SK74694A3 - Phosphono-succinic acid derivatives, process of their production and pharmaceutical compounds on their base - Google Patents
Phosphono-succinic acid derivatives, process of their production and pharmaceutical compounds on their base Download PDFInfo
- Publication number
- SK74694A3 SK74694A3 SK746-94A SK74694A SK74694A3 SK 74694 A3 SK74694 A3 SK 74694A3 SK 74694 A SK74694 A SK 74694A SK 74694 A3 SK74694 A3 SK 74694A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- alk
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- KMDMOMDSEVTJTI-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)P(O)(O)=O KMDMOMDSEVTJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- -1 phosphonoacetic acid ester Chemical class 0.000 claims description 23
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl phosphonic acid Natural products OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical group C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101001041669 Oryctolagus cuniculus Corticostatin 1 Proteins 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- SCILSIRRNFEWQZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-diethoxyphosphoryl-3-methylidenebutanedioate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C(=O)OC)C(=C)C(=O)OC SCILSIRRNFEWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWIKYFWVCREMNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O DWIKYFWVCREMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXFGJATXHINJKW-UHFFFAOYSA-N 2-(imidazol-1-ylmethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CN1C=CN=C1 SXFGJATXHINJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHFXYNCFTROUOP-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CN(C)CC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O XHFXYNCFTROUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQVDGWSWFLGAHQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(C(O)=O)P(O)(O)=O AQVDGWSWFLGAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001918 phosphonic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- KJUADYIBFMDOLC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-4-pyrrolidin-2-ylbutyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(O)=O)CC(C)C(C)CC1CCCN1 KJUADYIBFMDOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGRMQUPTTHMLJA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imidazol-1-ylethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCN1C=CN=C1 JGRMQUPTTHMLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIAOJKGRRZUIR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-4-pyrrolidin-2-ylbutyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(O)=O)CC(C)CCC1CCCN1 OSIAOJKGRRZUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLLAEUYYDLHIM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminobutyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CC(N)CCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O AJLLAEUYYDLHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUTJXFXLXOLPFN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCCCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O LUTJXFXLXOLPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUGKFFRMBPEBW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(O)=O)CC(C)CN1C=CN=C1 CEUGKFFRMBPEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPJXLFOSZUIVMM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminobutyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O XPJXLFOSZUIVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKTGRGBNJODZMK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-imidazol-1-ylbutyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCCN1C=CN=C1 FKTGRGBNJODZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVYYZLJNURMSPK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-2-methylpentyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound NCCCC(C)CC(C(C(O)=O)P(O)(O)=O)C(O)=O KVYYZLJNURMSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXTFDCUGMPLXTE-UHFFFAOYSA-N 2-(azepin-1-ylmethyl)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CN1C=CC=CC=C1 SXTFDCUGMPLXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COULMIBWHOCOBH-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CN(C)C(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O COULMIBWHOCOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBSUCYUCGPCBB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-imidazol-2-yl)ethyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCC1=NC=CN1 VNBSUCYUCGPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBYTTWMTMJWOC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCC1=CNC=N1 XXBYTTWMTMJWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMQOERUFKHVYEO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CN(C)CCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O DMQOERUFKHVYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAEYUDSFTIHZQG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[methyl(propyl)amino]ethyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CCCN(C)CCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O IAEYUDSFTIHZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIYPXDUUGHVKAX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-4-[methyl(pentyl)amino]butan-2-yl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CCCCCN(C)CCC(C)(C)C(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O SIYPXDUUGHVKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEMATGMRBVREBI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1h-imidazol-5-yl)-2-methylbutyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(O)=O)CC(C)C(C)C1=CNC=N1 PEMATGMRBVREBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNXHFLSTDWLLEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1h-imidazol-5-yl)propyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCC1=CNC=N1 HNXHFLSTDWLLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGGBXOKLZGGIG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CN(C)CC(C)(C)CC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O ZGGGBXOKLZGGIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQBJFIWILXJWEG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[ethyl(2-methylpropyl)amino]butyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CC(C)CN(CC)CCCCC(C(C(O)=O)P(O)(O)=O)C(O)=O BQBJFIWILXJWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDVLSROSGBHSCG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[methyl(prop-2-ynyl)amino]butyl]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CN(CC#C)CCCCC(C(C(=O)O)P(=O)(O)O)C(=O)O SDVLSROSGBHSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMRBNIPDRACVON-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(propyl)amino]-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CCCN(C)C(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O VMRBNIPDRACVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- SCRFJYDVSBOEMJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(C(O)=O)P(O)(O)=O SCRFJYDVSBOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNMOESGNTXLRG-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)N1C=CN=C1 UYNMOESGNTXLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAPUJWCKZNSABO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[methyl(pentyl)amino]-2-phosphonobutanedioic acid Chemical compound CCCCCN(C)C(C(O)=O)C(C)(C(O)=O)P(O)(O)=O AAPUJWCKZNSABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYDVLPLHCJLEK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phosphonobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(C(O)=O)P(O)(O)=O MHYDVLPLHCJLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIPREARKDKNMMC-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(O)=O)C(C)N1CCCC1 GIPREARKDKNMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUBAYTNCIVXUCA-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(2-pyridin-2-ylethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCC1=CC=CC=N1 XUBAYTNCIVXUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIDJXVBCVAFPET-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(2-pyridin-3-ylethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCC1=CC=CN=C1 ZIDJXVBCVAFPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTANEWZGUXABLJ-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(2-pyridin-3-ylpropan-2-yl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(O)=O)C(C)(C)C1=CC=CN=C1 OTANEWZGUXABLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTYZMYPZOHFBR-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(2-pyridin-4-ylethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCC1=CC=NC=C1 VZTYZMYPZOHFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFNNVMJQSPDZBS-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCN1CCCC1 RFNNVMJQSPDZBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXOGNYFTBHFIJ-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCN1CCCC1 RAXOGNYFTBHFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTPYQKKCKKMXNY-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(4-pyridin-2-ylbut-2-enyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC=CCC1=CC=CC=N1 ZTPYQKKCKKMXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFIWDVECBNWKC-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(4-pyrrolidin-2-ylbutyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CCCCC1CCCN1 DTFIWDVECBNWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHPWUMBSFCULK-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyridin-3-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC1=CC=CN=C1 YOHPWUMBSFCULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFHZWGVCRSZDF-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CN1CCCC1 XQFHZWGVCRSZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCNULIWPFMPJL-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC1CCCN1 BVCNULIWPFMPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVKKKYUNLAOQY-UHFFFAOYSA-N 2-phosphono-3-(pyrrolidin-3-ylmethyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)C(C(=O)O)CC1CCNC1 KZVKKKYUNLAOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034970 Heterotopic Ossification Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLQBMDVDSPTGO-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-diethoxyphosphoryl-2-(4-imidazol-1-ylbutyl)pentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(P(=O)(OCC)OCC)C(C(=O)OCC)CCCCN1C=CN=C1 BQLQBMDVDSPTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVJKHGQCFLAEB-HWKANZROSA-N dimethyl (z)-2-(bromomethyl)but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C(/CBr)C(=O)OC YJVJKHGQCFLAEB-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- QOPXVSBKUQOTKV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-diethoxyphosphoryl-3-(imidazol-1-ylmethyl)butanedioate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)CN1C=CN=C1 QOPXVSBKUQOTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPISGTXQZFJMOA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-diethoxyphosphoryl-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)butanedioate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)CN1CCCC1 MPISGTXQZFJMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIVHTWGSHOHMIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-dimethoxyphosphoryl-3-(dimethylamino)butanedioate Chemical compound COC(=O)C(N(C)C)C(C(=O)OC)P(=O)(OC)OC GIVHTWGSHOHMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 230000007941 heterotopic ossification Effects 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N mesaconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N methylfumaric acid Natural products OC(=O)C(C)=CC(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000004843 oxaziridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000011865 skeletal system disease Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003443 succinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Deriváty kyseliny fosfonojantárovéj, spôsob ich výroby á farmaceutické prípravky na ich báze
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov kyseliny fosfonojantárovej, spôsobu ich výroby, ako aj farmaceutických prípravkov na ich báze.
Doterajší stav techniky
Vo Phosphorus and Sulfur 13, 85 /1982/ je popísaná syntéza dimetylesteru kyseliny 3-dimetylamino-2-dimetylfosfonojantárovej. Farmakologický účinok tejto zlúčeniny však nie je známy.
Teraz bolo zistené, že analogy derivátov kyseliny fosfonojantárovej výborne pôsobia na výmenu vápnika. Preto sú vhodné na široké použitie pri liečení porúch výmeny vápnika. Dajú sa dobre použiť predovšetkým pri poruchách výstavby a odbúravania kostného tkaniva, t.j. sú vhodné na liečenie onemocnenia kostrového systému, ako napríklad osteoporozy, morbus Paget, morbus Bechterev at<3.
Na základe týchto vlastností sú však tiež použiteíné pri liečení urolithiasis a inhibícii heterotópnej osifikácie. Ich pôsobenie na výmenu vápnika tvorí Úalej základ pre liečenie reumatoidnej arthritis, osteoathritis a degeneratívnej artrózy.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I co2r3
R - a 1 k - CH--------c.H 1
CO2R4 P(O)(OR5)2 kde
R predstavuje prípadne substituovanú aminoskupinu všeobecného vzorca
-NR^ kde a R2 navzájom nezávisle vždy predstavujú vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl alebo nižší alkinyl, alebo nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický kruh, ktorý je poprípade jeden alebo dvakrát substituovaný nižším alkylom alebo halogénom;
alk predstavuje valenčnú čiarku, retylén alebo nasýtený alebo nenasýtený alkylén s reíazcom priamym alebo rozvetveným s 2 až 6 atómami uhlíka; a
R^, E4 a R1? predstavujú vždy navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl alebo benzyl;
ako aj ich farmaceutický vhodné soli, pričom v prípade, že R3, R4 a R5 predstavujú metylskupiny a alk predstavuje valenčnú Čiarku, nesmie R predstavoval dimetylaminoskupinu.
Nižší alkyl vo všetkých prípadoch predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s refazcom priamym alebo rozvetveným, ako napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl alebo hexyl, najmä metyl, etyl, propyl, izobutyl a pentyl.
Nižší alkenyl predstavuje nenasýtený zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, ako napríklad alyl, 2-butenyl, 2,4-hexadienyl, predovšetkým alyl.
Nižší alkinyl predstavuje nenasýtený zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, ako napríklad propargyl, 3-butinyl, 5-hexinyl, najmä však propargyl.
Ak zvyšok R predstavuje nasýtený heterocyklický kruh, potom sa jedná o kruh s 3 až 8 členmi, ktorý prípadne ešte obsahuje jeden alebo dva äalšie heteroatómy, ako aziridínový, azetidínový, pyrolidínový, piperidínový, azepínový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh, obzvlášt kruh pyrolidínový, azepínový a morfolínový.
Ak R predstavuje nenasýtený heterocyklický kruh, jedná sa spravidla o kruh imidazolový.
Ak R predstavuje heteroaromatický kruh, jedná sa o kruh s 5 alebo 6 členmi, ako pyridínový, pyrimidínový, pyrazínový, v imidazolový, obzvlášt pyridínový a imidazolový kruh.
Heterocyklické kruhy sú prípadne jeden alebo dvakrát substituované alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne metylskupinou, etylskupinou alebo izopropylskupinou, ako aj chlórom alebo brómom.
Symbol alk predstavuje nasýtený alebo nenasýtený alkylénový zvyšok s reíazcom priamym alebo rozvetveným, ako napríklad metylén, etylén, propylén, butylén, 2-metylpropylén, pentylén, 1 ,1-dimetylpropylén, 2,3-dimetylpropylén, 2,2-dimetylpropylén, 2-metylbutylén, hexylén, 2,3-dimetylbutylén, 2-metylpentylén, 2-butenylén, 2-butinylén, obzvláší metylén, etylén, propylén, butylén, 2-metylpropylén, pentyľén, hexylén a 2-butenylén.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú najmenej dva asymetrické atómy uhlíka. Do rozsahu vynálezu teda spadajú tiež opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať postupmi, známymi samými o sebe, prednostne tak, že sa a/ derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II
R-alk-CH-CO2R4 kde
R, alk a R^ má hore uvedený význam a
Y predstavuje odstupujúcu skupinu, ako napríklad Hál alebo O-SC^-Z, kde Hal predstavuje chlorid, bromid alebo jodid a Z predstavuje metyl, fenyl, p-metylfenyl alebo p-nitrofenyl, nechá reagovať s esterom fosfonooctovej kyseliny všeobecného vzorca III
(III) kde
R a R majú hore uvedený vyznám, pričom v prípade, že R predstavuje primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu, musí byť táto aminoskupina chránená, napríklad vo forme acylaminoskupiny alebo ftaloylimidoskupiny, a prípadne vzniknuté estery sa čiastočne alebo úplne zmydelnia na zodpovedajúce kyseliny všeobecného vzorca I, alebo že sa b/ nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV
kde R, alk, R^ a R^ majú hore uvedený význam, s dialkyl fosfitom všeobecného vzorca V
H-P(O) (OR5) 2 (V) kde R má hore uvedený význam a poprípade sa čiastočne alebo úplne zmydelnia vzniknuté estery na príslušné kyseliny všeobecného vzorca I, alebo sa c/ zlúčenina všeobecného vzorca
VI alebo VII
CO2R3
ZľO2R3 r4o2c-ch«= \
P (O) (OR5)2 (VI) >---CH XP(O) (OR5)2 CO2R4 (VII)
4 5 kde R , R a R majú hore uvedený vyznám, nechá reagovať spôsobom, známym samým o sebe, so zlúčeninou všeobecného vzorca
R-alk-LÍ /VIII/ kde
R' má hore uvedený význam a iV predstavuje vodík alebo atóm alkalického kovu alebo atóm kovu alkalických zemín, e poprípade sa čiastčne alebo úplne zmydelnia vzniknuté estery na príslušné kyseliny všeobecného vzorca I;
a ak je to žiadúce, prevedú sa zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický vhodné soli.
ίθ< Φ
Zlúčeniny všeobecného vzorce II možno pripravovať tak, sa v prípade, že Y predstavuje Hal, halogenuje zlúčenina eobecného vzorca IX
R-alk-CH2-CO2R4 .(IX)
Δ t 9 kde R, alk,a R raaju hore uvedený význam, spôsobom popísaným v literatúre, alebo v prípade, že Y vo všeobecnom vzorci II predstavuje skupinu C-SC£-Z, sa prevedie hydroxylcvá skupina zlúčeniny všeobecného vzorca /X/
R-alk-CH-CO_R4
I
OH kde R, alk a R4 majú hore uvedený význam, na príslušný ester sulfónovej kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú čiastočne dostupné na trhu /Aldrich-Chemie GmbHu. Co.KG/ a v určitých prípadoch ich možne pripraviť spôsobom, známym samým o sebe, tak, že sa nechá reagoval derivát halogéncctovej kyseliny všeobecného vzorca XI ηη1-οη2-ΟΟ2Κ3 (χτ) kde Hal a R majú hore uvedený vyznám, s trifosfitom všeobecného vzorca XII...
P(OR5)3 (XII)
K kde R ma hore uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripravovať tak, že sa
1. alkyluje zlúčenina všeobecného vzorce XIII
R-H /XIII/ kde R má hore uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV
Hal-alk-C=CH-CO2R3 | (XIV)
CO2R4 *7 A kde Hal, alk, R- a R4 majú hore uvedený význam;
alebo sa spôsobom, známym samým o sebe, dehydratuje zlúčenina všeobecného vzorca XV
HO
R-alk-CH-CH-CO2R3 (XV)
CO2R4 kde R, alk, r3 e R^ majú hore uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného drich Co./.
vzorca V sú dostupné na trhu /AlZlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripraviť tak, že se zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reagovať s esterom acetyléndikarboxyiovej kyseliny všeobecného vzorca XVI R'O2C-C-C-CO2R3 (XVI) kde a R majú hore uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII je možné pripraviť známym spôsobom tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVII
Br-CH2
X
c=ch-co2R3 (XVII) d kde R a R ‘ majú hore uvedený vyznám, nechá -reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XII.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa v prípade,že M nepredstavuje vodík, metalujú príslušnými postupmi, známymi z literatúry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX je možné pripraviť známym spôsobom tak.že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIII alkyluje pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII Hal-alk-CH2-CO2R4 (XVIII)
A kde Hal, alk a R majú hore uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X je možné pripraviť postupmi, popísanými v literatúre, oxidáciou príslušných zlúčenín všeobecného vzorca IX.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV je možné pripraviť známym spô-sobom tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XIX
(XIX)
^co2r4.
uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XX
(XX) kde Hal a alk majú hore uvedený význam.
Zlúčeninu všeobecného vzorca XV je možné pripraviť spôsobom, známym samým o sebe, tak, Že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IX so zlúčeninou všeobecného vzorce
XXI
(XXI) c
kde hcre uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII možno získať spôsobom, sebe, alylovou bromáciou zlúčeniny všeobecného známym samým o
| vzorca XXII | ľ3 |
| . 1 r4o2c-c=ch-co2r3 |
(XXII) ·? 4 kde R'' a R májú hore uvedený vyznám.
Halogenácia zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa uskutočňuje reakciou s molekulovým halogénom /chlórom, brómom alebo jódom/, predno-stne brómom, bez rozpúšťadla alebo za použitia inertného rozpúšťadla, ako metylénchloridu, chloroformu alebo chloridu uhličitého, prednostne chloridu uhličitého a za prídavku červeného fosforu, chloridu fosforitého alebo brcmidu fosforitého, pri teplote medzi teplotou miestnosti a 100°C, prednostne pri 90°C /K. Stoh, Chem. Pharm. Bull. 34, 2078 /1986/· H. J, Ziegler, Synthesis 1969, 39/. Zlúčeniny všeobecného vzorca IX je člalej možné halogenovat tak, že sa metalujú reakciou s lítiumamidom, ako lítiumdiizopropylamidom v aprotickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, pri nízkej teplote, prednostne pri -78°C, nato sa zlúčenina všeobecného vzorca XI, metalovaná v -polohe, nechá reagovať s brómom, jódom, chloridom uhličitým alebo brcmidom uhličitým /ľ,i. Hesse, Helv. Chim. Acta 72, 547 /1939/; R. T. Arnold, J. Org. Chem. 43, 3687 /1978/ /, poprípade s N-chlórsukcínimidom alebo N-brómsukcínimidom /W. Oppolzer, Tetrahedron Lett. 26, 5037 /1985/ /.
Frevedenie hydroxylovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca X na ester kyseliny sulfónovej sa uskutočňuje obvyklými postupmi, ako napríklad kondenzáciou s chloridom kyseliny sulfónovej, ako chloridm kyseliny metánsulfónovej, benzénsulfónovej, p-toluénsulfónovej alebo p-r.itrobenzénsulfónove j, prednostne chloridom kyseliny metánsulfónovej alebo chloridom kyseliny ρ-toluénsulfónovej, v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloride, tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, prednostne v metylénchloride, za použitia pomocnej bázy, ako trimetyl 1C amínu alebo trietylamínu alebo pyridínu, prednostne trietylamínu, pri teplote 0°C až teplote miestnosti.
Výroba zlúčeniny všeobecného vzorca XIX je popísaná v R, Eyjolfsson, Acta, Chem. Scand., 3C75 /1970/.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III sa vykonáva spravidla v aprctňora rozpúšťadle, ako toluéne, tetrahydrofuráne, dietyléteri alebo dimetylformamide, prednostne v dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne, za použitia silnej bázy, ako hydridu draselného hydridu sodného, lítiumdiizopropylamidu alebo lítiumhéxánetyldisilylamidu, prednostne hydridu sodného alebo lítiumdiizopropylamidu, pri teplote -73“C a.ž 90 C, prednostne však medzi -1C|OC a teplotou miestnosti.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca V sa uskutočňuje za podmienok Michaelovej adície, v rozpúšťadle, ako metanole, etanole, toluéne, tetrahydrofuráne, dietyléteri alebo dimetylformamide, prednostne v metanole, tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide, bez dalšieho prídavku alebo za použitia bázy, ako metoxidu sodného alebo metoxidu draselného alebo etoxidu sodného alebo etoxidu draselného, hydridu sodného, hydridu draselného alebo lítiumdiizopropylamidu , prednostne metoxidu sodného, hydridu sodného alebo lítiumdiizopropylamidu, pri teplote -78 až^C^C, prednostne však medzi -10°C a teplotou miestnosti.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VI, prípadne VII, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII sa spravidla vykonáva za podmienok Γ/.ichaelovej adície v rozpúšťadle, ako metanole, etanole, toluéne, tetrahydrofuráne, dietyléteri alebo dimetylformamide, prednostne v metanole, tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide, bez ďalšieho prídavku alebo za použitia bázy, ako hydridu sodného, hydridu draselného, lítiumdiizopropylemidu, butyllítia, etylmagnéziurabromidu a prípadne soli medi, ako chloridu alebo bromidu medi, pre tvorbu príslušných kuprátov zlúčeniny všeobecného vzorca VIII /viá G. H. Posner,
Tetrahedron Letters 37, 3215, 1977/, pri teplote -78 až 9C°C, prednostne pri teplote -78°C až teplote miestnosti.
Reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca XI so zlúčeninou všeobecného vzorce XII ss uskutočňuje spravidla bez rozpúšťadla pri teplote miestnosti až 150°C, prednostne pri 13O°C, pričom reakčný čas je 30 minút až 30 hodín, prednostne 18 hodín .
Alkylácie zlúčeniny všeobecného vzorca XIII reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca. XIV alebo zlúčeninou všeobecného vzorca XVIII sa spravidla uskutočňuje v rozpúšťadle, ako metanole, etanole, propylalkohole, tetrahydrofuráne, dietyléteri alebo dimetylformamide, prednostne v metanole, tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide, poprípade za prídavku bázy, ako uhličitanu draselného, metoxidu sodného, hydridu sodného alebo hydridu draselného, lítiumdiizoprcpylemidu, butyllítia alebo fenyllítia, prednostne hydridu sodného, uhličitanu draselného, butyllítia alebo fenyllítia pri teplote -78°C až teplote spätného toku použitého rozpúšťadla, prednostne pri -78 až 50°C. Dehydratácia zlúčeniny všeobecného vzorce XV sa spravidla uskutočňuje v rozpúšťadle, ako benzéne, toluéne, xyléne chloroforme alebo metylénchloride, prednostne toluéne alebo metylénchloride, za prídavku dehydratačného činidla, ako kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny p-tcluénsulfónovej, prednostne kyseliny p-toluénsulfónovej, pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku použitého rozpúšťadle, prednostne pri 100°C. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI sa uskutočňuje spôsobom, popísaným v R. Burgeda, Phosphorus and Sulfur 13, 85 /1982/.
Reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca XII so zlúčeninou všeobecného vzorca XVII ťadla pri teplote 5C až sa spravidla uskutočňuje bež rozpúš180°C, prednostne pri 150°C.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XIX so zlúčeninou všeobecného vzorca XX sa spravidla uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, eko tetrahydrofuráne, za prídavku bázy, ako lítiumdiizopropylamidu, pri teplote od -78°C /lí. P. Cooke, Tetrahedron Lett. 22, 331 /1931/ /.
Kondenzácia esteru karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca IX s aldehydom všeobecného vzorca XXI sa spravidla uskutočňuje v rozpúšťadle, eko metanole, etanole, tetrahydrofuráne, dietyléteri alebo dimetylformamide, prednostne metanole alebo tetrahydrofuráne, ze prítomnosti bázického kondenzačného činidle, ako metoxidu sodného,alebo etoxidu sodného, terc.butoxidu draselného, hydridu sodného alebo lítiumdiizopropylamidu, prednostne etoxidu sodného, terc.butoxidu draselného elebo lítiumdiizopropylamidu, pri teplote -76 až 60°C prednostne medzi -73 C e· teplotou miestnosti.
Alylová bromácie kyseliny 2-metylfumárovej alebo kyseliny maleínovej a ich derivátov je popísaná v J. Crg. Chem. 24, 1228 /1969/. Oxidácia zlúčeniny všeobecného vzorca IX na zlúčeninu všeobecného vzorca X sa spravidla uskutočňuje v roz púšťadle, ako tetrahydrofuráne, prídavkom bázy, ako lítium diizopropylemidu alebo í t i u m - N - i z o p r c p y 1 - N - c y k 1 o h e x y 1 a m i d u, za prídavku oxidačného rexidu molybdénu alebo až teplote miestnosti, činidla, ako derivátu oxaziridínu, pevzdušného kyslíka, pri teplote -78cC prednostne pri 5C°C /C. Tamm, Tetra-
Commun. 18, 2141 /1988/ /.
Voľná skupina, fosfonovej kyseliny v zlúčenine všeobecného vzorca I sa môže prevádzať na príslušný dialkylester zohrievaním s trialkylesterom kyseliny crtomravčej. Hydrolýza skupiny esteru kyseliny fosfonovej v zlúčenine všeobecného vzorca I na príslušnú voľnú skupinu fosfonovej kyseliny sa spravidla uskutočňuje poprípade za prídavku inertného rozpúšťadla, ako metylénchlcridu, reakciou s trimetylsilylhalogeni dom, ako trimetylsilylbromidom alebo trimetylsilyljodidom, pri
C c teplote -50 C až teplote miestnosti, prednostne pri 0 C.
Esterifikácia voľných skupín v zlúčenine všeobecného vzorca I se uskutočňuje spôsobom.) popísaným v literatúre, zohrievaním zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^ a/alebo R^ predstavuje vodík, s alkoholom, príslušným pre pripravovaný ester karboxylo vej kyseliny, ze chlorovodíkovej, prídavku kyslého katalyzátora, ako kyseliny kyseliny sírovej alebo kyseliny p-tolusnsulfo ncvej, prednostne kyseliny sírovej. Zmydelnenie skupiny esteru karboxylovej kyseliny v zlúčenine všeobecného vzorca I sa uskutočňuje obvyklýmu postupmi, pričom sa ester karboxylovej kyseli ny všeobecného vzorca I nechá reagovať vo vode alebo v zmesi vo dy, tetrahydrofuránu, ..dioxánu, metanolu alebo etanolu, prednost ne v zmesi vody a tetrahydrofuránu, s hydroxidom, ako hydroxidom sodným, hydroxidom draselným alebo hydroxidom lítnym, prednostne hydroxidom sodným alebo hydroxidom lítnym, pri teplote miestnos0 ti až SO C, prednostne pri teplote miestnosti.
Chrániacu skupinu primárnej alebo sekundárnej aminoskupiny v zlúčenine všeobecného vzorca I je možné odštiepovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R predstavuje acylaminoskupinu alebo ftaloylimidoskupinu, nechá obvyklým spôsobom reagovať s vodnou minerálnou kyselinou, prípadne bázou, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou sírovou, prípadne hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným, alebo se nechá reagovať s hydrazínom alebo hydroxylamínom.
Skupiny esterov fcsfonovej alebo karboxylovej kyseliny v zlúčenine všeobecného vzorca I je ďalej možné zmydeľňovať tak, že sa varia s kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou tromovodíkovou. /-.k sa vyskytujú v zlúčenine všeobecného vzorca I benzyl· esterové skupiny, je možné ich hydrogenolyticky prevádzať na príslušné voľné fosfonové, prípadne karboxylové kyseliny.
Ako farmaceutický vhodné soli sa používajú predovšetkým soli monoalkalické, prípadne dialkelické, alebo soli amónne, ktoré možno získať obvyklým spôsobom, napríklad titráciou zlúčenín anorganickými alebo organickými zásadami, ako napríklad uhličitanom sodným alebo draselným, hydroxidom sodným, hydroxidom . draselným, vodným amoniakom alebo amínom, ako napríklad trimetylamínom alebo trietylamínom.
Soli sa čistia spravidla prezražaním zo zmesi vody a acetónu .
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorce I a ich soli je možné podávať enterálne alebo parenterálne v kvapalnej alebo pevnej forme. Pritom prichádzajú do úvahy všetky obvyklé aplikačné formy, napríklad tablety, kapsuly, dražé, sirupy, roztoky, suspenzie ata. Ako injekčné médium sa prednosthe používa voda, ktorá v prípade injekčných roztokov obsahuje obvyklé prídavné látky, ako stabilizátory, látky, sprostredkujúce rozpúšťanie, a tlmivé roztoky.
Takými prídavnými látkami sú napríklad tartrátový a citrátový tlmivý roztok, etanol, kcmplexotorné zlúčeniny /ako etyléndiamintetreoctová kyselina a jej netoxické soli/, vysokomolekulové polyméry /ako kvapalný polyetylénoxid/ na reguláciu viskozity. Tekuté nosiče pre injekčné roztoky musia byť sterilná a plnia sa prednostne do ampúl. Ako pevné nosiče možno napríklad uviesť škroby, laktózu, manit, metylcelulózu, mastenec, vysoko disperznú kyselinu kremičitú, vyššie mastné kyseliny /ako kyselinu stearovú/, želatínu, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, živočíšne a rastlinné tuky, pevné vysckcmolekulové polyméry /ako polyetylénglykoly/; ne orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky, ktoré prípadne obsahujú - ak je to žiaduce - cchucovadlá a sladidlá.
Dávkovanie môže závisieť od rôznych faktorov, ako je spôsob podávania, species, vek a/alebo individuálny stav. Denná dávka je' asi 10 až 1 000 mg na osobu, prednostne ICOCaž 500 mg na osobu, pričom denná dávka môže byt podaná naraz alebo v niekoíkokých Čiastkových dávkach.
V zmysle tohoto vynálezu sa okrem zlúčenín, uvedených v príkladoch, a zlúčenín, ktoré možno odvodií kombináciou všetkých významov· substituentov, uvedených v nárokoch, považujú za prednostné zlúčeniny nasledujúce deriváty kyseliny jantárovej, ako aj jej sodné a draselné soli, metylestery, etylestery alebo benzylestery:
a/ kyselina 3-amino-2-fosfonojantárová s teplotou topenia 220°C /za rozkladu/;
b/ kyselina 3-dimetylamino-2-fosfonojantárová;
c/ kyselina 3-/N-metyl-N-propylamino/-2-fosfonojantárová;
d/ kyselina 3-/1-pyrolidino/-2-fosfonojantárová;
e/ kyselina 3-/ imidazol-1-yl/-2-fosfonojantárová;
f/ kyselina 3-aminoetyl-2-fosfonojantárová s teplotou topenia 103°C /za rozkladu/;
g/ kyselina 3-dimetylaminometyl-2-fosfonojantárová s teplotou topenia 112°C /za rozkladu/;
h/ kyselina 3-/N-metyl-N-pentylamino/metyl-2-fosfonojantárová s teplotou topenia 110°C;
i/ kyselina 3-/2-dimetylaminoetyl/-2-fosfonojantárová;
j/ kyselina 3-/2-(N-metyl-N-propylamino) et.yl/-2-fosfono jantárová;
k/ kyselina 2-fosfono-3-/2-(pyrolidin-1 -yl)etyl/jantárová;
1/ kyselina 3-/2-(imidazol-1-yl) etyl/-2-fosfonojantárová;
m/ kyselina 3-/3~aminopropyl/-2-fosfonojantárová s teplotou topenia 121°C /za rozkladu/;
n/ kyselina 2-fosfono-3-/3-(pyrolidín-1-yl) propyl/jantárová;
ο/ p/ q/ r/ s/ t/ u/ v/ w/ x/ y/ z/ a a/ a b/ a c./ ad/ a e/ af/ ag/ ah/ kyselina 3-/4-aminobutyl/-2-fosfonojantárová s teplotou topenia 135°C /za rozkladu/;
kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina
2-fosfono-3-/4-( pyrolidín-1 -yl) butyl./jantárová;
3-/5-aminopentyl/-2-fosfonojantárová;
2-fosfono-3-/5-(pyrolidín-1-yl)pentyl/jantárová;
3-/5-(imidazol-1-yl)pentyl/-2-fosfonojantárová;
3-/6-aminohexyl/-2-fosfonojantárová;
2-fosfono-3-/6-(p.yrolidí n-1 -yl) hexyl/jantárová;
3-/6-(iniidazol-1 -yl) hexyl -2-fosfono jantárová ;
2-fosfono-3-/pyrid-2-yl/jantárová;
2-fosfono-3-/pyrid-3-yl/jantárová;
2-fosfono-3-/pyrid-4-yl/-jantárová;
3-/imidazol-2-yl/-2-fosfonojantárová;
3-/imidazol-4-yl/-2-fosfonojantárová;
2-fosfono-3-/pyrolidín-2-yl/jantárová;
2-fosfono-3-/pyrolidín-3-yl/jantárová;
2-fosfono-3-/pyrid-2-ylmetyl/jantárová;
2-fosfono-3-/pyrid-3-yln'.etyl/ jantárová;
2-fosfono-3-/pyrid-4-ylmetyl/jantárová;
-/imidazol-2-ylcie tyl/-2-f osf ono jantárová ;
3-/iniidazol-4-ylmetyl/-2-fosfono jantárová;
| ai/ | kyselina 2-fosfono-3-/pyrolidín-2-ylmetyl/jantárová; |
| aj/ | kyselina 2-fosfono-3-/pyrolidín-3-ylmet,yl/jantárová; |
| ak/ | kyselina 2-fosfono-3-/2-(pyrid-2-yiJ etyl/jantárová; |
| al/ | kyselina 2-fosfono-3-/2- (pyrid-3-yl) etyl/jantárová; |
| am,/ | kyselina 2-fosfono-3-/2-(pyrid-4-yl)etyl/jantárová; |
| ’ en/ | kyselina 3-/2-(imidazol-2-yl)etyl/-2-fosfonojantárová; |
| ao/ | kyselina 3-/2-(imidazol-4-yl)etyl/-2-fosfonojantárová; |
| a p/ | kyselina 2-fosfono-3-/2-p.yrolidín-2yl) etyl/jantárová; |
| a q/ | kyselina 2-fosfono-3-/2-pyrolidíη-3-yl) etyl./jantárová; |
| ar/ | kyselina 3-/3- (imidazol-4-yl)propyl/-2-fosfonojantárová; |
| as/ | kyselina 2-fosfono-3-/4-(pyrolidín-2-yl)butyl/jantárová; |
| a t/ | kyselina 3 -/N-alyl-NT-metylamino/-2-f osf ono jantárová; |
| au/ | kyselina 3-/N-nietyl-N-propargylan:ino/-2-fosfono jantárová; |
| a v/ « | kyselina 3-/4-( N-al.yl-N-metylamino) but.yl/-2-fosfono jantárová ; |
| aw/ | kyselina 3-/4-(N-metyl-N-propargylamino)butyl/-2-fosfonojantárová; |
| a x/ | kyselina 3-/4- (N-etyl-N-izobutylamino) but.yl/-2-fosfonojantárová; |
| ay/ | kyselina 3-/azepín-1-ylmetyl/-2-fosfonojantárová; |
| az/ | kyselina 2-fosfono-3-/1-(pyrolidín-1-yl) etyl/jantárová; |
| ba/ | kyselina 2-fosfono-3-/2-(pyrid-2-yl)propyl/jantárová; |
| b b/ | kyselina 2-fosfono-3-/1-metyl-í-(pyrid-3-yl) etyl/jantárová ; |
bc/ kyselina 3-/3-(imidazol-1-yl)-2-metylpropyl/-2-fosfonojantárová;
bd/ kyselina 3-/3-aminobutyl/-2-fosfonojantárová;
be/ kyselina 3-/1,1-dimetyl-3-(N-metyl-N-pentylamino) propyl/2-fosfonojantárová;
bf/ kyselina 3-/3-(imidazol-4-yl) -2,3-dimetylpropyl/-2-fosfonojantárová;
bg/ kyselina3-/2,2-dimetyl-3-dimetylaminopropyl/-2-fosfonojantárová;
bh/ kyselina 3-/2-metyl-4-(pyrolidín-2-yl) butyl/-2-fosfonojantárová;
bi/ kyselina 3-/2,3-dimetyl-4- (pyrolidín-2-yl) butyl/-2-fosfonojantárová;
b j/ kyselina 3-/5-amino-2-metylpentyl/-2-fosfonojantárová;
bk/ kyselina 2-fosfono-3-/4-(pyrid-2-yl) but-2-enyl/jantárová a bl/ kyselina 2-fosfono-3-/4-(pyrid-4-yl)but-2-inyl/jantárová;
Nasledujúce príklady popisujú niektoré varianty spôsobov výroby, ktoré je možné použit na syntézu zlúčenín podía vynálezu. Tieto príklady však nepredstavujú žiadne obmedzenie rozsahu vynáelzu. Štruktúra zlúčenín bola potvrdená 1H-, ^1P- a poprípade C-NMK-spektroskopiou. Čistota látok bola stanovená analýzou uhlíka, vodíka, dusíka, fosforu, prípadne analýzou sodíka a taktiež chromatografiou na tenkej vrstve, prípadne elektroforézou na ten-kej vrstve /celulóza, oxalátový tlmivý roztok s pH = 4,0/.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Etylester kyseliny 2-dietylfosfono-3-metoxykarbonyl-5-ftaloylimidovalérovej
K 240 mg /10 mmol/ nátriumhydridu v 10 ml absolútneho toluénu sa za chladenia prikvapká 2,24 g /10 mmol/ trietyleste*ru kyseliny fosfonooctovej. Po skončení vývoja vodíka sa k roztoku prikvapká roztok 3,26 g /10 mmol/ metylesteru kyseliny 2óbróm-4-ftaloylimidomaslovej /Hoppe Se.yler Z-Physiol. Chem. 1957, 160C/ v 70 ml absolútneho toluénu a zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa neutralizuje pridaním asi 1 ml éterovej kyseliny chlorovodíkovej a odparí sa na rotačnej odparke. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí na 200 g silikagélu za použitia zmesi acetónu a toluénu 1:1, ako elučného činidla. Získa sa 2,8 g, t.j. 60 % bezfarebného oleja, ktorého štruktúra bola potvrdená NMR-spektroskopiou.
Príklad 2
Kyselina 3-/2-aminoetyl/-2-fosfonojantárová ,5 g /3,2 mmol/ tetraesteru, popísaného v príklade 1, v 40 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej sa 8 hodín zohrieva na teplotu spätného toku. Roztok sa skoncentruje na objem asi 10 ml. Vylúčená zrazenina sa odsaje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa zmieša s 3 ml vody, zrazenina sa odsaje a filtrát znovu odparí. Získa sa hnedastý olej, ktorý sa rozpustí v 2 ml vody, prefiltruje sa cez 25 g ionexu /Amberlite IR 120; forma H+/. Stĺpec sa eluuje vodou a frakcie, obsahujúce požadovanú látku,sa skoncentrujú. Získa sa 0,34 g, t.j. 40 % bieleho, amorfného prášku s teplotou topenia 127 až 130°C /za rozkladu/.
Príklad 3
Etylester kyseliny 2-dietylfosfono-3-etoxykarbonyl-7-/imidazol-1 -yl/heptánkarboxylovej
K 48 mg /2 mmol/ nátriumhydridu sa v 2 ml absolútneho toluénu sa prikvapká 552 mg /4 mmol/ dietylfosfitu a po 5 minútach roztok 583 mg /2 mmol/ dietylesteru kyseliny 4-/imidazol-1-yl/butylfumarovej v 4 ml absolútneho toluénu. Po 20 hodinách sa roztok neutralizuje pridaním éterovej kyseliny chlorovodíkovej. Nato sa odparí rozpúšťadlo. Olejovitý zvyšok sa prečistí na 200 g silikagélu za použitia zmesi acetónu a toluénu 1:1. Získa sa 330 mg, t.j. 44 % žltkastého oleja.
Dietylester kyseliny 4-/imidazol-1-yl/butylfumarovej,použitý ako východisková látka, možno získať nasledujúcim spôsobom:
K 72 mg /3 mmol/ nátriumhydridu v 3 ml absolútneho dimetylformamidu sa pridá 204 mg /3 mmol/ imidazolu. Po 15 minútach sa k číremu žltkastému roztoku pridá 921 mg /3 mmol/ dietylesteru kyseliny 4-/brómbutyl/fumarovej /Tetrahedron Letters 22, 381 /1981/ /. Zmes sa nechá miešať cez noc, nato sa skoncentruje. Vzniknutý olej sa prečistí cez 150 g silikagélu za použitia zmesi acetónu a toluénu 1 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 750 mg, t.j. 41 % požadovanej látky vo forme oleja.
Príklad4
Kyselina 3-/4-(imidazol-1 -yl) butyl/-2-fosfonojantárová
432 mg /1 mmol/ tetraesteru, popísaného v príklade 3, v 15 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva 6 hodín k spätnému toku. Potom sa roztok odparí. Zvyšok sa prefiltruje cez 20 g ionexu /Amberlite IR 120; forma H /. Stĺpec sa eluuje vodou a frakcie, obsahujúce požadovanú látku, sa skoncentrujú.
Získa sa 165 mg, t.j. 52 % bieleho amorfného prášku s teplotou topenia 161 až 164°C /za rozkladu/.
Príklad 5
Metylester kyseliny 2-dietylfosfono-3-metoxykarbonyl-4-/pyrolidín-1-y1/maslové j
K 1,1 g /3,74 mmol/ metylesteru kyseliny 2-dietylfosfono-3-metoxykarbonylbut-3-énovej v 10 ml absolútneho toluénu sa pridá 265 mg /3,74 mmol/ čerstvo destilovaného pyrolidínu. Roztok sa nechá stáť 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa odparí a zvyšok sa prečistí cez 100 g silikagélu za použitia zmesi acetónu a toluénu 1 : 4, ako elučného činidla. Získa sa 490 mg, t.j. 38 % požadovanej látky vo forme oleja. Štruktúru je možné potvrdiť NMR-spektroskopiou.
Metylester kyseliny 2^dietylfosfono-3-metoxykarbonylbut-3-énovej, použitý ako východisková látka, je možné získať nasledujúcim spôsobom:
K 7,19 g /30 mmol/ dimetylesteru kyseliny 2-brómetylfumarovej /J. Org. Chem. 34, 1228 /1969/ / sa pomaly prikvapká 5,2 ml /30 mmol/ trietylfosfitu. Teplota vnútri nádoby pritom stúpne na 90°C. Zmes sa zohrieva 1 hodinu na 150°C, nato sa ochladí. Získaný olej sa prečistí na silikagéle za použitia zmesi acetónu a toluénu, ako elučného činidla, v pomere 1 : 4. Získa sa 4,9 g, t.j. 54 % požadovanej látky vo forme oleja. Štruktúra bola potvrdená NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 6
Kyselina 2-fosfono-3-/pyrolidín-1-ylmetyl/jantárová
3,65 g /10 mmol/ tetraesteru, popísaného v príklade 5, sa zohrieva s 50 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej 6 hodín k spätné mu toku. Potom sa roztok odparí. Zvyšok, rozpustený v 20 ml vody; sa prečistí cez ionex /Amberlite IR 120; forma H+/. Frakcia, obsahujúca požadovanú zlúčeninu, sa skoncentruje a vysuší. Získa sa 2,14 g, t.j. 74 % bieleho prášku, hydratovaného 0,5 molekuly kryštálovej vody s teplotou topenia 122 až 124°C /za rozkladu/.
Príklad 7
Metylester kyseliny 2-dietylfosfono-4-/imidazol-1-yl/-3-metoxykarbonylmaslovej
K 75 mg /3 mmol/ nátriumhydridu v 10 ml absolútneho tetrah.ydrofuránu sa prikvapká 205 mg /3 mmol/ imidazolu v 1 0 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Po skončení vývoja vodíka sa k zmesi pridá 1,18 g /4 mmol/ metylesteru kyseliny 2-dietylfosfono-3-metox.ykarbonylbut-3-énovej /viá príklad 5/ v 20 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 72 hodín, odparí sa a pridá sa k nej 20 ml vody. Jej pH sa pridaním 2N kyseliny chlorovodíkovej nastaví na 6 a extrahuje sa niekoíkokrát metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušia a odparia. Zvyšok sa prečistí na 100 g silikagélu za použitia zmesi acetónu a to luénu 3:1, ako elučného činidla. Získa sa 610 mg, t.j. 61 % požadovanej látky vo forme oleja. Štruktúra sa potvrdí NMR spektroskopiou.
Príklad 8
Kyselina 3-/imidazol-1-ylmetyl/-2-fosfonojantárová
1,08 g /3 mmol/ tetraesteru, popísaného v príklade 7? sa spolu s 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej zohrieva 6 hodín k spätnému toku. Potom sa roztok skoncentruje. Zvyšok sa vyberie do malého množstva vody. Hodnota pH roztoku sa pridaním 2N hydroxidu sodného nastaví na 5. Eoztok sa zmieša s trojnásobným množstvom metanolu a nechá stáí v chladnici. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje metanolom a vysuší. Získa sa 487 mg, % bieleho prášku vo forme aisodnej soli hydratovane molekulami kryštálovej vody s teplotou topenia 135 až 137 /za rozkladu/.
O CJ
Príklad 9
Porovnávací farmakologický pokus r Stanovenie osteoklastov
Materiál a metóda:
Pokus sa uskutočňuje spôsobom, popísaným v P. Collin, H. Gúnther a H. Fleisch, Endocrinol. 131, 1181 až 1187, 1992, za použitia čerstvo izolovaných osteoklastov.
Zvláštne aspekty:
Na osteoklastový prípravok; suspendovaný v médiu 199 /Gibco AG, Bazilej, Švajčiarsko/ pri pH 7,36 sa pôsobí skúšanou —A látkou s koncentráciou 10 M počas 5 minút pred adhéziou na * ’A'aldentinu a 25 minút v priebehu tejto adhézie, ako aj v prie< behu 24-hodinovej skúšobnej doby /v MEM Earle's/.
Výpočet účinku /potlačenie resorpcie v %/ sa pri tomto pokuse vykoná podía nasledujúceho vzorca:
počet pits v ošetrenej vzorke -------------------------------x 100 počet pits v neošetrenej vzorke potlačenie resorpcie /%/ =
| Príklad číslo | systematický názcv | potlačenie ŕesorpcie |
| 2 | kyselina /2-aminoetyl/-2-fosfono..jantárová | 80 S |
| 6 | . kyselina 2-fosf.on.o-.3-/pyrolidín-1 -yl- •metyl/-jantárová | 71 % |
| 8 | kyselina 3-/imidazol-l-ylnietyl/-2-fosfonojantárová | 73 % |
| g) | kyselina 3-dimetylaminometyl-2-fosfonojantárová | 60 % |
| a) | kyselina 3-amino-2-fosfonojantárová | 59 % |
| h) | kyselina 3-/N-metyl-N-pentylamino/me- tyl-2-fosfono jantárová | 51 % |
Protokol o porovnávacích pokusoch
Porovnávacie pokusy sa uskutočňujú za podmienok,popisaných v príklade 9. Ako porovnávacie látky so používa kyselina 3-metyl-2-fosfonojantárová /A/ a kyselina 3-et.yl-2-fosfono jantárová /B/. Dosiahnuté výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuíke.
Zlúčenina Potlačenie resorpcie ŕ ----------------------------------------------------’ A 43 %
B 45 %
Zlúčeniny A a B predstavujú už vybraté príklady. Výsledky s nimi dosiahnuté, sú najlepšie, aké boli dosiahnuté s porovnávacími látkami. Porovnanie s výsledkami, dosiahnutými so zlúčeninami podía vynálezu /viá príklad 9/, ukazuje, že zlúčeniny podía vynálezu vykazujú signifikantné zlepšenie relevantných farmakologických vlastností.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1 . Deriváty kyseliny fosfonojantárovéj všeobecného vzorca I (Jc-aJJe-CH--------CH í tiIICO2R4 P(O)(ORs)2 kdeR predstavuje poprípade substituovanú aminoskupinu všeobecného vzorca-NR1R2 kdeRj a R2 navzájom nezávisle vždy predstavujú vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkinyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo heterocyklický kruh zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej aziridínový, azetidínový, pyrolidínový, piperidínový, azepínový, morfolínový, tiomorfolínový, imidazolínóvý, pyridínový, pyrimidínový, pyrazínový a imidazolový kruh, ktorý je poprípade jeden- alebo dvakrát substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom;alk predstavuje valenčnú čiarku, metylén alebo nasýtený alebo nenasýtený alkylén s reťazcom priamym alebo rozvetveným s
- 2 až 6 atómami uhlíka; a
- 3 4 5 'R , R a R predstavujú vždy navzájom nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzyl;ako aj ich farmaceutický vhodné soli a enantioméry, pričom v prípade, že R3, p.4 a r5 predstavujú metylskupin.y a alk predstavuje valenčnú čiarku, nesmie F. predstavoval dimetylaminoskupinu.IIZ.*2. Spôsob výroby derivátov kyseliny fosfonojantárové j všeobecného vzorca ICO2R3 I R-sliC-CS—CSI I.CO2R4 ?(O)(O&)2 kde ....F predstavuje poprípade substituovanú aminoskupinu všeobecného vzorca-NR ^2 kdeP^ a P^ navzájom nezávisle vždy predstavujú vodík, alkyl s 1. až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkinyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo heterocyklický kruh zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej aziridínový, azetidínový, pyrolidínový, piperidínový, azepínový, morfolínový, tiomorfolínový, imidazolínový, pyridínový, pyrimidínový, pyrazínový a imidazolový kruh, ktorý je poprípade jeden- alebo dvakrát substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom;alk predstavuje valenčnú čiarku, metylén alebo nasýtený alebo nenasýtený alkylén s reťazcom priamym alebo rozvetveným s 2 až 6 atómami uhlíka; a34 5R , R a R predstavujú vždy navzájom nezávisle vodík, alkyl s1 až 6 atómami uhlíka alebo benzyl;ako ej ich farmaceutický vhodných solí a enantiomérov,3 4 5 pričom v prípade, že R , R a E predstavujú metylskupiny a alk predstavuje valenčnú Čiarku, nesmie R predstavova£ dimetylaminoskupinu, vyznačujúci sa tým, že spôsobom, známym samým o sebe, saIII a/ derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca IIR-alk-CH-CO2R4 (II) vkde _ _______________________---------------- -----------R, alk a R4, má hore uvedený význam aY predstavuje odstupujúcu skupinu, ako napríklad Hal alebo O-SC^-Z, kde Hal predstavuje chlorid,, bromid alebo jodid a Z predstavuje metyl, fenyl, p-metylfenyl alebo p-nitrofenyl, nechá reagovať s esterom kyseliny fosfonooctovej všeobecného vzorca III c(III) kvkde3 5R a R majú hore uvedený význam, pričom v prípade, že R predstavuje primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu, musí byť táto aminoskupina chránená, napríklad vo forme acylaminoskupiny alebo ftaloylimidoskupiny, a poprípade vzniknuté estery sa čiastočne alebo úplne zmydelnia na príslušné kyseliny všeobecného vzorca I, alebo že sa b/ nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IVR-alk-C= CH-CO2R3 (IV) cq2R4Ί 4 kde R, alk, RJ a R majú hore uvedený význam^IV s dialkylfosf i tom všeobecného vzorca VH-P(O) (OR5)2 (V) , 5Kde R ma hore uvedený význam a poprípade sa čiastočne alebo úfžne zmydelnia vzniknuté estery na príslušné kyseliny všeobecného vzorca I, alebo sa c c/ zlúčenina všeobecného vzorca VI alebo VII .t (VI) (VII)3 4 5 kde R , R a R majú hore uvedený význam, nechá reagovať spôsobom, známym samým o sebe, so zlúčeninou všeobecného vzorca ,, M ''' (VIII)R-alk-M kdeR mé hore uvedený význam aM predstavuje vodík alebo atóm alkalického kovu alebo atóm kovu alkalických zemín, a poprípade sa úplne alebo čiastočne zmadelnia vzniknuté estery na príslušné kyseliny všeobecného vzorca I;a ak je to žiaduce, prevedú sa zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický vhodné soli.3. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I pódia nároku 1 spolu s obvyklými nosičmi a pomocnými látkami.
- 4. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 1 na výrobu liečiv na liečenie porúch výmeny vápnika.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4141928A DE4141928A1 (de) | 1991-12-19 | 1991-12-19 | Neue phosphonobernsteinsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| PCT/EP1992/002890 WO1993012122A1 (de) | 1991-12-19 | 1992-12-14 | Neue phosphonobernsteinsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK74694A3 true SK74694A3 (en) | 1995-02-08 |
Family
ID=6447460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK746-94A SK74694A3 (en) | 1991-12-19 | 1992-12-14 | Phosphono-succinic acid derivatives, process of their production and pharmaceutical compounds on their base |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5538957A (sk) |
| EP (1) | EP0618920B1 (sk) |
| JP (1) | JPH07507046A (sk) |
| AT (1) | ATE141277T1 (sk) |
| AU (1) | AU662790B2 (sk) |
| CA (1) | CA2125867A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ151894A3 (sk) |
| DE (2) | DE4141928A1 (sk) |
| DK (1) | DK0618920T3 (sk) |
| ES (1) | ES2093399T3 (sk) |
| FI (1) | FI942910A0 (sk) |
| GR (1) | GR3021110T3 (sk) |
| HU (1) | HUT66771A (sk) |
| IL (1) | IL104090A (sk) |
| MX (1) | MX9207335A (sk) |
| NO (1) | NO300546B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ246152A (sk) |
| RU (1) | RU2115656C1 (sk) |
| SK (1) | SK74694A3 (sk) |
| TW (1) | TW222636B (sk) |
| WO (1) | WO1993012122A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA929815B (sk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5760021A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-02 | The Procter & Gamble Company | Phosphonocarboxylate compounds pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| DE4320223A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Phosphonobernsteinsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4336099A1 (de) * | 1993-10-22 | 1995-04-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4410601A1 (de) * | 1994-03-26 | 1995-09-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US6011021A (en) * | 1996-06-17 | 2000-01-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
| GB2313126A (en) * | 1996-05-14 | 1997-11-19 | Albright & Wilson Uk Ltd | Polymer compositions containing phosphorus |
| US5795877A (en) * | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
| US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
| US6025344A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
| US5977090A (en) * | 1996-09-27 | 1999-11-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors |
| JP2002515040A (ja) | 1996-06-17 | 2002-05-21 | ギルフォード・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｎａａｌａｄアーゼ阻害剤を用いる癌治療方法 |
| US6054444A (en) * | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
| US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
| US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
| US5902817A (en) * | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
| US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
| US5962521A (en) | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
| US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
| US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
| US6121252A (en) * | 1998-03-30 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic acid derivatives |
| US6395718B1 (en) * | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
| US6265609B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
| US6458775B1 (en) | 1998-07-06 | 2002-10-01 | Guilford Pharmaceutical Inc. | NAALADase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions |
| IT1303672B1 (it) | 1998-07-28 | 2001-02-23 | Nicox Sa | Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei |
| US6313159B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
| ES2273909T3 (es) * | 2000-10-25 | 2007-05-16 | Smithkline Beecham Corporation | Compuestos calciliticos. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2360797C2 (de) * | 1973-12-06 | 1985-05-23 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Pharmazeutische Präparate |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| US5004549A (en) * | 1989-10-10 | 1991-04-02 | Olin Corporation | Method for inhibiting scale formation using calcium hypochlorite compositions |
-
1991
- 1991-12-19 DE DE4141928A patent/DE4141928A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-12-01 TW TW081109635A patent/TW222636B/zh active
- 1992-12-14 SK SK746-94A patent/SK74694A3/sk unknown
- 1992-12-14 DK DK93900042.8T patent/DK0618920T3/da active
- 1992-12-14 CZ CZ941518A patent/CZ151894A3/cs unknown
- 1992-12-14 HU HU9401834A patent/HUT66771A/hu unknown
- 1992-12-14 DE DE59206925T patent/DE59206925D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 WO PCT/EP1992/002890 patent/WO1993012122A1/de not_active Application Discontinuation
- 1992-12-14 RU RU94030812A patent/RU2115656C1/ru active
- 1992-12-14 AT AT93900042T patent/ATE141277T1/de active
- 1992-12-14 CA CA002125867A patent/CA2125867A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-14 EP EP93900042A patent/EP0618920B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 AU AU31580/93A patent/AU662790B2/en not_active Ceased
- 1992-12-14 ES ES93900042T patent/ES2093399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-14 IL IL104090A patent/IL104090A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-14 US US08/244,245 patent/US5538957A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 JP JP5510624A patent/JPH07507046A/ja active Pending
- 1992-12-14 NZ NZ246152A patent/NZ246152A/en unknown
- 1992-12-16 MX MX9207335A patent/MX9207335A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 ZA ZA929815A patent/ZA929815B/xx unknown
-
1994
- 1994-06-17 NO NO942304A patent/NO300546B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-17 FI FI942910A patent/FI942910A0/fi unknown
-
1995
- 1995-06-05 US US08/465,360 patent/US5627170A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-09-19 GR GR960402474T patent/GR3021110T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI942910A (fi) | 1994-06-17 |
| EP0618920B1 (de) | 1996-08-14 |
| ES2093399T3 (es) | 1996-12-16 |
| NO300546B1 (no) | 1997-06-16 |
| RU2115656C1 (ru) | 1998-07-20 |
| CZ151894A3 (en) | 1995-01-18 |
| DE4141928A1 (de) | 1993-06-24 |
| WO1993012122A1 (de) | 1993-06-24 |
| ZA929815B (en) | 1994-06-20 |
| US5538957A (en) | 1996-07-23 |
| IL104090A (en) | 1997-03-18 |
| TW222636B (sk) | 1994-04-21 |
| NO942304L (sk) | 1994-08-16 |
| CA2125867A1 (en) | 1993-06-24 |
| NZ246152A (en) | 1995-12-21 |
| NO942304D0 (no) | 1994-06-17 |
| JPH07507046A (ja) | 1995-08-03 |
| DE59206925D1 (de) | 1996-09-19 |
| EP0618920A1 (de) | 1994-10-12 |
| AU662790B2 (en) | 1995-09-14 |
| HUT66771A (en) | 1994-12-28 |
| MX9207335A (es) | 1993-06-01 |
| IL104090A0 (en) | 1993-05-13 |
| HU9401834D0 (en) | 1994-09-28 |
| US5627170A (en) | 1997-05-06 |
| ATE141277T1 (de) | 1996-08-15 |
| GR3021110T3 (en) | 1996-12-31 |
| FI942910A0 (fi) | 1994-06-17 |
| DK0618920T3 (da) | 1996-12-30 |
| AU3158093A (en) | 1993-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK74694A3 (en) | Phosphono-succinic acid derivatives, process of their production and pharmaceutical compounds on their base | |
| US4687767A (en) | Certain 1-hydroxyethane, 1,1-di-phosphonic acid derivatives useful in treating calcium metabolism disturbances | |
| RU1823875C (ru) | Способ получени производных дифосфоновой кислоты | |
| DK168629B1 (da) | 1-hydroxy-omega-aminoalkan-1,1-diphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende disse forbindelser | |
| US4971958A (en) | Diphosphonic acid derivatives, pharmaceutical compositions and methods | |
| DK168630B1 (da) | Aromatiske substituerede azacycloalkyl-1-hydroxy-alkan-1,1-diphosphonsyrer og deres salte, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat med indhold deraf | |
| SK279601B6 (sk) | Deriváty kyseliny metylénbisfosfónovej, spôsob ich | |
| KR100233986B1 (ko) | 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체 | |
| JPH08502287A (ja) | 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび（アルコキシメチルホスフィニル）アルキルホスホン酸 | |
| IE58614B1 (en) | Derivatives of methylene-bisphosphonic acid, process f their preparation and a pharmaceutical composition | |
| US5294608A (en) | Guanidinoalkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use | |
| US5206253A (en) | Disphosphonic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| NO176663B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare, aromatisk substituerte alkylaminoalkandifosfonsyrer | |
| CA2138127C (en) | New acyclic amidine group-containing diphosphonic acid derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| US5698541A (en) | 2,4-diphosphonoglutaric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds | |
| US5683994A (en) | Phosphosuccinic acid derivatives, processes for the production thereof and pharmaceutical agents containing these compounds | |
| CN1043423C (zh) | 新膦酰基琥珀酸衍生物及其制备方法和含这些化合物的药物组合物 | |
| KR810000810B1 (ko) | 11-치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온류의 제조방법 | |
| WO1995011249A1 (de) | Neue 2,4-diphosphonoglutarsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |