SK74694A3 - Phosphono-succinic acid derivatives, process of their production and pharmaceutical compounds on their base - Google Patents

Phosphono-succinic acid derivatives, process of their production and pharmaceutical compounds on their base Download PDF

Info

Publication number
SK74694A3
SK74694A3 SK746-94A SK74694A SK74694A3 SK 74694 A3 SK74694 A3 SK 74694A3 SK 74694 A SK74694 A SK 74694A SK 74694 A3 SK74694 A3 SK 74694A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
acid
alk
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK746-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Christos Tsaklakidis
Elmar Bosies
Angelika Esswein
Frieder Bauss
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of SK74694A3 publication Critical patent/SK74694A3/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40Esters thereof
    • C07F9/4003Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532Seven-(or more) membered rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572Five-membered rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576Six-membered rings
    • C07F9/58Pyridine rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503Five-membered rings
    • C07F9/6506Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Deriváty kyseliny fosfonojantárovéj, spôsob ich výroby á farmaceutické prípravky na ich báze
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov kyseliny fosfonojantárovej, spôsobu ich výroby, ako aj farmaceutických prípravkov na ich báze.
Doterajší stav techniky
Vo Phosphorus and Sulfur 13, 85 /1982/ je popísaná syntéza dimetylesteru kyseliny 3-dimetylamino-2-dimetylfosfonojantárovej. Farmakologický účinok tejto zlúčeniny však nie je známy.
Teraz bolo zistené, že analogy derivátov kyseliny fosfonojantárovej výborne pôsobia na výmenu vápnika. Preto sú vhodné na široké použitie pri liečení porúch výmeny vápnika. Dajú sa dobre použiť predovšetkým pri poruchách výstavby a odbúravania kostného tkaniva, t.j. sú vhodné na liečenie onemocnenia kostrového systému, ako napríklad osteoporozy, morbus Paget, morbus Bechterev at<3.
Na základe týchto vlastností sú však tiež použiteíné pri liečení urolithiasis a inhibícii heterotópnej osifikácie. Ich pôsobenie na výmenu vápnika tvorí Úalej základ pre liečenie reumatoidnej arthritis, osteoathritis a degeneratívnej artrózy.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I co2r3
R - a 1 k - CH--------c.H 1
CO2R4 P(O)(OR5)2 kde
R predstavuje prípadne substituovanú aminoskupinu všeobecného vzorca
-NR^ kde a R2 navzájom nezávisle vždy predstavujú vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl alebo nižší alkinyl, alebo nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický kruh, ktorý je poprípade jeden alebo dvakrát substituovaný nižším alkylom alebo halogénom;
alk predstavuje valenčnú čiarku, retylén alebo nasýtený alebo nenasýtený alkylén s reíazcom priamym alebo rozvetveným s 2 až 6 atómami uhlíka; a
R^, E4 a R1? predstavujú vždy navzájom nezávisle vodík, nižší alkyl alebo benzyl;
ako aj ich farmaceutický vhodné soli, pričom v prípade, že R3, R4 a R5 predstavujú metylskupiny a alk predstavuje valenčnú Čiarku, nesmie R predstavoval dimetylaminoskupinu.
Nižší alkyl vo všetkých prípadoch predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s refazcom priamym alebo rozvetveným, ako napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl alebo hexyl, najmä metyl, etyl, propyl, izobutyl a pentyl.
Nižší alkenyl predstavuje nenasýtený zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, ako napríklad alyl, 2-butenyl, 2,4-hexadienyl, predovšetkým alyl.
Nižší alkinyl predstavuje nenasýtený zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, ako napríklad propargyl, 3-butinyl, 5-hexinyl, najmä však propargyl.
Ak zvyšok R predstavuje nasýtený heterocyklický kruh, potom sa jedná o kruh s 3 až 8 členmi, ktorý prípadne ešte obsahuje jeden alebo dva äalšie heteroatómy, ako aziridínový, azetidínový, pyrolidínový, piperidínový, azepínový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh, obzvlášt kruh pyrolidínový, azepínový a morfolínový.
Ak R predstavuje nenasýtený heterocyklický kruh, jedná sa spravidla o kruh imidazolový.
Ak R predstavuje heteroaromatický kruh, jedná sa o kruh s 5 alebo 6 členmi, ako pyridínový, pyrimidínový, pyrazínový, v imidazolový, obzvlášt pyridínový a imidazolový kruh.
Heterocyklické kruhy sú prípadne jeden alebo dvakrát substituované alkylskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne metylskupinou, etylskupinou alebo izopropylskupinou, ako aj chlórom alebo brómom.
Symbol alk predstavuje nasýtený alebo nenasýtený alkylénový zvyšok s reíazcom priamym alebo rozvetveným, ako napríklad metylén, etylén, propylén, butylén, 2-metylpropylén, pentylén, 1 ,1-dimetylpropylén, 2,3-dimetylpropylén, 2,2-dimetylpropylén, 2-metylbutylén, hexylén, 2,3-dimetylbutylén, 2-metylpentylén, 2-butenylén, 2-butinylén, obzvláší metylén, etylén, propylén, butylén, 2-metylpropylén, pentyľén, hexylén a 2-butenylén.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú najmenej dva asymetrické atómy uhlíka. Do rozsahu vynálezu teda spadajú tiež opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať postupmi, známymi samými o sebe, prednostne tak, že sa a/ derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II
R-alk-CH-CO2R4 kde
R, alk a R^ má hore uvedený význam a
Y predstavuje odstupujúcu skupinu, ako napríklad Hál alebo O-SC^-Z, kde Hal predstavuje chlorid, bromid alebo jodid a Z predstavuje metyl, fenyl, p-metylfenyl alebo p-nitrofenyl, nechá reagovať s esterom fosfonooctovej kyseliny všeobecného vzorca III
(III) kde
R a R majú hore uvedený vyznám, pričom v prípade, že R predstavuje primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu, musí byť táto aminoskupina chránená, napríklad vo forme acylaminoskupiny alebo ftaloylimidoskupiny, a prípadne vzniknuté estery sa čiastočne alebo úplne zmydelnia na zodpovedajúce kyseliny všeobecného vzorca I, alebo že sa b/ nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV
kde R, alk, R^ a R^ majú hore uvedený význam, s dialkyl fosfitom všeobecného vzorca V
H-P(O) (OR5) 2 (V) kde R má hore uvedený význam a poprípade sa čiastočne alebo úplne zmydelnia vzniknuté estery na príslušné kyseliny všeobecného vzorca I, alebo sa c/ zlúčenina všeobecného vzorca
VI alebo VII
CO2R3
ZľO2R3 r4o2c-ch«= \
P (O) (OR5)2 (VI) >---CH XP(O) (OR5)2 CO2R4 (VII)
4 5 kde R , R a R majú hore uvedený vyznám, nechá reagovať spôsobom, známym samým o sebe, so zlúčeninou všeobecného vzorca
R-alk-LÍ /VIII/ kde
R' má hore uvedený význam a iV predstavuje vodík alebo atóm alkalického kovu alebo atóm kovu alkalických zemín, e poprípade sa čiastčne alebo úplne zmydelnia vzniknuté estery na príslušné kyseliny všeobecného vzorca I;
a ak je to žiadúce, prevedú sa zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický vhodné soli.
ίθ< Φ
Zlúčeniny všeobecného vzorce II možno pripravovať tak, sa v prípade, že Y predstavuje Hal, halogenuje zlúčenina eobecného vzorca IX
R-alk-CH2-CO2R4 .(IX)
Δ t 9 kde R, alk,a R raaju hore uvedený význam, spôsobom popísaným v literatúre, alebo v prípade, že Y vo všeobecnom vzorci II predstavuje skupinu C-SC£-Z, sa prevedie hydroxylcvá skupina zlúčeniny všeobecného vzorca /X/
R-alk-CH-CO_R4
I
OH kde R, alk a R4 majú hore uvedený význam, na príslušný ester sulfónovej kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú čiastočne dostupné na trhu /Aldrich-Chemie GmbHu. Co.KG/ a v určitých prípadoch ich možne pripraviť spôsobom, známym samým o sebe, tak, že sa nechá reagoval derivát halogéncctovej kyseliny všeobecného vzorca XI ηη1-οη2-ΟΟ2Κ3 (χτ) kde Hal a R majú hore uvedený vyznám, s trifosfitom všeobecného vzorca XII...
P(OR5)3 (XII)
K kde R ma hore uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripravovať tak, že sa
1. alkyluje zlúčenina všeobecného vzorce XIII
R-H /XIII/ kde R má hore uvedený význam, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV
Hal-alk-C=CH-CO2R3 | (XIV)
CO2R4 *7 A kde Hal, alk, R- a R4 majú hore uvedený význam;
alebo sa spôsobom, známym samým o sebe, dehydratuje zlúčenina všeobecného vzorca XV
HO
R-alk-CH-CH-CO2R3 (XV)
CO2R4 kde R, alk, r3 e R^ majú hore uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného drich Co./.
vzorca V sú dostupné na trhu /AlZlúčeniny všeobecného vzorca VI je možné pripraviť tak, že se zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reagovať s esterom acetyléndikarboxyiovej kyseliny všeobecného vzorca XVI R'O2C-C-C-CO2R3 (XVI) kde a R majú hore uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII je možné pripraviť známym spôsobom tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVII
Br-CH2
X
c=ch-co2R3 (XVII) d kde R a R ‘ majú hore uvedený vyznám, nechá -reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XII.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa v prípade,že M nepredstavuje vodík, metalujú príslušnými postupmi, známymi z literatúry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX je možné pripraviť známym spôsobom tak.že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIII alkyluje pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII Hal-alk-CH2-CO2R4 (XVIII)
A kde Hal, alk a R majú hore uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X je možné pripraviť postupmi, popísanými v literatúre, oxidáciou príslušných zlúčenín všeobecného vzorca IX.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV je možné pripraviť známym spô-sobom tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XIX
(XIX)
^co2r4.
uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XX
(XX) kde Hal a alk majú hore uvedený význam.
Zlúčeninu všeobecného vzorca XV je možné pripraviť spôsobom, známym samým o sebe, tak, Že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IX so zlúčeninou všeobecného vzorce
XXI
(XXI) c
kde hcre uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII možno získať spôsobom, sebe, alylovou bromáciou zlúčeniny všeobecného známym samým o
vzorca XXII ľ3
. 1 r4o2c-c=ch-co2r3
(XXII) ·? 4 kde R'' a R májú hore uvedený vyznám.
Halogenácia zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa uskutočňuje reakciou s molekulovým halogénom /chlórom, brómom alebo jódom/, predno-stne brómom, bez rozpúšťadla alebo za použitia inertného rozpúšťadla, ako metylénchloridu, chloroformu alebo chloridu uhličitého, prednostne chloridu uhličitého a za prídavku červeného fosforu, chloridu fosforitého alebo brcmidu fosforitého, pri teplote medzi teplotou miestnosti a 100°C, prednostne pri 90°C /K. Stoh, Chem. Pharm. Bull. 34, 2078 /1986/· H. J, Ziegler, Synthesis 1969, 39/. Zlúčeniny všeobecného vzorca IX je člalej možné halogenovat tak, že sa metalujú reakciou s lítiumamidom, ako lítiumdiizopropylamidom v aprotickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, pri nízkej teplote, prednostne pri -78°C, nato sa zlúčenina všeobecného vzorca XI, metalovaná v -polohe, nechá reagovať s brómom, jódom, chloridom uhličitým alebo brcmidom uhličitým /ľ,i. Hesse, Helv. Chim. Acta 72, 547 /1939/; R. T. Arnold, J. Org. Chem. 43, 3687 /1978/ /, poprípade s N-chlórsukcínimidom alebo N-brómsukcínimidom /W. Oppolzer, Tetrahedron Lett. 26, 5037 /1985/ /.
Frevedenie hydroxylovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca X na ester kyseliny sulfónovej sa uskutočňuje obvyklými postupmi, ako napríklad kondenzáciou s chloridom kyseliny sulfónovej, ako chloridm kyseliny metánsulfónovej, benzénsulfónovej, p-toluénsulfónovej alebo p-r.itrobenzénsulfónove j, prednostne chloridom kyseliny metánsulfónovej alebo chloridom kyseliny ρ-toluénsulfónovej, v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloride, tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, prednostne v metylénchloride, za použitia pomocnej bázy, ako trimetyl 1C amínu alebo trietylamínu alebo pyridínu, prednostne trietylamínu, pri teplote 0°C až teplote miestnosti.
Výroba zlúčeniny všeobecného vzorca XIX je popísaná v R, Eyjolfsson, Acta, Chem. Scand., 3C75 /1970/.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III sa vykonáva spravidla v aprctňora rozpúšťadle, ako toluéne, tetrahydrofuráne, dietyléteri alebo dimetylformamide, prednostne v dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne, za použitia silnej bázy, ako hydridu draselného hydridu sodného, lítiumdiizopropylamidu alebo lítiumhéxánetyldisilylamidu, prednostne hydridu sodného alebo lítiumdiizopropylamidu, pri teplote -73“C a.ž 90 C, prednostne však medzi -1C|OC a teplotou miestnosti.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca V sa uskutočňuje za podmienok Michaelovej adície, v rozpúšťadle, ako metanole, etanole, toluéne, tetrahydrofuráne, dietyléteri alebo dimetylformamide, prednostne v metanole, tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide, bez dalšieho prídavku alebo za použitia bázy, ako metoxidu sodného alebo metoxidu draselného alebo etoxidu sodného alebo etoxidu draselného, hydridu sodného, hydridu draselného alebo lítiumdiizopropylamidu , prednostne metoxidu sodného, hydridu sodného alebo lítiumdiizopropylamidu, pri teplote -78 až^C^C, prednostne však medzi -10°C a teplotou miestnosti.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VI, prípadne VII, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII sa spravidla vykonáva za podmienok Γ/.ichaelovej adície v rozpúšťadle, ako metanole, etanole, toluéne, tetrahydrofuráne, dietyléteri alebo dimetylformamide, prednostne v metanole, tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide, bez ďalšieho prídavku alebo za použitia bázy, ako hydridu sodného, hydridu draselného, lítiumdiizopropylemidu, butyllítia, etylmagnéziurabromidu a prípadne soli medi, ako chloridu alebo bromidu medi, pre tvorbu príslušných kuprátov zlúčeniny všeobecného vzorca VIII /viá G. H. Posner,
Tetrahedron Letters 37, 3215, 1977/, pri teplote -78 až 9C°C, prednostne pri teplote -78°C až teplote miestnosti.
Reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca XI so zlúčeninou všeobecného vzorce XII ss uskutočňuje spravidla bez rozpúšťadla pri teplote miestnosti až 150°C, prednostne pri 13O°C, pričom reakčný čas je 30 minút až 30 hodín, prednostne 18 hodín .
Alkylácie zlúčeniny všeobecného vzorca XIII reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca. XIV alebo zlúčeninou všeobecného vzorca XVIII sa spravidla uskutočňuje v rozpúšťadle, ako metanole, etanole, propylalkohole, tetrahydrofuráne, dietyléteri alebo dimetylformamide, prednostne v metanole, tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide, poprípade za prídavku bázy, ako uhličitanu draselného, metoxidu sodného, hydridu sodného alebo hydridu draselného, lítiumdiizoprcpylemidu, butyllítia alebo fenyllítia, prednostne hydridu sodného, uhličitanu draselného, butyllítia alebo fenyllítia pri teplote -78°C až teplote spätného toku použitého rozpúšťadla, prednostne pri -78 až 50°C. Dehydratácia zlúčeniny všeobecného vzorce XV sa spravidla uskutočňuje v rozpúšťadle, ako benzéne, toluéne, xyléne chloroforme alebo metylénchloride, prednostne toluéne alebo metylénchloride, za prídavku dehydratačného činidla, ako kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny p-tcluénsulfónovej, prednostne kyseliny p-toluénsulfónovej, pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku použitého rozpúšťadle, prednostne pri 100°C. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI sa uskutočňuje spôsobom, popísaným v R. Burgeda, Phosphorus and Sulfur 13, 85 /1982/.
Reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca XII so zlúčeninou všeobecného vzorca XVII ťadla pri teplote 5C až sa spravidla uskutočňuje bež rozpúš180°C, prednostne pri 150°C.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XIX so zlúčeninou všeobecného vzorca XX sa spravidla uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, eko tetrahydrofuráne, za prídavku bázy, ako lítiumdiizopropylamidu, pri teplote od -78°C /lí. P. Cooke, Tetrahedron Lett. 22, 331 /1931/ /.
Kondenzácia esteru karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca IX s aldehydom všeobecného vzorca XXI sa spravidla uskutočňuje v rozpúšťadle, eko metanole, etanole, tetrahydrofuráne, dietyléteri alebo dimetylformamide, prednostne metanole alebo tetrahydrofuráne, ze prítomnosti bázického kondenzačného činidle, ako metoxidu sodného,alebo etoxidu sodného, terc.butoxidu draselného, hydridu sodného alebo lítiumdiizopropylamidu, prednostne etoxidu sodného, terc.butoxidu draselného elebo lítiumdiizopropylamidu, pri teplote -76 až 60°C prednostne medzi -73 C e· teplotou miestnosti.
Alylová bromácie kyseliny 2-metylfumárovej alebo kyseliny maleínovej a ich derivátov je popísaná v J. Crg. Chem. 24, 1228 /1969/. Oxidácia zlúčeniny všeobecného vzorca IX na zlúčeninu všeobecného vzorca X sa spravidla uskutočňuje v roz púšťadle, ako tetrahydrofuráne, prídavkom bázy, ako lítium diizopropylemidu alebo í t i u m - N - i z o p r c p y 1 - N - c y k 1 o h e x y 1 a m i d u, za prídavku oxidačného rexidu molybdénu alebo až teplote miestnosti, činidla, ako derivátu oxaziridínu, pevzdušného kyslíka, pri teplote -78cC prednostne pri 5C°C /C. Tamm, Tetra-
Commun. 18, 2141 /1988/ /.
Voľná skupina, fosfonovej kyseliny v zlúčenine všeobecného vzorca I sa môže prevádzať na príslušný dialkylester zohrievaním s trialkylesterom kyseliny crtomravčej. Hydrolýza skupiny esteru kyseliny fosfonovej v zlúčenine všeobecného vzorca I na príslušnú voľnú skupinu fosfonovej kyseliny sa spravidla uskutočňuje poprípade za prídavku inertného rozpúšťadla, ako metylénchlcridu, reakciou s trimetylsilylhalogeni dom, ako trimetylsilylbromidom alebo trimetylsilyljodidom, pri
C c teplote -50 C až teplote miestnosti, prednostne pri 0 C.
Esterifikácia voľných skupín v zlúčenine všeobecného vzorca I se uskutočňuje spôsobom.) popísaným v literatúre, zohrievaním zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^ a/alebo R^ predstavuje vodík, s alkoholom, príslušným pre pripravovaný ester karboxylo vej kyseliny, ze chlorovodíkovej, prídavku kyslého katalyzátora, ako kyseliny kyseliny sírovej alebo kyseliny p-tolusnsulfo ncvej, prednostne kyseliny sírovej. Zmydelnenie skupiny esteru karboxylovej kyseliny v zlúčenine všeobecného vzorca I sa uskutočňuje obvyklýmu postupmi, pričom sa ester karboxylovej kyseli ny všeobecného vzorca I nechá reagovať vo vode alebo v zmesi vo dy, tetrahydrofuránu, ..dioxánu, metanolu alebo etanolu, prednost ne v zmesi vody a tetrahydrofuránu, s hydroxidom, ako hydroxidom sodným, hydroxidom draselným alebo hydroxidom lítnym, prednostne hydroxidom sodným alebo hydroxidom lítnym, pri teplote miestnos0 ti až SO C, prednostne pri teplote miestnosti.
Chrániacu skupinu primárnej alebo sekundárnej aminoskupiny v zlúčenine všeobecného vzorca I je možné odštiepovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R predstavuje acylaminoskupinu alebo ftaloylimidoskupinu, nechá obvyklým spôsobom reagovať s vodnou minerálnou kyselinou, prípadne bázou, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou sírovou, prípadne hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným, alebo se nechá reagovať s hydrazínom alebo hydroxylamínom.
Skupiny esterov fcsfonovej alebo karboxylovej kyseliny v zlúčenine všeobecného vzorca I je ďalej možné zmydeľňovať tak, že sa varia s kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou tromovodíkovou. /-.k sa vyskytujú v zlúčenine všeobecného vzorca I benzyl· esterové skupiny, je možné ich hydrogenolyticky prevádzať na príslušné voľné fosfonové, prípadne karboxylové kyseliny.
Ako farmaceutický vhodné soli sa používajú predovšetkým soli monoalkalické, prípadne dialkelické, alebo soli amónne, ktoré možno získať obvyklým spôsobom, napríklad titráciou zlúčenín anorganickými alebo organickými zásadami, ako napríklad uhličitanom sodným alebo draselným, hydroxidom sodným, hydroxidom . draselným, vodným amoniakom alebo amínom, ako napríklad trimetylamínom alebo trietylamínom.
Soli sa čistia spravidla prezražaním zo zmesi vody a acetónu .
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorce I a ich soli je možné podávať enterálne alebo parenterálne v kvapalnej alebo pevnej forme. Pritom prichádzajú do úvahy všetky obvyklé aplikačné formy, napríklad tablety, kapsuly, dražé, sirupy, roztoky, suspenzie ata. Ako injekčné médium sa prednosthe používa voda, ktorá v prípade injekčných roztokov obsahuje obvyklé prídavné látky, ako stabilizátory, látky, sprostredkujúce rozpúšťanie, a tlmivé roztoky.
Takými prídavnými látkami sú napríklad tartrátový a citrátový tlmivý roztok, etanol, kcmplexotorné zlúčeniny /ako etyléndiamintetreoctová kyselina a jej netoxické soli/, vysokomolekulové polyméry /ako kvapalný polyetylénoxid/ na reguláciu viskozity. Tekuté nosiče pre injekčné roztoky musia byť sterilná a plnia sa prednostne do ampúl. Ako pevné nosiče možno napríklad uviesť škroby, laktózu, manit, metylcelulózu, mastenec, vysoko disperznú kyselinu kremičitú, vyššie mastné kyseliny /ako kyselinu stearovú/, želatínu, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, živočíšne a rastlinné tuky, pevné vysckcmolekulové polyméry /ako polyetylénglykoly/; ne orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky, ktoré prípadne obsahujú - ak je to žiaduce - cchucovadlá a sladidlá.
Dávkovanie môže závisieť od rôznych faktorov, ako je spôsob podávania, species, vek a/alebo individuálny stav. Denná dávka je' asi 10 až 1 000 mg na osobu, prednostne ICOCaž 500 mg na osobu, pričom denná dávka môže byt podaná naraz alebo v niekoíkokých Čiastkových dávkach.
V zmysle tohoto vynálezu sa okrem zlúčenín, uvedených v príkladoch, a zlúčenín, ktoré možno odvodií kombináciou všetkých významov· substituentov, uvedených v nárokoch, považujú za prednostné zlúčeniny nasledujúce deriváty kyseliny jantárovej, ako aj jej sodné a draselné soli, metylestery, etylestery alebo benzylestery:
a/ kyselina 3-amino-2-fosfonojantárová s teplotou topenia 220°C /za rozkladu/;
b/ kyselina 3-dimetylamino-2-fosfonojantárová;
c/ kyselina 3-/N-metyl-N-propylamino/-2-fosfonojantárová;
d/ kyselina 3-/1-pyrolidino/-2-fosfonojantárová;
e/ kyselina 3-/ imidazol-1-yl/-2-fosfonojantárová;
f/ kyselina 3-aminoetyl-2-fosfonojantárová s teplotou topenia 103°C /za rozkladu/;
g/ kyselina 3-dimetylaminometyl-2-fosfonojantárová s teplotou topenia 112°C /za rozkladu/;
h/ kyselina 3-/N-metyl-N-pentylamino/metyl-2-fosfonojantárová s teplotou topenia 110°C;
i/ kyselina 3-/2-dimetylaminoetyl/-2-fosfonojantárová;
j/ kyselina 3-/2-(N-metyl-N-propylamino) et.yl/-2-fosfono jantárová;
k/ kyselina 2-fosfono-3-/2-(pyrolidin-1 -yl)etyl/jantárová;
1/ kyselina 3-/2-(imidazol-1-yl) etyl/-2-fosfonojantárová;
m/ kyselina 3-/3~aminopropyl/-2-fosfonojantárová s teplotou topenia 121°C /za rozkladu/;
n/ kyselina 2-fosfono-3-/3-(pyrolidín-1-yl) propyl/jantárová;
ο/ p/ q/ r/ s/ t/ u/ v/ w/ x/ y/ z/ a a/ a b/ a c./ ad/ a e/ af/ ag/ ah/ kyselina 3-/4-aminobutyl/-2-fosfonojantárová s teplotou topenia 135°C /za rozkladu/;
kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina
2-fosfono-3-/4-( pyrolidín-1 -yl) butyl./jantárová;
3-/5-aminopentyl/-2-fosfonojantárová;
2-fosfono-3-/5-(pyrolidín-1-yl)pentyl/jantárová;
3-/5-(imidazol-1-yl)pentyl/-2-fosfonojantárová;
3-/6-aminohexyl/-2-fosfonojantárová;
2-fosfono-3-/6-(p.yrolidí n-1 -yl) hexyl/jantárová;
3-/6-(iniidazol-1 -yl) hexyl -2-fosfono jantárová ;
2-fosfono-3-/pyrid-2-yl/jantárová;
2-fosfono-3-/pyrid-3-yl/jantárová;
2-fosfono-3-/pyrid-4-yl/-jantárová;
3-/imidazol-2-yl/-2-fosfonojantárová;
3-/imidazol-4-yl/-2-fosfonojantárová;
2-fosfono-3-/pyrolidín-2-yl/jantárová;
2-fosfono-3-/pyrolidín-3-yl/jantárová;
2-fosfono-3-/pyrid-2-ylmetyl/jantárová;
2-fosfono-3-/pyrid-3-yln'.etyl/ jantárová;
2-fosfono-3-/pyrid-4-ylmetyl/jantárová;
-/imidazol-2-ylcie tyl/-2-f osf ono jantárová ;
3-/iniidazol-4-ylmetyl/-2-fosfono jantárová;
ai/ kyselina 2-fosfono-3-/pyrolidín-2-ylmetyl/jantárová;
aj/ kyselina 2-fosfono-3-/pyrolidín-3-ylmet,yl/jantárová;
ak/ kyselina 2-fosfono-3-/2-(pyrid-2-yiJ etyl/jantárová;
al/ kyselina 2-fosfono-3-/2- (pyrid-3-yl) etyl/jantárová;
am,/ kyselina 2-fosfono-3-/2-(pyrid-4-yl)etyl/jantárová;
’ en/ kyselina 3-/2-(imidazol-2-yl)etyl/-2-fosfonojantárová;
ao/ kyselina 3-/2-(imidazol-4-yl)etyl/-2-fosfonojantárová;
a p/ kyselina 2-fosfono-3-/2-p.yrolidín-2yl) etyl/jantárová;
a q/ kyselina 2-fosfono-3-/2-pyrolidíη-3-yl) etyl./jantárová;
ar/ kyselina 3-/3- (imidazol-4-yl)propyl/-2-fosfonojantárová;
as/ kyselina 2-fosfono-3-/4-(pyrolidín-2-yl)butyl/jantárová;
a t/ kyselina 3 -/N-alyl-NT-metylamino/-2-f osf ono jantárová;
au/ kyselina 3-/N-nietyl-N-propargylan:ino/-2-fosfono jantárová;
a v/ « kyselina 3-/4-( N-al.yl-N-metylamino) but.yl/-2-fosfono jantárová ;
aw/ kyselina 3-/4-(N-metyl-N-propargylamino)butyl/-2-fosfonojantárová;
a x/ kyselina 3-/4- (N-etyl-N-izobutylamino) but.yl/-2-fosfonojantárová;
ay/ kyselina 3-/azepín-1-ylmetyl/-2-fosfonojantárová;
az/ kyselina 2-fosfono-3-/1-(pyrolidín-1-yl) etyl/jantárová;
ba/ kyselina 2-fosfono-3-/2-(pyrid-2-yl)propyl/jantárová;
b b/ kyselina 2-fosfono-3-/1-metyl-í-(pyrid-3-yl) etyl/jantárová ;
bc/ kyselina 3-/3-(imidazol-1-yl)-2-metylpropyl/-2-fosfonojantárová;
bd/ kyselina 3-/3-aminobutyl/-2-fosfonojantárová;
be/ kyselina 3-/1,1-dimetyl-3-(N-metyl-N-pentylamino) propyl/2-fosfonojantárová;
bf/ kyselina 3-/3-(imidazol-4-yl) -2,3-dimetylpropyl/-2-fosfonojantárová;
bg/ kyselina3-/2,2-dimetyl-3-dimetylaminopropyl/-2-fosfonojantárová;
bh/ kyselina 3-/2-metyl-4-(pyrolidín-2-yl) butyl/-2-fosfonojantárová;
bi/ kyselina 3-/2,3-dimetyl-4- (pyrolidín-2-yl) butyl/-2-fosfonojantárová;
b j/ kyselina 3-/5-amino-2-metylpentyl/-2-fosfonojantárová;
bk/ kyselina 2-fosfono-3-/4-(pyrid-2-yl) but-2-enyl/jantárová a bl/ kyselina 2-fosfono-3-/4-(pyrid-4-yl)but-2-inyl/jantárová;
Nasledujúce príklady popisujú niektoré varianty spôsobov výroby, ktoré je možné použit na syntézu zlúčenín podía vynálezu. Tieto príklady však nepredstavujú žiadne obmedzenie rozsahu vynáelzu. Štruktúra zlúčenín bola potvrdená 1H-, ^1P- a poprípade C-NMK-spektroskopiou. Čistota látok bola stanovená analýzou uhlíka, vodíka, dusíka, fosforu, prípadne analýzou sodíka a taktiež chromatografiou na tenkej vrstve, prípadne elektroforézou na ten-kej vrstve /celulóza, oxalátový tlmivý roztok s pH = 4,0/.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Etylester kyseliny 2-dietylfosfono-3-metoxykarbonyl-5-ftaloylimidovalérovej
K 240 mg /10 mmol/ nátriumhydridu v 10 ml absolútneho toluénu sa za chladenia prikvapká 2,24 g /10 mmol/ trietyleste*ru kyseliny fosfonooctovej. Po skončení vývoja vodíka sa k roztoku prikvapká roztok 3,26 g /10 mmol/ metylesteru kyseliny 2óbróm-4-ftaloylimidomaslovej /Hoppe Se.yler Z-Physiol. Chem. 1957, 160C/ v 70 ml absolútneho toluénu a zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa neutralizuje pridaním asi 1 ml éterovej kyseliny chlorovodíkovej a odparí sa na rotačnej odparke. Zvyšok vo forme oleja sa prečistí na 200 g silikagélu za použitia zmesi acetónu a toluénu 1:1, ako elučného činidla. Získa sa 2,8 g, t.j. 60 % bezfarebného oleja, ktorého štruktúra bola potvrdená NMR-spektroskopiou.
Príklad 2
Kyselina 3-/2-aminoetyl/-2-fosfonojantárová ,5 g /3,2 mmol/ tetraesteru, popísaného v príklade 1, v 40 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej sa 8 hodín zohrieva na teplotu spätného toku. Roztok sa skoncentruje na objem asi 10 ml. Vylúčená zrazenina sa odsaje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa zmieša s 3 ml vody, zrazenina sa odsaje a filtrát znovu odparí. Získa sa hnedastý olej, ktorý sa rozpustí v 2 ml vody, prefiltruje sa cez 25 g ionexu /Amberlite IR 120; forma H+/. Stĺpec sa eluuje vodou a frakcie, obsahujúce požadovanú látku,sa skoncentrujú. Získa sa 0,34 g, t.j. 40 % bieleho, amorfného prášku s teplotou topenia 127 až 130°C /za rozkladu/.
Príklad 3
Etylester kyseliny 2-dietylfosfono-3-etoxykarbonyl-7-/imidazol-1 -yl/heptánkarboxylovej
K 48 mg /2 mmol/ nátriumhydridu sa v 2 ml absolútneho toluénu sa prikvapká 552 mg /4 mmol/ dietylfosfitu a po 5 minútach roztok 583 mg /2 mmol/ dietylesteru kyseliny 4-/imidazol-1-yl/butylfumarovej v 4 ml absolútneho toluénu. Po 20 hodinách sa roztok neutralizuje pridaním éterovej kyseliny chlorovodíkovej. Nato sa odparí rozpúšťadlo. Olejovitý zvyšok sa prečistí na 200 g silikagélu za použitia zmesi acetónu a toluénu 1:1. Získa sa 330 mg, t.j. 44 % žltkastého oleja.
Dietylester kyseliny 4-/imidazol-1-yl/butylfumarovej,použitý ako východisková látka, možno získať nasledujúcim spôsobom:
K 72 mg /3 mmol/ nátriumhydridu v 3 ml absolútneho dimetylformamidu sa pridá 204 mg /3 mmol/ imidazolu. Po 15 minútach sa k číremu žltkastému roztoku pridá 921 mg /3 mmol/ dietylesteru kyseliny 4-/brómbutyl/fumarovej /Tetrahedron Letters 22, 381 /1981/ /. Zmes sa nechá miešať cez noc, nato sa skoncentruje. Vzniknutý olej sa prečistí cez 150 g silikagélu za použitia zmesi acetónu a toluénu 1 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 750 mg, t.j. 41 % požadovanej látky vo forme oleja.
Príklad4
Kyselina 3-/4-(imidazol-1 -yl) butyl/-2-fosfonojantárová
432 mg /1 mmol/ tetraesteru, popísaného v príklade 3, v 15 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva 6 hodín k spätnému toku. Potom sa roztok odparí. Zvyšok sa prefiltruje cez 20 g ionexu /Amberlite IR 120; forma H /. Stĺpec sa eluuje vodou a frakcie, obsahujúce požadovanú látku, sa skoncentrujú.
Získa sa 165 mg, t.j. 52 % bieleho amorfného prášku s teplotou topenia 161 až 164°C /za rozkladu/.
Príklad 5
Metylester kyseliny 2-dietylfosfono-3-metoxykarbonyl-4-/pyrolidín-1-y1/maslové j
K 1,1 g /3,74 mmol/ metylesteru kyseliny 2-dietylfosfono-3-metoxykarbonylbut-3-énovej v 10 ml absolútneho toluénu sa pridá 265 mg /3,74 mmol/ čerstvo destilovaného pyrolidínu. Roztok sa nechá stáť 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa odparí a zvyšok sa prečistí cez 100 g silikagélu za použitia zmesi acetónu a toluénu 1 : 4, ako elučného činidla. Získa sa 490 mg, t.j. 38 % požadovanej látky vo forme oleja. Štruktúru je možné potvrdiť NMR-spektroskopiou.
Metylester kyseliny 2^dietylfosfono-3-metoxykarbonylbut-3-énovej, použitý ako východisková látka, je možné získať nasledujúcim spôsobom:
K 7,19 g /30 mmol/ dimetylesteru kyseliny 2-brómetylfumarovej /J. Org. Chem. 34, 1228 /1969/ / sa pomaly prikvapká 5,2 ml /30 mmol/ trietylfosfitu. Teplota vnútri nádoby pritom stúpne na 90°C. Zmes sa zohrieva 1 hodinu na 150°C, nato sa ochladí. Získaný olej sa prečistí na silikagéle za použitia zmesi acetónu a toluénu, ako elučného činidla, v pomere 1 : 4. Získa sa 4,9 g, t.j. 54 % požadovanej látky vo forme oleja. Štruktúra bola potvrdená NMR a hmotnostnou spektroskopiou.
Príklad 6
Kyselina 2-fosfono-3-/pyrolidín-1-ylmetyl/jantárová
3,65 g /10 mmol/ tetraesteru, popísaného v príklade 5, sa zohrieva s 50 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej 6 hodín k spätné mu toku. Potom sa roztok odparí. Zvyšok, rozpustený v 20 ml vody; sa prečistí cez ionex /Amberlite IR 120; forma H+/. Frakcia, obsahujúca požadovanú zlúčeninu, sa skoncentruje a vysuší. Získa sa 2,14 g, t.j. 74 % bieleho prášku, hydratovaného 0,5 molekuly kryštálovej vody s teplotou topenia 122 až 124°C /za rozkladu/.
Príklad 7
Metylester kyseliny 2-dietylfosfono-4-/imidazol-1-yl/-3-metoxykarbonylmaslovej
K 75 mg /3 mmol/ nátriumhydridu v 10 ml absolútneho tetrah.ydrofuránu sa prikvapká 205 mg /3 mmol/ imidazolu v 1 0 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Po skončení vývoja vodíka sa k zmesi pridá 1,18 g /4 mmol/ metylesteru kyseliny 2-dietylfosfono-3-metox.ykarbonylbut-3-énovej /viá príklad 5/ v 20 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 72 hodín, odparí sa a pridá sa k nej 20 ml vody. Jej pH sa pridaním 2N kyseliny chlorovodíkovej nastaví na 6 a extrahuje sa niekoíkokrát metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušia a odparia. Zvyšok sa prečistí na 100 g silikagélu za použitia zmesi acetónu a to luénu 3:1, ako elučného činidla. Získa sa 610 mg, t.j. 61 % požadovanej látky vo forme oleja. Štruktúra sa potvrdí NMR spektroskopiou.
Príklad 8
Kyselina 3-/imidazol-1-ylmetyl/-2-fosfonojantárová
1,08 g /3 mmol/ tetraesteru, popísaného v príklade 7? sa spolu s 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej zohrieva 6 hodín k spätnému toku. Potom sa roztok skoncentruje. Zvyšok sa vyberie do malého množstva vody. Hodnota pH roztoku sa pridaním 2N hydroxidu sodného nastaví na 5. Eoztok sa zmieša s trojnásobným množstvom metanolu a nechá stáí v chladnici. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje metanolom a vysuší. Získa sa 487 mg, % bieleho prášku vo forme aisodnej soli hydratovane molekulami kryštálovej vody s teplotou topenia 135 až 137 /za rozkladu/.
O CJ
Príklad 9
Porovnávací farmakologický pokus r Stanovenie osteoklastov
Materiál a metóda:
Pokus sa uskutočňuje spôsobom, popísaným v P. Collin, H. Gúnther a H. Fleisch, Endocrinol. 131, 1181 až 1187, 1992, za použitia čerstvo izolovaných osteoklastov.
Zvláštne aspekty:
Na osteoklastový prípravok; suspendovaný v médiu 199 /Gibco AG, Bazilej, Švajčiarsko/ pri pH 7,36 sa pôsobí skúšanou —A látkou s koncentráciou 10 M počas 5 minút pred adhéziou na * ’A'aldentinu a 25 minút v priebehu tejto adhézie, ako aj v prie< behu 24-hodinovej skúšobnej doby /v MEM Earle's/.
Výpočet účinku /potlačenie resorpcie v %/ sa pri tomto pokuse vykoná podía nasledujúceho vzorca:
počet pits v ošetrenej vzorke -------------------------------x 100 počet pits v neošetrenej vzorke potlačenie resorpcie /%/ =
Príklad číslo systematický názcv potlačenie ŕesorpcie
2 kyselina /2-aminoetyl/-2-fosfono..jantárová 80 S
6 . kyselina 2-fosf.on.o-.3-/pyrolidín-1 -yl- •metyl/-jantárová 71 %
8 kyselina 3-/imidazol-l-ylnietyl/-2-fosfonojantárová 73 %
g) kyselina 3-dimetylaminometyl-2-fosfonojantárová 60 %
a) kyselina 3-amino-2-fosfonojantárová 59 %
h) kyselina 3-/N-metyl-N-pentylamino/me- tyl-2-fosfono jantárová 51 %
Protokol o porovnávacích pokusoch
Porovnávacie pokusy sa uskutočňujú za podmienok,popisaných v príklade 9. Ako porovnávacie látky so používa kyselina 3-metyl-2-fosfonojantárová /A/ a kyselina 3-et.yl-2-fosfono jantárová /B/. Dosiahnuté výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuíke.
Zlúčenina Potlačenie resorpcie ŕ ----------------------------------------------------’ A 43 %
B 45 %
Zlúčeniny A a B predstavujú už vybraté príklady. Výsledky s nimi dosiahnuté, sú najlepšie, aké boli dosiahnuté s porovnávacími látkami. Porovnanie s výsledkami, dosiahnutými so zlúčeninami podía vynálezu /viá príklad 9/, ukazuje, že zlúčeniny podía vynálezu vykazujú signifikantné zlepšenie relevantných farmakologických vlastností.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1 . Deriváty kyseliny fosfonojantárovéj všeobecného vzorca I (
    Jc-aJJe-CH--------CH í ti
    II
    CO2R4 P(O)(ORs)2 kde
    R predstavuje poprípade substituovanú aminoskupinu všeobecného vzorca
    -NR1R2 kde
    Rj a R2 navzájom nezávisle vždy predstavujú vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkinyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo heterocyklický kruh zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej aziridínový, azetidínový, pyrolidínový, piperidínový, azepínový, morfolínový, tiomorfolínový, imidazolínóvý, pyridínový, pyrimidínový, pyrazínový a imidazolový kruh, ktorý je poprípade jeden- alebo dvakrát substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom;
    alk predstavuje valenčnú čiarku, metylén alebo nasýtený alebo nenasýtený alkylén s reťazcom priamym alebo rozvetveným s
  2. 2 až 6 atómami uhlíka; a
  3. 3 4 5 '
    R , R a R predstavujú vždy navzájom nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzyl;
    ako aj ich farmaceutický vhodné soli a enantioméry, pričom v prípade, že R3, p.4 a r5 predstavujú metylskupin.y a alk predstavuje valenčnú čiarku, nesmie F. predstavoval dimetylaminoskupinu.
    II
    Z.
    *
    2. Spôsob výroby derivátov kyseliny fosfonojantárové j všeobecného vzorca I
    CO2R3 I R-sliC-CS—CS
    I I.
    CO2R4 ?(O)(O&)2 kde ....
    F predstavuje poprípade substituovanú aminoskupinu všeobecného vzorca
    -NR ^2 kde
    P^ a P^ navzájom nezávisle vždy predstavujú vodík, alkyl s 1. až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkinyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo heterocyklický kruh zvolený zo skupiny, zahŕňajúcej aziridínový, azetidínový, pyrolidínový, piperidínový, azepínový, morfolínový, tiomorfolínový, imidazolínový, pyridínový, pyrimidínový, pyrazínový a imidazolový kruh, ktorý je poprípade jeden- alebo dvakrát substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom;
    alk predstavuje valenčnú čiarku, metylén alebo nasýtený alebo nenasýtený alkylén s reťazcom priamym alebo rozvetveným s 2 až 6 atómami uhlíka; a
    34 5
    R , R a R predstavujú vždy navzájom nezávisle vodík, alkyl s
    1 až 6 atómami uhlíka alebo benzyl;
    ako ej ich farmaceutický vhodných solí a enantiomérov,
    3 4 5 pričom v prípade, že R , R a E predstavujú metylskupiny a alk predstavuje valenčnú Čiarku, nesmie R predstavova£ dimetylaminoskupinu, vyznačujúci sa tým, že spôsobom, známym samým o sebe, sa
    III a/ derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II
    R-alk-CH-CO2R4 (II) v
    kde _ _______________________---------------- -----------R, alk a R4, má hore uvedený význam a
    Y predstavuje odstupujúcu skupinu, ako napríklad Hal alebo O-SC^-Z, kde Hal predstavuje chlorid,, bromid alebo jodid a Z predstavuje metyl, fenyl, p-metylfenyl alebo p-nitrofenyl, nechá reagovať s esterom kyseliny fosfonooctovej všeobecného vzorca III c
    (III) k
    vkde
    3 5
    R a R majú hore uvedený význam, pričom v prípade, že R predstavuje primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu, musí byť táto aminoskupina chránená, napríklad vo forme acylaminoskupiny alebo ftaloylimidoskupiny, a poprípade vzniknuté estery sa čiastočne alebo úplne zmydelnia na príslušné kyseliny všeobecného vzorca I, alebo že sa b/ nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV
    R-alk-C= CH-CO2R3 (IV) cq2R4
    Ί 4 kde R, alk, RJ a R majú hore uvedený význam^
    IV s dialkylfosf i tom všeobecného vzorca V
    H-P(O) (OR5)2 (V) , 5
    Kde R ma hore uvedený význam a poprípade sa čiastočne alebo úfžne zmydelnia vzniknuté estery na príslušné kyseliny všeobecného vzorca I, alebo sa c c/ zlúčenina všeobecného vzorca VI alebo VII .t (VI) (VII)
    3 4 5 kde R , R a R majú hore uvedený význam, nechá reagovať spôsobom, známym samým o sebe, so zlúčeninou všeobecného vzorca ,, M ''' (VIII)
    R-alk-M kde
    R mé hore uvedený význam a
    M predstavuje vodík alebo atóm alkalického kovu alebo atóm kovu alkalických zemín, a poprípade sa úplne alebo čiastočne zmadelnia vzniknuté estery na príslušné kyseliny všeobecného vzorca I;
    a ak je to žiaduce, prevedú sa zlúčeniny všeobecného vzorca I na farmaceutický vhodné soli.
    3. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I pódia nároku 1 spolu s obvyklými nosičmi a pomocnými látkami.
  4. 4. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 1 na výrobu liečiv na liečenie porúch výmeny vápnika.
SK746-94A 1991-12-19 1992-12-14 Phosphono-succinic acid derivatives, process of their production and pharmaceutical compounds on their base SK74694A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4141928A DE4141928A1 (de) 1991-12-19 1991-12-19 Neue phosphonobernsteinsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PCT/EP1992/002890 WO1993012122A1 (de) 1991-12-19 1992-12-14 Neue phosphonobernsteinsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK74694A3 true SK74694A3 (en) 1995-02-08

Family

ID=6447460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK746-94A SK74694A3 (en) 1991-12-19 1992-12-14 Phosphono-succinic acid derivatives, process of their production and pharmaceutical compounds on their base

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5538957A (sk)
EP (1) EP0618920B1 (sk)
JP (1) JPH07507046A (sk)
AT (1) ATE141277T1 (sk)
AU (1) AU662790B2 (sk)
CA (1) CA2125867A1 (sk)
CZ (1) CZ151894A3 (sk)
DE (2) DE4141928A1 (sk)
DK (1) DK0618920T3 (sk)
ES (1) ES2093399T3 (sk)
FI (1) FI942910A0 (sk)
GR (1) GR3021110T3 (sk)
HU (1) HUT66771A (sk)
IL (1) IL104090A (sk)
MX (1) MX9207335A (sk)
NO (1) NO300546B1 (sk)
NZ (1) NZ246152A (sk)
RU (1) RU2115656C1 (sk)
SK (1) SK74694A3 (sk)
TW (1) TW222636B (sk)
WO (1) WO1993012122A1 (sk)
ZA (1) ZA929815B (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760021A (en) * 1992-05-29 1998-06-02 The Procter & Gamble Company Phosphonocarboxylate compounds pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
DE4320223A1 (de) * 1993-06-18 1994-12-22 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Phosphonobernsteinsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4336099A1 (de) * 1993-10-22 1995-04-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4410601A1 (de) * 1994-03-26 1995-09-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2.4-Diphosphonoglutarsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6011021A (en) * 1996-06-17 2000-01-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
GB2313126A (en) * 1996-05-14 1997-11-19 Albright & Wilson Uk Ltd Polymer compositions containing phosphorus
US5795877A (en) * 1996-12-31 1998-08-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5672592A (en) * 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US6025345A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US6384022B1 (en) 1996-06-17 2002-05-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of NAALAdase inhibitors
US6025344A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
US5977090A (en) * 1996-09-27 1999-11-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors
JP2002515040A (ja) 1996-06-17 2002-05-21 ギルフォード・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Naaladアーゼ阻害剤を用いる癌治療方法
US6054444A (en) * 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US5863536A (en) * 1996-12-31 1999-01-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphoramidate derivatives
US6046180A (en) * 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
US5902817A (en) * 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
US6071965A (en) * 1996-06-17 2000-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic alkanoic acid derivatives
US5962521A (en) 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
US5981209A (en) * 1997-12-04 1999-11-09 Guilford Pharmaceuticals Inc. Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia
US6028216A (en) * 1997-12-31 2000-02-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives
US6121252A (en) * 1998-03-30 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic acid derivatives
US6395718B1 (en) * 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
US6458775B1 (en) 1998-07-06 2002-10-01 Guilford Pharmaceutical Inc. NAALADase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions
IT1303672B1 (it) 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
ES2273909T3 (es) * 2000-10-25 2007-05-16 Smithkline Beecham Corporation Compuestos calciliticos.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2360797C2 (de) * 1973-12-06 1985-05-23 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Pharmazeutische Präparate
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US5004549A (en) * 1989-10-10 1991-04-02 Olin Corporation Method for inhibiting scale formation using calcium hypochlorite compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FI942910A (fi) 1994-06-17
EP0618920B1 (de) 1996-08-14
ES2093399T3 (es) 1996-12-16
NO300546B1 (no) 1997-06-16
RU2115656C1 (ru) 1998-07-20
CZ151894A3 (en) 1995-01-18
DE4141928A1 (de) 1993-06-24
WO1993012122A1 (de) 1993-06-24
ZA929815B (en) 1994-06-20
US5538957A (en) 1996-07-23
IL104090A (en) 1997-03-18
TW222636B (sk) 1994-04-21
NO942304L (sk) 1994-08-16
CA2125867A1 (en) 1993-06-24
NZ246152A (en) 1995-12-21
NO942304D0 (no) 1994-06-17
JPH07507046A (ja) 1995-08-03
DE59206925D1 (de) 1996-09-19
EP0618920A1 (de) 1994-10-12
AU662790B2 (en) 1995-09-14
HUT66771A (en) 1994-12-28
MX9207335A (es) 1993-06-01
IL104090A0 (en) 1993-05-13
HU9401834D0 (en) 1994-09-28
US5627170A (en) 1997-05-06
ATE141277T1 (de) 1996-08-15
GR3021110T3 (en) 1996-12-31
FI942910A0 (fi) 1994-06-17
DK0618920T3 (da) 1996-12-30
AU3158093A (en) 1993-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK74694A3 (en) Phosphono-succinic acid derivatives, process of their production and pharmaceutical compounds on their base
US4687767A (en) Certain 1-hydroxyethane, 1,1-di-phosphonic acid derivatives useful in treating calcium metabolism disturbances
RU1823875C (ru) Способ получени производных дифосфоновой кислоты
DK168629B1 (da) 1-hydroxy-omega-aminoalkan-1,1-diphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende disse forbindelser
US4971958A (en) Diphosphonic acid derivatives, pharmaceutical compositions and methods
DK168630B1 (da) Aromatiske substituerede azacycloalkyl-1-hydroxy-alkan-1,1-diphosphonsyrer og deres salte, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat med indhold deraf
SK279601B6 (sk) Deriváty kyseliny metylénbisfosfónovej, spôsob ich
KR100233986B1 (ko) 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체
JPH08502287A (ja) 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび(アルコキシメチルホスフィニル)アルキルホスホン酸
IE58614B1 (en) Derivatives of methylene-bisphosphonic acid, process f their preparation and a pharmaceutical composition
US5294608A (en) Guanidinoalkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use
US5206253A (en) Disphosphonic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing these compounds
NO176663B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare, aromatisk substituerte alkylaminoalkandifosfonsyrer
CA2138127C (en) New acyclic amidine group-containing diphosphonic acid derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these compounds
US5698541A (en) 2,4-diphosphonoglutaric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds
US5683994A (en) Phosphosuccinic acid derivatives, processes for the production thereof and pharmaceutical agents containing these compounds
CN1043423C (zh) 新膦酰基琥珀酸衍生物及其制备方法和含这些化合物的药物组合物
KR810000810B1 (ko) 11-치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온류의 제조방법
WO1995011249A1 (de) Neue 2,4-diphosphonoglutarsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel