KR100246809B1 - 비고리형 아미딘기 함유 디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 의약조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그것의 제약학 적으로 수용가능한 염, 그 제조방법 및 칼슘 대사 장애의 치료를 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
[상기식에서, R1이 수소, C1-C3알킬, C1-C3-알콕시 또는 수소에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 페닐 고리로 치환될 수 있는 C1-C9탄소원자를 갖는 직쇄, 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼을 나타내고, R2가 수소 또는 C1-C3알킬을 나타내며, 두 라디칼은 동일하거나 상이하고, R이 수소 또는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 라디칼을 나타내고, X가 C1-C3-알킬로 일회이상 치환될 수 있고, 가능하게는 산소로 차단될 수 있는 C1-C6의 알킬렌 사슬을 나타내며, C1또는 C2의 알킬렌 사슬이 가능하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리의 일부이고, Y가 수소, 수산기 또는 가능하게는 C1-C6의 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기를 나타낸다.]
Description
본 발명은 신규한 아미딘기 함유 디포스폰산 유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
DE-18 13 659호에는 디포스폰산 유도체가 기재되어 있는데, 이 중에서 1-히드록시에탄-1,1-디포스폰산이 파게트병(Paget's disease)의 치료 약제로서 중요하다.
EP-A-282,320호에는 항-칼슘과잉혈 및 항관절염 작용을 하는 치환된 3-이소옥사졸릴 아미노메틸렌 디포스폰산 및 이들의 에스테르가 기재되어 있다.
EP-A-282, 309호에는 칼슘과잉혈 억제제로서 "아졸"-아미노메틸렌 디포스폰산이 기재되어 있다.
또한, JP-A-63/150 290호에는 칼슘 대사의 조절제로서의 아미노-메틸렌포스폰산이 공지되어 있으며, EP-A-274,158호에는 비정상 칼슘 및 인산염 대사의 치료용으로 테트라히드로피리미디닐아미노메틸렌디포스폰산 및 테트라히드로피리딜아미노메틸렌디포스산이 공지되어 있다.
또한, 고리형 아미딘기 함유 제미날 디포스폰산이 DE-A-3 208 600호, 문헌[Liebigs, Ann. Chem. 1982, 275] 및 DE-A-39 30 130.3호에 공지되어 있다.
이러한 화합물의 비고리형 유도체는 매우 우수한 칼슘 복합체 형성제이며, 칼슘 대사에 우수한 작용을 나타내어, 칼슘 대사 장애의 광범위한 치료에 적합하다. 무엇보다도, 골격 형성 및 붕괴에 장애가 있는 경우 매우 유용하게 사용되어, 예컨대 골다공증, 파게트병, 베크테류(Bechterew)병 등과 같은 골격계 질환을 치료하는데 적합하다.
그러나, 이러한 특성을 기초로 하여, 상기 비고리형 유도체는 요석증의 골격 전이 치료에도 사용되며, 이소성 골화의 방지에 유용함이 밝혀졌다. 또한, 칼슘 대사의 영향에 의해, 류마티스양관절염, 변형성 관절염 및 변성 관절염의 치료에 대한 기초를 형성한다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 일반식(Ⅰ)의 디포스포네이트 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
상기식에서,
R1은 수소, 페닐로 치환될 수 있는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼 또는 C1-C3알킬, C1-C3-알콕시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 페닐 고리이고,
R2는 수소 또는 C1-C3알킬로서, 여기서 두 라디칼은 동일하거나 상이하고,
R은 수소 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이고,
X는 C1-C3알킬로 1회 이상 치환될 수 있고, 가능하게는 산소로 차단될 수 있는 C1-C6의 알킬렌 사슬로서, 여기에서 알킬렌 사슬중의 1개 또는 2개의 탄소 원자는 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리의 일부일 수 있으며,
Y는 C1-C6의 알킬기로 치환될 수 있는 수소, 히드록실기 및 아미노기이다.
Y는 바람직하게는, 수소, 히드록실기 또는 아미노기이며, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필기로 치환될 수 있다.
작용기 X로는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 1-메틸부틸렌 또는 2-메틸부틸렌 라디칼이 바람직하다.
또한, X는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌을 통해 비포스폰산 부분에 연결되는 1,1-또는 1,2-치환된 시클로헥실 또는 시클로펜틸 고리가 바람직하다.
R은 바람직하게는 수소 또는 메틸, 에틸 또는 이소부틸 라디칼이다.
R 및 R2가 수소이고, Y가 수소 또는 히드록실기이며, R1이 수소 또는 알킬 라디칼인 화합물이 특히 바람직하다.
X는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 라디칼인 경우가 특히 바람직하다.
화합물은 입체 이성질체 혼합물 또는 순수한 시스 또는 트랜스 이성질체로서 존재할 수 있다.
비대칭 탄소 원자는 R 배열 또는 S 배열을 가질 수 있으며, 화합물은 광학적으로 활성 형태 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지된 방법에 따라, 바람직하게는 하기 일반식(Ⅱ)의 카르복실산을 아인산 또는 인산과 인 할로겐화물 또는 포스포릴 할로겐화물의 혼합물과 반응시키거나, 물의 존재하에서 단독의 할로겐화물과 반응시키고, 계속하여 유리 디포스폰산으로 가수분해시키고, 원하는 경우, 일반식(Ⅰ)의 분리된 화합물을 이들의 에스테르 또는 제약학적으로 수용가능한 염으로 전환시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R1, R2및 X는 앞서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 카르복실산은 신규한 것이며, a) 아크릴 에스테르와 하기 일반식(Ⅲ)의 아미딘을 반응시키고, 에스테르를 상응하는 유리 카르복실산으로 가수분해하는 단계,
b) 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 수산화물을 이용하여 상기 일반식(Ⅳ)의 피리미디논을 개방시키고 유리산으로 전환시키는 단계,
c) 하기 일반식(Ⅴ)의 니트릴을 아민과 반응시키고 에스테르기 RE를 비누화반응시키는 단계, 또는
N-C-X-COORE(V)
d) 하기 일반식(Ⅳ)의 활성화된 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 이미딘과 반응시키고, 에스테르 가수분해 후에, 유리산을 수득하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
Z-X-COORE(Ⅵ)
(상기식에서, Z는 예컨대, 할로겐 원자이다.)
제조 방법에서 사용되는 일반식(Ⅱ)의 카르복실산은 1 내지 5몰, 바람직하게는 2 내지 3몰의 아인산 또는 인산 및 1 내지 5몰, 바람직하게는 2 내지 3몰의 인 할로겐화물, 인 트리할로겐화물 또는 인 펜타할로겐화물과 혼합되며, 80 내지 130℃, 바람직하게는 100℃에서 반응한다. 인 또는 포스포릴 할로겐화물의 경우에, 염화물 또는 브롬화물이 바람직하다. 또한, 가능하게는 물의 첨가하에 할로겐화된 탄화수소, 특히 클로로벤젠, 테트라클로로에탄 뿐만 아니라 디옥산과 같은 희석제의 존재하에서 반응시킬 수 있다. 물, 편리하게는 반농축된 염산 또는 브롬화수소산과 함께 가열하여 가수분해시킨다.
일반식(Ⅰ)의 유리 디포스폰산은 오르토포름산 알킬 에스테르와 함께 가열하여 상응하는 테트라알킬 에스테르로 전환될 수 있으며, 디에스테르로 비누화되거나 다시 유리 테트라산으로 바누화될 수 있다. 일반적으로, 실온에서 아세톤과 같은 적합한 용매중에 알칼리 금속 할로겐화물, 바람직하게는 나트륨 요오드화물로 테트라알킬 에스테르를 처리함으로써 디에스테르로 비누화 반응이 일어난다.
이렇게 하여, 산성 이온 교환기에 의해 디에스테르/이산으로 전환될 수 있는 대칭성 디에스테르/이나트륨염을 수득한다. 유리 디포스폰산으로의 에스테르의 비누화 반응은 일반적으로 염산 또는 브롬화 수소산과 함께 꿇임으로써 수행될 수 있다. 그러나, 트리메틸실릴 할로겐화물, 바람직하게는 브롬화물 또는 요오드화물에 의해 분해시킬 수도 있다.
약제학적으로 허용가능한 염으로서, 모노- 또는 디알칼리 금속 또는 암모늄 염을 사용하며, 이들은 예컨대, 탄산수소 나트륨 또는 칼륨, 가성 소다 용액, 가성 포타쉬 용액, 수성 암모니아, 또는 예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 시클로헥실 아민과 같은 아민과 같은 무기 또는 유기 염기로 화합물을 적정하여 일반적인 방식으로 제조된다. 또한, 칼슘, 아연 및 마그네슘염이 특히 중요하다.
일반적으로, 염은 물/에탄올 또는 물/아세톤으로부터의 재침전에 의해 정제된다.
본 발명에 따른 신규한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 염은 액체 또는 고체형으로 장내 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 예컨대, 정제, 캡슐, 당제, 시럽, 용액, 현탁액 등의 일반적인 모든 투여 형태가 가능하다. 주사매질로서, 안정화제, 가용화제 및 완충액과 같은 주사액의 경우에 일반적인 첨가제를 포함하는 물이 바람직하게 사용된다.
이러한 첨가제로는 예컨대, 타르타르산염 및 시트르산염, 완충액, 에탄올, 착물 형성제 (예컨대, 에틸렌-디아민-테트라아세트산 및 비독성염), 점도 조절을 위한 고분자 중합체(예컨대, 액체 폴리에틸렌 산화물)이 있다. 주사액용 액체 담체는 무균질이어야 하며, 바람직하게는 앰플에 충전된다. 고체담체 물질은 예컨대, 전분, 락토오스, 만니톨, 메틸 셀룰로스, 활석, 고분산 규산, 고분자 지방산(예컨대, 스테아르산), 젤라틴, 아가르-아가르, 인산 칼슘, 스테아르산마그네슘, 동물성 및 식물성 지방, 고체 고분자 중합체 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜)이 있으며, 경구 투여에 적합한 조성물은 바람직한 경우, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
투여량은 투여 형태, 종, 연령 및/또는 개개인의 건강 상태와 같은 다양한 요인에 의존할 수 있다. 투여되는 일일 투여량은 약 1 내지 100mg/사람, 바람직하게는 10 내지 200mg/사람이며, 한번에 모두 또는 수회에 걸쳐 나누어 투여될 수 있다.
실시예에 기재된 화합물 및 청구범위에 언급된 모든 치환기의 결합에 의해 유도될 수 있는 화합물을 이외에, 하기의 디포스폰산, 이들의 나트륨염, 메틸 및 에틸 에스테르가 본 발명에 바람직하게 사용된다.
1) 1-히드록시-2-(1-이미노에틸)-아미노에탄-1,1-디포스폰산
2) 1-히드록시-4-(1-이미노에틸)-아미노부탄-1,1-디포스폰산
3) 1-히드록시-5-(1-이미노에틸)-아미노펜탄-1,1-디포스폰산
4) 1-히드록시-3-(1-이미노프로필)-아미노프로판-1,1-디포스폰산
5) 1-히드록시-4-(1-이미노부틸)-아미노부탄-1,1-디포스폰산
6) 1-히드록시-6-(1-이미노에틸)-아미노헥산-1,1-디포스폰산
7) 1-히드록시-3-(1-이미노에틸)-아미노부탄-1,1-디포스폰산
8) 1-히드록시-4-(1-이미노에틸)-아미노펜탄-1,1-디포스폰산
9) 1-히드록시-5-(1-이미노에틸)-아미노헥산-1,1-디포스폰산
10) 1-히드록시-3-(1-이미노프로필)-아미노부탄-1,1-디포스폰산
11) 1-히드록시-4-(1-이미노에틸)-아미노-3-메틸부탄-1,1-디포스폰산
12) 1-히드록시-3-(1-이미노부틸)-아미노프로판-1,1-디포스폰산
13) 1-히드록시-3-[1-(메틸이미노)-에틸]-아미노프로판-1,1-디포스폰산
14) 1-히드록시-3-[2-(1-이미노에틸)-아미노시클로헥실]-프로판-1,1-디포스폰산
15) 1-히드록시-3-[2(1-이미노에틸)-아미노시클로펜틸]-프로판-1,1-디포스폰산
16) 1-히드록시-3-[(1-이미노에틸)-아미노시클로헥실]-프로판-1,1-디포스폰산
17) 1-히드록시-2-[2-(1-이미노프로필)-아미노시클로헥실]-에탄-1,1-디포스폰산
18) 1-히드록시-2-[(1-이미노메틸)-아미노에탄-1,1-디포스폰산
19) 3-(이미노에틸)-아미노에탄-1,1-디포산폰산
20) 2-(1-이미노에틸)-아미노에탄-1,1-디포스폰산
21) 1-히드록시-3-(이미노메틸)-아미노프로판-1,1-디포스폰산
22) 3-(1-이미노에틸)-아미노프로판-1,1-디포스폰산
23) 3-[2-(1-이미노에틸)-아미노시클로헥실]-프로판-1,1-디포스폰산
24) 1-히드록시-3-[2-(이미노메틸)-아미노시클로헥실]-프로판-1,1-디포스폰산
2-메틸-5,6-디히드로-1H-피리미딘-4-온
14g의 아세트아미딘 하이드로클로라이드를 무수 에탄올 118㎖중의 3,4g 나트륨 용액에 넣고 실온에서 30분 동안 교반시켰다.
그 다음, 30분 이내에, 15.4㎖의 아크릴산 메틸에스테르를 한 방울씩 첨가하고, 실온에서 5시간 더 교반시켰다.
100㎖ 아세톤을 첨가한 후에, 침전물을 흡인 여과시키고, 여액을 진공 상태에서 증발시키며, 잔여물을 에탄올로부터 재결정하였다. 수득량 13.5g (이론치의 56%); m.p. 127-131℃ (DMSO에서 NMR 분석, 에놀형).
3-(1-이미노에틸)-아미노프로피온산
4g의 2-메틸-5,6-디히드로-1H-피리미딘-4-온을 20g Ba(OH)2×8H2O와 함께 물 350㎖ 중에서 50℃에서 5시간 동알 가열시켰다.
그 다음, 실온으로 냉각시키고, 존재하는 흰색 침전물 여과 제거하고 여액을 2N H2SO4로 산성화시켰다.
냉각기내에서 20시간 동안 방치한 후, 침전된 BaSO4를 흡입 여과시키고, 여액을 회전 증발기에서 증발시키고, 잔류물은 에탄올로부터 에테르에 의해 침전시켰다. 더 이상 정제시키지 않고, 건조된 침전물을 인산화에 사용하였다.
1-히드록시-3-(이미노에틸)-아미노프로판-1,1-디포스폰산
5g의 3-(1-이미노에틸)-아미노프로피온산을 80℃에서 6.7g의 H3PO3로 용융시키고, 서서히 교반시키면서 7.5㎖의 POCl3와 혼합하고, 80℃에서 24시간 동안 유지시켰다.
과량의 POCl3을 진공으로 스트립핑시키고, 잔여물을 물 80㎖와 혼합하여, 맑은 용액을 1시간 동안 100℃까지 가열하였다.
냉각 후에, 회전 증발기내에서 증발시키고, 용리액으로서 물을 사용하여 암버라이트(Amberlite) IR 120(H+형) 상에서 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
TLC에 따른 균일한 분획을 모아, 증발시키고, 물/아세톤으로부터 결정화시켰다. 수율 5.2g(이론치의 53%, 2-메틸-5,6-디히드로-1H-피리미딘-4-온을 의미함) ; m.p > 106℃(분해) ; Rf=0.36(EtOH/H20/HOAc 9/1/1)
[레티노이드 시험]
갑상선-부갑상선을 적출시킨 랫트(TPTX)를 대상으로 문헌[Thrchsel, Stutzer and Fleisch (J. Clin. Invest., 80, 1679-1686,1987)]의 방법을 참고로 실험을 수행되었다. 상기 참고 문헌 및 여타의 데이타와 비교하기 위하여, 비포스폰산염에 대한 투여량을 mg P/Kg (1 mg P/Kg은 16.13 μmol/kg에 해당한다)으로 나타냈다. 주어진 투여량은 일일 투여량이다.
평가의 경우, 레티노이드 유도된 칼슘 수준 증가(0일째에 대한 3일째의 차이)가 100%로 취하였다. 비포스폰산염의 작용 (상대적인 억제율 %)은 레티노이드 작용과 비교한 상기 비포스포네이트에 의한 레티노이드 유도 칼슘 증가의 억제로서 정의된다. 레티노이드 투여 후에, 동일한 값으로 비포스폰산염 투여에 의해 칼슘 수준이 증가한 경우, 비포스폰산염 작용은 0%이며, 칼슘 수준의 증가가 없는 경우, 작용은 100%이고, 칼슘 수준이 초기값미만으로 감소되는 경우, 작용은 100%를 초과하게 된다.
이러한 분석에 있어, 작용의 계산 (상대적인 억제율 %)은 하기의 식에 따라 계산하였다.
델타 CaR: 레티노이드 투여(3일 동안 연속 투여)후의 혈청 칼슘 혈증과 기본치의 차
델타 CaBP: 해당 비포스폰산염 투여와 함께 레티노이드 투여(3일동안 연속 투여)후의 혈청 칼슘 혈증과 기본치의 차
Claims (3)
- 하기 일반식(Ⅰ)의 디포스포네이트 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:상기식에서,R1은 수소, 페닐로 치환될 수 있는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼 또는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 페닐 고리이고,R2는 수소 또는 C1-C3알킬로서, 여기서 두 라디칼은 동일하거나 상이하고,R은 수소 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이고,X는 C1-C3알킬로 1회 이상 치환될 수 있고, 가능하게는 산소로 차단될 수 있는 C1-C6의 알킬렌 사슬로서, 여기에서 알킬렌 사슬중의 1개 또는 2개의 탄소 원자는 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리의 일부일 수 있으며,Y는 C1-C6의 알킬기로 치환될 수 있는 수소, 히드록실기 및 아미노기이다.
- 하기 일반식(Ⅱ)의 카르복실산을 아인산 또는 인산 및 인 할로겐화물 또는 포스포릴 할로겐화합물의 혼합물과 반응시키거나, 물의 존재하에서 단독의 인 할로겐화물과 반응시키고, 계속하여 유리 디포스폰산으로 가수분해시키고, 원하는 경우, 일반식(Ⅰ)의 분리된 화합물을 이들의 에스테르 또는 제약학적으로 수용가능한 염으로 전환시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:상기식에서,R1은 수소, 페닐로 치환될 수 있는 C1-C9의 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 알킬 라디칼 또는 C1-C3알킬, C1-C3-알콕시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 페닐 고리이고,R2는 수소 또는 C1-C3알킬로서, 여기서 두 라디칼은 동일하거나 상이하고,R은 수소 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이고,X는 C1-C3알킬로 1회 이상 치환될 수 있고, 가능하게는 산소로 차단될 수 있는 C1-C6의 알킬렌 사슬로서, 여기에서 알킬렌 사슬중의 1개 또는 2개의 탄소 원자는 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리의 일부일 수 있으며,Y는 C1-C6의 알킬기로 치환될 수 있는 수소, 히드록실기 및 아미노기이다.
- 칼슘 대사 장애의 치료에 사용되는, 제1항에 따른 화합물, 통상적인 담체 및 보조 물질을 포함하는 의약 조성물.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100327786B1 (ko) * | 1999-03-25 | 2002-03-14 | 유승필 | 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 염의 제조방법 |
| KR100327787B1 (ko) * | 2001-02-27 | 2002-03-15 | 유승필 | 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 삼수화물의 제조방법 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196315B (it) * | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
| DE3930130A1 (de) * | 1989-09-09 | 1991-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue amidingruppen-haltige diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ATE147396T1 (de) * | 1991-08-27 | 1997-01-15 | Ciba Geigy Ag | N-substituierte aminomethandiphosphonsäuren |
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| TW258729B (ko) * | 1992-06-22 | 1995-10-01 | Ciba Geigy | |
| EP0600371B1 (de) * | 1992-12-02 | 1999-02-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US5366965A (en) * | 1993-01-29 | 1994-11-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Regimen for treatment or prophylaxis of osteoporosis |
-
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-
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-
1997
- 1997-04-11 GR GR970400771T patent/GR3023109T3/el unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100327786B1 (ko) * | 1999-03-25 | 2002-03-14 | 유승필 | 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 염의 제조방법 |
| KR100327787B1 (ko) * | 2001-02-27 | 2002-03-15 | 유승필 | 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 삼수화물의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL106393A (en) | 1999-05-09 |
| EP0651757A1 (de) | 1995-05-10 |
| US5543561A (en) | 1996-08-06 |
| ZA935224B (en) | 1995-01-20 |
| FI950259A (fi) | 1995-01-20 |
| AU4568093A (en) | 1994-02-14 |
| ATE148467T1 (de) | 1997-02-15 |
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