NO300546B1 - Nye fosfonoravsyrederivater samt legemiddel inneholdende derivatene - Google Patents

Nye fosfonoravsyrederivater samt legemiddel inneholdende derivatene Download PDF

Info

Publication number
NO300546B1
NO300546B1 NO942304A NO942304A NO300546B1 NO 300546 B1 NO300546 B1 NO 300546B1 NO 942304 A NO942304 A NO 942304A NO 942304 A NO942304 A NO 942304A NO 300546 B1 NO300546 B1 NO 300546B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
acid
compound
compounds
denotes
Prior art date
Application number
NO942304A
Other languages
English (en)
Other versions
NO942304D0 (no
NO942304L (no
Inventor
Christos Tsaklakidis
Elmar Bosies
Angelika Esswein
Frieder Bauss
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of NO942304D0 publication Critical patent/NO942304D0/no
Publication of NO942304L publication Critical patent/NO942304L/no
Publication of NO300546B1 publication Critical patent/NO300546B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye fosfonoravsyrederivater samt legemiddel inneholdende disse forbindelser.
I Phosphorus and Sulfur 13, 85 (1982) beskrives syn-tesen av 3-dimetylamino-2-dimetylfosfonoravsyredimetylester, imidlertid er en farmakologisk virkning av denne forbindelse ikke kjent.
Det er nå funnet at analoge fosfonoravsyrederivater oppviser en utmerket virkning på kalsiumstoffskiftet, og er derved egnet til en bred behandling av kalsiumstoffskiftefor-styrrelser. De kan fremfor alt meget godt anvendes der hvor det foreligger forstyrrelser i knokkeloppbygging og nedbryt-ning, dvs. de er egnet til behandling av sykdommer i skjelett-systemet, som f.eks. osteoporose, Pagets sykdom, Bechterews sykdom og andre.
På grunn av disse egenskaper kan de også anvendes i terapien av urolithiasis og til forebyggelse av heterotope ossifikasjoner. Gjennom innvirkningen på kalsiumstoffskiftet danner de dessuten et grunnlag for behandlingen av reumatoid artritt, osteoartritt og degenerativ artrose.
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er forbindelser med den generelle formel I,
hvori
R betegner en eventuelt substituert aminogruppe med generell formel -NRjRj , hvori Rx og R2 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, C^-Cg-alkyl, C3-C6-alkenyl eller C3-C6-alkynyl, eller hvor R betegner en heterosyklisk ring utvalgt fra gruppen inneholdende en aziridin-, azetidin-, pyrrolidin-, piperidin-, azepin-, morfolin-, tiomorfolin-, imidazolin-, pyridin-, pyrimidin-, pyrazin- eller imidazolring, som eventuelt kan være substituert én eller to ganger med Cx-Cg-alkyl eller halogen, alk betegner en valensstrek, en metylengruppe, en mettet eller umettet, rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 2-
6 karbonatomer, og
R3, R<4>, R<5> betegner uavhengig av hverandre hydrogen, C^-Cg-alkyl eller benzyl,
så vel som deres farmakologisk uskadelige salter og enantiomerer, med det forbehold at når R<3> = R4 =R<5>=CH3 og alk betegner en valensstrek, så kan R ikke være en dimetylaminogruppe.
En Ci-Cg-alkylgruppe betegner metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl eller heksyl, spesielt metyl, etyl, propyl, isobutyl og pentyl.
C3-C6-alkenyl betegner umettede rester med 3-
6 karbonatomer, som f.eks. allyl, but-2-enyl, heksa-2,4-dienyl, fortrinnsvis allyl.
C3-C6-alkynyl betegner umettede rester med 3-6 karbonatomer, som f.eks. propargyl, but-3-ynyl, heks-5-ynyl, fortrinnsvis propargyl.
Når R betegner en heterosyklisk ring kan denne eventuelt være substituert én eller to ganger med Ci-Cg-alkyl-grupper, fortrinnsvis metyl-, etyl- eller isopropylgrupper, så vel som med klor eller brom.
Når alk er en mettet eller umettet, rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede, betegner den rester som f.eks.
metylen, etylen, propylen, butylen, 2-metylpropylen, pentylen, 1,1-dimetylpropylen, 2,3-dimetylpropylen, 2,2-dimetylpropylen, 2-metylbutylen, heksylen, 2,3-dimetylbutylen, 2-metylpentylen, 2-butenylen, 2-butynylen, fortrinnsvis metylen, etylen,
propylen, butylen, 2-metylpropylen, pentylen, heksylen og 2-butenylen.
Forbindelser med generell formel I inneholder minst to asymmetriske karbonatomer, følgelig angår foreliggende oppfinnelse også optisk aktive forbindelse med generell formel
I.
Forbindelser med generell formel I fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, fortrinnsvis ved at
a) karboksylsyrederivater med generell formel II, hvori R, alk og R<4> har de ovenfor angitte betydninger og Y betegner en forlatende gruppe, som f.eks. Hal eller 0-S02-Z, hvori Hal betegner klorid, bromid eller jodid og Z betegner metyl, fenyl, p-metylfenyl eller p-nitrofenyl, omsettes med en fosfonoeddiksyreester med generell formel III,
hvori R<3> og R<5> har de ovenfor angitte betydninger, hvorved, i det tilfelle når R betegner en primær eller sekundær aminogruppe, må denne foreligge i beskyttet form, f.eks. som en acylamino- eller ftaloylimidogruppe, og eventuelt at den dannede ester delvis eller fullstendig forsåpes til de tilsvarende syrer med generell formel I, eller
b) forbindelser med generell formel IV,
hvori R, alk, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en dialkylfosfitt med generell formel V, hvori R<5> har de ovenfor angitte betydninger, og eventuelt at den dannede ester delvis eller fullstendig forsåpes til de tilsvarende syrer med generell formel I, eller c) en forbindelse med generell formel VI eller VII hvori R<3>, R4 og R<5> har de ovenfor angitte betydninger, på i og for seg kjent måte omsettes med en forbindelse med generell formel VIII, hvori R har de ovenfor angitte betydninger, og hvor M angir hydrogen eller et alkali-, henholdsvis jordalkalimetall, og eventuelt at den dannede ester delvis eller fullstendig forsåpes til de tilsvarende syrer med generell formel I, og om ønskelig overføres til farmakologisk forenlige salter. Forbindelser med generell formel II fremstilles slik at, i det tilfelle hvori Y = Hal, halogeneres en forbindelse med generell formel IX, hvori R, alk og R4 har de ovenfor angitte betydninger, etter fremgangsmåter kjent i litteraturen, eller i det tilfelle hvor Y i formel II betegner 0-S02-Z-gruppen, overføres hydroksylgruppen i en forbindelse med generell formel X,
hvori R, alk og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, til den tilsvarende sulfonsyreester.
Forbindelser med generell formel III kan delvis an-skaffes kommersielt (Aldrich-Chemie GmbH u. Co. KG) og fremstilles i spesialtilfeller etter kjente fremgangsmåter ved omsetning av et halogeneddiksyrederivat med generell formel
XI,
hvori Hal og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, med en trifosfitt med generell formel XII, hvori R<5> har de ovenfor angitte betydninger. Forbindelse med generell formel IV fremstilles ved at 1. en forbindelse med generell formel XIII, hvori R har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres med en forbindelse med generell formel XIV,
hvori Hal, alk, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, eller
2. en forbindelse med generell formel XV,
hvori R, alk, R<3> og R4 har de ovenfor angitte betydninger, de-hydratiseres etter kjente fremgangsmåter.
Forbindelse med generell formel V er kommersielt til-gjengelige (Aldrich Co.).
Forbindelser med generell formel VI fremstilles ved at en forbindelse med generell formel V omsettes med en acetylendikarboksylsyreester med generell formel XVI,
hvori R<3> og R4 har de ovenfor angitte betydninger.
Forbindelser med generell formel VII fremstilles på i og for seg kjent måte, ved at en forbindelse med generell formel XVII, hvori R<3> og R4 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med generell formel XII.
Forbindelser med generell formel VIII blir, når M ikke betegner hydrogen, metallisert i overensstemmelse med fremgangsmåter kjent i litteraturen.
Forbindelser med generell formel IX fremstilles etter kjente fremgangsmåter ved alkylering av en forbindelse med generell formel XIII, med en forbindelse med generell formel
XVIII,
hvori Hal, alk og R4 har de ovenfor angitte betydninger.
Forbindelser med generell formel X lar seg fremstille etter kjente fremgangsmåter i litteraturen ved oksidasjon av de tilsvarende forbindelser med generell formel IX.
Forbindelser med generell formel XIV kan fremstilles på i og for seg kjent måte, idet en forbindelse med generell formel XIX,
hvori R3 og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med generell formel XX,
hvori Hal og alk har de ovenfor angitte betydninger.
Forbindelser med generell formel XV fremstilles på i og for seg kjent måte ved omsetning av en forbindelse med generell formel IX med en forbindelse med generell formel XXI,
hvori R<3> har de ovenfor angitte betydninger.
Forbindelser med generell formel XVII fremstilles etter .kjente metoder ved allylisk bromering av en forbindelse med generell formel XXII,
hvori R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger.
Halogenering av en forbindelse med generell formel IX utføres ved omsetning med molekylært halogen (klor, brom, jod) fortrinnsvis brom, uten løsningsmiddel eller i et inert løs-ningsmiddel som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, fortrinnsvis karbontetraklorid, og under tilsetning av rødt fosfor, fosfortriklorid eller fosfortribromid, og ved en temperatur mellom romtemperatur og 100 °C, fortrinnsvis ved 90 °C (K. Stoh, Chem. Pharm. Bull. 34, 2078 (1986), H. J. Ziegler, Synthesis 1969, 39)). Forbindelser med generell formel IX lar seg dessuten halogenere ved at de metalliseres i et aprotisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran og ved lav temperatur, fortrinnsvis ved -78 °C, med et litiumamid som litiumdiisopropylamid, etterfulgt av at de i -stillingen metalliserte forbindelser med generell formel IX omsettes med brom, jod, karbontetraklorid eller karbontetrabromid (M. Hesse, Heiv. Chim. Acta 72, 847 (1989), R.T. Arnold, J. Org. Chem. 43, 3687 (1978) eller med N-klor- eller N-bromravsyre-imid (W. Oppolzer, Tetrahedron Lett. 26, 5037 (1985)).
Overføringen av hydroksylgruppen i en forbindelse med generell formel X til en sulfonsyreester utføres etter vanlige fremgangsmåter, som f.eks. ved kondensasjon med et sulfonsyre-klorid som metan-, benzen-, p-toluen- eller p-nitrobenzen-sulfonsyreklorid, fortrinnsvis metan- eller p-toluensulfon-syreklorid, i et inert løsningsmiddel som metylenklorid, tetrahydrofuran eller dietyleter, fortrinnsvis metylenklorid, under anvendelse av en hjelpebase som trimetyl- eller trietylamin eller pyridin, fortrinnsvis trietylamin, og ved en temperatur mellom 0 °C og romtemperatur.
For fremstilling av forbindelser med generell formel XIX se R. Eyjolfsson, Acta, Chem. Scand., 3075 (1970).
Omsetningen av en forbindelse med generell formel II med en forbindelse med generell formel III utføres vanligvis i et aprotisk løsningsmiddel som toluen, tetrahydrofuran, dietyleter eller dimetylformamid, fortrinnsvis dimetylformamid eller tetrahydrofuran, under anvendelse av en sterk base som kaliumhydrid, natriumhydrid, litiumdiisopropylamid eller litiumheksanetyldisilylamid, fortrinnsvis natriumhydrid eller litiumdiisopropylamin, og ved temperaturer mellom -78 "C og 90 °C, imidlertid fortrinnsvis mellom -10 °C og romtemperatur.
Omsetningen av en forbindelse med generell formel IV med en forbindelse med generell formel V utføres under betingelsene for Michaeladdisjon, i et løsningsmiddel som metanol, etanol, toluen, tetrahydrofuran, dietyleter eller dimetylformamid, fortrinnsvis metanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, uten ytterligere tilsetninger, eller under anvendelse av en base som natrium- eller kaliummetylat eller -etylat, natriumhydrid, kaliumhydrid eller litiumdiisopropylamid, fortrinnsvis natriummetylat, natriumhydrid eller litiumdiisopropylamid, og ved temperaturer mellom -78 °C og 90 °C, imidlertid fortrinnsvis mellom -10 °C og romtemperatur.
Reaksjonen mellom en forbindelse med generell formel VI, henholdsvis VII, og en forbindelse med generell formel VIII, utføres vanligvis under betingelsene for Michaeladdisjon, i et løsningsmiddel som metanol, etanol, toluen, tetrahydrofuran, dietyleter eller dimetylformamid, fortrinnsvis metanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, uten ytterligere tilsetninger, eller under anvendelse av en base som natriumhydrid, kaliumhydrid, litiumdiisopropylamid, butyllitium, etylmagnesiumbrom, og eventuelt et koppersalt som kopperklorid eller kopperbromid, for dannelse av de tilsvarende kuprater av en forbindelse med generell formel VIII (vgl. G.H. Posner, Tetrahedron Letters 37, 3215 (1977)), og ved temperaturer mellom -78 °C og 90 °C, fortrinnsvis mellom
-78 °C og romtemperatur.
Reaksjonen mellom en forbindelse med generell formel XI og en forbindelse med generell formel XII, utføres vanligvis uten løsningsmiddel ved temperaturer mellom romtemperatur og 150 °C, fortrinnsvis ved 130 °C, ved en reaksjonstid mellom 30 minutter og 30 timer, fortrinnsvis 18 timer.
Alkyleringen av en forbindelse med generell formel XIII med en forbindelse med generell formel XIV, eller en forbindelse med generell formel XVIII, utføres vanligvis i et løsningsmiddel som metanol, etanol, propanol, tetrahydrofuran, dietyleter eller dimetylformamid, fortrinnsvis metanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, uten hjelpebaser eller under tilsetning av en base som kaliumkarbonat, natriummetylat, natrium- eller kaliumhydrid, litiumdiisopropylamid, butyllitium eller fenyllitium, fortrinnsvis natriumhydrid, kaliumkarbonat, butyllitium eller fenyllitium, og ved en temperatur mellom -78 "C og tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løs-ningsmiddel, fortrinnsvis mellom -78 "C og 50 °C. Dehydrati-seringen av en forbindelse med generell formel XV utføres vanligvis i et løsningsmiddel som benzen, toluen, xylen, kloroform eller metylenklorid, fortrinnsvis toluen eller metylenklorid, under tilsetning av et dehydratiseringsmiddel som svovelsyre, fosforsyre, p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis p-toluensulfonsyre, og ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, fortrinnsvis ved 100 °C. For omsetning av en forbindelse V med en forbindelse XVI se R. Burgada, Phosphorus and Sulfur 23, 85
(1982).
Omsetningen av en forbindelse XII med en forbindelse XVII utføres vanligvis uten løsningsmiddel ved temperaturer mellom 50 °C og 180 °C, fortrinnsvis ved 150 °C.
Omsetningen av en forbindelse med formel XIX med en forbindelse med formel XX, utføres vanligvis i et inert løs-ningsmiddel som tetrahydrofuran under anvendelse av en base som litiumdiisopropylamid, og ved en temperatur på -78 °C (M. P. Cook, Tetrahedron Lett. 22 381 (1981)).
Kondensasjonen av en karboksylsyreester med generell formel IX med et aldehyd med formel XXI utføres vanligvis i et løsningsmiddel som metanol, etanol, tetrahydrofuran, dietyleter eller dimetylformamid, fortrinnsvis metanol eller tetrahydrofuran, i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel som natriummetylat eller -etylat, kalium-tert.-butylat, natriumhydrid eller litiumdiisopropylamid, fortrinnsvis natriummetylat, kalium-tert.-butylat eller litiumdiisopropylamid, og ved temperaturer mellom -78 °C og 60 °C, fortrinnsvis mellom
-78 °C og romtemperatur.
For allylisk bromering av 2-metylfumarsyre eller
-maleinsyre og deres derivater, se J. Org. Chem. 34, 1228
(1969). Oksidasjonen av en forbindelse med generell formel IX til en forbindelse med generell formel X utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran under tilsetning av en base som litiumdiisopropylamid eller litium-isopropyl-N-sykloheksylamid, under anvendelse av et oksidasjonsmiddel som et oksaziridinderivat, molybdenperoksid eller luftoksygen, og ved temperaturer mellom -78 °C og romtemperatur, fortrinnsvis ved 50 °C (C. Tamm. Tetrahedron Lett. 26, 203 (1985), F. A. Davis J. Org. Chem. 51, 2402 (1986), C. Winotai. Synth. Commun. 18, 2141 (1988)).
Den frie fosfonsyregruppe i forbindelser med generell formel I kan gjennom oppvarming med ortomaursyretrialkylestere overføres til den tilsvarende dialkylester. Hydrolysen av en fosfonsyreestergruppe i forbindelser med generell formel I til den tilsvarende frie fosfonsyregruppe, utføres vanligvis uten løsningsmiddel, i et inert løsningsmiddel som metylenklorid, ved hjelp av et trimetylsilylhalogenid, som trimetylsilyl-bromid eller -jodid, og ved en temperatur mellom 50 "C og romtemperatur, fortrinnsvis ved 0 °C.
Forestringen av de frie karboksylsyregrupper i forbindelser med generell formel I utføres etter fremgangsmåter kjent i litteraturen, ved oppvarming av en forbindelse med generell formel I, hvori R<3> og/eller R4 betegner hydrogen, med en alkohol som skal inngå i den fremstilte karboksylsyreester, under tilsetning av en sur katalysator som saltsyre, svovelsyre eller p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis svovelsyre. For-såpningen av en karboksylsyreestergruppe i forbindelser med generell formel I utføres ved vanlige fremgangsmåter, ved at en karboksylsyreester med generell formel I, oppløst i vann eller i blandinger av vann, tetrahydrofuran, dioksan, metanol eller etanol, fortrinnsvis i en vann/tetrahydrofuranblanding, behandles med et hydroksid som natrium-, kalium- eller litiumhydroksid, fortrinnsvis natrium- eller litiumhydroksid, og ved temperaturer mellom romtemperatur og 80 °C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Beskyttelsesgruppen på en primær eller sekundær aminogruppe i forbindelser med generell formel I kan fjernes ved hjelp av vanlige fremgangsmåter ved at en forbindelse med generell formel I, hvori R betegner en xylamino- eller ftaloylimidogruppe, behandles med vanlige mineralsyrer, henholdsvis -baser, som saltsyre eller svovelsyre, henholdsvis natron- eller kalilut, eller omsettes med hydrazin eller hydroksylamin.
Fosfon- og karboksylsyreestergrupper i forbindelser med generell formel I, kan dessuten forsåpes ved koking med hydrogenklorid eller hydrogenbromid. Foreligger det i forbindelser med generell formel I benzylestere, så kan disse over-føres hydrogenolytisk til de tilsvarende frie fosfonsyrer, henholdsvis karboksylsyrer.
Som farmakologisk forenlige salter anvendes fortrinnsvis mono-, henholdsvis dialkali- eller ammoniumsalter, hvilke fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved titrering av forbindelsene med uorganiske eller organiske baser, som f.eks. natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat, natronlut, kalilut, vandig ammoniakk eller aminer, som f.eks. trimetyl- eller trietylamin.
Saltene renses vanligvis ved gjenutfelling fra vann/aceton.
De nye forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse og deres salter kan anvendes i flytende eller fast form, enteralt eller parenteralt. Herved kommer alle vanlige anvendelsesformer på tale, eksempelvis tabletter, kapsler, drageer, siruper, løsninger, suspensjoner etc. Som injeksjons-medium anvendes fortrinnsvis vann som for injeksjonsløsninger inneholder ytterligere tilsetningsstoffer, slik som stabilise-ringsmidler, løsningsmidler og buffere.
Slike tilsetningsmaterialer er f.eks. tartrat- og citratbuffer, etanol, kompleksdanner (som etylendiamintetra-eddiksyre og deres ikke toksiske salter), høymolekylære polymerer (som flytende polyetylenoksid), for viskositetsreguler-ing. Flytende bærermaterialer for injeksjonsløsninger må være sterile og fylles fortrinnsvis i ampuller. Faste bærermaterialer er f.eks. stivelse, laktose, mannitol, metylcellulose, talkum, høydisperse kiselsyrer, høymolekylære fettsyrer (som stearinsyre), gelatin, agar-agar, kalsiumfosfat, magnesium-stearat, dyre- og plantefett, faste høymolekylære polymerer (som polyetylenglykol); preparater egnet for oral anvendelse kan om ønskelig inneholde smaksstoffer og søtningsstoffer.
Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, som anvendelsesmåte, art, alder og/eller individuell tilstand. De daglige utleveringsdoser er på ca. 10-1000 mg/menneske, fortrinnsvis 100-500 mg/menneske, og kan inntas i én porsjon eller fordeles på flere porsjoner.
Foruten forbindelsene angitt i eksemplene, og forbindelsene som kan avledes ved kombinasjon av de nevnte substituentbetydninger i kravene, foretrekkes ifølge foreliggende oppfinnelse de følgende ravsyrederivater, så vel som deres natrium- og kaliumsalter, metyl-, etyl- eller benzylestere:
a) 3-amino-2-fosfonoravsyre; smeltepunkt: 220 °C (Dekomp.)
b) 3-aminometyl-2-fosfonoravsyre, smeltepunkt 103 °C (Dekomp.) c) 3-dimetylaminometyl-2-fosfonoravsyre; smeltepunkt 112 °C (Dekomp.) d) 3-(N-metyl-N-pentylamino)metyl-2-fosfonoravsyre; smeltepunkt 110 °C e) 3-(3-aminopropyl)-2-fosfonoravsyre; smeltepunkt 121 °C (Dekomp.) f) 3-(4-aminobutyl)-2-fosfonoravsyre; smeltepunkt 135 °C
(Dekomp.)
De etterfølgende eksempler viser noen av fremgangs-måt evar i antene som kan anvendes for syntese av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksemplene utgjør imidlertid ingen begrensning av oppfinnelsesgjenstanden. Forbindelsenes struktur kontrolleres ved hjelp av <1>H-, <31>P- og eventuelt 13C-NMR-spektroskopi. Renheten av forbindelsene bestemmes ved hjelp av C-, H-, N-, P-, eventuelt Na-analyse, så vel som ved hjelp av tynnsjiktskromatografi, henholdsvis tynnsjikts-elektroforese (cellulose, oksalatbuffer, pH = 4,0).
Eksempel 1
2- dietylfosfono-3-metoksykarbonyl-5-ftaloylimidovaleriansyre-et<y>lester
Til 240 mg (10 mmol) natriumhydrid i 10 ml absolutt toluen tildryppes under avkjøling 2,24 g (10 mmol) fosfono-eddiksyretrietylester. Etter at hydrogenutviklingen har stanset tildryppes en løsning av 3,26 g (10 mmol) 2-brom-4-ftaloylimidosmørsyremetylester (Hoppe Seyler Z. Physol. Chem. 1967, 1600) i 70 ml absolutt toluen, og det omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Løsningen nøytraliseres med ca. 1 ml eter-saltsyre, inndampes på en rotasjonsfordamper og den resterende olje renses med 200 g kiselgel (løpemiddel: aceton/toluen i.V. 1/1). Det erholdes 2,8 g = 60 % av en fargeløs olje, hvis struktur bekreftes ved hjelp av NMR-spektroskop!.
Eksempel 2
3- ( 2- aminoetyl)- 2- fosfonoravsyre
1,5 g (3,2 mmol) av den i eksempel 1 beskrevne tetra-ester oppvarmes i 40 ml 6 N saltsyre i 8 timer under tilbake-løpskoking. Løsningen inndampes til ca. 10 ml, det dannede bunnfall avsuges, filtratet inndampes fullstendig, bunnfallet omrøres med 3 ml vann, avsuges og filtratet inndampes ytterligere. Det erholdes en brunaktig olje som oppløses i 2 ml vann og appliseres på 25 g ionebytter (Amberlite IR 120; H+<->form). Søylen elueres med vann og fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse inndampes. Det erholdes 0,34 g = 40 % av et hvitt, amorft pulver med et smeltepunkt: 127-130 °C
(dekomp.)
Eksempel 3
2- diety1fosfono-3-etoksykarbonyl- 7 - (imidazol-1-yl)heptan-karboks<y>ls<y>reet<y>lester
Til 48 mg (2 mmol) natriumhydrid i 2 ml absolutt toluen, tildryppes 552 mg (4 mmol) dietylfosfitt, og etter ytterligere 5 minutter tildryppes en løsning av 588 mg (2 mmol) 4-(imidazol-l-yl)butylfumarsyredietylester i 4 ml absolutt toluen. Etter 20 timer nøytraliseres løsningen med eter-saltsyre, løsningsmidlet fjernes og det oljeaktige bunnfall renses gjennom 200 g kiselgel (løpemiddel: aceton/toluen i.v. 1/1). Det erholdes 380 mg = 44 % av en gulaktig olje.
Den som utgangsmateriale anvendte 4-(imidazol-l-yl)-butylfumarsyredietylester erholdes på følgende måte: Til 72 mg (3 mmol) natriumhydrid i 3 ml absolutt dimetylformamid tilsettes 204 mg (3 mmol) imidazol. Etter 15 minutter tilsettes 921 mg (3 mmol) (4-brombutyl)fumarsyre-dimetylester (Tetrahedron Letters 22, 381 (1981)) til den klare, gulaktige løsning. Det omrøres over natten, nøytrali-seres med eter-saltsyre, inndampes, og den resterende olje renses over 150 g kiselgel (løpemiddel: aceton/toluen i.v. 1/1). Det erholdes 750 mg = 41 % av den ønskede forbindelse i form av en olje.
Eksempel 4
3- T4-( imidazol- l- yl) buty! 1- 2- fosfonoravsyre
432 mg (1 mmol) av den i eksempel 3 beskrevne tetra-ester oppvarmes i 15 ml 6 N saltsyre i 6 timer under tilbake-løpskoking. Løsningen inndampes deretter, bunnfallet oppløses i 2 ml vann og appliseres på 20 g ionebytter (Amberlite IR 120; H+<->form). Søylen elueres med vann og fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse inndampes. Det erholdes 165 mg = 52 % av et hvitt, amorft pulver med smeltepunkt: 161-164 °C (dekomp.)
Eksempel 5
2-dietylfosfono-3-metoksykarbonyl-4-(pyrrolidin-l-yl)smørsyre-met<y>lester
Til 1,1 g (3,74 mmol) 2-dietylfosfono-3-metoksy-karbonyl-but-3-ensyremetylester i 10 ml absolutt toluen tilsettes 265 mg (3,74 mmol) nydestillert pyrrolidin. Løsningen hensettes i 24 timer ved romtemperatur, inndampes, og bunnfallet renses over 100 g kiselgel (løpemiddel: aceton/toluen i.V. 1/4). Det erholdes 490 mg = 38 % av den ønskede forbindelse i form av en olje. Strukturen bekreftes ved NMR-spekteret.
Den som utgangsmateriale anvendte 2-dietylfosfono-3-metoksykarbonyl-but-3-ensyremetylester fremstilles på følgende måte: Til 7,19 g (30 mmol) 2-brommetyl-fumarsyredimetyl-ester (J. Org. Chem. 34, 1228 (1969)) tildryppes langsomt 5,2 ml (30 mmol) trietylfosfitt. Den indre temperatur stiger derved til 90 °C. Det oppvarmes deretter i én time ved 150 °C, avkjøles og oljen renses gjennom en kiselgelsøyle (løpemiddel: aceton/toluen i.v. 1/4). Det erholdes 4,9 g = 54 % av den ønskede forbindelse i form av en olje. Strukturen bekreftes ved hjelp av NMR- og massespektroskopi.
Eksempel 6
2 - f os f ono- 3 - ( pyrrolidin- 1 - yl - metyl) ravsyre
3,65 g (10 mmol) av den i eksempel 5 beskrevne tetra-ester oppvarmes med 50 ml 6 N saltsyre i 6 timer under til-bakeløpskoking. Løsningen inndampes deretter, bunnfallet opp-løses i 20 ml vann og renses gjennom en ionebytter (Amberlite IR 120; H+<->form). Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse inndampes og tørkes. Det erholdes 2,14 g = 74 % av hvitt pulver med 0,5 mol krystallvann; smeltepunkt: 122-124 °C (dekomp.).
Eksempel 7
2-dietylf osf ono-4- (imidazol-l-yl) -3-metoksykarbonylsmørsyre-metvlester
Til 75 mg (3 mmol) natriumhydrid i 10 ml absolutt tetrahydrofuran tildryppes 205 mg (3 mmol) imidazol i 10 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter hydrogenutviklingen er slutt tilsettes 1,18 g (4 mmol) 2-dietylfosfono-3-metoksykarbonyl-but-3-ensyremetylester (se eksempel 5) i 20 ml absolutt tetrahydrofuran, og det omrøres i 72 timer. Blandingen inndampes, tilsettes 20 ml vann, innstilles til pH 6 med 2 N saltsyre og ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De samlede organiske faser tørkes og inndampes. Restmaterialet renses gjennom 100 g kiselgel (løpemiddel: aceton/toluen i.V. 3/1). Det erholdes 610 mg = 61 % av den ønskede forbindelse i form av en olje. NMR-spekteret bekrefter strukturen.
Eksempel 8
3 - ( imidazol- 1- ylmetyl)- 2- fosfonoravsyre
1,08 g (3 mmol) av den i eksempel 7 beskrevne tetra-ester oppvarmes med 30 ml 6 N saltsyre i 6 timer under til-bakeløpskoking. Løsningen inndampes, bunnfallet oppløses i et lite volum vann, løsningen bringes med 2 N natronlut til en pH = 5, tilsettes et tredobbelt volum metanol og hensettes i et kjøleskap. Det dannede bunnfall avsuges, vaskes med metanol og tørkes. Det erholdes 487 mg = 47 % av et hvitt pulver i form av dinatriumsalt med 2 mol krystallvann; smeltepunkt: 135-137 °C (dekomp.).
Farmakologiske sammenlioningsforsøk
Eksempel 9
Osteoklastanalyse
Materialer og metoder:
Forsøket ble utført etter metoden ifølge P. Collin, H. Gunther og H. Fleisch (Endocrinol. 131, 1181-87, 1992) under anvendelse av nyisolerte osteoklaster.
Spesielle betingelser:
Osteoklastpreparatet suspendert i medium 199 (Gibco AG, Basel, Sveits) ved pH 7,36, behandles 5 minutter før, og 25 minutter under, adderingen til Waldentin, så vel som under den 24 timer lange analysetid (i MEM Earls medium), med IO"<8> M analyseforbindelse.
Beregningen av virkningen (% resorpsjonshemming) ble i denne analysebestemmelse utført etter følgende formel:

Claims (2)

1. Fosfonoravsyrederivater, karakterisert ved at de har formel I hvori R betegner en eventuelt substituert aminogruppe med generell formel -NR1R2, hvori Rx og R2 uavhengig av hverandre betegner hydrogen, Cj-Cg-alkyl, C3-C6-alkenyl eller C3-C6-alkynyl, eller hvor R betegner en heterosyklisk ring utvalgt fra gruppen inneholdende en aziridin-, azetidin-, pyrrolidin-, piperidin-, azepin-, morfolin-, tiomorfolin-, imidazolin-, pyridin-, pyrimidin-, pyrazin- eller imidazolring, som eventuelt kan være substituert én eller to ganger med C^-Cg-alkyl eller halogen, alk betegner en valensstrek, en metylengruppe, en mettet eller umettet, rettkjedet eller forgrenet alkylenkjede med 2-6 karbonatomer, og R<3>, R<4>, R<5> betegner uavhengig av hverandre hydrogen, Cj-Cg-alkyl eller benzyl, så vel som deres farmakologisk uskadelige salter og enantiomerer,, med det forbehold at når R<3>=R4 =R<5>=CH3 og alk betegner en valensstrek, så kan R ikke være en dimetylaminogruppe.
2. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder minst én forbindelse ifølge krav 1 samt vanlige bærer- og hjelpe-materialer .
NO942304A 1991-12-19 1994-06-17 Nye fosfonoravsyrederivater samt legemiddel inneholdende derivatene NO300546B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4141928A DE4141928A1 (de) 1991-12-19 1991-12-19 Neue phosphonobernsteinsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PCT/EP1992/002890 WO1993012122A1 (de) 1991-12-19 1992-12-14 Neue phosphonobernsteinsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO942304D0 NO942304D0 (no) 1994-06-17
NO942304L NO942304L (no) 1994-08-16
NO300546B1 true NO300546B1 (no) 1997-06-16

Family

ID=6447460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO942304A NO300546B1 (no) 1991-12-19 1994-06-17 Nye fosfonoravsyrederivater samt legemiddel inneholdende derivatene

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5538957A (no)
EP (1) EP0618920B1 (no)
JP (1) JPH07507046A (no)
AT (1) ATE141277T1 (no)
AU (1) AU662790B2 (no)
CA (1) CA2125867A1 (no)
CZ (1) CZ151894A3 (no)
DE (2) DE4141928A1 (no)
DK (1) DK0618920T3 (no)
ES (1) ES2093399T3 (no)
FI (1) FI942910A0 (no)
GR (1) GR3021110T3 (no)
HU (1) HUT66771A (no)
IL (1) IL104090A (no)
MX (1) MX9207335A (no)
NO (1) NO300546B1 (no)
NZ (1) NZ246152A (no)
RU (1) RU2115656C1 (no)
SK (1) SK74694A3 (no)
TW (1) TW222636B (no)
WO (1) WO1993012122A1 (no)
ZA (1) ZA929815B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760021A (en) * 1992-05-29 1998-06-02 The Procter & Gamble Company Phosphonocarboxylate compounds pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
DE4320223A1 (de) * 1993-06-18 1994-12-22 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Phosphonobernsteinsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4336099A1 (de) * 1993-10-22 1995-04-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4410601A1 (de) * 1994-03-26 1995-09-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6011021A (en) * 1996-06-17 2000-01-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
GB2313126A (en) * 1996-05-14 1997-11-19 Albright & Wilson Uk Ltd Polymer compositions containing phosphorus
US5795877A (en) * 1996-12-31 1998-08-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US6054444A (en) * 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US6384022B1 (en) 1996-06-17 2002-05-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of NAALAdase inhibitors
US6025344A (en) 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
US6071965A (en) * 1996-06-17 2000-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic alkanoic acid derivatives
US6046180A (en) * 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
US5977090A (en) * 1996-09-27 1999-11-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors
US5863536A (en) * 1996-12-31 1999-01-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphoramidate derivatives
US5672592A (en) * 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US6025345A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5902817A (en) * 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
JP2002515040A (ja) 1996-06-17 2002-05-21 ギルフォード・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｎａａｌａｄアーゼ阻害剤を用いる癌治療方法
US5962521A (en) 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
US5981209A (en) * 1997-12-04 1999-11-09 Guilford Pharmaceuticals Inc. Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia
US6028216A (en) * 1997-12-31 2000-02-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives
US6121252A (en) * 1998-03-30 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic acid derivatives
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
CZ200113A3 (cs) 1998-07-06 2001-08-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitory NAALAdázy využitelné jako léčiva a farmaceutické kompozice, které je obsahují
US6395718B1 (en) * 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
IT1303672B1 (it) 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
WO2002034204A2 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2360797C2 (de) * 1973-12-06 1985-05-23 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Pharmazeutische Präparate
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US5004549A (en) * 1989-10-10 1991-04-02 Olin Corporation Method for inhibiting scale formation using calcium hypochlorite compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0618920B1 (de) 1996-08-14
SK74694A3 (en) 1995-02-08
HU9401834D0 (en) 1994-09-28
NO942304D0 (no) 1994-06-17
TW222636B (no) 1994-04-21
EP0618920A1 (de) 1994-10-12
CA2125867A1 (en) 1993-06-24
NO942304L (no) 1994-08-16
US5627170A (en) 1997-05-06
FI942910A (fi) 1994-06-17
ATE141277T1 (de) 1996-08-15
FI942910A0 (fi) 1994-06-17
US5538957A (en) 1996-07-23
MX9207335A (es) 1993-06-01
HUT66771A (en) 1994-12-28
AU3158093A (en) 1993-07-19
JPH07507046A (ja) 1995-08-03
ES2093399T3 (es) 1996-12-16
DE59206925D1 (de) 1996-09-19
ZA929815B (en) 1994-06-20
AU662790B2 (en) 1995-09-14
GR3021110T3 (en) 1996-12-31
DE4141928A1 (de) 1993-06-24
IL104090A (en) 1997-03-18
RU2115656C1 (ru) 1998-07-20
CZ151894A3 (en) 1995-01-18
DK0618920T3 (da) 1996-12-30
WO1993012122A1 (de) 1993-06-24
IL104090A0 (en) 1993-05-13
NZ246152A (en) 1995-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300546B1 (no) Nye fosfonoravsyrederivater samt legemiddel inneholdende derivatene
FI87223B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat.
RU1823875C (ru) Способ получени производных дифосфоновой кислоты
DK168629B1 (da) 1-hydroxy-omega-aminoalkan-1,1-diphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende disse forbindelser
US4687767A (en) Certain 1-hydroxyethane, 1,1-di-phosphonic acid derivatives useful in treating calcium metabolism disturbances
US4719203A (en) Diphosphonic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US5393748A (en) Methylenebisphosphonic acid derivatives
NO170939B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av aromatisk-substituerte azacykloalkylalkandifosfonsyrer
NO157504B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av hydroksyamino-alkan- eller -alken-fosfonsyrederivater med antimikrobiell virkning.
KR100233986B1 (ko) 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체
IL89752A (en) History of 1-hydroxy-3- (1) -pyrrolidinyl (- propylidene-1,1-bisphosphonic acid, their production and pharmaceutical preparations containing them
NO178030B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive metylenbisfosfonsyrederivater
NO176663B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare, aromatisk substituerte alkylaminoalkandifosfonsyrer
US5206253A (en) Disphosphonic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds
KR100246809B1 (ko) 비고리형 아미딘기 함유 디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 의약조성물
US2849454A (en) Gamma (3-indolyl)-gamma-keto-propyl phosphonic acids
US4221804A (en) Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US5698541A (en) 2,4-diphosphonoglutaric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds
CS244815B2 (en) Production method of 2-alkylthio-1-aminoalkyl-5-oxo-2-pycarbonitrilles

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JUNE 2001