NO300546B1 - Nye fosfonoravsyrederivater samt legemiddel inneholdende derivatene - Google Patents
Nye fosfonoravsyrederivater samt legemiddel inneholdende derivatene Download PDFInfo
- Publication number
- NO300546B1 NO300546B1 NO942304A NO942304A NO300546B1 NO 300546 B1 NO300546 B1 NO 300546B1 NO 942304 A NO942304 A NO 942304A NO 942304 A NO942304 A NO 942304A NO 300546 B1 NO300546 B1 NO 300546B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- compound
- compounds
- denotes
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KMDMOMDSEVTJTI-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)P(O)(O)=O KMDMOMDSEVTJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 hexa-2,4-dienyl Chemical group 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl phosphonic acid Natural products OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCILSIRRNFEWQZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-diethoxyphosphoryl-3-methylidenebutanedioate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C(=O)OC)C(=C)C(=O)OC SCILSIRRNFEWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- OQODIDDHELVXTM-ACCUITESSA-N diethyl (e)-2-(4-imidazol-1-ylbutyl)but-2-enedioate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(C(=O)OCC)/CCCCN1C=CN=C1 OQODIDDHELVXTM-ACCUITESSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001918 phosphonic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- DWIKYFWVCREMNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O DWIKYFWVCREMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUTJXFXLXOLPFN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCCCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O LUTJXFXLXOLPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPJXLFOSZUIVMM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminobutyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O XPJXLFOSZUIVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDRKIGZOZXKOV-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O LJDRKIGZOZXKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXFGJATXHINJKW-UHFFFAOYSA-N 2-(imidazol-1-ylmethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CN1C=CN=C1 SXFGJATXHINJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFXYNCFTROUOP-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CN(C)CC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O XHFXYNCFTROUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQVDGWSWFLGAHQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(C(O)=O)P(O)(O)=O AQVDGWSWFLGAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- XQFHZWGVCRSZDF-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CN1CCCC1 XQFHZWGVCRSZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000034970 Heterotopic Ossification Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KTXQRSQBCQTWSW-UHFFFAOYSA-N [Br].CC[Mg] Chemical compound [Br].CC[Mg] KTXQRSQBCQTWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVJKHGQCFLAEB-HWKANZROSA-N dimethyl (z)-2-(bromomethyl)but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C(/CBr)C(=O)OC YJVJKHGQCFLAEB-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- MPISGTXQZFJMOA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-diethoxyphosphoryl-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butanedioate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)CN1CCCC1 MPISGTXQZFJMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIVHTWGSHOHMIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-dimethoxyphosphoryl-3-(dimethylamino)butanedioate Chemical compound COC(=O)C(N(C)C)C(C(=O)OC)P(=O)(OC)OC GIVHTWGSHOHMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007941 heterotopic ossification Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N mesaconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N methylfumaric acid Natural products OC(=O)C(C)=CC(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N molybdenum trioxide Chemical compound O=[Mo](=O)=O JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 150000004843 oxaziridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 1
- 150000003443 succinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye fosfonoravsyrederivater samt legemiddel inneholdende disse forbindelser.
I Phosphorus and Sulfur 13, 85 (1982) beskrives syn-tesen av 3-dimetylamino-2-dimetylfosfonoravsyredimetylester, imidlertid er en farmakologisk virkning av denne forbindelse ikke kjent.
Det er nå funnet at analoge fosfonoravsyrederivater oppviser en utmerket virkning på kalsiumstoffskiftet, og er derved egnet til en bred behandling av kalsiumstoffskiftefor-styrrelser. De kan fremfor alt meget godt anvendes der hvor det foreligger forstyrrelser i knokkeloppbygging og nedbryt-ning, dvs. de er egnet til behandling av sykdommer i skjelett-systemet, som f.eks. osteoporose, Pagets sykdom, Bechterews sykdom og andre.
På grunn av disse egenskaper kan de også anvendes i terapien av urolithiasis og til forebyggelse av heterotope ossifikasjoner. Gjennom innvirkningen på kalsiumstoffskiftet danner de dessuten et grunnlag for behandlingen av reumatoid artritt, osteoartritt og degenerativ artrose.
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er forbindelser med den generelle formel I,
hvori
R betegner en eventuelt substituert aminogruppe med generell formel -NRjRj , hvori Rx og R2 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, C^-Cg-alkyl, C3-C6-alkenyl eller C3-C6-alkynyl, eller hvor R betegner en heterosyklisk ring utvalgt fra gruppen inneholdende en aziridin-, azetidin-, pyrrolidin-, piperidin-, azepin-, morfolin-, tiomorfolin-, imidazolin-, pyridin-, pyrimidin-, pyrazin- eller imidazolring, som eventuelt kan være substituert én eller to ganger med Cx-Cg-alkyl eller halogen, alk betegner en valensstrek, en metylengruppe, en mettet eller umettet, rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 2-
6 karbonatomer, og
R3, R<4>, R<5> betegner uavhengig av hverandre hydrogen, C^-Cg-alkyl eller benzyl,
så vel som deres farmakologisk uskadelige salter og enantiomerer, med det forbehold at når R<3> = R4 =R<5>=CH3 og alk betegner en valensstrek, så kan R ikke være en dimetylaminogruppe.
En Ci-Cg-alkylgruppe betegner metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl eller heksyl, spesielt metyl, etyl, propyl, isobutyl og pentyl.
C3-C6-alkenyl betegner umettede rester med 3-
6 karbonatomer, som f.eks. allyl, but-2-enyl, heksa-2,4-dienyl, fortrinnsvis allyl.
C3-C6-alkynyl betegner umettede rester med 3-6 karbonatomer, som f.eks. propargyl, but-3-ynyl, heks-5-ynyl, fortrinnsvis propargyl.
Når R betegner en heterosyklisk ring kan denne eventuelt være substituert én eller to ganger med Ci-Cg-alkyl-grupper, fortrinnsvis metyl-, etyl- eller isopropylgrupper, så vel som med klor eller brom.
Når alk er en mettet eller umettet, rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede, betegner den rester som f.eks.
metylen, etylen, propylen, butylen, 2-metylpropylen, pentylen, 1,1-dimetylpropylen, 2,3-dimetylpropylen, 2,2-dimetylpropylen, 2-metylbutylen, heksylen, 2,3-dimetylbutylen, 2-metylpentylen, 2-butenylen, 2-butynylen, fortrinnsvis metylen, etylen,
propylen, butylen, 2-metylpropylen, pentylen, heksylen og 2-butenylen.
Forbindelser med generell formel I inneholder minst to asymmetriske karbonatomer, følgelig angår foreliggende oppfinnelse også optisk aktive forbindelse med generell formel
I.
Forbindelser med generell formel I fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, fortrinnsvis ved at
a) karboksylsyrederivater med generell formel II, hvori R, alk og R<4> har de ovenfor angitte betydninger og Y betegner en forlatende gruppe, som f.eks. Hal eller 0-S02-Z, hvori Hal betegner klorid, bromid eller jodid og Z betegner metyl, fenyl, p-metylfenyl eller p-nitrofenyl, omsettes med en fosfonoeddiksyreester med generell formel III,
hvori R<3> og R<5> har de ovenfor angitte betydninger, hvorved, i det tilfelle når R betegner en primær eller sekundær aminogruppe, må denne foreligge i beskyttet form, f.eks. som en acylamino- eller ftaloylimidogruppe, og eventuelt at den dannede ester delvis eller fullstendig forsåpes til de tilsvarende syrer med generell formel I, eller
b) forbindelser med generell formel IV,
hvori R, alk, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en dialkylfosfitt med generell formel V, hvori R<5> har de ovenfor angitte betydninger, og eventuelt at den dannede ester delvis eller fullstendig forsåpes til de tilsvarende syrer med generell formel I, eller c) en forbindelse med generell formel VI eller VII hvori R<3>, R4 og R<5> har de ovenfor angitte betydninger, på i og for seg kjent måte omsettes med en forbindelse med generell formel VIII, hvori R har de ovenfor angitte betydninger, og hvor M angir hydrogen eller et alkali-, henholdsvis jordalkalimetall, og eventuelt at den dannede ester delvis eller fullstendig forsåpes til de tilsvarende syrer med generell formel I, og om ønskelig overføres til farmakologisk forenlige salter. Forbindelser med generell formel II fremstilles slik at, i det tilfelle hvori Y = Hal, halogeneres en forbindelse med generell formel IX, hvori R, alk og R4 har de ovenfor angitte betydninger, etter fremgangsmåter kjent i litteraturen, eller i det tilfelle hvor Y i formel II betegner 0-S02-Z-gruppen, overføres hydroksylgruppen i en forbindelse med generell formel X,
hvori R, alk og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, til den tilsvarende sulfonsyreester.
Forbindelser med generell formel III kan delvis an-skaffes kommersielt (Aldrich-Chemie GmbH u. Co. KG) og fremstilles i spesialtilfeller etter kjente fremgangsmåter ved omsetning av et halogeneddiksyrederivat med generell formel
XI,
hvori Hal og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, med en trifosfitt med generell formel XII, hvori R<5> har de ovenfor angitte betydninger. Forbindelse med generell formel IV fremstilles ved at 1. en forbindelse med generell formel XIII, hvori R har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres med en forbindelse med generell formel XIV,
hvori Hal, alk, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, eller
2. en forbindelse med generell formel XV,
hvori R, alk, R<3> og R4 har de ovenfor angitte betydninger, de-hydratiseres etter kjente fremgangsmåter.
Forbindelse med generell formel V er kommersielt til-gjengelige (Aldrich Co.).
Forbindelser med generell formel VI fremstilles ved at en forbindelse med generell formel V omsettes med en acetylendikarboksylsyreester med generell formel XVI,
hvori R<3> og R4 har de ovenfor angitte betydninger.
Forbindelser med generell formel VII fremstilles på i og for seg kjent måte, ved at en forbindelse med generell formel XVII, hvori R<3> og R4 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med generell formel XII.
Forbindelser med generell formel VIII blir, når M ikke betegner hydrogen, metallisert i overensstemmelse med fremgangsmåter kjent i litteraturen.
Forbindelser med generell formel IX fremstilles etter kjente fremgangsmåter ved alkylering av en forbindelse med generell formel XIII, med en forbindelse med generell formel
XVIII,
hvori Hal, alk og R4 har de ovenfor angitte betydninger.
Forbindelser med generell formel X lar seg fremstille etter kjente fremgangsmåter i litteraturen ved oksidasjon av de tilsvarende forbindelser med generell formel IX.
Forbindelser med generell formel XIV kan fremstilles på i og for seg kjent måte, idet en forbindelse med generell formel XIX,
hvori R3 og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med generell formel XX,
hvori Hal og alk har de ovenfor angitte betydninger.
Forbindelser med generell formel XV fremstilles på i og for seg kjent måte ved omsetning av en forbindelse med generell formel IX med en forbindelse med generell formel XXI,
hvori R<3> har de ovenfor angitte betydninger.
Forbindelser med generell formel XVII fremstilles etter .kjente metoder ved allylisk bromering av en forbindelse med generell formel XXII,
hvori R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger.
Halogenering av en forbindelse med generell formel IX utføres ved omsetning med molekylært halogen (klor, brom, jod) fortrinnsvis brom, uten løsningsmiddel eller i et inert løs-ningsmiddel som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, fortrinnsvis karbontetraklorid, og under tilsetning av rødt fosfor, fosfortriklorid eller fosfortribromid, og ved en temperatur mellom romtemperatur og 100 °C, fortrinnsvis ved 90 °C (K. Stoh, Chem. Pharm. Bull. 34, 2078 (1986), H. J. Ziegler, Synthesis 1969, 39)). Forbindelser med generell formel IX lar seg dessuten halogenere ved at de metalliseres i et aprotisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran og ved lav temperatur, fortrinnsvis ved -78 °C, med et litiumamid som litiumdiisopropylamid, etterfulgt av at de i -stillingen metalliserte forbindelser med generell formel IX omsettes med brom, jod, karbontetraklorid eller karbontetrabromid (M. Hesse, Heiv. Chim. Acta 72, 847 (1989), R.T. Arnold, J. Org. Chem. 43, 3687 (1978) eller med N-klor- eller N-bromravsyre-imid (W. Oppolzer, Tetrahedron Lett. 26, 5037 (1985)).
Overføringen av hydroksylgruppen i en forbindelse med generell formel X til en sulfonsyreester utføres etter vanlige fremgangsmåter, som f.eks. ved kondensasjon med et sulfonsyre-klorid som metan-, benzen-, p-toluen- eller p-nitrobenzen-sulfonsyreklorid, fortrinnsvis metan- eller p-toluensulfon-syreklorid, i et inert løsningsmiddel som metylenklorid, tetrahydrofuran eller dietyleter, fortrinnsvis metylenklorid, under anvendelse av en hjelpebase som trimetyl- eller trietylamin eller pyridin, fortrinnsvis trietylamin, og ved en temperatur mellom 0 °C og romtemperatur.
For fremstilling av forbindelser med generell formel XIX se R. Eyjolfsson, Acta, Chem. Scand., 3075 (1970).
Omsetningen av en forbindelse med generell formel II med en forbindelse med generell formel III utføres vanligvis i et aprotisk løsningsmiddel som toluen, tetrahydrofuran, dietyleter eller dimetylformamid, fortrinnsvis dimetylformamid eller tetrahydrofuran, under anvendelse av en sterk base som kaliumhydrid, natriumhydrid, litiumdiisopropylamid eller litiumheksanetyldisilylamid, fortrinnsvis natriumhydrid eller litiumdiisopropylamin, og ved temperaturer mellom -78 "C og 90 °C, imidlertid fortrinnsvis mellom -10 °C og romtemperatur.
Omsetningen av en forbindelse med generell formel IV med en forbindelse med generell formel V utføres under betingelsene for Michaeladdisjon, i et løsningsmiddel som metanol, etanol, toluen, tetrahydrofuran, dietyleter eller dimetylformamid, fortrinnsvis metanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, uten ytterligere tilsetninger, eller under anvendelse av en base som natrium- eller kaliummetylat eller -etylat, natriumhydrid, kaliumhydrid eller litiumdiisopropylamid, fortrinnsvis natriummetylat, natriumhydrid eller litiumdiisopropylamid, og ved temperaturer mellom -78 °C og 90 °C, imidlertid fortrinnsvis mellom -10 °C og romtemperatur.
Reaksjonen mellom en forbindelse med generell formel VI, henholdsvis VII, og en forbindelse med generell formel VIII, utføres vanligvis under betingelsene for Michaeladdisjon, i et løsningsmiddel som metanol, etanol, toluen, tetrahydrofuran, dietyleter eller dimetylformamid, fortrinnsvis metanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, uten ytterligere tilsetninger, eller under anvendelse av en base som natriumhydrid, kaliumhydrid, litiumdiisopropylamid, butyllitium, etylmagnesiumbrom, og eventuelt et koppersalt som kopperklorid eller kopperbromid, for dannelse av de tilsvarende kuprater av en forbindelse med generell formel VIII (vgl. G.H. Posner, Tetrahedron Letters 37, 3215 (1977)), og ved temperaturer mellom -78 °C og 90 °C, fortrinnsvis mellom
-78 °C og romtemperatur.
Reaksjonen mellom en forbindelse med generell formel XI og en forbindelse med generell formel XII, utføres vanligvis uten løsningsmiddel ved temperaturer mellom romtemperatur og 150 °C, fortrinnsvis ved 130 °C, ved en reaksjonstid mellom 30 minutter og 30 timer, fortrinnsvis 18 timer.
Alkyleringen av en forbindelse med generell formel XIII med en forbindelse med generell formel XIV, eller en forbindelse med generell formel XVIII, utføres vanligvis i et løsningsmiddel som metanol, etanol, propanol, tetrahydrofuran, dietyleter eller dimetylformamid, fortrinnsvis metanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, uten hjelpebaser eller under tilsetning av en base som kaliumkarbonat, natriummetylat, natrium- eller kaliumhydrid, litiumdiisopropylamid, butyllitium eller fenyllitium, fortrinnsvis natriumhydrid, kaliumkarbonat, butyllitium eller fenyllitium, og ved en temperatur mellom -78 "C og tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løs-ningsmiddel, fortrinnsvis mellom -78 "C og 50 °C. Dehydrati-seringen av en forbindelse med generell formel XV utføres vanligvis i et løsningsmiddel som benzen, toluen, xylen, kloroform eller metylenklorid, fortrinnsvis toluen eller metylenklorid, under tilsetning av et dehydratiseringsmiddel som svovelsyre, fosforsyre, p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis p-toluensulfonsyre, og ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis ved 100 °C. For omsetning av en forbindelse V med en forbindelse XVI se R. Burgada, Phosphorus and Sulfur 23, 85
(1982).
Omsetningen av en forbindelse XII med en forbindelse XVII utføres vanligvis uten løsningsmiddel ved temperaturer mellom 50 °C og 180 °C, fortrinnsvis ved 150 °C.
Omsetningen av en forbindelse med formel XIX med en forbindelse med formel XX, utføres vanligvis i et inert løs-ningsmiddel som tetrahydrofuran under anvendelse av en base som litiumdiisopropylamid, og ved en temperatur på -78 °C (M. P. Cook, Tetrahedron Lett. 22 381 (1981)).
Kondensasjonen av en karboksylsyreester med generell formel IX med et aldehyd med formel XXI utføres vanligvis i et løsningsmiddel som metanol, etanol, tetrahydrofuran, dietyleter eller dimetylformamid, fortrinnsvis metanol eller tetrahydrofuran, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel som natriummetylat eller -etylat, kalium-tert.-butylat, natriumhydrid eller litiumdiisopropylamid, fortrinnsvis natriummetylat, kalium-tert.-butylat eller litiumdiisopropylamid, og ved temperaturer mellom -78 °C og 60 °C, fortrinnsvis mellom
-78 °C og romtemperatur.
For allylisk bromering av 2-metylfumarsyre eller
-maleinsyre og deres derivater, se J. Org. Chem. 34, 1228
(1969). Oksidasjonen av en forbindelse med generell formel IX til en forbindelse med generell formel X utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran under tilsetning av en base som litiumdiisopropylamid eller litium-isopropyl-N-sykloheksylamid, under anvendelse av et oksidasjonsmiddel som et oksaziridinderivat, molybdenperoksid eller luftoksygen, og ved temperaturer mellom -78 °C og romtemperatur, fortrinnsvis ved 50 °C (C. Tamm. Tetrahedron Lett. 26, 203 (1985), F. A. Davis J. Org. Chem. 51, 2402 (1986), C. Winotai. Synth. Commun. 18, 2141 (1988)).
Den frie fosfonsyregruppe i forbindelser med generell formel I kan gjennom oppvarming med ortomaursyretrialkylestere overføres til den tilsvarende dialkylester. Hydrolysen av en fosfonsyreestergruppe i forbindelser med generell formel I til den tilsvarende frie fosfonsyregruppe, utføres vanligvis uten løsningsmiddel, i et inert løsningsmiddel som metylenklorid, ved hjelp av et trimetylsilylhalogenid, som trimetylsilyl-bromid eller -jodid, og ved en temperatur mellom 50 "C og romtemperatur, fortrinnsvis ved 0 °C.
Forestringen av de frie karboksylsyregrupper i forbindelser med generell formel I utføres etter fremgangsmåter kjent i litteraturen, ved oppvarming av en forbindelse med generell formel I, hvori R<3> og/eller R4 betegner hydrogen, med en alkohol som skal inngå i den fremstilte karboksylsyreester, under tilsetning av en sur katalysator som saltsyre, svovelsyre eller p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis svovelsyre. For-såpningen av en karboksylsyreestergruppe i forbindelser med generell formel I utføres ved vanlige fremgangsmåter, ved at en karboksylsyreester med generell formel I, oppløst i vann eller i blandinger av vann, tetrahydrofuran, dioksan, metanol eller etanol, fortrinnsvis i en vann/tetrahydrofuranblanding, behandles med et hydroksid som natrium-, kalium- eller litiumhydroksid, fortrinnsvis natrium- eller litiumhydroksid, og ved temperaturer mellom romtemperatur og 80 °C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Beskyttelsesgruppen på en primær eller sekundær aminogruppe i forbindelser med generell formel I kan fjernes ved hjelp av vanlige fremgangsmåter ved at en forbindelse med generell formel I, hvori R betegner en xylamino- eller ftaloylimidogruppe, behandles med vanlige mineralsyrer, henholdsvis -baser, som saltsyre eller svovelsyre, henholdsvis natron- eller kalilut, eller omsettes med hydrazin eller hydroksylamin.
Fosfon- og karboksylsyreestergrupper i forbindelser med generell formel I, kan dessuten forsåpes ved koking med hydrogenklorid eller hydrogenbromid. Foreligger det i forbindelser med generell formel I benzylestere, så kan disse over-føres hydrogenolytisk til de tilsvarende frie fosfonsyrer, henholdsvis karboksylsyrer.
Som farmakologisk forenlige salter anvendes fortrinnsvis mono-, henholdsvis dialkali- eller ammoniumsalter, hvilke fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved titrering av forbindelsene med uorganiske eller organiske baser, som f.eks. natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat, natronlut, kalilut, vandig ammoniakk eller aminer, som f.eks. trimetyl- eller trietylamin.
Saltene renses vanligvis ved gjenutfelling fra vann/aceton.
De nye forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse og deres salter kan anvendes i flytende eller fast form, enteralt eller parenteralt. Herved kommer alle vanlige anvendelsesformer på tale, eksempelvis tabletter, kapsler, drageer, siruper, løsninger, suspensjoner etc. Som injeksjons-medium anvendes fortrinnsvis vann som for injeksjonsløsninger inneholder ytterligere tilsetningsstoffer, slik som stabilise-ringsmidler, løsningsmidler og buffere.
Slike tilsetningsmaterialer er f.eks. tartrat- og citratbuffer, etanol, kompleksdanner (som etylendiamintetra-eddiksyre og deres ikke toksiske salter), høymolekylære polymerer (som flytende polyetylenoksid), for viskositetsreguler-ing. Flytende bærermaterialer for injeksjonsløsninger må være sterile og fylles fortrinnsvis i ampuller. Faste bærermaterialer er f.eks. stivelse, laktose, mannitol, metylcellulose, talkum, høydisperse kiselsyrer, høymolekylære fettsyrer (som stearinsyre), gelatin, agar-agar, kalsiumfosfat, magnesium-stearat, dyre- og plantefett, faste høymolekylære polymerer (som polyetylenglykol); preparater egnet for oral anvendelse kan om ønskelig inneholde smaksstoffer og søtningsstoffer.
Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, som anvendelsesmåte, art, alder og/eller individuell tilstand. De daglige utleveringsdoser er på ca. 10-1000 mg/menneske, fortrinnsvis 100-500 mg/menneske, og kan inntas i én porsjon eller fordeles på flere porsjoner.
Foruten forbindelsene angitt i eksemplene, og forbindelsene som kan avledes ved kombinasjon av de nevnte substituentbetydninger i kravene, foretrekkes ifølge foreliggende oppfinnelse de følgende ravsyrederivater, så vel som deres natrium- og kaliumsalter, metyl-, etyl- eller benzylestere:
a) 3-amino-2-fosfonoravsyre; smeltepunkt: 220 °C (Dekomp.)
b) 3-aminometyl-2-fosfonoravsyre, smeltepunkt 103 °C (Dekomp.) c) 3-dimetylaminometyl-2-fosfonoravsyre; smeltepunkt 112 °C (Dekomp.) d) 3-(N-metyl-N-pentylamino)metyl-2-fosfonoravsyre; smeltepunkt 110 °C e) 3-(3-aminopropyl)-2-fosfonoravsyre; smeltepunkt 121 °C (Dekomp.) f) 3-(4-aminobutyl)-2-fosfonoravsyre; smeltepunkt 135 °C
(Dekomp.)
De etterfølgende eksempler viser noen av fremgangs-måt evar i antene som kan anvendes for syntese av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksemplene utgjør imidlertid ingen begrensning av oppfinnelsesgjenstanden. Forbindelsenes struktur kontrolleres ved hjelp av <1>H-, <31>P- og eventuelt 13C-NMR-spektroskopi. Renheten av forbindelsene bestemmes ved hjelp av C-, H-, N-, P-, eventuelt Na-analyse, så vel som ved hjelp av tynnsjiktskromatografi, henholdsvis tynnsjikts-elektroforese (cellulose, oksalatbuffer, pH = 4,0).
Eksempel 1
2- dietylfosfono-3-metoksykarbonyl-5-ftaloylimidovaleriansyre-et<y>lester
Til 240 mg (10 mmol) natriumhydrid i 10 ml absolutt toluen tildryppes under avkjøling 2,24 g (10 mmol) fosfono-eddiksyretrietylester. Etter at hydrogenutviklingen har stanset tildryppes en løsning av 3,26 g (10 mmol) 2-brom-4-ftaloylimidosmørsyremetylester (Hoppe Seyler Z. Physol. Chem. 1967, 1600) i 70 ml absolutt toluen, og det omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Løsningen nøytraliseres med ca. 1 ml eter-saltsyre, inndampes på en rotasjonsfordamper og den resterende olje renses med 200 g kiselgel (løpemiddel: aceton/toluen i.V. 1/1). Det erholdes 2,8 g = 60 % av en fargeløs olje, hvis struktur bekreftes ved hjelp av NMR-spektroskop!.
Eksempel 2
3- ( 2- aminoetyl)- 2- fosfonoravsyre
1,5 g (3,2 mmol) av den i eksempel 1 beskrevne tetra-ester oppvarmes i 40 ml 6 N saltsyre i 8 timer under tilbake-løpskoking. Løsningen inndampes til ca. 10 ml, det dannede bunnfall avsuges, filtratet inndampes fullstendig, bunnfallet omrøres med 3 ml vann, avsuges og filtratet inndampes ytterligere. Det erholdes en brunaktig olje som oppløses i 2 ml vann og appliseres på 25 g ionebytter (Amberlite IR 120; H+<->form). Søylen elueres med vann og fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse inndampes. Det erholdes 0,34 g = 40 % av et hvitt, amorft pulver med et smeltepunkt: 127-130 °C
(dekomp.)
Eksempel 3
2- diety1fosfono-3-etoksykarbonyl- 7 - (imidazol-1-yl)heptan-karboks<y>ls<y>reet<y>lester
Til 48 mg (2 mmol) natriumhydrid i 2 ml absolutt toluen, tildryppes 552 mg (4 mmol) dietylfosfitt, og etter ytterligere 5 minutter tildryppes en løsning av 588 mg (2 mmol) 4-(imidazol-l-yl)butylfumarsyredietylester i 4 ml absolutt toluen. Etter 20 timer nøytraliseres løsningen med eter-saltsyre, løsningsmidlet fjernes og det oljeaktige bunnfall renses gjennom 200 g kiselgel (løpemiddel: aceton/toluen i.v. 1/1). Det erholdes 380 mg = 44 % av en gulaktig olje.
Den som utgangsmateriale anvendte 4-(imidazol-l-yl)-butylfumarsyredietylester erholdes på følgende måte: Til 72 mg (3 mmol) natriumhydrid i 3 ml absolutt dimetylformamid tilsettes 204 mg (3 mmol) imidazol. Etter 15 minutter tilsettes 921 mg (3 mmol) (4-brombutyl)fumarsyre-dimetylester (Tetrahedron Letters 22, 381 (1981)) til den klare, gulaktige løsning. Det omrøres over natten, nøytrali-seres med eter-saltsyre, inndampes, og den resterende olje renses over 150 g kiselgel (løpemiddel: aceton/toluen i.v. 1/1). Det erholdes 750 mg = 41 % av den ønskede forbindelse i form av en olje.
Eksempel 4
3- T4-( imidazol- l- yl) buty! 1- 2- fosfonoravsyre
432 mg (1 mmol) av den i eksempel 3 beskrevne tetra-ester oppvarmes i 15 ml 6 N saltsyre i 6 timer under tilbake-løpskoking. Løsningen inndampes deretter, bunnfallet oppløses i 2 ml vann og appliseres på 20 g ionebytter (Amberlite IR 120; H+<->form). Søylen elueres med vann og fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse inndampes. Det erholdes 165 mg = 52 % av et hvitt, amorft pulver med smeltepunkt: 161-164 °C (dekomp.)
Eksempel 5
2-dietylfosfono-3-metoksykarbonyl-4-(pyrrolidin-l-yl)smørsyre-met<y>lester
Til 1,1 g (3,74 mmol) 2-dietylfosfono-3-metoksy-karbonyl-but-3-ensyremetylester i 10 ml absolutt toluen tilsettes 265 mg (3,74 mmol) nydestillert pyrrolidin. Løsningen hensettes i 24 timer ved romtemperatur, inndampes, og bunnfallet renses over 100 g kiselgel (løpemiddel: aceton/toluen i.V. 1/4). Det erholdes 490 mg = 38 % av den ønskede forbindelse i form av en olje. Strukturen bekreftes ved NMR-spekteret.
Den som utgangsmateriale anvendte 2-dietylfosfono-3-metoksykarbonyl-but-3-ensyremetylester fremstilles på følgende måte: Til 7,19 g (30 mmol) 2-brommetyl-fumarsyredimetyl-ester (J. Org. Chem. 34, 1228 (1969)) tildryppes langsomt 5,2 ml (30 mmol) trietylfosfitt. Den indre temperatur stiger derved til 90 °C. Det oppvarmes deretter i én time ved 150 °C, avkjøles og oljen renses gjennom en kiselgelsøyle (løpemiddel: aceton/toluen i.v. 1/4). Det erholdes 4,9 g = 54 % av den ønskede forbindelse i form av en olje. Strukturen bekreftes ved hjelp av NMR- og massespektroskopi.
Eksempel 6
2 - f os f ono- 3 - ( pyrrolidin- 1 - yl - metyl) ravsyre
3,65 g (10 mmol) av den i eksempel 5 beskrevne tetra-ester oppvarmes med 50 ml 6 N saltsyre i 6 timer under til-bakeløpskoking. Løsningen inndampes deretter, bunnfallet opp-løses i 20 ml vann og renses gjennom en ionebytter (Amberlite IR 120; H+<->form). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse inndampes og tørkes. Det erholdes 2,14 g = 74 % av hvitt pulver med 0,5 mol krystallvann; smeltepunkt: 122-124 °C (dekomp.).
Eksempel 7
2-dietylf osf ono-4- (imidazol-l-yl) -3-metoksykarbonylsmørsyre-metvlester
Til 75 mg (3 mmol) natriumhydrid i 10 ml absolutt tetrahydrofuran tildryppes 205 mg (3 mmol) imidazol i 10 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter hydrogenutviklingen er slutt tilsettes 1,18 g (4 mmol) 2-dietylfosfono-3-metoksykarbonyl-but-3-ensyremetylester (se eksempel 5) i 20 ml absolutt tetrahydrofuran, og det omrøres i 72 timer. Blandingen inndampes, tilsettes 20 ml vann, innstilles til pH 6 med 2 N saltsyre og ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes og inndampes. Restmaterialet renses gjennom 100 g kiselgel (løpemiddel: aceton/toluen i.V. 3/1). Det erholdes 610 mg = 61 % av den ønskede forbindelse i form av en olje. NMR-spekteret bekrefter strukturen.
Eksempel 8
3 - ( imidazol- 1- ylmetyl)- 2- fosfonoravsyre
1,08 g (3 mmol) av den i eksempel 7 beskrevne tetra-ester oppvarmes med 30 ml 6 N saltsyre i 6 timer under til-bakeløpskoking. Løsningen inndampes, bunnfallet oppløses i et lite volum vann, løsningen bringes med 2 N natronlut til en pH = 5, tilsettes et tredobbelt volum metanol og hensettes i et kjøleskap. Det dannede bunnfall avsuges, vaskes med metanol og tørkes. Det erholdes 487 mg = 47 % av et hvitt pulver i form av dinatriumsalt med 2 mol krystallvann; smeltepunkt: 135-137 °C (dekomp.).
Farmakologiske sammenlioningsforsøk
Eksempel 9
Osteoklastanalyse
Materialer og metoder:
Forsøket ble utført etter metoden ifølge P. Collin, H. Gunther og H. Fleisch (Endocrinol. 131, 1181-87, 1992) under anvendelse av nyisolerte osteoklaster.
Spesielle betingelser:
Osteoklastpreparatet suspendert i medium 199 (Gibco AG, Basel, Sveits) ved pH 7,36, behandles 5 minutter før, og 25 minutter under, adderingen til Waldentin, så vel som under den 24 timer lange analysetid (i MEM Earls medium), med IO"<8> M analyseforbindelse.
Beregningen av virkningen (% resorpsjonshemming) ble i denne analysebestemmelse utført etter følgende formel:
Claims (2)
1. Fosfonoravsyrederivater, karakterisert ved at de har formel I
hvori
R betegner en eventuelt substituert aminogruppe med generell formel -NR1R2, hvori Rx og R2 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, Cj-Cg-alkyl, C3-C6-alkenyl eller C3-C6-alkynyl, eller hvor R betegner en heterosyklisk ring utvalgt fra gruppen inneholdende en aziridin-, azetidin-, pyrrolidin-, piperidin-, azepin-, morfolin-, tiomorfolin-, imidazolin-, pyridin-, pyrimidin-, pyrazin- eller imidazolring, som eventuelt kan være substituert én eller to ganger med C^-Cg-alkyl eller halogen,
alk betegner en valensstrek, en metylengruppe, en mettet eller umettet, rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 2-6 karbonatomer, og
R<3>, R<4>, R<5> betegner uavhengig av hverandre hydrogen, Cj-Cg-alkyl eller benzyl,
så vel som deres farmakologisk uskadelige salter og enantiomerer,, med det forbehold at når R<3>=R4 =R<5>=CH3 og alk betegner en valensstrek, så kan R ikke være en dimetylaminogruppe.
2. Legemiddel,
karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse ifølge krav 1 samt vanlige bærer- og hjelpe-materialer .
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4141928A DE4141928A1 (de) | 1991-12-19 | 1991-12-19 | Neue phosphonobernsteinsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
PCT/EP1992/002890 WO1993012122A1 (de) | 1991-12-19 | 1992-12-14 | Neue phosphonobernsteinsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO942304D0 NO942304D0 (no) | 1994-06-17 |
NO942304L NO942304L (no) | 1994-08-16 |
NO300546B1 true NO300546B1 (no) | 1997-06-16 |
Family
ID=6447460
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO942304A NO300546B1 (no) | 1991-12-19 | 1994-06-17 | Nye fosfonoravsyrederivater samt legemiddel inneholdende derivatene |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5538957A (no) |
EP (1) | EP0618920B1 (no) |
JP (1) | JPH07507046A (no) |
AT (1) | ATE141277T1 (no) |
AU (1) | AU662790B2 (no) |
CA (1) | CA2125867A1 (no) |
CZ (1) | CZ151894A3 (no) |
DE (2) | DE4141928A1 (no) |
DK (1) | DK0618920T3 (no) |
ES (1) | ES2093399T3 (no) |
FI (1) | FI942910A0 (no) |
GR (1) | GR3021110T3 (no) |
HU (1) | HUT66771A (no) |
IL (1) | IL104090A (no) |
MX (1) | MX9207335A (no) |
NO (1) | NO300546B1 (no) |
NZ (1) | NZ246152A (no) |
RU (1) | RU2115656C1 (no) |
SK (1) | SK74694A3 (no) |
TW (1) | TW222636B (no) |
WO (1) | WO1993012122A1 (no) |
ZA (1) | ZA929815B (no) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5760021A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-02 | The Procter & Gamble Company | Phosphonocarboxylate compounds pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
DE4320223A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Phosphonobernsteinsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE4336099A1 (de) * | 1993-10-22 | 1995-04-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE4410601A1 (de) * | 1994-03-26 | 1995-09-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US6011021A (en) * | 1996-06-17 | 2000-01-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
GB2313126A (en) * | 1996-05-14 | 1997-11-19 | Albright & Wilson Uk Ltd | Polymer compositions containing phosphorus |
US5795877A (en) * | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
US6054444A (en) * | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
US6025344A (en) | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
NZ333235A (en) | 1996-06-17 | 2000-06-23 | Guilford Pharm Inc | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
US5902817A (en) * | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
US5977090A (en) * | 1996-09-27 | 1999-11-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors |
US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
US5962521A (en) | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
US6121252A (en) * | 1998-03-30 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic acid derivatives |
BR9912516A (pt) | 1998-07-06 | 2001-09-18 | Guilford Pharm Inc | Inibidores de naaladase úteis como compostos e composições farmacêuticas |
US6395718B1 (en) * | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
US6265609B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
IT1303672B1 (it) | 1998-07-28 | 2001-02-23 | Nicox Sa | Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei |
US6313159B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
ATE343390T1 (de) * | 2000-10-25 | 2006-11-15 | Smithkline Beecham Corp | Kalzilytische verbindungen |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2360797C2 (de) * | 1973-12-06 | 1985-05-23 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Pharmazeutische Präparate |
IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
US5004549A (en) * | 1989-10-10 | 1991-04-02 | Olin Corporation | Method for inhibiting scale formation using calcium hypochlorite compositions |
-
1991
- 1991-12-19 DE DE4141928A patent/DE4141928A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-12-01 TW TW081109635A patent/TW222636B/zh active
- 1992-12-14 DE DE59206925T patent/DE59206925D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 NZ NZ246152A patent/NZ246152A/en unknown
- 1992-12-14 WO PCT/EP1992/002890 patent/WO1993012122A1/de not_active Application Discontinuation
- 1992-12-14 US US08/244,245 patent/US5538957A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 HU HU9401834A patent/HUT66771A/hu unknown
- 1992-12-14 RU RU94030812A patent/RU2115656C1/ru active
- 1992-12-14 CZ CZ941518A patent/CZ151894A3/cs unknown
- 1992-12-14 EP EP93900042A patent/EP0618920B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 CA CA002125867A patent/CA2125867A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-14 AU AU31580/93A patent/AU662790B2/en not_active Ceased
- 1992-12-14 DK DK93900042.8T patent/DK0618920T3/da active
- 1992-12-14 JP JP5510624A patent/JPH07507046A/ja active Pending
- 1992-12-14 AT AT93900042T patent/ATE141277T1/de active
- 1992-12-14 SK SK746-94A patent/SK74694A3/sk unknown
- 1992-12-14 ES ES93900042T patent/ES2093399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 IL IL104090A patent/IL104090A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-16 MX MX9207335A patent/MX9207335A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 ZA ZA929815A patent/ZA929815B/xx unknown
-
1994
- 1994-06-17 FI FI942910A patent/FI942910A0/fi unknown
- 1994-06-17 NO NO942304A patent/NO300546B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 US US08/465,360 patent/US5627170A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-19 GR GR960402474T patent/GR3021110T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE4141928A1 (de) | 1993-06-24 |
ZA929815B (en) | 1994-06-20 |
WO1993012122A1 (de) | 1993-06-24 |
HU9401834D0 (en) | 1994-09-28 |
TW222636B (no) | 1994-04-21 |
CA2125867A1 (en) | 1993-06-24 |
EP0618920A1 (de) | 1994-10-12 |
GR3021110T3 (en) | 1996-12-31 |
EP0618920B1 (de) | 1996-08-14 |
JPH07507046A (ja) | 1995-08-03 |
HUT66771A (en) | 1994-12-28 |
FI942910A (fi) | 1994-06-17 |
AU3158093A (en) | 1993-07-19 |
US5538957A (en) | 1996-07-23 |
NO942304D0 (no) | 1994-06-17 |
SK74694A3 (en) | 1995-02-08 |
IL104090A0 (en) | 1993-05-13 |
ES2093399T3 (es) | 1996-12-16 |
NZ246152A (en) | 1995-12-21 |
MX9207335A (es) | 1993-06-01 |
ATE141277T1 (de) | 1996-08-15 |
DK0618920T3 (da) | 1996-12-30 |
RU2115656C1 (ru) | 1998-07-20 |
DE59206925D1 (de) | 1996-09-19 |
NO942304L (no) | 1994-08-16 |
FI942910A0 (fi) | 1994-06-17 |
IL104090A (en) | 1997-03-18 |
US5627170A (en) | 1997-05-06 |
CZ151894A3 (en) | 1995-01-18 |
AU662790B2 (en) | 1995-09-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO300546B1 (no) | Nye fosfonoravsyrederivater samt legemiddel inneholdende derivatene | |
FI87223B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat. | |
RU1823875C (ru) | Способ получени производных дифосфоновой кислоты | |
DK168629B1 (da) | 1-hydroxy-omega-aminoalkan-1,1-diphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende disse forbindelser | |
US4687767A (en) | Certain 1-hydroxyethane, 1,1-di-phosphonic acid derivatives useful in treating calcium metabolism disturbances | |
US4719203A (en) | Diphosphonic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
US5393748A (en) | Methylenebisphosphonic acid derivatives | |
NO170939B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av aromatisk-substituerte azacykloalkylalkandifosfonsyrer | |
NO157504B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av hydroksyamino-alkan- eller -alken-fosfonsyrederivater med antimikrobiell virkning. | |
KR100233986B1 (ko) | 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체 | |
IL89752A (en) | History of 1-hydroxy-3- (1) -pyrrolidinyl (- propylidene-1,1-bisphosphonic acid, their production and pharmaceutical preparations containing them | |
US4211786A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
NO178030B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive metylenbisfosfonsyrederivater | |
NO176663B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare, aromatisk substituerte alkylaminoalkandifosfonsyrer | |
US5206253A (en) | Disphosphonic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
KR100246809B1 (ko) | 비고리형 아미딘기 함유 디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 의약조성물 | |
US2849454A (en) | Gamma (3-indolyl)-gamma-keto-propyl phosphonic acids | |
US5698541A (en) | 2,4-diphosphonoglutaric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds | |
CS244815B2 (en) | Production method of 2-alkylthio-1-aminoalkyl-5-oxo-2-pycarbonitrilles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JUNE 2001 |