KR930703334A - 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체 - Google Patents
신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체Info
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- C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
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Abstract
본 발명은 일반식(I)로 표시되고 약리학적 활성이 있는 신규한 메틸렌비스포스포네이트, 그것의 기학적 이성질체와 광학적으로 활성이 있는 이성질체와 같은 입체 이성질체 및 약리학적으로 허용되는 이들 화합물의 염에 관한 것이다.
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 직쇄 또는 분지되고 선택적으로 불포화된 C1-C10알킬, 선택적으로 불포화된 C3-C10사이클로알킬, 아릴, 아릴킬, 실릴 SiP3또는 수소이고, 상기 일반식(I)에서 R1, R2, R3및 R4중 최소한 하나는 수소이며, R1, R2, R3및 R4중 최소한 하나는 수소가 아니고; Q1은 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노 NH2또는 OR′이며 이때 R′은 C1-C4저급 알킬 또는 아실이고; Q2는 직쇄 또는 분지된, 선택적으로 불포화된 C1-C10-알킬, -하이드록시알킬 또는 -아미노알킬이고, 이때 산소는 치환체로써 C1-C4저급 알킬 또는 아실인 하나의 그룹을 가질 수 있으며, 질소는 치환체로써 C1-C4저급 알킬이거나 아실인 하나 또는 두개의 그룹을 가질 수 있으며, 질소의 두 치환체는 질소원자와 함께 포화되거나 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클환을 형성할 수 있으며, 또는 Q2는 선택적으로 치환되고 선택적으로 부분적으로 불포화된, C3-C10사이클알킬일 수 있으며 이때 Q2는 선택적으로 탄소원자 1-4개인 직쇄 또는 분지된 알킬렌 그룹을 통해 그 분자에 결합된다.
Description
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
Claims (16)
- 일반식(I)로 표시되는 신규한 비스포스폰산 유도체, 기하학적 이성질체와 광학적으로 활성이 있는 이성질체와 같은 입체 이성질체 및 이 화합물의 약제학적으로 허용되는 염;
-
- 상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 직쇄 또는 분지되고 선택적으로 불포화된 C1-C10알킬, 선택적으로 불포화된 C3-C10사이클로알킬, 아릴, 아릴킬, 실릴 SiP3또는 수소이고, 상기 일반식(I)에서 R1, R2, R3및 R4중 최소한 하나는 수소이며, R1, R2, R3및 R4중 최소한 하나는 수소가 아니고; Q1은 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노 NH2또는 OR′이며 이때 C1-C4저급 알킬 또는 아실이고; Q2는 직쇄 또는 분지된, 선택적으로 불포화된 C1-C10-알킬, -하이드록시알킬 또는 -아미노알킬이고, 이때 산소는 치환체로써 C1-C4저급 알킬이거나 아실인 하나의 그룹을 가질 수 있으며, 질소는 치환체로써 C1-C4저급 알킬이거나 아실인 하나 또는 두개의 그룹을 가질 수 있으며, 질소의 두 치환체는 질소원자와 함께 포화되거나 부분적으로 포화되거나 방향족인 헤테로사이클환을 형성할 수 있으며, 또는 Q2는 선택적으로 치환되고 선택적으로 부분적으로 불포화된, C3-C10사이클알킬일 수 있으며 이때 Q2는 선택적으로 탄소원자 1-4개인 직쇄 또는 분지된 알킬렌 그룹을 통해 그 분자에 결합된다.
- 제1항에 있어서, Q1이 하이드록시이고, Q2는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 2,2-다이메틸프로필 또는 부틸인 저급알킬, 사이클로헥실, 2-하이드록시에틸 3-하이드록시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, (3-다이메틸아미노)프로필, [3-메틸(펜틸)아미노]프로필 또는 5-아미노펜틸인 것을 특징으로 하는 일반식(I)메틸렌비스포스폰산의 모노-또는 다이메틸, 모노-또는 다이에틸, 모노-또는 다이아이소프로필 에스테르.
- 제1항에 있어서, [1-하이드록시에틸리덴]비스포스폰산 모노메틸 및 모노에틸 에스테르, [1-하이드록시펜질리덴]비스포스폰산 모노에틸 에스테르, [1-하이드록시에틸리덴]비스포스폰산 다이메틸 및 다이에틸 에스테르, [2,2-다이메틸-1-하이드록시프로필리덴]비스포스폰산 모노메닐 에스테르, [하이드록시(사이클로헥실)메틸리덴]비스포스폰산 모노메틸 에스테르, [1,2-다이하이드록시에틸리덴]비스포스폰산 다이메틸 에스테르,
- [1,3-다이하이드록시프로필리덴]비스포스폰산 모노에틸 에스테르, [3-아미노-1-하이드록시프로필리덴]비스포스폰산 모노메틸 및 모노에틸 에스테르, [4-아미노-1-하이드록시부틸리덴]비스포스폰산 모노메틸 및 모노에틸 에스테르, [6-아미노-1-하이드록시부틸리덴]비스포스폰산 모노메틸 및 모노아 이소프로필 에스테르, [3-아미노-1-하이드록시 프로필리덴]비스포스폰산 P,P′-다이메틸 및 P,P′-다이에틸 에스테르, [4-아미노-1-하이드록시부틸리덴]비스포스폰산 P,P′-다이메틸 및 P,P′-다이에틸 에스테르, [(4-다이메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴]비스포스폰산 모노에틸 에스테르 또는 [(3-메틸(펜틸)아미노)-1-하이드록시프로필리덴]비스포스폰산 모노메틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 다음을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화합물의 제조방법; a) 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되고, 이 일반식(Ⅱ)에서 Q1및 Q2는 제1항에서 정의된 바와같이 R1, R2, R3및 R4는 수소를 제외하고는 제1항에서 정의된 바와 같은 메틸렌비스포스폰산 테트라에스테르를
-
- -R1, R2, R3및 R4중 하나가 수소인, 일반식(I)에 대응되는 트리에스테르 또는 그것의 염으로 가수분해하거나, -R1, R2, R3및 R4중 둘이 수소인, 일반식(I)에 대응되는 다이에스테르 또는 그것의 염으로 가수분해하거나, -R1, R2, R3및 R4중 셋이 수소인, 일반식(I)에 대응되는 모노에스테르 또는 그것의 염으로 가수분해하거나; 또는 b) 다음 일반식(Ⅶ)로 표시되고, 이 일반식(Ⅶ)에서 Q1가 Q2는 앞에서 정의된 바와같은 비스포스폰산, 그것의 금속염 또는 암모늄염 또는 대응되는 산 테트라클로라이드를,
-
- 원하는 -R1, R2, R3및 R4중 에 대응되는 에스테르화 시약과 반응시킴에 의해 선택으로 -R1, R2, R3및 R4중 셋이 수소인, 일반식(I)에 대응되는 모노에스테르로 에스테르화시키거나, -R1, R2, R3및 R4중 둘이 수소인, 일반식(I)에 대응되는 다이에스테르화시키거나, -R1, R2, R3및 R4중 하나가 수소인, 일반식(I)에 대응되는 트리에스테르로 에스테르화시키거나, 상기 부분적으로 에스테르화된 에스테르에 대응되는 에스테르염으로 에스테르화시키거나; 또는 c)다음 일반식(Ⅸ)로 표시되는 포스포네이트를 활성 포스페이트 또는 일반식(Ⅹ)에 대응되는 수소포스포네이트 또는 일반식(X)에 대응되는 포스파이트와 반응시키거나,
-
- 이때, Y는 수소, 하이드록시 또는 할로겐 또는 기타 이탈기이고, Z는 수소, 할로겐, 이실옥시, 설포닐옥시, 알콕시, 또는 아릴옥시이고, -R1, R2, R3및 R4, Q1및 Q2는 앞에서 정의된 바와같고, 또는 Q1및 Q2는 이중 결합된 산소 또는 아미노 그룹을 형성할 수 있으며; 또한 d) 일반식(I)에 대응되며 Q2대신 카바니온(carbanion) 부위를 가지는 비스포스포네이트를 ω-이탈기가 치환된 Q2와 반응시키거나, 일반식(I)에 대응되며 Q2대신 이탈기를 가지는 비스포스포네이트를 Q2에 대응되는 ω-카바니온과 반응시키거나, (Q2-C1)-ω-카바니온을 미카엘 부가(Michael addition)에 의해 알킬리덴 비스포스포네이트에 부가하거나, e) 다음 일반식(ⅩI)로 표시되며 R1, R2, R3및 R4, Q1및 Q2가 정의된 바와같은 비스포스포나이트 또는 이것에 대응되는 수소포스포네이트 화합물을 일반식(I)의 화합물로 산화시키고,
-
- 원하는 경우 a)-e)에 의해 얻어진 부분적인 에스테르산을 부분적인 에스테르염으로 전환하거나, 얻어진 부분적인 에스테르염을 부분적인 에스테르산으로 전환하거나 및/또는 원하는 경우, 얻어진 일반식(I)의 화합물을 가수분해 에스테르화 또는 트랜스에스테르화시켜 또 다른 일반식(I)의 화합물로 전환할 수 있으며, Q1는 정의된 범위내에서 다른 그룹으로 전환될 수 있다.
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