JPH04266894A

JPH04266894A - 抗躁病性フェノキシメチレンビスホスホネート誘導体

Info

Publication number: JPH04266894A
Application number: JP3291801A
Authority: JP
Inventors: Stephen Robert Fletcher; ステフェン　ロバート　フレッチャー; Janusz J Kulagowski; ジャヌスズ　ジェー．クラゴウスキ; Martin Richard Teall; マーティン　リチャード　ティール
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 1990-11-08
Filing date: 1991-11-08
Publication date: 1992-09-22
Also published as: EP0485026A2; GB9024345D0; EP0485026A3; CA2054520A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】本発明はイノシトールモノホスファターゼ
酵素の作用を阻害し、従って双極性及び非双極性鬱病性
障害及び躁病以外の精神病性障害の治療及び／又は予防
に有用である置換フェノキシメチレンビスホスホネート
誘導体の化合物に関する。【０００２】置換メチレンビスホスホネート誘導体はＷ
Ｏ−Ａ−８６／００９０２に記載されている。これらの
化合物は骨及び歯内のカルシウムバランスを維持するこ
とができ従って特に骨粗鬆症、関節炎疾患、アテローム
性動脈硬化症、高カルシウム血症、パジェット病及び歯
石の治療又は予防に有用であることが述べられている。しかしながらＷＯ−Ａ−８６／００９０２にはこの中に
開示された化合物が鬱病の治療に有用であることは示唆
されていない。【０００３】１９４９年にジョンケード（Ｊｏｈｎ　Ｃ
ａｄｅ）によるリチウムの抗躁病性の発見後、リチウム
が今日まで躁鬱病に対して実質的に唯一の有効な治療法
のままであるようにこの分野に於ける進歩はほとんどな
されていない。リチウムは過度の躁状態を鎮静又は“精
神安定”により代償するよりもむしろ躁病患者の気分を
正常化する躁症状の緩和に非常に特異的である。更にそ
の上リチウムは病気の再発及び悪化に対して明確な予防
を示した精神療法に於て恐らく唯一の薬である。リチウ
ムは躁病及び鬱病の両方を含む双極性障害の治療に明ら
かに有効であり、また非双極性鬱病更に躁病以外の精神
病性障害の治療としても包含されている。【０００４】ホールチャー（Ｈａｌｌｃｈｅｒ）　及び
シャーマン　（Ｓｈｅｒｍａｎ）　（Ｊ．　Ｂｉｏｌ．
　Ｃｈｅｍ．１９８０年、第２５５巻，１０８９６頁）
は全身系で（ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙ）　リチウム処
理したラット脳に於て、イノシトール−１−ホスフェー
ト濃度の十分な上昇及び遊離イノシトール濃度に対応す
る低下を示し、この結果はイノシトールモノホスファタ
ーゼの阻害に起因している。【０００５】しかしながら顕著で明白な治療特性にもか
かわらずリチウムはメイラーズサイドエフェクツオブド
ラッグス、Ｍ．　Ｎ．　Ｇ．デュークス編、第１０版、
１９８４年第３章に述べられる著しく多くの望ましくな
い副作用を示す。更にその上リチウムの抗躁病効果は治
療後７〜１０日まで発現せず、これはその間に抗精神病
薬を急性双極性障害に苦しんでいる患者に投与すること
が必要であることを意味する。【０００６】これらの副作用、特に重度の副作用は双極
性患者の血漿リチウム濃度を監視することによって減少
させることができる。しかしながら血漿薬剤濃度を監視
し、これを狭い治療範囲内に維持する必要は明らかにリ
チウムの臨床有用性を減じる。【０００７】我々はイノシトールモノホスファターゼ酵
素の作用を阻害するがリチウムに通常随伴する重度の副
作用が存在しない化合物を見い出した。【０００８】本発明は双極性及び非双極性鬱病性障害及
び躁病以外の精神病性障害の治療及び／又は予防用薬剤
の製造のための、式Ｉ【化６】（式中Ｒ１　は炭化水素を表わす。Ｒ２　及びＲ３は独
立して水素、炭化水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、−ＯＲａ　、−ＯＣＯＲａ　、−Ｓ
Ｒａ　、−ＳＯ２ＮＲ　ａ　Ｒ　ｂ　、−ＮＲａ　Ｒ　
ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯＲ　ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯ２Ｒｂ
　、−ＮＲａ　ＳＯ２Ｒｂ　、−ＣＯＲ　ａ　、−ＣＯ
２Ｒａ　又は−ＣＯＮＲａ　Ｒ　ｂ　を表わすか又はＲ
２　とＲ３　が一緒にメチレンジオキシを表わす。Ｒａ
　及びＲｂ　は独立して水素又は炭化水素を表わす。）
で表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る塩又は
前駆体の用途を提供する。【０００９】ＷＯ−Ａ−８６／００９０２で一般に開示
される化合物は特に上記式ＩのＲ１　が置換されないＣ
１−８　アルキル又は置換されないアリール（Ｃ１−４
　）アルキルを表わし、フェノキシ部分が直鎖又は分枝
鎖Ｃ１−４　アルキル、アミノ、Ｃ１−４　アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ１−４　）アルキルアミノ、カルボキシ、
Ｃ１−４　アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−
４　アルコキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ１−４　
アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲン又はトリフルオ
ロメチルで任意に置換される化合物に対応する。しかし
ながらＷＯ−Ａ−８６／００９０２には上記式ＩのＲ１
　が炭化水素基を表わす場合フェノキシ部分が置換され
ないもの以外である化合物は特に開示されていない。【００１０】本明細書で用いられる“炭化水素”とは２
５個以下の炭素原子、適当には１８個以下の炭素原子、
便利には１２個以下の炭素原子を含有する複素環基を含
む直鎖、分枝鎖及び環状基を包含する。適当な炭化水素
基としてはＣ１−８　アルキル、Ｃ２−６　アルケニル
、Ｃ２−６　アルキニル、Ｃ３−７　シクロアルキル、
Ｃ３−７　シクロアルキル（Ｃ１−８　）アルキル、ア
リール、アリール（Ｃ１−８　）アルキル、Ｃ３−７　
ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７　ヘテロシクロアルキ
ル（Ｃ１−８　）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロ
アリール（Ｃ１−８　）アルキルを包含する。【００１１】適当なアルキル基としては１〜８個の炭素
原子を含有する直鎖及び分枝鎖アルキル基を包含する。代表例としてはメチル及びエチル基及び直鎖又は分枝鎖
プロピル及びブチル基を包含する。個々のアルキル基は
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチ
ルである。【００１２】適当なアルケニル基としては２〜６個の炭
素原子を含有する直鎖及び分枝鎖アルケニル基を包含す
る。代表例としてはビニル、アリル及びジメチルアリル
基を包含する。【００１３】適当なアルキニル基としては２〜６個の炭
素原子を含有する直鎖及び分枝鎖アルキニル基を包含す
る。代表例としてはエチニル及びプロパルギル基を包含
する。【００１４】適当なシクロアルキル基としては３〜７個
の炭素原子を含有する基を包含する。個々のシクロアル
キル基はシクロプロピル及びシクロヘキシルである。【００１５】適当なアリール基としてはフェニル、ナフ
チル及びテトラヒドロナフチル基を包含する。【００１６】個々のアリール（Ｃ１−８　）アルキル基
はベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニル
ペンチル及びフェニルヘキシルである。【００１７】適当なヘテロシクロアルキル基としてはピ
ロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニ
ル基を包含する。【００１８】適当なヘテロアリール基としてはピリジル
、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、チ
エニル、ベンズチエニル、インドリル、イミダゾリル、
ベンズイミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル及
びチアジアゾリル基を包含する。個々のヘテロアリール
基はピリジル及びフリルである。【００１９】また炭化水素基はＣ１−６　アルキル、ア
ダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１−６　ハロアル
キル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６　ア
ルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ１−３　アルキレ
ンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２−６　
アルコキシカルボニル、Ｃ２−６　アルコキシカルボニ
ル（Ｃ１−６　）アルキル、Ｃ２−６　アルキルカルボ
ニルオキシ、任意に置換されたアリールカルボニルオキ
シ、Ｃ２−６　アルキルカルボニル、任意に置換された
アリールカルボニル、Ｃ１−６　アルキルチオ、Ｃ１−
６　アルキルスルフィニル、Ｃ１−６　アルキルスルホ
ニル、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１−６　）アルキルアミ
ノ、Ｃ２−６　アルキルカルボニルアミノ、任意に置換
されたアリールカルボニルアミノ、Ｃ２−６　アルコキ
シカルボニルアミノ、Ｃ１−６　アミノアルキル及び任
意に置換されたアリールカルボニルアミノ（Ｃ１−６　
）アルキルから選択される１個以上の基で任意に置換す
ることができる。【００２０】本明細書で用いられる“ハロゲン”とはフ
ッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特に塩素を包含する。【００２１】上記式Ｉの化合物の置換基Ｒ１　に適当な
基としてはＣ１−８　アルキル及びアリール（Ｃ１−８
　）アルキルを包含し、いずれも任意に置換されること
ができる。【００２２】Ｒ２　及びＲ３　の少なくとも１つはヒド
ロキシを表わすのが適当である。【００２３】式Ｉの定義に含まれるある種の化合物は新
規である。従って態様に於て更に本発明は式ＩＩ【化７
】（式中Ｒ１１は炭化水素を表わす。Ｒ１２及びＲ１３は
独立して水素、炭化水素、ハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、ニトロ、−ＯＲａ　、−ＯＣＯＲａ　、−
ＳＲａ　、−ＳＯ２ＮＲ　ａ　Ｒ　ｂ　、−ＮＲａ　Ｒ
ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯＲ　ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯ２Ｒｂ
　、−ＮＲａ　ＳＯ２Ｒｂ　、−ＣＯＲ　ａ　、−ＣＯ
２Ｒａ　又は−ＣＯＮＲａ　Ｒ　ｂ　を表わすか又はＲ
１２とＲ１３が一緒にメチレンジオキシを表わす。Ｒａ
　及びＲｂ　は独立して水素又は炭化水素を表わす。但
しＲ１１が置換されないＣ１−８　アルキル又は置換さ
れないアリール（Ｃ１−４　）アルキルを表わし、Ｒ１
２が水素を表わす場合にはＲ１３は水素、直鎖又は分枝
鎖Ｃ１−４　アルキル、アミノ、Ｃ１−４　アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ１−４　）アルキルアミノ、カルボキシ、
Ｃ１−４　アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−
４　アルコキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ１−４　
アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲン又はトリフルオ
ロメチルを表わさない。）で表わされる化合物又はその
塩又は前駆体を提供する。【００２４】本発明はまたその範囲内に上記式ＩＩのＲ
１１、Ｒ１２及びＲ１３が式ＩＩについて定義した通り
であり但しＲ１１が置換されないＣ１−８　アルキル又
は置換されないアリール（Ｃ１−４　）アルキルを表わ
す場合にはＲ１２もＲ１３も水素、直鎖又は分枝鎖Ｃ１
−４　アルキル、アミノ、Ｃ１−４　アルキルアミノ、
ジ（Ｃ１−４　）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−
４　アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４　ア
ルコキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ１−４　アルキ
ルチオ、フェニルチオ、ハロゲン又はトリフルオロメチ
ルを表わさない化合物を包含する。【００２５】本発明は更にその範囲内に上記式ＩＩのＲ
１１、Ｒ１２及びＲ１３が式ＩＩについて定義した通り
であり、但しＲ１１が置換されないＣ１−８　アルキル
又は置換されないアリール（Ｃ１−４　）アルキルを表
わさない化合物を包含する。【００２６】薬剤として使用する場合式ＩＩの化合物の
塩は無毒性の医薬的に使用し得る塩である。しかしなが
ら本発明による化合物又は無毒性の医薬的に使用し得る
塩の製造には他の塩も有用である。【００２７】上記式Ｉ及びＩＩの化合物の適当な医薬的
に使用し得る塩はアルカリ金属（例えばナトリウム又は
カリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばカルシウム又
はマグネシウム）塩、他の金属塩例えばアルミニウム塩
及び適当な有機配位子で形成された塩例えば第四級アン
モニウム塩を包含し、酸付加塩を存在させることができ
る場合には例えば化合物の溶液を塩酸、フマル酸、マレ
イン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又は
リン酸のような医薬的に使用し得る無毒性の酸の溶液と
混合することによって形成させることができる。【００２８】上記式Ｉ及びＩＩの化合物に於ていずれも
側鎖が不斉炭素原子をもつ場合、得られた化合物はそれ
に応じて鏡像異性体として存在することができる。２個
以上の不斉中心が存在する場合にはジアステレオ異性体
も存在することができる。このような立体異性体及びそ
の混合物は全て本発明の範囲内に包含されることは理解
されるはずである。【００２９】本発明はその範囲内に上記式Ｉ及びＩＩの
化合物の前駆体を包含する。一般にこのような前駆体は
生体内で必要な化合物に容易に転換できる関係化合物の
官能性誘導体である。適当な前駆体を選択及び製造する
ための通常の方法は例えば“デザインオブプロドラッグ
ズ”編集Ｈ．ブンドガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）、エ
ルセビア、１９８５年に記載される。本発明の場合には
問題の化合物は四塩基性リン酸であり、従って個々の前
駆体は生体内で加水分解可能なそのモノ、ジ、トリ又は
テトラエステルを包含する。【００３０】生体内で加水分解可能なエステル残基に適
当な基としては次の部分式（ｉ）〜（ｉｉｉ）群　　　
　　　　　−Ｏ．ＣＨＲ　ｓ　．Ｏ．ＣＯ．Ｒ　ｔ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（ｉ）　　　　　　　　−Ｏ．ＣＨ２．ＣＨ２．Ｎ
Ｒｕ　Ｒ　ｖ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　（ｉｉ）　【化８】（式中Ｒｓ　、Ｒｔ　、Ｒｕ　及びＲｖは独立して水素
、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−６　アルキル又はＣ３−７　シ
クロアルキルを表わすか又はＲｕ　とＲｖ　が介在する
窒素と一緒にピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノを
表わし、−ＣＯ．Ｒｗ　及び−ＣＯ．Ｒｘ　は独立して
アラキドニル、パルミトイル、ステアロイル又はオレオ
イルのような脂肪アシル残基を表わす）を包含する。Ｒ
ｓ　が水素を表わし、Ｒｔ　がメチル又はｔ−ブチルを
表わすか又はＲｓ　がメチルを表わし、Ｒｔ　がｔ−ブ
チルを表わすのが適当である。Ｒｕ　がメチルを表わし
、Ｒｖ　が水素又はメチルを表わすのが適当である。特
に−ＣＯ．Ｒｗ　及び−ＣＯ．Ｒｘ　は各々アラキドニ
ルを表わすのが好ましい。【００３１】本発明の範囲内の個々の下位化合物は式Ｉ
ＩＩ【化９】（式中Ｒ２１は置換されたＣ１−８　アルキル、置換さ
れたアリール（Ｃ１−４　）アルキル、任意に置換され
たアリール（Ｃ５−８　）アルキル、任意に置換された
Ｃ３−７　シクロアルキル（Ｃ１−８　）アルキル、任
意に置換されたＣ３−７　ヘテロシクロアルキル（Ｃ１
−８　）アルキル又は任意に置換されたヘテロアリール
（Ｃ１−８　）アルキルを表わす。Ｒ２２及びＲ２３は
独立して水素、炭化水素、ハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、ニトロ、−ＯＲａ　、−ＯＣＯＲａ　、−
ＳＲａ　、−ＳＯ２ＮＲ　ａ　Ｒ　ｂ　、−ＮＲａ　Ｒ
　ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯＲ　ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯ２Ｒ
ｂ　、−ＮＲａ　ＳＯ２Ｒｂ　、−ＣＯＲ　ａ　、−Ｃ
Ｏ２Ｒａ　又は−ＣＯＮＲａ　Ｒ　ｂ　を表わすか又は
Ｒ２２とＲ２３が一緒にメチレンジオキシを表わす。Ｒ
ａ　及びＲｂ　は独立して水素又は炭化水素を表わす。）で表わされる化合物及びその塩及び前駆体によって表
わされる。【００３２】上記式ＩＩＩ　の代表的な化合物としては
Ｒ２１が置換されたＣ１−８　アルキル、置換されたア
リール（Ｃ１−４　）アルキル又は任意に置換されたア
リール（Ｃ５−８　）アルキルを表わし、Ｒ２２及びＲ
２３が上で定義した通りである化合物を包含する。【００３３】上記式ＩＩＩ　の化合物に於て適当なＲ２
１基としては置換されたメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ベンジル、フェネチル又は
フェニルプロピル、及び任意に置換されたフェニルペン
チル又はフェニルヘキシルを包含する。【００３４】Ｒ２１基に好ましい置換基としてはハロゲ
ン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４　アル
コキシ、フェノキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、ニ
トロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミノメチル、フ
ェニルカルボニルアミノメチル及び（ジクロロフェニル
）カルボニルアミノメチルを包含する。【００３５】個々のＲ２１基としてはメトキシ−メチル
、フェノキシ−プロピル、（フェノキシフェニル）−プ
ロピル、アミノ−プロピル、ヒドロキシ−ブチル、アミ
ノ−ペンチル、（ヒドロキシフェニル）ペンチル、ヒド
ロキシ−ヘキシル、（ヒドロキシフェニル）−ヘキシル
、フルオロベンジル、クロロベンジル、ヨードベンジル
、ジクロロベンジル、トリフルオロメチル−ベンジル、
ヒドロキシ−ベンジル、フェノキシ−ベンジル、テトラ
ヒドロナフチルオキシ−ベンジル、ニトロベンジル、シ
アノ−ベンジル、カルボキシ−ベンジル、アミノメチル
−ベンジル、（ベンズアミドメチル）−ベンジル及び（
ジクロロベンズアミドメチル）−ベンジルを包含する。【００３６】Ｒ２２及びＲ２３は独立して水素、任意に
置換されたＣ１−８　アルキル、任意に置換されたアリ
ール（Ｃ１−８　）アルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル又はヒドロキシを表わすのが適当である。Ｒ２２
及びＲ２３は独立して水素又はヒドロキシを表わすのが
好ましい。特に好ましい実施態様としてはＲ２２とＲ２
３の１つがフェノキシ部分の４位にヒドロキシを表わす
。【００３７】更に本発明の範囲内の下位化合物は式ＩＶ
【化１０】（式中Ｒ３１は炭化水素を表わす。Ｒ３２はヒドロキシ
（Ｃ１−８　）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＯＣＯＲ
ａ　、−ＳＯ２ＮＲ　ａ　Ｒ　ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯＲ
　ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯ２Ｒｂ　、−ＮＲａ　ＳＯ２Ｒ
ｂ　、−ＣＯＲ　ａ　又は−ＣＯＮＲａ　Ｒ　ｂ　を表
わす。Ｒａ　及びＲｂ　は独立して水素又は炭化水素を
表わす。）で表わされる化合物及びその塩及び前駆体に
よって表わされる。【００３８】上記式ＩＶの代表的な化合物としてはＲ３
１がＣ１−８　アルキル又はアリール（Ｃ１−８　）ア
ルキルを表わし、そのいずれも任意に置換することがで
き、Ｒ３２が上記定義した通りである化合物を包含する
。【００３９】Ｒ３２はヒドロキシメチル又は−ＮＲａ　
ＳＯ２Ｒｂ　（Ｒａ　は水素又はＣ１−４　アルキルを
表わし、Ｒｂ　はＣ１−８　アルキル又はアリールを表
わす）を表わすのが好ましい。特に好ましい実施態様と
してはＲ３２はヒドロキシメチル、メチルスルホニルア
ミノ又はフェニルスルホニルアミノを表わす。【００４０】本発明の範囲内の個々の化合物としては１
−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メトキシエタン
−１，１−ビスホスホン酸２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−フェノキシエ
タン−１，１−ビスホスホン酸２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−フェノキシエ
タン−１，１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−４−フェノキシブ
タン−１，１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−４−（４−フェノ
キシフェニル）ブタン−１，１−ビスホスホン酸１−（
４−ヒドロキシフェノキシ）−７−（２−ヒドロキシフ
ェニル）ヘプタン−１，１−ビスホスホン酸１−（４−
ヒドロキシフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシフェニ
ル）ヘキサン−１，１−ビスホスホン酸５−ヒドロキシ
−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）ペンタン−１，１
−ビスホスホン酸２−（４−シアノフェニル）−１−（４−ヒドロキシフ
ェノキシ）エタン−１，１−ビスホスホン酸２−（２−
アミノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェノ
キシ）エタン−１，１−ビスホスホン酸２−（３−アミ
ノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェノキシ
）エタン−１，１−ビスホスホン酸２−（４−アミノメ
チルフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）エ
タン−１，１−ビスホスホン酸６−アミノ−１−（４−
ヒドロキシフェノキシ）ヘキサン−１，１−ビスホスホ
ン酸２−（３−ベンズアミドメチルフェニル）−１−（４−
ヒドロキシフェノキシ）エタン−１，１−ビスホスホン
酸１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）エタン−
１，１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−（２−ヒドロ
キシフェニル）エタン−１，１−ビスホスホン酸１−（
４−ヒドロキシフェノキシ）−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エタン−１，１−ビスホスホン酸７−ヒドロキ
シ−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘプタン−１，
１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−（４−メチル
フェニル）エタン−１，１−ビスホスホン酸１−（４−
ヒドロキシフェノキシ）−２−（４−フェノキシフェニ
ル）エタン−１，１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロ
キシフェノキシ）−２−（４−ヨードフェニル）エタン
−１，１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノ
キシ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタ
ン−１，１−ビスホスホン酸２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロ
キシフェノキシ）エタン−１，１−ビスホスホン酸１−
（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−［４−（５，６，
７，８−テトラヒドロナフチ−１−イルオキシ）フェニ
ル］エタン−１，１−ビスホスホン酸４−アミノ−１−
（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル−１，１−ビスホ
スホン酸２−（３−シアノフェニル）−１−フェノキシエタン−
１，１−ビスホスホン酸２−（４−クロロフェニル）−１−フェノキシエタン−
１，１−ビスホスホン酸２−（３−カルボキシフェニル）−１−フェノキシエタ
ン−１，１−ビスホスホン酸２−（４−フルオロフェニル）−１−フェノキシエタン
−１，１−ビスホスホン酸２−（３−ニトロフェニル）−１−フェノキシエタン−
１，１−ビスホスホン酸２−［４−（３，４−ジクロロベンズアミドメチル）フ
ェニル］−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）エタン−
１，１−ビスホスホン酸２−［３−（３，４−ジクロロベンズアミドメチル）フ
ェニル］−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）エタン−
１，１−ビスホスホン酸１−［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エタン−
１，１−ビスホスホン酸及びその塩及び前駆体を包含する。【００４１】更に本発明による新規な化合物としては次
の１−（４−ヒドロキシフェノキシ）エタン−１，１−ビ
スホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブタン−１，１−ビ
スホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−フェニルエタ
ン−１，１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−４−フェニルブタ
ン−１，１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−４−メチルペンタ
ン−１，１−ビスホスホン酸１−（２，４−ジヒドロキシフェノキシ）エタン−１，
１−ビスホスホン酸１−（３，４−ジヒドロキシフェノキシ）エタン−１，
１−ビスホスホン酸１−［（４−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル）フェノキ
シ］エタン−１，１−ビスホスホン酸１−［（４−ヒドロキシ−３−メチル）フェノキシ］エ
タン−１，１−ビスホスホン酸１−（３−ヒドロキシフェノキシ）エタン−１，１−ビ
スホスホン酸１−（４−アミノフェノキシ）エタン−１，１−ビスホ
スホン酸及びその塩及び前駆体を包含し、１−（４−ヒドロキシ
フェノキシ）エタン−１，１−ビスホスホン酸テトラピ
バロイルオキシメチルエステル及びその塩も包含する。【００４２】本発明はまた本発明による新規な化合物の
１種以上を、医薬的に使用し得る担体と共に、包含して
いる医薬組成物を提供する。好適にはこられの組成物は
経口、非経口又は直腸投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤
、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤若しくは懸濁液剤又は
坐薬のような単位投薬形とする。錠剤のような固形組成
物を調製するためには有効主成分を医薬担体例えばコー
ンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、
タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リ
ン酸カルシウム又はゴムのような通常の錠剤用成分及び
他の医薬稀釈剤例えば水と混合して本発明の化合物又は
その無毒性の医薬的に使用し得る塩の均一混合物を含有
する固形製剤前組成物を生成させる。これらの製剤前組
成物を均一というときは組成物が錠剤、丸剤及びカプセ
ル剤のような等しく有効な単位投薬形に容易に小分けす
ることができるように有効成分が組成物全体に均等に分
散されていることを意味する。次いで、この固形製剤前
組成物は本発明の有効成分約０．１〜５００ｍｇを含有
する上述のタイプの単位投薬形に小分けされる。新規な
組成物の錠剤又は丸剤は被覆されていてもあるいは持続
的作用という利点を有する投薬形を提供するように配合
されていてもよい。例えば錠剤又は丸剤は内部投薬と外
部投薬成分からなり後者は前者の外被の形とする。この２成分は胃内での崩壊を防ぎ且つ内部成分をそのま
ま十二指腸まで通過させるか放出を遅らせるように作用
する腸溶層によって分けることができる。このような腸
溶層又は被覆に種々の物質を用いることができ、このよ
うな物質としては多くの高分子酸や高分子酸とシェラッ
ク、セチルアルコール及びセルロースアセテートのよう
な物質との混合物を包含する。【００４３】本発明の新規な組成物を経口又は注射投与
用に混合することができる液体形としては水性液剤、適
当に香味されたシロップ剤、水性又は油性懸濁液剤及び
綿実油、ごま油、やし油又は落花生油のような食用油で
香味した乳剤並びにエリキシル剤及び類似の医薬賦形剤
を包含する。水性懸濁液剤に適した分散又は沈殿防止剤
としてはトラガント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デ
キストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン
などの合成又は天然ゴムを包含する。【００４４】鬱病の治療に於て適当な投薬量レベルは１
日約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約０
．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に１日約０．０５〜５ｍ
ｇ／ｋｇである。化合物は１日１〜４回の用法で投与す
ることができる。【００４５】本発明による新規な化合物を含む上記式Ｉ
の化合物は式Ｒ１−Ｘの化合物を式Ｖ【化１１】（式中、Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は上で定義した通り
でありＸは脱離基を表わし、Ｚは適当な保護基を表わす
）で表わされる化合物のアニオンと反応させ次いで保護
基を除去し、更に得られた化合物の前駆体を任意に生成
させることを特徴とする方法によって製造することがで
きる。【００４６】反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うな極性非プロトン性溶媒中で理想的には室温に於て４
〜４８時間好ましくは１８時間行なうのが都合がよい。あるいは相転移触媒条件を使用するのが有利である。【００４７】式Ｖの化合物のアニオンは上記式Ｖの適当
な化合物をアルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウ
ムのような強塩基で処理して製造するのが都合がよい。この方法は反応混合液中その場で行なうのが適当である
。【００４８】脱離基Ｘに適当な基としてはハロゲン、ｐ
−トルエンスルホニル及びトリフルオロメタンスルホニ
ルを包含する。好ましくはＸはヨードを表わす。【００４９】Ｚに適当な保護基としてはＣ１−６　アル
キル、例えばメチル又はエチル、Ｃ２−６　アルケニル
例えばアリル、及びアリール（Ｃ１−６　）アルキル例
えばベンジルのようなエステル化基を包含する。好まし
くはＺはエチルである。【００５０】保護基Ｚの除去は例えば濃塩酸、ブロモト
リメチルシラン又はヨードトリメチルシランで処理する
といったホスホネートエステルを開裂させる通常の方法
によって行なうことができる。【００５１】上記式Ｖの化合物の製造は式ＶＩ【化１２
】（式中Ｒ２　、Ｒ３　及びＺは上で定義した通りである
）で表わされるアニオンを適当なリン酸化剤と反応させ
て行なうことができる。【００５２】反応はテトラヒドロフランのような非プロ
トン性溶媒中で理想的には低温好ましくは−６０℃以下
の温度で行なうのが都合がよい。【００５３】式ＶＩの化合物のアニオンは上記式ＶＩの
適当な化合物を２当量の強塩基例えばジイソプロピルア
ミドリチウムで処理して製造するのが適当である。この
方法はリン酸化剤を反応混合液に添加する前にその場で
行なうのが適当である。【００５４】使用されるリン酸化剤は好ましくは式ＶＩ
ＩＡ−ＰＯ（ＯＺ）２　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　（ＶＩＩ）（式中Ｚは上
で定義した通りでありＡは容易に置換し得る基、特にク
ロロを表わす）で表わされる化合物である。【００５５】上記式ＶＩの中間体は式ＶＩＩＩ【化１３
】（式中Ｒ２　及びＲ３　は上で定義した通りである）で
表わされるフェノール誘導体を式ＩＸＹ−ＣＨ２ＰＯ（ＯＺ）２　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　（ＩＸ）　（式中Ｚは上で定
義した通りであり、Ｙは適当な脱離基である）で表わさ
れる化合物と反応させて製造することができる。【００５６】反応は強塩基例えば水素化ナトリウム又は
ジイソプロピルアミドリチウムの存在下テトラヒドロフ
ランのような非プロトン性溶媒中０〜２０℃の温度で４
〜４８時間行なうのが都合がよい。【００５７】脱離基Ｙはトリフルオロメタンスルホニル
が好ましく、この場合式ＩＸの試薬はテトラベトロンＬ
ｅｔｔ．　１９８６年、第２７巻、１４７７頁に記載さ
れる方法で製造することができる。【００５８】式ＶＩＩＩの試薬が市販で入手できない場
合、次の実施例に記載される方法又はそれに類似の方法
によって製造することができる。【００５９】前で述べた通り本発明による新規な化合物
を含む上記式Ｉの化合物の前駆体は当業界で既知の標準
方法によって製造することができる。特に本発明の化合
物のテトラエステル誘導体はＷＯ−Ａ−８６／００９０
２に記載される方法と同様の方法によって製造すること
ができる。【００６０】上記の方法から最初に得られる式Ｉのいず
れの化合物も続いて適当な場合には当業界で既知の手法
によって更に式Ｉの化合物を生成させることができるこ
とは理解されるであろう。例えばＯ−ベンジルエーテル
誘導体を標準方法によって対応するヒドロキシ化合物に
開裂されるか又はシアノ基を還元によってアミノメチル
基に変換させ次いで更にアシル化させることができる。【００６１】上述の方法は特定の条件下で立体異性体の
混合物を生じることができる。これらの異性体は適当な
段階で分取用クロマトグラフィーのような通常の手法に
よって分離することができる。【００６２】新規な化合物はラセミ体として製造するこ
ともでき個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成ある
いは分割によって製造することができる。例えば（−）
−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−
ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学的活性酸
と塩を生成し、次いで分別結晶し、遊離塩基を再生させ
ることによってジアステレオマー対を生成させるといっ
た標準手法によって新規な化合物をそれらの成分鏡像異
性体に分割することができる。またジアステレオマーエ
ステル又はアミドを生成させ、次いでクロマトグラフィ
ー分離し、不斉補助物を除去して新規な化合物を分割す
ることもできる。【００６３】上記合成順序のいずれかに於ても関与する
分子のいずれの感受性又は反応性基を保護又は遮蔽する
ことは必要及び／又は望ましい。これはプロテクティブ
グループスインオーガニックケミストリー、Ｊ．　Ｆ．
　Ｗ．マクオミー（ＭｃＯｍｉｅ）　編、プレナム出版
、１９７３年及びＴ．　Ｗ．　グリーネ（Ｇｒｅｅｎｅ
）　、プロテクティブグループスインオーガニックシン
セシス、ジョンウィリーアンドサンズ、１９８１年に記
載されるような通常の保護基によって達成することがで
きる。保護基は当業界で既知の方法を用いてその後都合
の良い段階で除去することができる。【００６４】次の実施例は本発明による化合物の製造を
具体的に説明する。本発明の化合物の酵素イノシトール
モノホスファターゼに関する阻害効果は　Ｊ．Ｂｉｏｌ
．　Ｃｈｅｍ．　１９８０年、第２５５巻、１０８９６
頁に記載される方法に従って検定した。次の実施例１〜
１５の化合物がイノシトールモノホスファターゼの活性
を５０％（ＩＣ５０）　だけ減少させるのに必要な濃度
は各々の場合５０μＭ以下であることがわかった。【００６５】【実施例】〔実施例１〕１−（４−ヒドロキシフェノキ
シ）−２−メトキシエタン−１，１−ビスホスホン酸ビ
スシクロヘキシルアミン塩ａ）ジエチル（４−ベンジルオキシフェノキシ）メチル
ホスホネート水素化ナトリウム（８０％油性分散液２．３ｇ、０．０
７７モル）を乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中４−ベンジル
オキシフェノール（２１ｇ、０．０７モル）の溶液に室
温で攪拌しながら滴下した。３０分後ジエチルトリフル
オロメチルスルホニルオキシメチル−ホスホネート（２
１ｇ、０．０７モル）を反応温度が２０℃以上に上がら
ないように滴下した。得られた均一溶液を室温で１８時
間攪拌し酢酸エチル（５００ｍｌ）と３ＮＨＣｌ（１０
０ｍｌ）で分配し有機相を分離し、食塩水（１００ｍｌ
）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油状物を
得これを溶離液として酢酸エチル：ヘキサン２：１を用
いてシリカによるカラムクロマトグラフィーで精製して
生成物２１ｇ（収率８６％）を無色の油状物として得た
。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　　
δ　；　１．３０−１．４０（６Ｈ，　ｍ）　、４．１
５−４．３０（６Ｈ，　ｍ）、５．０５（２Ｈ，　ｓ）
　、６．９０（４Ｈ，　ｓ）　、７．３−７．５（５Ｈ
，　ｍ）。ｂ）テトラエチル（４−ベンジルオキシフェノキシ）メ
タン−１，１−ビスホスホネートＴＨＦ（１５ｍｌ）中１ａ（１２ｇ、０．０３４モル）
の溶液を窒素下−５５℃以下に冷却したＬＤＡ（ヘキサ
ン４８ｍｌ中１．６Ｍ　ＢｕＬｉ，　０．０７７モル）
、ｉＰｒ２ＮＨ（７．８ｇ、０．０７７モル）、ＴＨＦ
（８０ｍｌ）の新しく調製した溶液に滴下した（１０分
）。１５分後、ジエチルクロロホスフェート（６．２ｇ
、０．０３６モル）を一度に加えた。この反応液を２時
間かけて室温に温め、酢酸エチル（２００ｍｌ）と１Ｎ
ＨＣｌ（１００ｍｌ）で分配し、有機相を分離し真空中
で蒸発させ残留物を溶離液として酢酸エチル−＞酢酸エ
チル：メタノール９５：５を用いてシリカによるカラム
クロマトグラフィーで直接精製して生成物１５ｇ（収率
９１％）を無色の油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（
２５０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　　δ　；　１．２３−
１．３６（１２Ｈ，　ｍ）、４．０７−４．３４（８Ｈ
，　ｍ）、４．７２（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１７．４５Ｈ
ｚ）、５．０１（２Ｈ，　ｓ）　、６．８７及び７．０
４（４Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝９．１５Ｈｚ）　、７．２
６−７．４３（５Ｈ，　ｍ）。ｃ）テトラエチル１−（４−ベンジルオキシフェノキシ
）−２−メトキシエタン−１，１−ビスホスホネート水
素化ナトリウム（８０％油性分散液、０．１２ｇ、０．
００４１２モル）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中１ｂ（１ｇ
、０．００２０６モル）の溶液に室温で攪拌しながら滴
下した。３０分後ブロモメチルメチルエーテル（０．３
４ｍｌ、０．００４１２モル）を加えこの反応混合液を
室温で１８時間攪拌した。この混合液を次に酢酸エチル
と水で分配し有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸
発させて油状物を得、これを溶離液として酢酸エチル−
＞酢酸エチル：メタノール９５：５を用いてシリカによ
るカラムクロマトグラフィーで精製して生成物０．４５
ｇ（収率４１％）を無色の油状物として得た。１Ｈ　Ｎ
ＭＲ　（３６０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　　δ　；　１
．３−１．４（１２Ｈ）　、３．０６（３Ｈ，　ｓ）　
、３．８−３．９（２Ｈ，ｄｄ）　、４．１４−４．４
０（８Ｈ，　ｍ）、５．０４（２Ｈ，　ｓ）　、６．８
２−６．９０（２Ｈ，　ｍ）、７．２４−７．４６（７
Ｈ，　　ｍ）。ｄ）１−（４−ベンジルオキシフェノキシル）−２−メ
トキシエタン−１，１−ビスホスホン酸ＴＭＳプロミド
（２．２ｍｌ）中１ｃ（０．４５ｇ、０．０００８５ミ
ル）の溶液を室温で１８時間攪拌した。過剰の試薬を真
空中で除去し残留物を１０％水性アセトン中で１５分間
攪拌し次いで溶媒を真空中で除去し、得られた溶液を凍
結乾燥して生成物０．３５ｇ（収率１００％）を無色の
粉末として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ，　Ｄ
２Ｏ）　　δ　；　３．１０（３Ｈ，　ｓ）、３．８−
３．９５（３Ｈ，　ｔ）　、５．２０（２Ｈ，ｓ）、７
．０　及び７．３（４Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　
、７．４−７．５（５Ｈ，　ｍ）。ｅ）１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メトキシ
エタン−１，１−ビスホスホン酸１：１メタノール：水（２０ｍｌ）中１ｄ（０．３５ｇ
、０．０００８４モル）の溶液を触媒として水酸化パラ
ジウム／炭素（０．０３５ｇ）を用いてパーヒドロジェ
ネーターにより５５ｐｓｉＨ２　で振盪させた。触媒を
濾過によって除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を水に
溶解し、ダウエックス５０Ｘ８−（２００メッシュ）（
Ｈ＋　）　イオン交換カラム（１ｍｌ）に通過させ、水
と酸で溶離し、ＵＶ活性画分を合わせ凍結乾燥して生成
物０．２８ｇ（収率１００％）を無色の粉末として得た
。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）　　δ　
；　３．１０（３Ｈ，　ｓ）、３．８０−３．９４（３
Ｈ，　ｔ）、６．８３及び７．２１（４Ｈ，　ＡＢｑ，
　Ｊ＝９Ｈｚ）。ｆ）１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メトキシ
エタン−１，１−ビスホスホン酸ビスシクロヘキシルア
ミン塩エーテル（１ｍｌ）中シクロヘキシルアミン（０．３ｍ
ｌ、０．００２５５モル）の溶液を１ｅ（０．２８ｇ、
０．０００８４モル）のメタノール溶液に室温で滴下し
た。得られた沈殿を濾過によって集め乾燥してビスシクロヘ
キシルアミン塩を無色の粉末として得た。１Ｈ　ＮＭＲ
　（３６０ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）　　δ　；　１．１−２
．１（２０Ｈ，　ｍ）、３．１（３Ｈ，　ｓ）、３．０
−３．２（２Ｈ，　ｍ）、３．８５−４．００（２Ｈ，
　ｔ）、６．８　及び７．３（４Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝
９Ｈｚ）　。【００６６】〔実施例２〕２−［３，４−ジクロロフェ
ニル］−１−フェノキシエタン−１，１−ビスホスホン
酸この化合物は工程１ａの４−ベンジルオキシフェノール
をフェノールに、工程１ｃのブロモメチルメチルエーテ
ルを３，４−ジクロロベンジルヨーダイドに置き換えて
工程１ａ−ｄにより無色の粉末として製造した。１Ｈ　
ＮＭＲ　（３６０ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）　　δ　；　３．
４４（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１５Ｈｚ）、７．１５−７．
４８（８Ｈ，　ｍ）。【００６７】〔実施例３〕１−（４−ヒドロキシフェノ
キシ）４−フェノキシブタン−１，１−ビスホスホン酸
テトラシクロヘキシルアミン塩この化合物は工程１ｃのブロモメチルメチルエーテルを
フェノキシプロピルヨーダイドに置き換えて工程１ａ−
ｆにより無色の粉末として製造した。１Ｈ　ＮＭＲ　（
３６０ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）　　δ　；　１．１−２．０
（４２Ｈ，　ｍ）、２．０−２．３（２Ｈ，　ｍ）、３
．０−３．２（４Ｈ，　ｍ）、３．８５−３．９５（２
Ｈ，　ｔ）、６．６５−７．４（９Ｈ，　ｍ）　。【００６８】〔実施例４〕１−（４−ヒドロキシフェノ
キシ）４−（４−フェノキフェニル）ブタン−１，１−
ビスホスホン酸テトラシクロヘキシルアミン塩この化合
物は工程１ｃのブロモメチルメチルエーテルを３−（４
−フェノキシフェニル）プロピルヨーダイドに置き換え
て工程１ａ−ｆにより無色の粉末として製造した。１Ｈ
　ＮＭＲ　（３６０ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）　　δ　；　１
．２−２．２（４４Ｈ，　ｍ）、２．４−２．５（２Ｈ
，　ｔ）、３．０−３．２（４Ｈ，　ｍ）、６．７（２
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９−７．５（１１Ｈ，
　ｍ）　。【００６９】〔実施例５〕１−（４−ヒドロキシフェノ
キシ）７−（２−ヒドロキシフェニル）ヘプタン−１，
１−ビスホスホン酸ａ）６−（２−ベンジルオキシフェニル）ヘキシ−５−
イン−１−オール窒素下トリエチルアミン（２０ｍｌ）中、５−ヘキシン
−１−オール（２．０ｇ、０．０２モル）、１−ベンジ
ルオキシ−２−ヨードベンゼン（８．２ｇ、０．０２７
モル）、ヨウ化第一銅（０．０２３ｇ、０．０００１２
２モル）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０８６ｇ
、０．０００１２２モル）の混合液を室温で１８時間攪
拌した。次いでこの混合液を酢酸エチルと１ＮＨＣｌと
の間で分配し、有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油状物を得、こ
れを溶離液として酢酸エチル：ヘキサン４０％−＞１０
０％を用いてシリカによるカラムクロマトグラフィーで
精製して生成物４．８６ｇ（収率８５％）を橙色油状物
として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ，　ＣＤＣ
ｌ３）　　δ　；　１．６２−１．７８（４Ｈ，　ｍ）
　、２．４６−２．５４（２Ｈ，　ｔ）、３．６０−３
．６６（２Ｈ，　ｔ）、５．１４（２Ｈ，　ｓ）　、６
．８９−６．９２　及び７．１６−７．５０（９Ｈ，　
ｍ）。ｂ）６−（２−ベンジルオキシフェニル）−１−ヨード
ヘキシ−５−インジクロロメタン（１００ｍｌ）中５ａ（４．８６ｇ、０
．０１７４モル）、トシルクロリド（４．０ｇ、０．０
２０８モル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｇ
、０．００１７４モル）及びトリエチルアミン（３．６
ｍｌ、０．０２６モル）の溶液を室温で１８時間攪拌し
てトシレートを得、これを過剰量のヨウ化ナトリウムと
アセトン中で還流温度で３時間加熱して５ｂを無色の液
体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ，　ＣＤ
Ｃｌ３）　　δ　；　１．６４−１．７８（２Ｈ，　ｍ
）　、１．９０−２．０４（２Ｈ，　ｍ）、２．４６−
２．５４（２Ｈ，　ｔ）、３．１２−３．２０（２Ｈ，
　ｔ）、５．１４（２Ｈ，　ｓ）　、６．８６−６．９
４　及び７．１６−７．５２（９Ｈ，　ｍ）。ｃ）テトラエチル１−（４−ベンジルオキシフェノキシ
）−７−（２−ベンジルオキシフェニル）ヘプチ−６−
イン−１，１−ビスホスホネート水素化ナトリウム（８０％油性分散液、０．１２ｇ、０
．００４１２モル）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中１ｂ（１
ｇ、０．００２０６モル）の溶液に室温で攪拌しながら
一度に加えた。３０分後、５ｂ（１．６ｇ、０．００４
１２モル）を加え１８時間攪拌を続けた。次いでこの混
合液を酢酸エチルと水で分配し、有機相を分離し、水洗
、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて油状物を得、これを
溶離液として７５％酢酸エチル：石油エーテル（ｂｐ６
０〜８０）を用いてシリカによるカラムクロマトグラフ
ィーで精製して５ｃ０．１３ｇ（収率８％）を黄色油状
物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（３６０ＭＨｚ，　ＣＤ
Ｃｌ３）　　δ　；　１．０４−１．６２（４Ｈ，　ｍ
）　、１．３０−１．４０（１２Ｈ，　ｔ）　、１．８
４−２．１０（２Ｈ，　ｍ）、３．１６−３．２４（２
Ｈ，　ｔ）、４．１６−４．４０（８Ｈ，　ｍ）、５．
０２（２Ｈ，　ｓ）　、６．８２−７．４８（９Ｈ，　
ｍ）。ｄ）１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−７−（２−ヒ
ドロキシフェニル）ヘプタン−１，１−ビスホスホン酸
この化合物は工程１ｄの１ｃを５ｃに置き換えて工程１
ｄと１ｅにより無色の粉末として製造した。１Ｈ　ＮＭ
Ｒ　（２５０ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）　　δ　；　０．８−
１．４（８Ｈ，　ｍ）　、１．８−２．４（２Ｈ，　ｍ
）、２．２−２．４（２Ｈ，　ｍ）、６．４−７．１５
（８Ｈ，　ｍ）　。【００７０】〔実施例６〕１−（４−ヒドロキシフェノ
キシ）−６−（２−ヒドロキシフェニル）ヘキサン−１
，１−ビスホスホン酸この化合物は工程５ａの５−ヘキサン−１−オールを４
−ペンチン−１−オールに置き換えて工程５ａ〜ｄによ
り無色の粉末として製造した。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５０
ＭＨｚ，　ＣＤ３ＣＮ，　Ｄ２Ｏ）　δ　；　１．１−
１．２４（２Ｈ，　ｍ）、１．３２−１．６６（４Ｈ，
　ｍ）、１．８８−２．１０（２Ｈ，　ｍ）、２．４５
（２Ｈ，　ｔ）　、６．７４−７．２８（８Ｈ，　ｍ）
。【００７１】〔実施例７〕５−ヒドロキシ−１−（４−
ヒドロキシフェノキシ）ペンタン−１，１−ビスホスホ
ン酸トリスシクロヘキシルアミン塩この化合物は工程１ｃのブロモメチルメチルエーテルを
４−ベンジルオキシブチルヨーダイドに置き換えて工程
１ａ〜ｆにより無色の粉末として製造した。１Ｈ　ＮＭ
Ｒ　（３６０ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）δ　；　１．１−２．
２（３６Ｈ，　ｍ）、３．０−３．２（３Ｈ，　ｍ）、
３．５−３．６（２Ｈ，ｍ）、６．７５及び７．１５（
４Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ）。【００７２】〔実施例８〕２−（４−シアノフェニル）
−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）エタン−１，１−
ビスホスホン酸テトラシクロヘキシルアミン塩この化合
物は工程１ｃのブロモメチルメチルエーテルを４−シア
ノベンジルブロミドに置き換えて工程１ａ〜ｆにより無
色の粉末として製造した。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５０ＭＨ
ｚ，　Ｄ２Ｏ）δ　；　１．０８−２．４（４０Ｈ，　
ｍ）　、３．０−３．３（４Ｈ，　ｍ）、３．２（２Ｈ
，　ｔ）、６．６４（２Ｈ，　ｄ）　、７．０（２Ｈ，
　ｄ）、７．１（２Ｈ，　ｄ）、７．２６（２Ｈ，　ｄ
）　。【００７３】〔実施例９〕２−（３−アミノメチルフェ
ニル）−１−（４−ヒドロキシフェノキシエタン）−１
，１−ビスホスホン酸ビスシクロヘキシルアミン塩この
化合物は工程１ｃのブロモメチルメチルエーテルを３−
シアノベンジルブロミドに置き換え工程１ｅの水素化時
間を１８時間に増やし、工程１ｅのダウエックス操作を
省略して工程１ａ〜ｆにより製造した。１Ｈ　ＮＭＲ　
（２５０ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）δ　；　１．０６−２．１
０（２０Ｈ，　ｍ）、３．０６−３．２４（２Ｈ，　ｍ
）、３．４（２Ｈ，ｔ，　Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．１２（
２Ｈ，　ｓ）　、６．７８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ
）、７．２２−７．５８（６Ｈ，　ｍ）。【００７４】〔実施例１０〕６−アミノ−１−（４−ヒ
ドロキシフェノキシ）ヘキサン−１，１−ビスホスホン
酸トリアンモニウム塩この化合物は工程１ｃのブロモメチルメチルエーテルを
１−アジド−５−ヨードペンタンに置き換え工程１ｅの
ダウエックス操作を省略して工程１ａ〜ｅにより無色の
粉末として製造した。最後の精製は溶離液として５０ｍ
Ｍ酢酸アンモニウム：アセトニトリル９５：５を用いて
Ｃ−１８シリカによる逆相ＨＰＬＣによって行なった。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ，　ＣＤ３ＣＮ，　Ｄ２
Ｏ）　δ　；　１．１−１．２６（２Ｈ，　ｍ）、１．
４−１．６２（４Ｈ，　ｍ）　、１．８−２．０４（２
Ｈ，　ｍ）　、２．８６（２Ｈ，　ｍ）　、６．８２（
２Ｈ，　ｄ）　、７．２（２Ｈ，　ｄ）。【００７５】〔実施例１１〕２−（３−ベンズアミドメ
チルフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェノキシエタ
ン）−１，１−ビスホスホン酸ａ）テトラエチル−１−（４−ベンジルオキシフェノキ
シ）−２−（３−シアノフェニル）エタン−１，１−ビ
スホスホネートこの化合物はブロモメチルメチルエーテルを３−シアノ
ベンジルブロミドに置き換えて工程１ｃにより無色の油
状物として収率４４％で製造した。１Ｈ　ＮＭＲ　（３
６０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　；　１．１０−１．１
８（６Ｈ，　ｔ）　、１．２４−１．３２（６Ｈ，　ｔ
）、３．３２−３．４８（２Ｈ，　ｔ）、５．０４（２
Ｈ，　ｓ）　、６．８４−７．６６（１３Ｈ，　ｍ）　
。ｂ）テトラエチル−２−（３−アミノメチルフェニル）
−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）エタン−１，１−
ビスホスホネートエタノール性ＨＣｌ　エタノール（２０ｍｌ）、濃ＨＣ
ｌ　（１ｍｌ）中１１ａ（０．５ｇ、０．００００８３
モル）の溶液を触媒として（０．１ｇ）水酸化パラジウ
ム／炭素を用いてパーヒドロジェネーターにより５５ｐ
ｓｉＨ２　で６時間振盪した。次いで触媒を濾過によっ
て除去し、溶媒を蒸発させて生成物０．４２ｇ（収率９
９％）を無色の油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（２
５０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　；　１．１−１．２（
６Ｈ，　ｔ）　、１．２−１．４（６Ｈ，　ｔ）、２．
４（２Ｈ，　ｓ）、３．４（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）、３．９５−４．３５（４Ｈ，　ｍ）、５．１（２
Ｈ，　幅広い　ｓ）　、６．７３（２Ｈ，　ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ）、７．１−７．７（６Ｈ，　ｍ）、８．３（１Ｈ
，　幅広い　ｓ）　。ｃ）テトラエチル２−（３−ベンズアミドメチルフェニ
ル）−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）エタン−１，
１−ビスホスホネート塩化ベンゾイル（０．２４ｍｌ、０．００２０８ｍｌ）
をジクロロメタン（１０ｍｌ）とＤＭＦ（１ｍｌ）中１
１ｂ（０．４２ｇ、０．０００８３ミル）とトリエチル
アミン（０．３４ｍｌ、０．００２４５モル）の溶液に
加えた。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、酢酸エ
チルと水で分配し有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）
、蒸発させて油を得、これを、溶離液として酢酸エチル
を用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーで精
製してベンゾエートエステル０．３３ｇ（収率５６％）
を得た。これをメタノール性炭酸カリウム（３当量）中
室温で３時間攪拌することにより加水分解して１１ｃ０
．２５ｇ（収率８８％）を黄色油状物として得た。１Ｈ
　ＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　；　１
．１０−１．２０（６Ｈ，　ｔ）　、１．２５−１．３
５（６Ｈ，　ｔ）、２．３５（２Ｈ，　ｓ）　、３．３
５（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１５Ｈｚ）　、３．９−４．３
５（８Ｈ，　ｍ）　、６．７８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９
Ｈｚ）、７．１−７．９（１１Ｈ，　ｍ）　。ｄ）２−（３−ベンズアミドメチルフェニル）−１−（
４−ヒドロキシフェノキシ）エタン−１，１−ビスホス
ホン酸ジクロロメタン（２ｍｌ）中１１ｃ（０．２５ｇ、０．
０００４モル）とＴＭＳブロミド（１．１ｍｌ）の溶液
を室温で１６時間攪拌した。次に溶媒と過剰の試薬を真
空中で蒸発させ、残留物を５０％水性アセトン（５ｍｌ
）中室温で２０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ残留物を
溶離液として２０％アセトニトリル：５０ｍＭ酢酸アン
モニウムを用いてＣ−１８シリカによる逆相ＨＰＬＣで
精製してダウエックス５０Ｘ８−２００メッシュ（Ｈ＋
　）　イオン交換カラムに通過させて水で溶離した後生
成物０．０７ｇ（収率３５％）を無色の粉末として得た
。１Ｈ　ＮＭＲ　（３６０ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）δ　；　
３．４９（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．５２（
２Ｈ，　ｓ）　、６．６６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ
）、７．１６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２−
７．７７（９Ｈ，　ｍ）　。【００７６】〔実施例１２〕１−［４−メタンスルホン
アミドフェノキシ］エタン−１，１−ビスホスホン酸ａ
）テトラエチル−１−（４−ニトロフェノキシ）エタン
−１，１−ビスホスホネートテトラエチル［４−ニトロフェノキシ］メタンビスホス
ホネート（バインダーラップの方法、ＷＯ特許８６／０
０９０２によって製造）を、ブロモメチルメチルエーテ
ルをヨウ化メチルに置き換えて、工程１ｃによりメチル
化して１２ａを黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　
（２５０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ２）δ　；　１．４（１２
Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６Ｈｚ）　、１．６５（３Ｈ，　ｔ，
　Ｊ＝１５Ｈｚ）　、４．２−４．５（８Ｈ，　　ｍ）
　、７．５　及び８．１５（４Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝９
Ｈｚ）。ｂ）テトラエチル１−（４−アミノフェノキシ）エタン
−１，１−ビスホスホネート窒素下室温に於てメタノール（５ｍｌ）中１２ａ（０．
５５ｇ、０．００１３モル）の溶液にヒドラジン水和物
（０．２４ｍｌ、０．００５２モル）及び１０％パラジ
ウム／炭素（０．２５ｇ）を加えた。得られたスラリー
を２．５時間攪拌し、触媒を濾過によって除去し、溶媒
を蒸発させて油状物を得、これを溶離液としてジクロロ
メタン：メタノール９：１を用いてシリカによるカラム
クロマトグラフィーで精製して生成物０．３３ｇ（収率
６６％）を無色の固形物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（
２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　；　１．３５（１２Ｈ
，　ｔ，　Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５（３Ｈ，ｔ，　Ｊ＝１
５Ｈｚ）、３．３（２Ｈ，　幅広い　ｓ）　、４．２−
４．４（８Ｈ，　ｍ）、６．５５及び７．１２（４Ｈ，
　ＡＢｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ）。ｃ）テトラエチル１−（４−メタンスルホンアミドフェ
ノキシ）エタン−１，１−ビスホスホネートＴＨＦ（３
ｍｌ）中１２ｂ（０．０８ｇ、０．０００２モル）とト
リエチルアミン（０．０８３ｍｌ、０．０００６モル）
の溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０２７ｍｌ、
０．０００３６モル）を加えた。この混合液を４時間攪
拌し、水洗し、有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、溶媒を蒸発させて油状物を得、これを溶離液としてジ
クロロメタン：メタノール９５：５を用いてシリカによ
るカラムクロマトグラフィーで精製して生成物４２ｍｇ
（収率５０％）を油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（
２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　；　１．３−１．４５
（１２Ｈ，　ｍ）　、１．５５（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１
５Ｈｚ）　、２．９５（３Ｈ，　ｓ）　、４．２−４．
４（８Ｈ，　ｍ）、７．２　及び７．３（４Ｈ，　ＡＢ
ｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　、８．３８（１Ｈ，　ｓ）　。ｄ）１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）エタ
ン−１，１−ビスホスホン酸ＴＭＳブロミド（０．２５ｍｌ）中１２ｃ（０．０４２
ｇ、０．０００１モル）の溶液を室温で１６時間攪拌し
た。次に過剰の試薬を蒸発させ、残留物をメタノール（
１ｍｌ）中で１時間攪拌し、溶媒を蒸発させて生成物を
ゴム状固形物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５０ＭＨ
ｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ　；　１．５５（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ
＝１５Ｈｚ）、２．９（３Ｈ，ｓ）、７．２　及び７．
３（４Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　。【００７７】〔実施例１３〕２−［４−（３，４−ジク
ロロベンズアミドメチル）フェニル］−１−（４−ヒド
ロキシフェノキシ）エタン−１，１−ビスホスホン酸ａ
）テトラエチル−２−（４−アミノメチルフェニル）−
１−（４−ヒドロキシフェノキシ）エタン−１，１−ビ
スホスホネートこの化合物は工程１１ａの３−シアノベンジルブロミド
を４−シアノベンジルブロミドに置き換え工程１１ｂの
水素化時間を２４時間に伸ばして工程１１ａと１１ｂに
より製造した。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ　；　１．１５−１．３５（１２Ｈ，　ｍ）、
３．３２（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１５Ｈｚ）　、４．００
（２Ｈ，　ｓ）　、３．９−４．３（８Ｈ，　ｍ）、６
．７２及び７．１８（４Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ）
、７．３（４Ｈ，　ｓ）。ｂ）テトラエチル−２−［４−（３，４−ジクロロベン
ズアミドメチル）フェニル］−１−［４−ヒドロキシフ
ェノキシ］エタン−１，１−ビスホスホネートこの化合
物はベンゾイルクロリドを３，４−ジクロロベンゾイル
クロリドに１１ｂを１３ａに置き換えて工程ｃにより無
色の油状物として収率５５％で製造した。１Ｈ　ＮＭＲ
　（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　；　１．１０（６
Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６Ｈｚ）　、１．３０（６Ｈ，　ｔ，
　Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３０（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）　、３．９−４．３（８Ｈ，　ｍ）、４．５（２Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ）　、６．７５（２Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６Ｈｚ）
、７．１−７．９（９Ｈ，　ｍ）。ｃ）２−（４−［３，４−ジクロロベンズアミドメチル
］フェニル］−１−［４−ヒドロキシフェノキシ］エタ
ン−１，１−ビスホスホン酸ＴＭＳブロミド（０．８５ｍｌ）中１３ｂ（０．２２ｇ
、０．０００３２モル）の溶液を室温で１８時間攪拌し
た。次に濾過の試薬を蒸発させ残留物をメタノール（２
ｍｌ）中で１０分間攪拌し、溶媒を除去した。得られた
粉末を水に溶解し、ダウエックス５０Ｘ８−２００（Ｈ
＋　）　イオン交換カラムに通過させ、水で溶離し、Ｕ
Ｖ活性画分を凍結乾燥して生成物０．１５ｇ（収率８１
％）を無色の固形物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５
０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ　；　２．９１（２Ｈ，　ｔ，　
Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ，　ｓ）　、６．２１
及び６．７９（４Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ）、６．
６９及び６．９０（４Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．１６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３（１Ｈ
，　ｄｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ　及びＪ＝２Ｈｚ）、７．５４
（１Ｈ，　Ｊ＝２Ｈｚ）　。【００７８】〔実施例１４〕１−［３−ヒドロキシメチ
ルフェノキシ］エタン−１，１−ビスホスホン酸テトラ
シクロヘキシルアミン塩ａ）テトラエチル１−［３−［ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル］フェノキシ］エタン−１，１−ビスホ
スホネートこの化合物は工程１ａの４−ベンジルオキシフェノール
を３−［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル］フェ
ノールに置き換え工程１ｃのブロモメチルメチルエーテ
ルをヨウ化メチルに置き換えて工程１ａ〜ｃにより製造
した。１Ｈ　ＮＭＲ　（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
　；　−０．０９及び−０．０２（６Ｈ，　２ｓ）　、
０．８４（９Ｈ，　ｓ）　、１．２６−１．３１（１２
Ｈ，　ｍ）　、１．４７（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１６Ｈｚ
）　、４．１５−４．２５（８Ｈ，　ｍ）、４．６１（
２Ｈ，　ｓ）　、６．９５−７．２５（４Ｈ，　ｍ）。ｂ）テトラエチル１−（３−ヒドロキシメチルフェノキ
シ）エタン−１，１−ビスホスホネートＴＨＦ（５ｍｌ
）中１４ａ（０．２ｇ、０．０００３７モル）の溶液に
ＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ
、１ｍｌ）を加えた。この溶液を室温で２時間攪拌し、
溶媒を蒸発させ生成物を溶離液として酢酸エチル：メタ
ノール０〜１０％を用いてシリカによるカラムクロマト
グラフィーで精製して生成物０．０９ｇ（収率５８％）
を無色の油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５０Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ　；　１．３４−１．４０（１２
Ｈ，　ｍ）、１．５３（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１７Ｈｚ）
　、２．９１（１Ｈ，　ｓ）　、４．１８−４．３９（
８Ｈ，　ｍ）、４．６４（２Ｈ，　ｓ）　、７．１１−
７．３４（４Ｈ，　ｍ）。ｃ）１−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）エタン−
１，１−ビスホスホン酸テトラシクロヘキシルアミン塩は１３ｂを１４ｂに置き
換えて工程１３ｃにより製造した。１Ｈ　ＮＭＲ　（２
５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ　；　１．０−２．２（４３Ｈ
，　ｍ）、３．０−３．２（４Ｈ，　ｍ）、７．１−７
．５５（４Ｈ，ｍ）　。【００７９】〔実施例１５〕２−［３−（３，４−ジク
ロロベンズアミドメチル）フェニル］−１−（４−ヒド
ロキシフェノキシ）エタン−１，１−ビスホスホン酸３
−アミノベンジルブロミドから始めたほかは実施例１３
と同様に標記化合物を製造した。【００８０】〔実施例１６〕１−（４−ヒドロキシフェ
ノキシ）エタン−１，１−ビスホスホン酸テトラピバロ
イルオキシメチルエステルａ）１−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エタン−１
，１−ビスホスホン酸この化合物は工程１ｃのブロモメチルメチルエーテルを
ヨウ化メチルに置き換えて工程１ａ〜ｄにより無色の粉
末として製造した。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ）　δ　１．３（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１８Ｈｚ）
、５．０（２Ｈ，　ｓ）、６．９−及び７．２（４Ｈ，
　ＡＢｑ，Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．３−７．５（５Ｈ，　
ｍ）。ｂ）１−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エタン−１
，１−ビスホスホン酸銀塩エタノール（２０ｍｌ）中トリフルオロ酢酸銀塩（１４
．５ｇ、４当量）の溶液をエタノール（８０ｍｌ）中１
−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エタン−１，１−
ビスホスホン酸（６．４ｇ、１当量）の溶液に室温で攪
拌しながら滴下した。添加の際瞬間的に白色固形物が生
成した。３０分後沈殿を濾過によって集め、エーテルで
洗浄し、真空中で乾燥して生成物８ｇを灰色の粉末とし
て得た。ｃ）１−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エタン−１
，１−ビスホスホン酸テトラピバロイルオキシメチルエ
ステル乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中ヨードメチルピバレ
ート（１．５ｇ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）中で攪
拌した上記銀塩（１ｇ）のスラリーに室温で一度に加え
暗所に維持した。１０分後ｔｌｃ（シリカ、ＥｔＡｃ：
ヘキサン２：１）は生成物のＲｆ　０．９を示した。３
０分後得られた黄色沈殿を濾過によって除去し溶媒を蒸
発させ残留物をエーテルと水で分配した。有機相を分離
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて黄色油状物を得、
これを溶離液としてＥｔＡｃ：ヘキサン１：１を用いて
シリカによるカラムクロマトグラフィーで精製して生成
物を薄黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５０
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１．２（３６Ｈ，　ｓ）、１
．５（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．０（２Ｈ，
　ｓ）、５．６５−５．９（８Ｈ，　ｍ）　、６．８５
及び７．２（４Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　。ｄ）１−（４−ヒドロキシフェノキシ）エタン−１，１
−ビスホスホン酸テトラピバロイルメチルエステルエタ
ノール（３０ｍｌ）中上記ベンジルエステル（０．４ｇ
）を１０％　　　　　　Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１ｇ
）の存在下５５ｐｓｉ　水素で１８時間水素化した。次
にｔｌｃ（シリカ、ＥｔＡｃ：ヘキサン１：１）は生成
物のＲｆ　０．２を示した。触媒を濾過によって除去し
、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー
で精製して生成物を黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１．
２（３６Ｈ，　ｓ）、１．５（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１８
Ｈｚ）、４．５（１Ｈ，　ｓ）、５．７−５．９（８Ｈ
，　ｍ）、６．６５及び７．１（４Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ
＝９Ｈｚ）　。元素分析、Ｃ３２Ｈ５２Ｏ１６Ｐ２　の計算値：Ｃ，５
０．９２、Ｈ，６．９４、実測値：Ｃ，５０．８８、Ｈ
，７．１５【００８１】〔実施例１７〜２０〕ａ）１−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エタン−１
，１−ビスホスホン酸テトラ、トリ、ｕｎｓｙｍ−ジ、
ｓｙｍ−ジ及びモノピバロイルオキシメチルエステルア
セトニトリル（１０ｍｌ）中ヨードメチルピバレート（
２．６ｇ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）中１−（４−
ベンジルオキシフェノキシ）エタン−１，１−ビスホス
ホン酸（２ｇ、工程１６ａ〜ｂにより製造）の銀塩のス
ラリーに暗所に於て室温で攪拌しながら一度に加えた。１８時間後得られた黄色沈殿を濾過によって除去し、溶
媒を蒸発させて黄色油状物を得、これを溶離液として３
０％アセトニトリル：５０ｍＭ　　ＮＨ４ＯＡｃ→アセ
トニトリルを用いてＣ−１８による逆相ＨＰＬＣによっ
て分離して各エステルすなわち１−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エタン−１，１
−ビスホスホン酸モノピバロイルオキシメチルエステル
アンモニウム塩；１−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エタン−１，１
−ビスホスホン酸　ｕｎｓｙｍ−ジ−ピバロイルオキシ
メチルエステルアンモニウム塩１−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エタン−１，１
−ビスホスホン酸　ｓｙｍ−ジ−ピバロイルオキシメチ
ルエステルアンモニウム塩１−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エタン−１，１
−ビスホスホン酸トリピバロイルオキシメチルエステル
アンモニウム塩を得た。【００８２】〔実施例１７〕１−（４−ヒドロキシフェ
ノキシ）エタン−１，１−ビスホスホン酸モノ−ピバロ
イルオキシメチルエステルアンモニウム塩この化合物は
１−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エタン−１，１
−ビスホスホン酸モノピバロイルオキシメチルエステル
アンモニウム塩から工程１６ｄにより無色の粉末として
製造した。１Ｈ　ＮＭＲ　（３６０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ　１．２（
９Ｈ，　ｓ）　、１．４２（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１８Ｈ
ｚ）　、５．６−５．６５（２Ｈ，ｍ）　、６．８．及
び７．１（４Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　。【００８３】〔実施例１８〕１−（４−ヒドロキシフェ
ノキシ）エタン−１，１−ビスホスホン酸　ｕｎｓｙｍ
−ジ−ピバロイルオキシメチルエステルアンモニウム塩
この化合物は１−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エ
タン−１，１−ビスホスホン酸ｕｎｓｙｍ　ジピバロイ
ルオキシメチルエステルアンモニウム塩を工程１６ｄに
より無色の粉末として製造した。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５
０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ　１．２（９Ｈ，　ｓ）　、１．
３（９Ｈ，ｓ）、１．４−１．５５（３Ｈ，　ｄｄ）、
５．７−５．８５（４Ｈ，　ｍ）　、６．８　及び７．
１５（４Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ）。【００８４】〔実施例１９〕１−（４−ヒドロキシフェ
ノキシ）エタン−１，１−ビスホスホン酸　ｓｙｍ−ジ
ピバロイルオキシメチルエステルアンモニウム塩この化
合物は１−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エタン−
１，１−ビスホスホン酸ｓｙｍ　ジピバロイルオキシメ
チルエステルアンモニウム塩を工程１６ｄにより無色の
粉末として製造した。１Ｈ　ＮＭＲ　（３６０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ　１／２（
１８Ｈ，　ｓ）、１．４（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１８Ｈｚ
）　、５．６−５．７（４Ｈ，ｍ）、６．８　及び７．
１５（４Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ）。【００８５】〔実施例２０〕１−（４−ヒドロキシフェ
ノキシ）エタン−１，１−ビスホスホン酸トリピバロイ
ルオキシメチルエステルアンモニウム塩この化合物は１
−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エタン−１，１−
ビスホスホン酸トリジピバロイルオキシメチルエステル
アンモニウム塩を工程１６ｄにより無色の粉末として製
造した。１Ｈ　ＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　１．
２（２７Ｈ，　ｓ）、１．４（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝１８
Ｈｚ）　、５．６−５．９（６Ｈ，　ｍ）、６．８　及
び７．１５（４Ｈ，　ＡＢｑ，　Ｊ＝９Ｈｚ）。【００８６】〔実施例２１〕錠剤製剤次の化合物を各々１．０、２．０、２５．０、２６．０
、５０．０及び１００．０ｍｇ含有する錠剤を以下に示
す通り調製する。１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−４−（４−フェノ
キシフェニル）ブタン−１，１−ビスホスホン酸テトラ
シクロヘキシルアミン塩２−［４−（３，４−ジクロロベンズアミドメチル）フ
ェニル］−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）エタン−
１，１−ビスホスホン酸　　　　　　　　　　　　有効化合物１〜２５ｍｇを含
有する投与量の錠剤　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量　
　ｍｇ　　有効化合物　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１．０　　　　　　　２．０　　　　
　　２５．０　　　　微晶性セルロース　　　　　　　
　　　　　　　　　４９．２５　　　　　４８．７５　
　　　　３７．２５　　　変性食品コーンスターチ　　
　　　　　　　　４９．２５　　　　　４８．７５　　
　　　３７．２５　　　ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　０．５０　　　　　　０．５０　　　　
　　０．５０　──────────────────
───────────────　　　　　　　　　　
有効化合物２６〜１００ｍｇを含有する投与量の錠剤　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　用量　　ｍｇ　　有効化合物
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２６．
０　　　　　　５０．０　　　　　１００．０　　微晶
性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　５２．
０　　　　　１００．０　　　　　２００．０　　変性
食品コーンスターチ　　　　　　　　　　　２．２１　
　　　　　４．２５　　　　　　８．５　　ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　　　０．３９　　　　　
　０．７５　　　　　　１．５───────────
──────────────────────有効化
合物、セルロース及びコーンスターチの一部の全てを混
合し、１０％コーンスターチペーストに顆粒した。得ら
れた顆粒を篩にかけ乾燥し残りのコーンスターチ及びス
テアリン酸マグネシウムと混和した。次に得られた顆粒
は１錠当たりの有効成分１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２５
．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００ｍｇ
を含有する錠剤に圧縮する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　双極性及び非双極性鬱病性障害及び躁
病以外の精神病性障害の治療及び／又は予防用薬剤の製
造のための、式Ｉ【化１】（式中Ｒ１　は炭化水素を表わす。Ｒ２　及びＲ３は独
立して水素、炭化水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、−ＯＲａ　、−ＯＣＯＲａ　、−Ｓ
Ｒａ　、−ＳＯ２ＮＲ　ａ　Ｒ　ｂ　、−ＮＲａ　Ｒ　
ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯＲ　ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯ２Ｒｂ
　、−ＮＲａ　ＳＯ２Ｒｂ　、−ＣＯＲ　ａ　、−ＣＯ
２Ｒａ　又は−ＣＯＮＲａ　Ｒ　ｂ　を表わすか又はＲ
２　とＲ３　が一緒にメチレンジオキシを表わす。Ｒａ
　及びＲｂ　は独立して水素又は炭化水素を表わす。）
で表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る塩又は
前駆体の用途。
【請求項２】　　式ＩＩ【化２】（式中Ｒ１１は炭化水素を表わす。Ｒ１２及びＲ１３は
独立して水素、炭化水素、ハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、ニトロ、−ＯＲａ　、−ＯＣＯＲａ　、−
ＳＲａ　、−ＳＯ２ＮＲ　ａ　Ｒ　ｂ　、−ＮＲａ　Ｒ
ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯＲ　ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯ２Ｒｂ
　、−ＮＲａ　ＳＯ２Ｒｂ　、−ＣＯＲ　ａ　、−ＣＯ
２Ｒａ　又は−ＣＯＮＲａ　Ｒ　ｂ　を表わすか又はＲ
１２とＲ１３が一緒にメチレンジオキシを表わす。Ｒａ
　及びＲｂ　は独立して水素又は炭化水素を表わす。但
しＲ１１が置換されないＣ１−８　アルキル又は置換さ
れないアリール（Ｃ１−４　）アルキルを表わしＲ１２
が水素を表わす場合にはＲ１３は水素、直鎖又は分枝鎖
Ｃ１−４　アルキル、アミノ、Ｃ１−４　アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ１−４　）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ
１−４　アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４
　アルコキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ１−４　ア
ルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲン又はトリフルオロ
メチルを表わさない。）で表わされる化合物又はその塩
又は前駆体。
【請求項３】　　請求項２記載の化合物ＩＩ又はその塩
の生体内加水分解可能なモノ、ジ、トリ又はテトラエス
テル。
【請求項４】　　式ＩＩＩ【化３】（式中Ｒ２１は置換されたＣ１−８　アルキル、置換さ
れたアリール（Ｃ１−４　）アルキル、任意に置換され
たアリール（Ｃ５−８　）アルキル、任意に置換された
Ｃ３−７　シクロアルキル（Ｃ１−８　）アルキル、任
意に置換されたＣ３−７　ヘテロシクロアルキル（Ｃ１
−８　）アルキル又は任意に置換されたヘテロアリール
（Ｃ１−８　）アルキルを表わす。Ｒ２２及びＲ２３は
独立して水素、炭化水素、ハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、ニトロ、−ＯＲａ　、−ＯＣＯＲａ　、−
ＳＲａ　、−ＳＯ２ＮＲ　ａ　Ｒ　ｂ　、−ＮＲａ　Ｒ
　ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯＲ　ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯ２Ｒ
ｂ　、−ＮＲａ　ＳＯ２Ｒｂ　、−ＣＯＲ　ａ　、−Ｃ
Ｏ２Ｒａ　又は−ＣＯＮＲａ　Ｒ　ｂ　を表わすか又は
Ｒ２２とＲ２３が一緒にメチレンジオキシを表わす。Ｒ
ａ　及びＲｂ　は独立して水素又は炭化水素を表わす。）で表わされる請求項２記載の化合物及びその塩及び前
駆体。
【請求項５】　　式ＩＶ【化４】（式中Ｒ３１は炭化水素を表わす。Ｒ３２はヒドロキシ
（Ｃ１−８　）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＯＣＯＲ
ａ　、−ＳＯ２ＮＲ　ａ　Ｒ　ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯＲ
　ｂ　、−ＮＲａ　ＣＯ２Ｒｂ　、−ＮＲａ　ＳＯ２Ｒ
ｂ　、−ＣＯＲ　ａ　又は−ＣＯＮＲａ　Ｒ　ｂ　を表
わす。Ｒａ　及びＲｂ　は独立して水素又は炭化水素を
表わす。）で表わされる請求項２記載の化合物及びその
塩及び前駆体。
【請求項６】　　１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−
２−メトキシエタン−１，１−ビスホスホン酸２−（３
，４−ジクロロフェニル）−１−フェノキシエタン−１
，１−ビスホスホン酸２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−フェノキシエ
タン−１，１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−４−フェノキシブ
タン−１，１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−４−（４−フェノ
キシフェニル）ブタン−１，１−ビスホスホン酸１−（
４−ヒドロキシフェノキシ）−７−（２−ヒドロキシフ
ェニル）ヘプタン−１，１−ビスホスホン酸１−（４−
ヒドロキシフェノキシ）−６−（２−ヒドロキシフェニ
ル）ヘキサン−１，１−ビスホスホン酸５−ヒドロキシ
−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）ペンタン−１，１
−ビスホスホン酸２−（４−シアノフェニル）−１−（４−ヒドロキシフ
ェノキシ）エタン−１，１−ビスホスホン酸２−（２−
アミノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェノ
キシ）エタン−１，１−ビスホスホン酸２−（３−アミ
ノメチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェノキシ
）エタン−１，１−ビスホスホン酸２−（４−アミノメ
チルフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）エ
タン−１，１−ビスホスホン酸６−アミノ−１−（４−
ヒドロキシフェノキシ）ヘキサン−１，１−ビスホスホ
ン酸２−（３−ベンズアミドメチルフェニル）−１−（４−
ヒドロキシフェノキシ）エタン−１，１−ビスホスホン
酸１−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）エタン−
１，１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−（２−ヒドロ
キシフェニル）エタン−１，１−ビスホスホン酸１−（
４−ヒドロキシフェノキシ）−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エタン−１，１−ビスホスホン酸７−ヒドロキ
シ−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘプタン−１，
１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−（４−メチル
フェニル）エタン−１，１−ビスホスホン酸１−（４−
ヒドロキシフェノキシ）−２−（４−フェノキシフェニ
ル）エタン−１，１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロ
キシフェノキシ）−２−（４−ヨードフェニル）エタン
−１，１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノ
キシ）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタ
ン−１，１−ビスホスホン酸２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロ
キシフェノキシ）エタン−１，１−ビスホスホン酸１−
（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−［４−（５，６，
７，８−テトラヒドロナフチ−１−イルオキシ）フェニ
ル］エタン−１，１−ビスホスホン酸４−アミノ−１−
（４−ヒドロキシフェノキシ）ブチル−１，１−ビスホ
スホン酸２−（３−シアノフェニル）−１−フェノキシエタン−
１，１−ビスホスホン酸２−（４−クロロフェニル）−１−フェノキシエタン−
１，１−ビスホスホン酸２−（３−カルボキシフェニル）−１−フェノキシエタ
ン−１，１−ビスホスホン酸２−（４−フルオロフェニル）−１−フェノキシエタン
−１，１−ビスホスホン酸２−（３−ニトロフェニル）−１−フェノキシエタン−
１，１−ビスホスホン酸２−［４−（３，４−ジクロロベンズアミドメチル）フ
ェニル］−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）エタン−
１，１−ビスホスホン酸２−［３−（３，４−ジクロロベンズアミドメチル）フ
ェニル］−１−（４−ヒドロキシフェノキシ）エタン−
１，１−ビスホスホン酸１−［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］エタン−
１，１−ビスホスホン酸及びその塩及び前駆体から選択される請求項２記載の化
合物。
【請求項７】　　１−（４−ヒドロキシフェノキシ）エ
タン−１，１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）ブタン−１，１−ビ
スホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−フェニルエタ
ン−１，１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−４−フェニルブタ
ン−１，１−ビスホスホン酸１−（４−ヒドロキシフェノキシ）−４−メチルペンタ
ン−１，１−ビスホスホン酸１−（２，４−ジヒドロキシフェノキシ）エタン−１，
１−ビスホスホン酸１−（３，４−ジヒドロキシフェノキシ）エタン−１，
１−ビスホスホン酸１−［（４−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピル）フェノキ
シ］エタン−１，１−ビスホスホン酸１−［（４−ヒドロキシ−３−メチル）フェノキシ］エ
タン−１，１−ビスホスホン酸１−（３−ヒドロキシフェノキシ）エタン−１，１−ビ
スホスホン酸１−（４−アミノフェノキシ）エタン−１，１−ビスホ
スホン酸から選択され、１−（４−ヒドロキシフェノキシ）エタ
ン−１，１−ビスホスホン酸テトラピバロイルオキシメ
チルエステル及びその塩も包含する化合物。
【請求項８】　　治療に用いるための請求項２〜７記載
のいずれかの化合物又はその療法的に使用し得る塩又は
その前駆体。
【請求項９】　　請求項２〜７記載のいずれかの化合物
又はその医薬的に使用し得る塩又はその前駆体の少なく
とも１種を医薬的に使用し得る担体の１種以上と共に包
含している医薬組成物。
【請求項１０】　　式Ｒ１　−Ｘの化合物を式Ｖ【化５
】（式中Ｒ１　、Ｒ２　及びＲ３　は請求項１で定義した
通りであり、Ｘは脱離基を表わし、Ｚは適当な保護基を
表わす）で表わされるアニオンと反応させ、次いで保護
基を除去し更に得られた化合物の前駆体を任意により生
成させ次いで所望される場合には最初に得られた式Ｉの
化合物をそれ自体既知の方法を用いて更に式Ｉの化合物
に変換することを特徴とする請求項１記載の式Ｉの化合
物の製造方法。