CN1043423C - 新膦酰基琥珀酸衍生物及其制备方法和含这些化合物的药物组合物 - Google Patents
新膦酰基琥珀酸衍生物及其制备方法和含这些化合物的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1043423C CN1043423C CN93100116A CN93100116A CN1043423C CN 1043423 C CN1043423 C CN 1043423C CN 93100116 A CN93100116 A CN 93100116A CN 93100116 A CN93100116 A CN 93100116A CN 1043423 C CN1043423 C CN 1043423C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- formula
- acid
- alk
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
新膦酰基琥珀酸衍生物及其制备
方法和含这些化合物的药物组合物
本发明提供了具有通式(Ⅰ)的新膦酰基琥珀酸衍生物：
其中R，R3，R4和R5的定义如说明书。
本发明也提供了制备这些新膦酰基琥珀酸衍生物的方法，以及含这些化合物的药物组合物对钙新陈代谢失调的治疗。
Description
本发明涉及新的膦酰基琥珀酸衍生物和其制备方法，以及含这些化合物的药物组合物。
在Phosphorus and Sulphur,13,85/1982，描述了3-二甲基氨基-2-二甲基膦酰基琥珀酸二甲酯的合成方法但有关该化合物的药理作用却没有论及。
现在我们发现类似的膦酰基琥珀酸衍生物在钙的新陈代谢上显示出极好的作用并且其可适合于大范围的钙代谢失调的治疗。特别是，在骨的增长和软化出现时它们可能是很有用的，例如，它们可用于骨胳系统疾病的治疗，例如，骨质疏松症，Paget疾病，强直性脊椎关节炎等等。
因此，根据这些性质，它们也可用于尿石病的治疗和异位骨化的预防。更进一步地说由于它们对钙代谢的影响，它们也形成了对风湿病关节炎、骨关节炎和退化关节病的治疗基础。
因此，根据本发明，提供了具有如下通式的化合物：
其中R是通式-NR1R2的任意取代的氨基，其中R1和R2每一个分别为氢原子或低级烷基，低级链烯基或低级炔基或R是饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可任意地被低级烷基或卤素取代一次或两次，alk是一个价键，亚甲基链或是一个饱和的或不饱和的含2到6个碳原子的直链或支链亚烷基链，R3,R4和R5分别为氢原子或低级烷基或苄基，以及其药理上可接受的盐，条件是当R3=R4=R5=CH3且alk是价键时，R不是二甲基氨基。
就一切情况而论，低级烷基是直链或支链C1-C6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基或己基且特别是甲基，乙基，丙基，异丁基或戊基。
低级链烯基是合3-6碳原子的不饱和基，例如丙烯基，丁-2-烯或己-2,4-二烯基特别是丙烯基。
低级炔基是含3-6碳原子的不饱和基，例如炔丙基，丁-3-炔基或己-5-炔基而最好是炔丙基。
当R基是饱和杂环时，则是一个含有3-8原子数其中也可含有一个或两个进一步的杂原子的环，例如氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，丫庚因，吗啉或硫代吗啉环，特别是吡咯烷，丫庚因或吗啉环。
当R是不饱和杂环时，通常它是咪唑啉环。
当R是杂芳环时，它是5或6原子数的环，例如吡啶，嘧啶，吡嗪，咪唑环，特别是吡啶或咪唑环。
所述的杂环可任意地被C1-C8烷基特别是甲基，乙基或异丙基，以及氯或溴原子取代一次或两次。
在饱和的或不饱和的，直链的或支键亚烷基链的情况下，alk可以是这样的基：如亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，2-甲基亚丙基，戊二烯亚戊基，1,1-二甲基亚丙基，2,3-二甲基亚丙基，2,2-二甲基亚丙基，2-甲基亚丁基，亚己基，2,3-二甲基亚丁基，2-甲基戊二烯亚戊基，2-亚丁烯基，2-亚丁炔基，特别是亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，2-甲基亚丙基，戊二烯亚戊基，亚己基或2-亚丁烯基。
通式Ⅰ的化合物至少含有2个不对称碳原子。因此，通式Ⅰ的旋光化合物也是本发明的目的产物。
通式Ⅰ的化合物可通过已知的方法制备，最好是通过：
a)具有如下通式的羧酸衍生物
(其中R,alk和R4具有以上给出的相同意义，Y是一个可被除去的基，例如Hal或-O-SO2-Z，其中Hal是氯、溴或碘原子且Z是甲基，苯基，对-甲基苯基或对硝基苯基)与具有如下通式的膦酰基琥珀酸酯反应
(其中R3和R5具有上述给出的相同含义，凭此，当R是伯或仲氨基时，这必须是以被护形式存在，例如，作为酰氨基或邻苯二甲酰亚氨基)如果期望的话，得到的酯可部分地或全部地被皂化成通式Ⅰ的相应酸，或
b)通式(Ⅳ)的化合物
(其中R,alk,R3和R4具有上述给出的相同含义)与通式(Ⅴ)的二烷基亚磷酸酯反应
H-P(O)(OR5)2 (Ⅴ)(其中R5具有上述给出的相同含义)如果期望的话，得到的酯可被部分地或全部地皂化成通式Ⅰ的相应酸，或
c)通式(Ⅵ)或(Ⅶ)的化合物
或(其中R3,R4和R5具有上述给出的相同含义)与通式(Ⅷ)的化合物用已知方法反应，
R-alk-M (Ⅷ)(其中R具有上述给出的相同含义，M是氢原子或碱金属或碱土金属原子)如果期望的话，得到的酯可被部分或全部皂化成通式(Ⅰ)的相应酸。如果期望的话，也可将得到的化合物转化成药理上可接受的盐。
当Y为Hal时，通式Ⅱ的化合物可通过通式(Ⅸ)的化合物
R-alk-CH2-CO2R4 (Ⅸ)(其中R,alk和R4具有上述给出的相同意义)用从文献中已知的方法卤化来制备，当通式Ⅱ中的Y是-O-SO2-Z基时，通式(Ⅹ)的化合物的羟基可转化成相应的磺酸酯：
(其中R,alk和R4具有上述给出的相同意义)
通式Ⅲ的某些化合物是商业上可得到的(Aldrich-chemieGmbH & Co.KG)，但是，特殊情况下，可用下述方法制备：通式(Ⅺ)的卤代乙酸衍生物
Hal-CH2-CO2R3 (Ⅺ)(其中Hal和R3具有上述相同的定义)与通式(Ⅻ)的三膦酸盐反应，
R(OR5)3 (Ⅻ)(其中R5具有上述给出的相同定义)。
通式Ⅳ的化合物可用下述方法制备，
1、通式
R-H (ⅩⅢ)的化合物(其中R具有上述给出的相同含义)与通式(其中Hal,alk,R3和R4具有上述给出的相同含义)进行烷基化，或
2、通式
(其中R,alk,R3和R4具有上述给出的相同含义)的化合物用已知方法脱水。
通式Ⅴ的化合物是商业上可得到的(Aldrich Co.)。
通式Ⅵ的化合物可通过通式Ⅴ的化合物与通式ⅩⅥ的乙炔二羧酸酯反应制备。
R4O2C-C=C-CO2R3 (ⅩⅥ)(其中R3和R4具有上述给出的相同含义)。
通式Ⅶ的化合物可用已知的方法通过通式(ⅩⅦ)化合物
(其中R3和R4具有上述给出的相同含义)与通式Ⅻ的化合物反应制备。
当M不是氢原子时，通式Ⅷ的化合物可用从文献中已知的方法金属化。
通式Ⅸ的化合物可根据已知的方法通过通式ⅩⅢ的化合物与通式
Hal-alk-CH2-CO2R4 (ⅩⅧ)(其中Hal,alk和R4具有上述给出的相同含义)的化合物烷基化得到。
通式Ⅹ的化合物可根据文献中已知的方法通过通式Ⅸ的相应化合物的氧化得到。
通式ⅩⅣ的化合物可根据已知的方法用通式
(其中R4和R3具有上述给出的相同含义)的化合物与通式
Hal-alk-Hal (ⅩⅩ)(其中Hal和alk具有上述给出的相同含义)的化合物反应以制备。
通式ⅩⅤ的化合物可根据已知的方法用通式Ⅸ的化合物与通式
(其中R3具有上述给出的相同含义)的化合物反应来制备。
通式ⅩⅦ的化合物可根据已知的方法用通过通式
(其中R3和R4具有上述给出的相同含义)的化合物的烯丙位溴化作用得到。
通式Ⅸ的化合物的卤化作用通过其与分子卤素(氯气，溴气或碘)特别是与溴气在无溶剂或有隋性溶剂如二氧甲烷，氯仿或四氯化碳，最好是四氯化碳，通过加入红磷，三氯化磷或三溴化磷，在环境温度到100℃之间的温度下，特别是在90℃温度下发生(参见K．Stoh,Chem,Pharm,Bull.,34,2078/1986；H.J.Ziegler,Synthesis,1969,39)。另外，通式Ⅸ的化合物卤化作用可在非质子传递溶剂中，例如四氢呋喃，在低温下，最好在-78℃下与氨基化锂，例如二异丙胺锂进行金属化，其次使该金属化的化合物在通式Ⅸ的位置上与溴、碘、四氧化碳或四溴化碳进行反应(参见N.Hesse,Helv.Chim.Acta.72.,847/1989；R.T.Arnold,J.Org.Chem.,43,3687/1978)或与N-氧代或N-溴代琥珀酰亚胺反应(参见W．Oppolzer,Tetrahedron Lett.,26,5037/1985)来完成。
通式Ⅹ的化合物的羟基转化成磺酸酯基是根据通常的方法完成的，例如与磺酰氧如甲烷基-，苯基-，对甲苯基-或对硝基苯磺酰氯优选是与甲烷基-，或对甲苯磺酰氧在隋性溶剂中，如二氯甲烷，四氢呋喃或二乙醚最好是在二氧甲烷中与辅助剂碱，如三甲胺或三乙胺或吡啶最好是三乙胺，在从0℃到室温的温度范围内进行缩合作用得到。
对于通式ⅩⅨ化合物的制备参见R.Eyjolfsson,Acta.Chem.Scand.,3075/1970。
通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物的反应一般在非质子传递溶剂中，例如，甲苯，四氢呋喃，二乙醚或二甲基甲酰胺且优选是二甲基甲酰胺或四氢呋喃，并在使用强碱如氢化钾，氢化钠，二异丙胺锂或己乙基二甲硅烷基胺锂优选是氢化钠或二异丙基胺锂存在下，在从-78℃到90℃优选在-10℃到室温的温度范围内进行。
通式Ⅳ的化合物与通式Ⅴ的化合物的反应，是在迈克尔(Michael)加成反应条件下，在溶剂中进行的，所说的溶剂如甲醇，乙醇，甲苯，四氢呋喃，二乙醚或二甲基甲酰胺，优选是甲醇，四氢呋喃，或二甲基甲酰胺。在没有进一步添加碱或有碱的使用，如甲基化或乙基化钠或钾，氢化钠，氢化钾或二异丙胺锂，最好是甲基化钠，氢化钠或二异丙基胺锂，在从-78℃到90℃优选在-10℃到环境温度范围内。
通式Ⅵ或Ⅶ的化合物与通式Ⅷ的化合物的反应一般是在如下条件下完成的，在迈克尔(Michael)加成反应条件下，在溶剂中如甲醇，乙醇，甲苯，四氢呋喃，二乙醚或二甲基甲酰胺，优选是甲醇，四氢呋喃或二甲基甲酰胺，在没有进一步添加碱或有碱的使用下，如氢化钠，氢化钾，二异丙基胺锂，丁基锂或乙基溴化镁，任选一种铜盐，如氯化铜或溴化铜，通式Ⅷ的化合物的相应铜酸盐形成(cf.G.H.Posner,Tetrahedron Letters,37,3215/1977)和从-78℃到90℃，最好从-78℃到环境温度范围内。
通式Ⅺ的化合物和通式Ⅻ的化合物的反应一般在下列条件下进行，没有溶剂，在环境温度到150℃优选到130℃的温度下，反应时间为30分钟到30小时最好到18小时。
通式ⅩⅢ的化合物与通式ⅩⅣ的化合物或通式ⅩⅧ的化合物的烷基化一般是在如下条件下进行的，在溶剂中，例如甲醇，乙醇，丙醇，四氢呋喃，二乙醚或二甲基甲酰胺，最好是甲醇，四氢呋喃或二甲基甲酰胺，没有附加碱或有附加碱，例如碳酸钾，甲基钠，氢化钠或钾二异丙基胺锂，丁基锂或苯基锂，最好是氢化钠，碳酸钾，丁基锂或苯基锂，在-78℃到所用溶剂的回流温度下，最好在-78℃到50℃之间。通式ⅩⅤ的化合物的脱水通常在下列条件下进行，即在溶剂中例如苯，甲苯，二甲苯，氯仿或二氯甲烷和优选甲苯或二氯甲烷，并在有脱水剂的存在下，如硫酸，磷酸，对-甲苯磺酸和优选对-甲苯磺酸，在环境温度到所用溶剂的回流温度下并最好在100℃下进行。
对于通式Ⅴ的化合物与通式ⅩⅥ的化合物的反应可参见R.Burgada,Phosphorus and Sulfur,13,85/1982。
通式Ⅻ的化合物与通式ⅩⅦ的化合物的反应一般在溶剂中在从50℃到180℃温度范围内，最好在150℃下进行。
通式ⅩⅨ的化合物与通式ⅩⅩ的化合物的反应一般在隋性溶剂，如四氢呋喃中，使用碱，如二异丙基胺锂，在-78℃下完成(参见M.P.COOKE,Tetrahedron Lett.,22,381/1981)。
通式Ⅸ的羧酸酯与通式ⅩⅪ的醛的缩合作用通常在如下条件下进行，在溶剂中如甲醇，乙醇，四氢呋喃，二乙醚或二甲基甲酰胺最好是甲醇或四氢呋喃，在有碱缩合剂的存在下，例如甲基钠或乙基钠，叔丁基钾，氢化钠或二异丙基胺锂，优选是甲基钠，叔丁基钾或二异丙基胺锂，在从-78℃到60℃，最好在-78℃到环境温度范围内。
对于2-甲基富马酸或马来酸及其衍生物的烯丙位溴化作用参见J.Org.Chem.,34,1228/1969。适式Ⅸ的化合物氧化得到通式Ⅹ的化合物一是在如下条件下进行的，在溶剂中，如四氢呋喃，加入碱，如二异丙基胺锂或N-异丙基-N-环己胺锂，使用氧化剂，例如氧杂氮丙啶(oxaziridine)衍生物，过氧化钼或氧气氛下，在-78℃到环境温度范围内最好是50℃下(参见C.Tamm,TetrahedronLett.,26,203/1985,F.A.Davis,J.Org.Chem.,51,2402/1986；C.Winotai,Synth.Commun.,18,2141/1988)。
遁式Ⅰ的化合物中的游离膦酸基可通过与三烷基原甲酸酯一起加热转化成相应的二烷基酯。通式Ⅰ的化合物中膦酸烯基水解成相应的游离膦酸酯基一般是通过如下方法完成的：不用溶剂或在隋性溶剂中，如二氯甲烷，三甲基硅卤化物，例如三甲基硅溴化物或碘化物，在-50℃到环境温度下最好在0℃下。
通式Ⅰ化合物中的游离羧酸基的酯化反应是根据文献中的已知方法进行的，即将通式Ⅰ(其中R3和/或R4是氢原于)的化合物与含醇的已制备的羧酸酯一起加热，并加入酸性催化剂，例如氢氯酸，硫酸或对-甲苯磺酸，优选是硫酸。通式Ⅰ化合物中的羧酸酯基团的皂化是根据常规方法完成的，即在水中或在水，四氢呋喃，二噁烷，甲醇或乙醇的混合物中，最好是在水/四氢呋喃混合物中，用氢氧化物例如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂优选为氢氧化钠或氢氧化锂，在从环境温度到80℃温度范围内，优选是在环境温度处理通式Ⅰ的羧酸酯。
通式Ⅰ的化合物中的仲或伯氨基保护基是通过常规方法除去的，即将通式Ⅰ的化合物(其中R是酰氨基或邻苯二甲酰亚氨基)与无机酸或碱，例如盐酸或硫酸或氢氧化钠或钾的永溶液一起处理或与肼或羟基胺反应。
此外，通式Ⅰ化合物中的膦酸和羧酸酯基通过与盐酸或氢溴酸一起沸腾进行皂化。如果通式Ⅰ的化合物中存在有苄酯基，由此它们可被氢解地转化成相应的游离膦酸或羧酸。
作为药理上可接受的盐，特别是可以使用通常方法制备的一元和二元碱金属盐和铵盐，例如用有机或无机碱，例如碳酸氢钠或钾，氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或胺，例如三甲胺或三乙胺滴定该化合物。
一般，所述的盐可通过从水/丙酮中再沉淀来净化。
根据本发明的通式Ⅰ的新化合物和其盐可以液体或固体形式进行肠内给药或肠胃外给药。在此可用所有给药的常规形式，例如片剂，胶囊，包衣片剂，糖浆，溶液，悬浮剂等等。作为注射介质，优选使用水，在用注射液的情况下，通常水中含有添加剂，例如稳定剂，可溶剂和/或缓冲剂。
这类添加剂包括，例如酒石酸和柠檬酸缓冲剂，乙醇，配合物成形剂(如乙二胺四乙酸和其无毒盐)，高分子量聚合物(如液体聚环氧乙烷)作为粘度调节剂。对于注射溶液的液体载体物质必须是无菌的并最好充入到安瓿中。固体载体物质包括，例如淀粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纤维素，滑石，高分散硅酸，高分子量脂肪酸(例如硬脂酸)，凝胶，琼脂，磷酸钙，硬脂酸镁，动物和植物脂肪，固体高分子量聚合物(如聚乙二醇)。适用于口服的组合物，如果期望的话，可含有香味剂和甜味剂。
根据本发明的新化合物的剂量取决于多种因素，例如服药方法，人种类别，年龄和/或个人的健康状态、日常所服用的剂量从约10到1000mg/人优选为100-500mg/人范围内，并可一次或分几次服下。
除在下面实施例中叙述的化合物和在权利要求中叙述的所有有意义的取代基的化合得到的化合物之外，本发明有优选意义的是下面的琥珀酸衍生物，以及其钠盐和钾盐和其甲基酯：乙基酯和苄基酯：a)3-氨基-2-膦酰基琥珀酸。b)3-二甲基氨基-2-膦酰基琥珀酸。c)3-(N-甲基-N-丙基氨基)-2-膦酰基琥珀酸。d)3-(1-吡咯烷基)-2-膦酰基琥珀酸。e)3-(咪唑-1-基)-2-膦酰基琥珀酸。f)3-氨甲基-2-膦酰基琥珀酸。g)3-二甲基氨甲基-2-膦酰基琥珀酸，熔点：112℃(分解)。h)3(N-甲基-N-戊氨基)-甲基-2-膦酰基琥珀酸。i)3-(2-二甲基氨乙基)-2-膦酰基琥珀酸。j)3-〔2-(N-甲基-N-丙氨基)-乙基]-2-膦酰基琥珀酸。k)2-膦酰基-3-[2-(吡咯烷-1-基)-2基]琥珀酸。l)3-[(咪唑-1-基)-乙基]-2-膦酰基琥珀酸。m)3-(3-氨丙基)-2-膦酰基琥珀酸，熔点121℃(分解)。n)2-膦酰基-3-〔3-(吡咯烷-1-基)-丙基〕-琥珀酸。o)3-(4-氨丁基)-2-膦酰基琥珀酸，熔点135℃(分解)。p)2-膦酰基-3-[4-(吡咯烷-1-基)-丁基]-琥珀酸。q)3-(5-氨戊基)-2-膦酰基琥珀酸r)2-膦酰基-3-[5-(吡咯烷-1-基)-戊基]-琥珀酸。s)3-〔5-(咪唑-1-基)-戊基〕-2-膦酰基琥珀酸。t)3-(6-氨己基)-2-膦酰基琥珀酸。u)2-膦酰基-3-[6-(吡咯烷-1-基)-己基]-琥珀酸。v)3-〔6-(咪唑-1-基)-己基〕-2-膦酰基琥珀酸。w)2-膦酰基-3-(吡啶(pyrid)-2-基)琥珀酸。x)2-膦酰基-3-(吡啶-3-基)-琥珀酸。y)2-膦酰基-3-(吡啶-4-基)-琥珀酸。z)3-(咪唑-2-基)-2-膦酰基琥珀酸。aa)3-(咪唑-4-基)-2-膦酰基琥珀酸。ab)2-膦酰基-3-(吡咯烷-2-基)-琥珀酸。ac)2-膦酰基-3-(吡咯烷-3-基)-琥珀酸。ad)2-膦酰基-3-(吡啶-2-基-甲基)-琥珀酸。ae)2-膦酰基-3-(吡啶-3-基-甲基)-琥珀酸。af)2-膦酰基-3-(吡啶-4-基-甲基)-琥珀酸。ag)3-(咪唑-2-基甲基)-2-膦酰基琥珀酸。ah)3-(咪唑-4-基甲基)-2-膦酰基琥珀酸。ai)2-膦酰基-3-(吡咯烷-2-基-甲基)-琥珀酸。aj)2-膦酰基-3-(吡咯烷-3-基-甲基)-琥珀酸。ak)2-膦酰基-3-〔2-(吡啶-2-基)-乙基〕-琥珀酸。al)2-膦酰基-3-〔2-(吡啶-3-基)-乙基〕-琥珀酸。am)2-膦酰基-3-〔2-(吡啶-4-基)-乙基〕-琥珀酸。an)3-〔2-(咪唑-2-基)-乙基〕-2-膦酰基琥珀酸。ao)3-〔2-(咪唑-4-基)-乙基〕-2-膦酰基琥珀酸。ap)2-膦酰基-3-〔2-(吡咯烷-2-基)-乙基〕-琥珀酸。aq)2-膦酰基-3-〔2-(吡咯烷-3-基)-乙基〕-琥珀酸。ar)3-〔3-(咪唑-4-基)-丙基〕-2-膦酰基琥珀酸。as)2-膦酰基-3-〔4-(吡咯烷-2-基)-丁基〕-琥珀酸。at)3-(N-烯丙基-N-甲氨基)-2-膦酰基琥珀酸。au)3-(N-甲基-N-炔丙基氨基)-2-膦酰基琥珀酸。av)3-〔4-(N-烯丙基-N-甲氨基)-丁基)-2-膦酰基琥珀酸。aw)3-〔4-(N-甲基-N-炔丙基氨基)-丁基〕-2-膦酰基琥珀酸。ax)3-〔4-(N-乙基-N-异丁氨基)-丁基〕-2-膦酰基琥珀酸。ay)3-(丫庚因-1-基甲基)-2-膦酰基琥珀酸。az)2-膦酰基-3-〔1-(吡咯烷-1-基)-乙基〕-琥珀酸。ba)2-膦酰基-3-〔2-(吡啶-2-基)-丙基〕-琥珀酸。bb)2-膦酰基-3-〔1-甲基-1-(吡啶-3-基)-乙基〕-琥珀酸。bc)3-〔3-(咪唑-1-基)-2-甲丙基〕-2-膦酰基琥珀酸。bd)3-(3-氨丁基)-2-膦酰基琥珀酸。be)3-〔1,1-二甲基-3-(N-甲基-N-戊氨基)-丙基〕-2-膦酰基琥珀酸。bf)3-〔3-(咪唑-4-基)-2,3-二甲丙基〕-2-膦酰基琥珀酸。bg)3-(2,2-二甲基-3-二甲基氨丙基)-2-膦酰基琥珀酸。bh)3-〔2-甲基-4-(吡咯烷基-2-基)-丁基〕-2-膦酰基琥珀酸。bi)3-〔2,3-二甲基-4-(吡咯烷-2-基)-丁基〕-2-膦酰基琥珀酸。bj)3-(5-氨基-2-甲戊基)-2-膦酰基琥珀酸。bk)2-膦酰基-3-〔4-(吡啶-2-基)-丁-2-烯基〕-琥珀酸。bl)2-膦酰基-3-〔4-(吡啶-4-基)-丁-2-炔基〕-琥珀酸。
下面的实施例给出本发明目的的举例说明，表明了可用于根据本发明化合物的合成的某些方法变化。然而，这并不代表是对本发明主题的限制。该化合物的结构已经过1H-,31P-和可能已经过13C-NMR分光镜验证。该化合物的纯度已用C,H,N,P和可能已用Na分析，以及薄层色谱法或薄层光泳(纤维素，PH为4的草酸盐缓冲剂)来测定。实施例1
2-二乙基膦酰基-3-甲氧基羰基-5-邻苯二甲酰亚氨基戊酸乙酯。
在冷却下，将2.24克(10mmol)膦酰基乙酸三乙酯逐滴加入到含240mg(10mmol)氢化钠的10ml无水甲苯中，在放出氢气结束后，将含3.26克(10mmol)2-溴-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸甲酯(参见Hoppe-Seyler Z.Physiol.Chem.,1967,1600)的70ml无水甲苯溶液逐滴加入其中，然后将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。将该溶液用约1ml醚的氢氯酸中和，并在旋转蒸发器上蒸发，并将残留的油在200g硅胶上提纯(洗脱剂；丙酮/甲苯1∶1v/v)。得到2.8g(60％理论值)的无色油，其结构已通过NMR光谱验证。实施例2
3-(2-氨乙基)-2-膦酰基琥珀酸
将1.5g(3.2mmol)的实施例1中所述的四酯在回流下在40ml6n氢氯酸中加热8小时。将该溶液浓缩至约10ml，得到的沉淀物空吸过滤掉，将滤液进行完全蒸发，将残余物在有3ml水的情况下搅拌，空吸过滤，再一次蒸发掉滤液。得到棕色油并使其溶于2ml水中，通过25g离子交换剂(Amberlite IR 120,H+形)。该柱用水洗脱并将含期望化合物的组分蒸发。得到0.34g(40％理论值)的白色，菲晶形粉末；熔点127-130℃(分解)。实施例3
2-二乙基膦酰基-3-乙氧基羰基-7-咪唑-1-基)-庚烷羧酸乙酯
将552mg(4mmol)亚磷酸二乙酯逐滴加入到含48mg(2mmol)氢化钠的2ml无水甲苯中，在多于5分钟后，再将含588mg(2mmol)的4-(咪唑-1-基)-丁基富马酸乙酯的4ml无水甲苯溶液逐滴加入其中。在20小时后，将反应混合物用醚的盐酸中和，溶剂被汽提掉，将油状残余物在200g硅胶上提纯(洗脱剂∶丙酮/甲苯1∶1v/v)。得到380mg(44％理论值)的黄色油。
作为起始物的4-(咪唑-1-基)-丁基富马酸乙酯是用下面方法得到的：
将204mg(3mmol)咪唑加入到含72mg(3mmol)氢化钠的3ml无水二甲基甲酰胺中。在15分钟后，将921mg(3mmol)(4-溴丁基)-富马酸二乙酯(参见Tetra hedron Letters,22,381/1981)加入到该澄清的黄色溶液中。将该反应混合物放置搅拌过夜，用醚的盐酸中和，蒸发并将残留的油在150g硅胶上提纯(洗脱液∶丙酮/甲苯1∶1v/v)。得到750mg(41％理论值)的油形式的期望化合物。实施例4
3-〔4-(咪唑-1-基)-丁基)-2-膦酰基琥珀酸
将432mg(1mmol)的实施例3中所述的四酯在15ml6N盐酸中回流加热6小时。然后将该溶液蒸发，将残余物溶于2ml水中并使其通过20g的离子交换剂(Amberlite IR120；H+形)。将该柱用水洗脱，将含有期望化合物的馏分蒸发，得到165mg(52％理论值)的白色，非晶形粉末，熔点161-164℃(分解)。实施例5
2-二乙基膦酰基-3-甲氧基羰基-4-(吡咯烷-1-基)-丁酸甲酯
将265mg(3.74mmol)新鲜蒸馏的吡咯烷加入到含1.1g(3.74mmol)2-二乙基膦酰基-3-甲氧基羰基丁-3-烯酸(eneoate)甲酯的10ml无水甲苯中。将该溶液在环境温度放置24小时，然后蒸发，并将残余物在100g硅胶上提纯(洗脱剂∶丙酮/甲苯1∶4v/v)。从而得到490mg(38％理论值)的油形式的期望化合物。NMR光谱证实了该结构。
作为起始物质的2-二己基膦酰基-3-甲氧基羰基-丁-3-烯酸甲酯是用下面方法制备的：
将5.2ml(30mmol)磷酸三乙酯逐滴地缓慢地加入到7.19g(30mmol)2-溴乙基富马酸二甲酯中(参见J.0rg,Chem,34,1228/1969)，其内部反应温度增加到90℃。然后将该反应混合物加热1小时达150℃，使其冷却，并将得到的油在硅胶柱上提纯(洗脱液∶丙酮/甲苯1∶4v/v)。得到4.9g(54％理论值)油状的期望的化合物。其结构已用NMR和质谱法证实。实施例6
2-膦酰基-3-(吡咯烷-1-基甲基)琥珀酸
将3.65g(10mmol)实施例5中所述的四酯在50ml6N盐酸中回流加热6小时。然后将该溶液蒸发，使残余物溶于20ml水中并在离子交换剂(Amberlite IR120,H+形)上提纯。将具有期望化合物的馏分蒸发并干燥。得到2.14g(74％理论值)的白色粉末，其中含有0.5mol的结晶水，熔点122-124℃(分解)。实施例7
2-二乙基膦酰基-4-(咪唑-1-基)-3-甲氧基-羰基丁酸甲酯
将含205mg(3mmol)咪唑的10ml无水四氢呋喃逐滴加入到含75mg(3mmol)氢化钠的10ml无水甲苯中。在放出氢气结束后，再将含1.18g(4mmol)2-二乙基膦酰基-3-甲氧基羰基-丁-3烯酸甲酯(参见实施例5)的20ml无水四氢呋喃加入到其中，将反应混合物放置搅拌72小时。将反应混合物蒸发，再向其中加入20ml水。其PH值用2N盐酸调到6，并用二氯甲烷萃取几次。将汇合的有机相干燥并蒸发。将残余液在100g硅胶上提纯(洗脱液∶丙酮/甲苯3∶1v/v)。得到610mg(61％理论值)油状期望化合物。NMR光谱证实了其结构。实施例8
3-(咪唑-1-基甲基)-2-膦酰基琥珀酸
将1.08g(3mmol)实施例7中所述的四酯在有30ml6N盐酸下回流加热6小时。然后将该溶液蒸发，将残余物溶解在少量水中，用2N氢氧化钠水溶液调节PH值到5，并与3倍体积的甲醇混合，并将其放在致冷器中。将形成的沉淀空吸过滤掉，用甲醇洗涤并干燥。得到487mg(47％理论值)的二钠盐形式且含2mol结晶水的白色粉末；熔点135-137℃(分解)。
Claims (4)
1．具有通式(Ⅰ)的膦酰基琥珀酸衍生物以及其药理上可接受的盐和对映体，所说式(Ⅰ)为其中R是通式-NR1R2的任意取代的氨基，其中R1和R2每一个分别为氢原子或低级烷基，或R是只含一个氮原子的，并且通过该氮原子连接的杂环，其可任意地被低级烷基或卤素取代一次或两次，alk是一个价键，亚甲基链或是一个饱和的或不饱和的含2到6个碳原子的直链或支链亚烷基链，R3,R4和R5分别为氢原子或低级烷基或苄基，但须当R3,R4和R5是甲基，alk是价键时，R不是二甲基氨基。
2．制备具有通式(Ⅰ)的膦酰基琥珀酸衍生物以及其药理上可接受的盐和对应体的方法，所说式(Ⅰ)为：
其中R是通式-NR1R2的任意取代的氨基，其中R1和R2每一个分别为低级烷基，或R是只含一个氮原子的，并且通过该氮原子连接的杂环，其可任意地被低级烷基或卤素取代一次或两次，alk是一个价键，亚甲基链或是一个饱和的或不饱和的含2到6个碳原子的直链或支链亚烷基链，R3,R4和R5分别为氢原子或低级烷基或苄基，但须当R3,R4和R5是甲基，alk是价键时，R不是二甲基氨基，其中在已知的方法中：
a)具有通式(Ⅱ)的羧酸衍生物与具有通式(Ⅲ)的膦酰基琥珀酸酯反应，所说通式(Ⅱ)为：其中R,alk和R4具有以上给出的相同意义，Y是选自Hal或-O-SO2-Z的一个可被除去的基；其中Hal是氯，溴或碘原子，Z是甲基，苯基，对-甲基苯基或对硝基苯基，所说通式(Ⅲ)为：
其中R3和R5具有以上给出的相同含义，凭此，当R是伯或仲氨基时，这必须是选自作为酰氨基或邻苯二甲酰亚氨基的被保护形式存在的，如果期望的话，得到的酯可部分地或全部地被皂化成通式Ⅰ的相应酸，或
b)通式(Ⅳ)的化合物与通式(Ⅴ)的二烷基亚磷盐反应，所说通式(Ⅳ)为：其中R,alk,R3和R4具有上述给出的相同的含义，所说通式(Ⅴ)为：H-P(O)(OR5)2 (Ⅴ)其中R5具有上述给出的相同含义，如果期望的话，得到的酯可被部分地或全部地皂化成通式Ⅰ的相应酸，或
c)通式(Ⅵ)或通式(Ⅶ)用已知方法与通式(Ⅷ)的化合物反应，所说通式(Ⅵ)和(Ⅶ)分别为： 
其中R3,R4和R5具有上述给出的相同含义，所说通式(Ⅷ)为：
R-alk-M (Ⅷ)其中R具有上述给出的相同含义，M是氢原子或碱金属或碱土金属原子，如果期望的话，得到的酯可被部分或全部皂化成通式Ⅰ的相应酸，如果期望的话，也可将得到的化合物转化成药理上可接受的盐。
3．一种药物组合物，该组合物至少含有一种权利要求1的化合物，以及通常的载体和辅助物质。
4．权利要求1的化合物在制备治疗钙代谢失调的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN93100116A CN1043423C (zh) | 1993-01-02 | 1993-01-02 | 新膦酰基琥珀酸衍生物及其制备方法和含这些化合物的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN93100116A CN1043423C (zh) | 1993-01-02 | 1993-01-02 | 新膦酰基琥珀酸衍生物及其制备方法和含这些化合物的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1088931A CN1088931A (zh) | 1994-07-06 |
| CN1043423C true CN1043423C (zh) | 1999-05-19 |
Family
ID=4982808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN93100116A Expired - Fee Related CN1043423C (zh) | 1993-01-02 | 1993-01-02 | 新膦酰基琥珀酸衍生物及其制备方法和含这些化合物的药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1043423C (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962433A (en) * | 1973-12-06 | 1976-06-08 | Henkel & Cie G.M.B.H. | Method of treatment of calcium disorders using phosphonoalkane-polycarboxylic acids |
| EP0186405A2 (en) * | 1984-12-21 | 1986-07-02 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates |
-
1993
- 1993-01-02 CN CN93100116A patent/CN1043423C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962433A (en) * | 1973-12-06 | 1976-06-08 | Henkel & Cie G.M.B.H. | Method of treatment of calcium disorders using phosphonoalkane-polycarboxylic acids |
| EP0186405A2 (en) * | 1984-12-21 | 1986-07-02 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1088931A (zh) | 1994-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5627170A (en) | Phosphonic acid compound containing heterocyclic substituents, pharmaceutical composition contains same and a method of treating calcium metabolism disturbance | |
| EP1753762B1 (en) | Lewis acid mediated synthesis of cyclic esters | |
| DK168630B1 (da) | Aromatiske substituerede azacycloalkyl-1-hydroxy-alkan-1,1-diphosphonsyrer og deres salte, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat med indhold deraf | |
| CA1227792A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted imino acids | |
| EA021801B1 (ru) | Аминопиримидиновые противораковые соединения | |
| JP2001502681A (ja) | 置換アミノアルカンホスホン酸 | |
| CN101410120A (zh) | 抗炎的膦酸酯化合物 | |
| JPH08502287A (ja) | 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび（アルコキシメチルホスフィニル）アルキルホスホン酸 | |
| JP2930366B2 (ja) | 置換アミノアルキルホスフィン酸 | |
| US5162310A (en) | Phenylaliphatylaminoalkanediphosphonic acids | |
| CN1043423C (zh) | 新膦酰基琥珀酸衍生物及其制备方法和含这些化合物的药物组合物 | |
| CN1066446C (zh) | 4－氨基－3－酰基二氮杂萘衍生物 | |
| DE69022593T2 (de) | Neue methylenbisphosphonsäurederivate. | |
| AU657554B2 (en) | Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphates as anti-inflammatory agents | |
| JPH03148288A (ja) | イソプレノイドホスフィニルギ酸スクアレンシンセターゼ抑制剤 | |
| EP0513760A2 (en) | Use of biphosphonate squalene synthetase inhibitors in pharmaceutical compositions useful in lowering cholesterol | |
| Mikoajczyk et al. | Stereochemistry of organophosphorus cyclic compounds. 6. Stereochemistry of the reaction between sulfenyl chlorides and trivalent phosphorus compounds | |
| JPH04266894A (ja) | 抗躁病性フェノキシメチレンビスホスホネート誘導体 | |
| CN1780643B (zh) | 抗病毒的膦酸酯类似物 | |
| US4371526A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted 4,5-dihydropyrazole-5-carboxylic acid derivatives and hypotensive method and composition | |
| EP0703919B1 (de) | Phosphonobernsteinsäurederivate und ihre verwendung als arzneimittel | |
| US4533661A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azepine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
| US4567167A (en) | Certain 3-phosphinyl-2-oxo-piperidine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
| CN1817893A (zh) | Nmda受体拮抗剂中间体、合成方法和用途 | |
| JPS62240692A (ja) | ホスホン酸エステルアンギオテンシン変換酵素抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: PATENTEE; FROM: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH TO: LROGGE DIAGNOSIS EQUIPMENT CO., LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Patentee after: Boehringer Manhuheim GmbH Patentee before: Boehringer Mannheim GmbH |
|
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |