FI104901B (fi) * | 1997-10-20 | 2000-04-28 | Leiras Oy | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset |
| WO2001009146A1 (en) * | 1999-08-03 | 2001-02-08 | Amersham Plc | Radiolabelled bisphosphonates and method |
| PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
| EP1328277B1 (en) * | 2000-10-27 | 2007-02-14 | Schering Aktiengesellschaft | Bisphosphonic compounds for strengthening of cortical bone |
| MXPA03006565A (es) * | 2001-01-23 | 2005-07-29 | Gador Sa | Composicion comprendiendo bisfosfonatos para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades metabolicas de huesos, proceso para preparar tal composicion y el uso de la misma. |
| PL363507A1 (pl) * | 2001-05-02 | 2004-11-29 | Novartis Ag | Zastosowanie bisfosfonianów w leczeniu przerzutówdo kości związanych z rakiem prostaty |
| US20030036537A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-02-20 | Marc Lecouvey | Bisphosphonate derivatives, their preparations and uses |
| ATE455121T1 (de) * | 2001-07-16 | 2010-01-15 | Univ Paris 13 | Herstellungsverfahren von derivate von bisphosphonaten |
| FR2837490B1 (fr) * | 2002-03-21 | 2009-04-17 | Univ Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
| US20080286359A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US20080287400A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US7645459B2 (en) | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of bisphosphonates |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| WO2010035664A1 (ja) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | 田辺三菱製薬株式会社 | ビスホスホン酸誘導体の製法 |
| CN107011380A (zh) * | 2016-01-28 | 2017-08-04 | 臧伟 | 一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用 |
| TWI730039B (zh) | 2016-01-29 | 2021-06-11 | 日商富士藥品股份有限公司 | 新穎雙膦酸化合物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3303139A (en) * | 1962-01-27 | 1967-02-07 | Henkel & Cie Gmbh | Aminophosphonic acids and their derivatives as complex formers for metal ions |
| DE1202441B (de) * | 1963-03-02 | 1965-10-07 | Therachemie Chem Therapeut | Mittel zur Verminderung der Schaedigung von Haaren beim Bleichen und Faerben |
| DE1617118C3 (de) * | 1966-08-26 | 1975-04-03 | Henkel & Cie Gmbh, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Reinigung von etikettierten starren Gegenständen |
| US3962318A (en) * | 1970-04-13 | 1976-06-08 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US3957858A (en) * | 1970-04-13 | 1976-05-18 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| CH555894A (fr) * | 1972-08-10 | 1974-11-15 | Oxy Metal Industries Corp | Utilisation de derives organophosphores dans les bains sulfitiques pour l'electrodeposition de l'or et des alliages d'or. |
| US4113861A (en) * | 1977-05-02 | 1978-09-12 | The Procter & Gamble Company | Phosphonate pharmaceutical composition |
| GB2043072B (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-23 | Symphar Sa | Diphosphonate compounds |
| US4634691A (en) * | 1980-10-07 | 1987-01-06 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting tumor metastasis |
| DE3225469A1 (de) * | 1982-07-05 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4818774A (en) * | 1986-03-10 | 1989-04-04 | Occidental Chemical Corporation | Organophosphorus compounds |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1990
- 1990-12-20 FI FI906294A patent/FI89364C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-11 IL IL100338A patent/IL100338A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-17 IE IE438891A patent/IE914388A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-18 SK SK629-93A patent/SK281788B6/sk unknown
- 1991-12-18 PL PL91299979A patent/PL169772B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 WO PCT/FI1991/000394 patent/WO1992011267A1/en active IP Right Grant
- 1991-12-18 ES ES92900615T patent/ES2147183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 AT AT92900615T patent/ATE192451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 RU RU9193044225A patent/RU2079504C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 JP JP50168492A patent/JP3347324B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 DE DE69132163T patent/DE69132163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 AU AU90749/91A patent/AU665342B2/en not_active Ceased
- 1991-12-18 NZ NZ241041A patent/NZ241041A/en unknown
- 1991-12-18 EP EP92900615A patent/EP0563096B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 CA CA002098732A patent/CA2098732C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 HU HU9301779A patent/HUT64546A/hu unknown
- 1991-12-18 DK DK92900615T patent/DK0563096T3/da active
- 1991-12-18 US US08/078,157 patent/US5438048A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 CZ CZ19931198A patent/CZ287453B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 KR KR1019930701877A patent/KR100233986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-19 ZA ZA9110009A patent/ZA9110009B/xx unknown
- 1991-12-20 CN CN91111086A patent/CN1030609C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-31 TW TW080110322A patent/TW203054B/zh active
-
1993
- 1993-06-18 NO NO932254A patent/NO301590B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-14 EE EE9400229A patent/EE02948B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL169772B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego PL PL PL PL | |
| FI85026B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt difosfonsyraderivat. | |
| US5393748A (en) | Methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| RU2100364C1 (ru) | Производные амидов метиленбисфосфоновых кислот и способы их получения | |
| IE890991L (en) | Novel bisphosphonates | |
| AU6510890A (en) | Gem-diphosphonic acids, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69022593T2 (de) | Neue methylenbisphosphonsäurederivate. | |
| RU2205833C2 (ru) | Производные ангидрида метиленбисфосфоновой кислоты, способы их получения, фармацевтическая композиция |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051218 |