JPH04243829A - Ｎ−置換アミノアルカンホスフィン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、「小発作」型のてんか
んの治療用、及び周知の抗てんかん薬で治療した場合に
起こりうる「小発作」型状態の抑制用の抗てんかん薬と
して、及び「小発作」型のてんかんを治療するための抗
てんかん薬の調製に、ＧＡＢＡＢ　−きっ抗特性を有す
る化合物を使用することに関する。本発明はまた、これ
らの化合物を含む抗てんかん薬及びこのような薬品の調
製方法に関し、そしてこのような薬品の投与により特性
付けられる、「小発作」型てんかん症を治療する、及び
周知の抗てんかん薬で治療した場合に起こりうる「小発
作」型状態を抑制する方法に関する。さらに本発明は、
ＧＡＢＡＢ　−きっ抗特性を有する新規化合物、これら
の調製方法、及びこれらを含む医薬組成物に関する。 【０００２】ＧＡＢＡＢ　−きっ抗特性を有する化合物
はＧＡＢＡＢ　−受容体に結合して、ＧＡＢＡ（γ−ア
ミノ酪酸）のきっ抗体として働くことができる化合物、
として理解されるべきである。例えば、これらは以下の
化学式Ｉ、すなわち、 【０００３】 【化６】 【０００４】（式中、Ｒ１　，Ｒ２　、及びＲ３　基の
一つは水素、または脂肪族、脂環族、アリール脂肪族、
または芳香族基であり、他は水素、または、Ｒ１　また
はＲ２　の場合はヒドロキシ、またはＲ１　の場合はハ
ロゲン、またはＲ２　とＲ２　′とが同じ場合はオキソ
であり、そして残る基は水素であり、Ｒ１　は水素また
はハロゲンであり、Ｒ２　は水素、ヒドロキシ、または
Ｒ２　と同じ場合はオキソであり、Ｒ４　及びＲ５　は
水素であり、またはＲ４　はアリール脂肪族またはヘテ
ロアリール脂肪族基であり、そしてＲ５　は水素、脂肪
族基、またはＲ４　群であり、及びＲは少なくとも２個
の炭素原子を有する、脂肪族、脂環族、脂環−脂肪族、
アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、または芳香族
基であり、またはＲ１　が水素またはヒドロキシであり
、Ｒ２　が芳香族基であり、そしてＲ１　′，Ｒ２　′
、及びＲ３　が水素である場合には、Ｒはメチルである
）の化合物、及び医薬的に許容できるこれらの塩類であ
る。 【０００５】ＧＡＢＡＢ　−きっ抗特性を有する新奇化
合物は、特に化学式Ｉ（式中、Ｒ１　，Ｒ１　′，Ｒ２
　′、及びＲ３　は水素であり、Ｒ２　は水素またはヒ
ドロキシであり、Ｒ４　は未置換１−フェニル−低級ア
ルキル以外のアリール脂肪族基であるか、またはヘテロ
アリール脂肪族基であり、Ｒ５　は水素、低級アルキル
、またはＲ４　群であり、そしてＲは少なくとも２個の
炭素原子を有する、脂肪族、脂環族、脂環−脂肪族、ま
たはアリール脂肪族基である）の、アリール脂肪族でＮ
−置換したアミノアルカンホスフィン酸、及び医薬的に
許容できるこれらの塩類である。 【０００６】脂肪族基Ｒは、例えば、少なくとも２個の
炭素原子を有する低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、オキソ−低級アルキル、ヒドロキシ−また
はジヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
ケニル、モノ−、ジ−、またはポリ−ハロ−低級アルキ
ル、モノ−、ジ−、またはポリ−ハロ−低級アルケニル
、モノ−、ジ−、またはポリ−ハロ（ヒドロキシ）−低
級アルキル、モノ−、ジー、またはポリ−ハロ（ヒドロ
キシ）−低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキ
ル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキ
シ（ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシ（ハ
ロ）−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル
、及びジ−低級アルキルチオ−低級アルキル、である。 脂肪族基Ｒ１　，Ｒ２　、及びＲ３　は、特にメチルを
含む低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキ
ニルである。 【０００７】脂環族基は、例えば、シクロアルキルであ
り、そして脂環族基Ｒの場合は、これらはまたヒドロキ
シシクロアルキル、オキサ−、ジオキサ−、チア−、及
びジチア−シクロアルキルである。 【０００８】脂環−脂肪族基は、例えば、シクロアルキ
ル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、
モノ−、ジ−、またはトリ−ヒドロキシシクロアルキル
−低級アルキル、シクロアルキル（ヒドロキシ）−低級
アルキル、及び（低級アルキルチオ）シクロアルキル（
ヒドロキシ）−低級アルキルである。 【０００９】アリール脂肪族基は、例えば、モノ−、ま
たはジ−フェニル−低級アルキルまたはナフチル−低級
アルキル（これらの各々は未置換か、または低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及び／ま
たはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−、またはト
リ−置換したもの）であり、好ましくは、上記のように
置換したα−フェニル−低級アルキル、または未置換の
α，α−ジフェニル−またはα−ナフチル−低級アルキ
ルである。 【００１０】ヘテロアリール脂肪族基は、例えば、チエ
ニル−、フリル−、またはピリジル−低級アルキル（こ
れらの各々は未置換か、または置換、特にハロゲンでモ
ノ−またはジ−置換したもの）であり、好ましくは、未
置換のα−チエニル−、α−フリル−、またはα−ピリ
ジル−低級アルキルである。 【００１１】芳香族基は、例えば、フェニルであり、こ
れは、芳香族基Ｒ１，Ｒ２　、及びＲ３　の場合には、
例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、及び
／またはトリフルオロメチルで置換、特にハロゲンで置
換されたものが好ましく、そしてまたナフチルでもある
。 【００１２】ここまで及びこれ以降について、低級基及
び化合物は、例えば、炭素原子（Ｃ原子）を７個まで、
好ましくは４個までを含有する基及び化合物、であると
して理解されるべきである。 【００１３】低級アルキルＲは、例えば、Ｃ２　〜Ｃ７
　アルキル、好ましくはプロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、　ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、またはペンチルのようなＣ３　〜Ｃ５　アルキルであ
るが、ヘキシルまたはヘプチル基のようなＣ６　〜Ｃ７
　アルキル基であることもできる。 【００１４】低級アルキルＲ５　は、例えば、Ｃ１　〜
Ｃ７　アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、またはブチルのようなＣ１　〜Ｃ４　
アルキルであるが、イソブチル、　ｓｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、またはペンチル、ヘキシル、またはヘ
プチル基のようなＣ５　〜Ｃ７　アルキル基であること
もできる。 【００１５】低級アルケニルは、例えば、ビニル、アリ
ル、またはブト−２−エニルのようなＣ２　〜Ｃ４　ア
ルケニルであるが、ペンテニル、ヘキセニル、またはヘ
プテニルのようなＣ５　〜Ｃ７　アルケニル基であるこ
ともできる。 【００１６】低級アルキニルは、例えば、Ｃ２　〜Ｃ７
　アルキニルであり、好ましくは、α，β−位よりも高
い位置で三重結合を有するＣ３　〜Ｃ５　アルキニル、
例えば、２−プロピニル（プロパルギル）、ブト−３−
イン−１−イル、ブト−２−イン−１−イル、またはペ
ント−３−イン−１−イルである。 【００１７】オキソ−低級アルキルは、好ましくはα−
位よりも高い位置でオキソ基を有し、そして例えばＣ２
　〜Ｃ７　アルキル、特に２−オキソプロピル、２−ま
たは３−オキソブチル、または３−オキソペンチルのよ
うなオキソ−Ｃ３　〜Ｃ６　アルキルである。 【００１８】ヒドロキシ−低級アルキルは、ヒドロキシ
基を好ましくはα−またはβ−位に持ち、そして例えば
、１−ヒドロキシエチル、１−または２−ヒドロキシプ
ロピル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、１−または
２−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシイソブチル、ま
たは２−ヒドロキシ−３−メチルブチルのような、対応
するヒドロキシ−Ｃ２　〜Ｃ７　アルキルである。 【００１９】ジヒドロキシ−低級アルキルは、ヒドロキ
シ基を特にα，β−位に持ち、そして例えば、１，２−
ジヒドロキシプロプ−２−イルのようなα，β−ジヒド
ロキシ−Ｃ３　〜Ｃ７　アルキルである。 【００２０】ヒドロキシ−低級アルケニルは、ヒドロキ
シ基を好ましくはα−位に、及び二重結合を好ましくは
α，β−位よりも高い位置に持ち、そして例えば、対応
するα−ヒドロキシ−Ｃ３　〜Ｃ５　アルケニル、例え
ば１−ヒドロキシブト−２−エニルである。 【００２１】モノ−、ジ−、またはポリ−ハロ−低級ア
ルケニルは、例えば１−フルオロブト−２−エニルのよ
うな、モノ−、ジ−、またはトリ−フルオロ−Ｃ２　〜
Ｃ５　アルケニルである。 【００２２】モノ−、ジ−、またはトリ−ハロ（ヒドロ
キシ）−低級アルキルは、ヒドロキシ基を好ましくはα
−位に、及びハロゲン原子を好ましくはα−位よりも高
い位置に持ち、そして例えば、４，４，４−トリフルオ
ロ−１−ヒドロキシブチルのような、対応するモノ−、
ジ−、またはトリ−フルオロ−α−Ｃ２　〜Ｃ７　アル
キルである。 【００２３】モノ−、ジ−、またはポリ−ハロ−低級ア
ルキルは、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル
、４，４，４−トリフルオロブチル、１−または２−フ
ルオロブチル、または１，１−ジフルオロブチルのよう
な、モノ−、ジ−、またはトリ−フルオロ−Ｃ２　〜Ｃ
５　アルキルである。 【００２４】低級アルコキシは、例えば、Ｃ１　〜Ｃ７
　アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、またはブトキシのようなＣ１　
〜Ｃ４　であるが、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシ、またはペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ、またはヘプチルオキシのようなＣ５　〜Ｃ７　
アルコキシ基であることもできる。 【００２５】モノ−、ジ−、またはトリ−ハロ（ヒドロ
キシ）−低級アルケニルは、ヒドロキシ基を好ましくは
α−位に、及びハロゲン原子を好ましくはα−位より高
い位置に持ち、そして例えば、２−フルオロ−１−ヒド
ロキシブテン−２−イルのような、対応するモノ−、ジ
−、またはトリ−フルオロ−α−ヒドロキシ−Ｃ２　〜
Ｃ５　アルケニルである。 【００２６】低級アルコキシ−低級アルキルは、例えば
、メトキシ−またはエトキシ−メチル、２−メトキシエ
チル、２−エトキシエチル、３−メトキシ−または３−
エトキシ−プロピル、または１−または２−メトキシブ
チルのような、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ−Ｃ１　〜Ｃ
４　アルキルである。 【００２７】ジ−低級アルコキシ−低級アルキルは、例
えば、ジ−Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ−Ｃ１　〜Ｃ４　
アルキル、例えばジメトキシメチル、ジプロポキシメチ
ル、１，１−または２，２−ジエトキシエチル、ジイソ
プロポキシメチル、ジブトキシメチル、または３，３−
ジメトキシプロピル、である。 【００２８】低級アルコキシ（ヒドロキシ）−低級アル
キルは、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロプ
−２−イルのような、Ｃ１　〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ２　
〜Ｃ７（ヒドロキシ）アルキルである。 【００２９】低級アルコキシ（ハロ）−低級アルキルは
、例えば、２−フルオロ−３−メトキシブチルのような
、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ−Ｃ２　〜Ｃ５（ハロ）−
低級アルキルである。 【００３０】低級アルキルチオ−低級アルキルは、例え
ば、メチルチオ−またはエチルチオ−メチル、２−メチ
ルチオエチル、２−エチルチオエチル、３−メチルチオ
−または３−エチルチオ−プロピル、または２−メチル
チオブチルのような、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルチオ−Ｃ
１　〜Ｃ４アルキルである。 【００３１】ジ−低級アルキルチオ−低級アルキルは、
例えば、ジ−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルチオ−Ｃ１　〜Ｃ
４　アルキル、例えばジメチルチオメチル、ジプロピル
チオメチル、１，１−または２，２−ジエチルチオエチ
ル、ジイソプロピルチオメチル、ジブチルチオメチル、
または３，３−ジメチルチオプロピル、である。 【００３２】モノ−またはジ−フェニル−低級アルキル
は、例えば、ベンジル、１−または２−フェニルエチル
、２−フェニルプロプ−２−イル、またはジフェニルメ
チル、または次に、２−フェニルエチル、２−フェニル
プロプ−１−イル、または３−フェニルプロプ−１−イ
ルのような、モノ−またはジ−フェニル−Ｃ１　〜Ｃ４
　アルキルである。 【００３３】ナフチル−低級アルキルは、例えば、１−
または２−ナフチルメチルのような、ナフチル−Ｃ１　
〜Ｃ４　アルキルである。 【００３４】チエニル−、フリル−、またはピリジル−
低級アルキルは、例えば、チエニル−、フリル−、また
はピリジル−メチル、１−チエニル−、１−フリル−、
または１−ピリジル−エチル、２−チエニル−、２−フ
リル−、または２−ピリジル−プロプ−２−イル、また
は次に、２−チエニル−、２−フリル−、または２−ピ
リジル−エチル、２−チエニル−、２−フリル−、２−
ピリジル−プロプ−１−イル、または３−チエニル−、
３−フリル−、または３−ピリジル−プロプ−１−イル
である。 【００３５】ハロゲンは、例えば、塩素、ヨウ素、また
はフッ素のような、原子番号５３のものまでを含むハロ
ゲンであり、そして臭素もまたそうである。 【００３６】シクロアルキルは、例えば、Ｃ３　〜Ｃ８
　シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、またはシクロヘキシルのようなＣ３
　〜Ｃ６　シクロアルキル、である。 【００３７】ヒドロキシシクロアルキルは、例えば、１
−ヒドロキシシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロブ
チル、またば１−ヒドロキシシクロヘキシルのような、
α−ヒドロキシ−Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアルキルである
。 【００３８】オキサ−またはチア−シクロアルキルは、
例えば、オキサ−またはチア−シクロアルキル、特に２
−オキサシクロプロピル（オキシラニル）、２−または
３−オキサシクロブチル（オキセタニル）、２−または
３−チアシクロブチル（チエタニル）、２−または３−
オキサシクロペンチル（テトラヒドロフラニル）、２−
または３−チアシクロペンチル（チオラニル）、または
２−オキサシクロヘキシル（テトラヒドロピラニル）の
ような、オキサ−またはチア−Ｃ３　〜Ｃ６　シクロア
ルキルである。 【００３９】ジオキサシクロアルキルは、例えば、１，
３−ジオキソラン−２−イルまたは１，３−ジオキサン
−２−イルのような、１，３−ジオキサ−Ｃ３　〜Ｃ８
　シクロアルキルである。 【００４０】ジチアシクロアルキルは、例えば、１，３
−ジチオラン−２−イルまたは１，３−ジチアン−２−
イルのような、１，３−ジチア−Ｃ３　〜Ｃ８　シクロ
アルキルである。 【００４１】シクロアルキル−低級アルキルは、例えば
、Ｃ３　〜Ｃ８　シクロアルキル−Ｃ１　〜Ｃ４　アル
キル、特に、α−（Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアルキル）−
Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、例えばシクロプロピルメチル
、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、または
シクロヘキシルメチル、のような、Ｃ３　〜Ｃ６　シク
ロアルキル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルである。 【００４２】シクロアルケニル−低級アルキルは、例え
ば、Ｃ３　〜Ｃ８　−、特に、α−（Ｃ３　〜Ｃ６　シ
クロアルケニル）−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルである。 【００４３】モノ−、ジ−、またはトリヒドロキシシク
ロアルキル−低級アルキルは、例えば、モノ−、ジ−、
またはトリヒドロキシ−Ｃ３　〜Ｃ８　−、特に、α−
（モノ−、ジ−、またはトリヒドロキシ−Ｃ３　〜Ｃ６
　シクロアルキル）−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、例えば
、３，４−ジヒドロキシシクロヘキシルメチルまたは３
，４，５−トリヒドロキシシクロヘキシルメチル、のよ
うなモノ−、ジ−、またはトリヒドロキシ−Ｃ３　〜Ｃ
６　シクロアルキル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルである。 【００４４】シクロアルキル（ヒドロキシ）−低級アル
キルは、例えば、α−（Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアルキル
）−α−ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４　アルキル、例えばシ
クロプロピル（ヒドロキシ）メチル、シクロブチル（ヒ
ドロキシ）メチル、またはシクロヘキシル（ヒドロキシ
）メチル、のようなＣ３　〜Ｃ６　シクロアルキル−Ｃ
１　〜Ｃ４（ヒドロキシ）アルキルである。 【００４５】（低級アルキルチオシクロアルキル）（ヒ
ドロキシ）−低級アルキルは、例えば、（２−メチルチ
オシクロプロプ−１−イル）ヒドロキシメチルのような
１−（Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルチオ−Ｃ３　〜Ｃ６　シ
クロアルキル）−１−ヒドロキシ−Ｃ１　〜Ｃ４　アル
キルである。 【００４６】化学式Ｉの化合物は、両性化合物であるた
め分子内塩を形成し、そして酸添加による塩及び塩基添
加による塩の両方を形成することができる。 【００４７】化学式Ｉの化合物の酸付加塩は、例えば、
医薬品として許容できる、ハロゲン水素酸、硫酸、また
はリン酸のような適当な無機酸とのこれらの塩、例えば
塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、またはリン酸塩
、または適当な脂肪族または芳香族スルホン酸またはＮ
−置換スルファミド酸との塩、例えばメタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トリエンスルホン酸塩
、またはＮ−シクロヘキシルスルファミド酸塩（シクラ
メート）である。 【００４８】化学式Ｉの化合物の塩基との塩は、例えば
、Ｉａ，Ｉｂ，ＩＩａ、及びＩＩｂ族の金属由来の無毒
性金属塩、例えば、アルカリ金属塩、特にナトリウムま
たはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、特にカルシウム
またはマグネシウム塩、のような医薬品として許容でき
る塩基とのこれらの塩であり、そしてまた、未置換また
はＣ−ヒドロキシル化脂肪族アミン、特にモノ−、ジ−
、またはトリ−低級アルカリアミン、例えばメチル−、
エチル−、またはジエチル−アミン、エタノール−、ジ
エタノール−、またはトリエタノール−アミン、トリス
（ヒドロキシメチル）メチルアミン、または２−ヒドロ
キシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンのようなモノ−、ジ−、
またはトリ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、２
−（ジメチルアミノ）エタノールまたはＤ−グルカミン
のような、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ，Ｎ
−ジ−低級アルキルアミンまたはＮ−（ポリヒドロキシ
−低級アルキル）−低級アルキルアミン、または四級脂
肪族アンモニウム水酸化物、例えば水酸化テトラブチル
アンモニウム、でもある。 【００４９】不斉炭素原子の存在によって、本発明の従
う化合物は異性体混合物、特にラセミ体の形にあるか、
または純粋な異性体、特に光学対掌体の形にあることが
できる。 【００５０】化学式Ｉ（式中、基Ｒ１　，Ｒ２　、及び
Ｒ３　の一つは、水素または脂肪族、脂環族、アリール
脂肪族、または芳香族基であり、他は、水素、またはＲ
１　またはＲ２　の場合にはヒドロキシであり、そして
残る基は水素であり、そしてＲ１　′，Ｒ２　′，Ｒ４
　、及びＲ５　は水素である）の化合物及び医薬品とし
て許容できるこれらの塩類、及びこれらのＧＡＢＡＢ　
きっ抗特性は周知であり、そして薬剤におけるノーオト
ロピック、不安除去、及び抗うつ活性成分として既に提
唱されている。 【００５１】化学式Ｉの新規化合物及び医薬品として許
容できるこれらの塩類はまた、貴重なＧＡＢＡＢ　きっ
抗特性をも有する。特に、これらはＧＡＢＡＢ　受容体
へ効果的に結合することを示し、そしてその受容体にお
けるＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）のきっ抗体である。機
構の観点から、ＧＡＢＡＢ　受容体へのきっ抗作用は、
迅速な刺激アミノ酸伝達物質の放出を増加させ、このよ
うに脳内の情報のプロセシングを向上させることができ
る。このことと一致して、海馬に潜在する遅いシナプス
後阻害（これはＧＡＢＡＢ　機構に属する）が、きっ抗
体により破壊されて、このようにより迅速な神経インパ
ルス伝達連鎖をさせることは発見である。 【００５２】他方で、抗うつ病薬および繰り返し電気シ
ョックでの慢性処置がラットの大脳皮質中のＧＡＢＡＢ
　−レセプターの数を増加させることがわかった。レセ
プター理論によれば、ＧＡＢＡＢ　−アンタゴニストで
の慢性処置も同じ効果を生じるであろう。従って、この
理由と他の理由で、ＧＡＢＡＢ　−アンタゴニストは抗
うつ薬として作用することができる。 【００５３】本発明の新規ＧＡＢＡＢ　−アンタゴニス
トは、約１０−８Ｍ（モル／リットル）以上のＩＣ５０
値でラットの大脳皮質膜中のＧＡＢＡＢ　−レセプター
と相互作用する。バクロフェンのようなＧＡＢＡＢ　−
アンタゴニストとは異なり、本発明のものはラットの大
脳皮質切片においてノルアドレナリンによるアデニレー
トシクラーゼの刺激を増強するが、バクロフェンの作用
に対してアンタゴニストとして作用する。バクロフェン
に対する拮抗作用は、電気生理学的モデル、例えばペニ
シリン誘発性「てんかん」海馬切片調製物において試験
管内で証明することができる。この場合、６μＭの濃度
のバクロフェンが錐体細胞の「てんかん様」放電を阻害
する。本発明の化合物は、約１０〜約１００　μＭの濃
度においてバクロフェン作用に対するアンタゴニストと
して作用する。生体内では、該拮抗作用は、ラットの大
脳皮質中のバクロフェンのイオン泳動によりおよび１０
〜１００ｍｇ　／ｋｇの用量でのアンタゴニストの全身
投与により、証明することができる。約３０ｍｇ／ｋｇ
の用量において、バクロフェンの筋弛緩作用に対する拮
抗が起こり、これはＲｏｔａｒｏｄ　モデルで測定され
る。 【００５４】新規ＧＡＢＡＢ　−アンタゴニストはバク
ロフェンに対する拮抗作用を示すだけでなく、内因性Ｇ
ＡＢＡに対するアンタゴニストとして独立的な作用も示
す。従った、該アンタゴニストは、抗うつ性、不安解消
性および／または向神経性に特徴的な常用の行動モデル
において活性である。式Ｉの化合物は、Ｐｏｒｓｏｌｔ
　に従った浮上試験、Ｇｅｌｌｅｒ試験、事前試験また
は事後試験状況での遅延性受動回避試験（一回試行修正
）、二室試験、および複雑な迷路において経口投与によ
り活性であることがわかった。更に、アカゲザルでの実
験において、増強された遊び本能、好奇心、社会的グル
ーミング行動、および不安症状の減少が観察された。 【００５５】式Ｉの新規化合物およびそれらの医薬上許
容される塩は、例えば大脳不全、感情の抑圧および不安
状態の症状の処置のために、向神経薬、抗うつ薬および
不安解消薬として非常に適当である。バクロフェンに対
する既知のＧＡＢＡＢ　−アンタゴニストの拮抗作用の
ため、式Ｉの化合物のようなＧＡＢＡＢ　−アンタゴニ
ストは抗てんかん活性成分を持たない。 【００５６】驚くべきことに、ＧＡＢＡＢ　−アンタゴ
ニスト、特に式Ｉの化合物は、生体内において顕著な抗
欠神性質を有する。それらの性質は、欠神性てんかんの
ための下記の動物モデルにおける自発性「スパイクおよ
びウエーブ」放電に対する顕著な阻害作用に基づいて特
定株のラットにおいて証明することができる。 【００５７】Ｃｅｎｔｒｅ　ｄｅ　Ｎｅｕｒｏｃｈｉｍ
ｉｅ　ｉｎ　Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ　で飼育されたＷｉ
ｓｔａｒラットの約３０％が行動に自発的変化を示し、
それの脳電図（ＥＥＧ）　および症状がヒトの欠神（小
発作）のものに匹敵する。自発性「スパイクおよびウエ
ーブ」放電（ＳＷＤ；前頭頂骨皮質；７−８Ｈｚ；３０
０−１０００μＶ、持続期間０．５〜４０秒、平均値＝
６．０±３．４秒）および頻繁には顔面性間代性筋痙攣
が行動の中断に伴う。それらの欠神様状態は自発的に且
つ繰り返して起こる。それらのラットの選択的飼育によ
り、ラットの１００　％がＳＷＤを示す株（てんかんラ
ット）を得ることができた。対して、１００　％が無Ｓ
ＷＤである株（対照ラット）を飼育することができた。 この薬理学的モデルは、Ｖｅｒｇｎｅｓ　Ｍ．，　Ｍａ
ｒｅｓｃａｕｘ　Ｃ．，　Ｍｉｃｈｅｌｅｔｔｉ　Ｇ．
，　Ｒｅｉｓ　Ｊ．，　Ｄｅｐａｕｌｉｓ　Ａ．，Ｒｕ
ｍｂａｃｈ　Ｌ．　およびＷａｒｔｅｒ　Ｊ．Ｍ．，　
　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ　．　３３：９７−１０
１（１９８２）において記載されている。 【００５８】このモデルでは、臨床的に使用した抗てん
かん薬エトサクシミド、ジアゼパム、トリメタジオンお
よびバルプロ酸ナトリウムは、≧２５ｍｇ／ｋｇ（エト
サクシミド）、≧０．５ｍｇ／ｋｇ（ジアゼパム）およ
び≧５０ｍｇ／ｋｇ（トリメタジオンおよびバルプロ酸
ナトリウム）の用量において、用量依存形式でスパイク
およびウエーブ放電を減少させる。カルバマゼピンおよ
びフェニトインは無効であるかまたは高用量では発作を
悪化させる。フェノバルビタールは２．５〜１０ｍｇ／
ｋｇでは効果的でありそして２０ｍｇ／ｋｇでは無効で
ある。ラットの痙攣性発作およびヒトの欠神におけるそ
れらの抗てんかん薬の作用は、この動物モデルが欠神性
てんかんのための薬理学的モデルを意味するという仮定
を裏付ける。その予想値は、他の常用の動物モデルのも
のと少なくとも同じくらい良好であると思われる。 【００５９】従って、式Ｉの化合物およびそれの医薬上
許容される塩、並びに向神経薬、抗うつ薬および不安解
消薬として適当であるものは、「小発作」型のてんかん
、自発性欠神性てんかん、例えば小児および若者の自発
性欠神性てんかん、並びに非定型欠神、例えばＬｅｎｎ
ｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群、更には常用の「大発作」
抗てんかん薬、例えばフェニトイン、カルバマゼピンま
たはＶｉｇａｂａｔｒｉｎＴＭおよび同一のもしくは類
似の活性プロフィールを有する抗てんかん薬での処置の
場合に望ましくない副作用として生じる欠神の治療のた
めの抗てんかん薬における活性成分として非常に適する
。 【００６０】本発明は、例えば、 ａ）Ｒ１　およびＲ１　′が水素であり、Ｒ２　が脂肪
族、脂環式、アリール−脂肪族または芳香族基でありそ
してＲ２　′が水素もしくはヒドロキシであり、または
Ｒ２　がヒドロキシでありそしてＲ２　′が水素であり
、またはＲ２　とＲ２′が一緒になってオキソ基を形成
し、そしてＲ３　，Ｒ４　およびＲ５　が水素であり、
またはｂ）Ｒ１　がヒドロキシまたは脂肪族、脂環式、
アリール−脂肪族もしくは芳香族基であり、そしてＲ１
　′，Ｒ２　，Ｒ２　′，Ｒ３　，Ｒ４　およびＲ５　
が水素であり、または ｃ）Ｒ１　がハロゲンであり、Ｒ１　′が水素またはハ
ロゲンであり、そしてＲ２　，Ｒ２　′，Ｒ３　，Ｒ４
およびＲ５　が水素であり、Ｒが少なくとも２個の炭素
原子を有する脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、アリー
ル−脂肪族もしくは芳香族基であり、またはＲ１　が水
素もしくはヒドロキシであり、Ｒ２　が芳香族基であり
そしてＲ１　′，Ｒ２　′およびＲ３　が水素である時
はＲがメチルである、式Ｉの化合物およびそれらの医薬
上許容される塩の、抗てんかん薬としておよび「小発作
」型のてんかんの治療用の抗てんかん薬の調製のための
利用、それらの化合物を含有する抗てんかん薬、並びに
そのような医薬の調製方法、並びにそのような医薬の投
与により特徴づけられる「小発作」型のてんかん疾患の
治療方法に関する。 【００６１】本発明は、特に、Ｒ１　，Ｒ２　およびＲ
３のうちの１つが水素、低級アルキル、低級アルケニル
、低級アルキニル、シクロアルキルまたはフェニル−低
級アルキル、ジフェニル−低級アルキルもしくはナフチ
ル−低級アルキル（この各々は、非置換であるかまたは
フェニルまたはナフチル成分において低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメ
チルにより単置換もしくは多置換されている）、または
フェニルもしくはナフチル（この各々は、非置換である
かまたはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよ
び／またはトリフルオロメチルにより置換されている）
であり、他の基が水素であるかまたは、Ｒ１　もしくは
Ｒ２　の場合にはヒドロキシ、Ｒ１　の場合にはハロゲ
ン、Ｒ２　の場合にはＲ２　′と一緒になってオキソで
あり、そして残りの基が水素であり；Ｒ１　′が水素ま
たはハロゲンであり；Ｒ２　′が水素、ヒドロキシ、ま
たはＲ２　′と一緒になってオキソ基であり；Ｒ４　お
よびＲ５　が水素であり、またはＲ４　がフェニル−低
級アルキル、ジフェニル−低級アルキル、ナフチル−低
級アルキル、チエニル−低級アルキル、フリル−低級ア
ルキルまたはピリジル−低級アルキル（この各々は、非
置換であるかまたはフェニル、ナフチル、チエニル、フ
リルまたはピリジル成分において低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル
により単置換もしくは多置換されている）でありそして
Ｒ５　が水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルキニルまたは基Ｒ４　であり；そしてＲが少なくとも
２個の炭素原子を有する低級アルキル、低級アルケニル
、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−
低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、モノ
−、ジ−もしくはトリヒドロキシシクロアルキル−低級
アルキル、シクロアルキル（ヒドロキシ）−低級アルキ
ル、（低級アルキルチオ）シクロアルキル（ヒドロキシ
）−低級アルキル、またはフェニル−もしくはナフチル
−低級アルキル（この各々は、非置換であるかまたはフ
ェニルもしくはナフチル成分においてハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシおよび／またはトリフルオロメ
チルにより単置換もしくは多置換されている）、または
フェニルもしくはナフチル（この各々は、非置換である
かまたはフェニルもしくはナフチル成分においてハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはトリ
フルオロメチルにより置換されている）であり、あるい
は、Ｒ１　が水素またはヒドロキシであり、Ｒ２　が芳
香族基でありそしてＲ１　′，Ｒ２　′およびＲ３　が
水素である時にはＲがメチルである、式Ｉの化合物およ
びそれらの医薬上許容される塩の、「小発作」型のてん
かんの治療のためおよび既知の抗てんかん薬から生じる
「小発作」型状態を抑制するための抗てんかん薬として
、並びに「小発作」型のてんかんの治療用の抗てんかん
薬の調製のための利用、それらの化合物を含有する抗て
んかん薬、そのような医薬の調製方法、並びにそのよう
な医薬の投与により特徴づけられる「小発作」型のてん
かん疾患の治療および既知の抗てんかん薬から生じる「
小発作」型の状態を抑制する方法、更には、Ｒ１　，Ｒ
１　′，Ｒ２　′およびＲ３　が水素であり、Ｒ２　が
水素またはヒドロキシであり、Ｒ４　がフェニル−、ジ
フェニル−もしくはナフチル−低級アルキル基（この各
々は、非置換であるかまたはフェニルもしくはナフチル
成分において低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シおよび／またはハロゲンにより単置換、二置換もしく
は三置換されている）であるかまたはチエニル−、フリ
ル−もしくはピリジル−低級アルキル基（この各々は、
非置換であるかまたはチエニル、フリルもしくはピリジ
ル成分においてハロ置換されている）であり、Ｒ５　が
水素、低級アルキルまたは基Ｒ４　であり、そしてＲが
少なくとも２個の炭素原子を有する低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニル、オキソ−低級アルキル、
ヒドロキシ−もしくはジヒドロキシ−低級アルキル、ヒ
ドロキシ−低級アルケニル、モノ−、ジ−もしくはポリ
−ハロ−低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハ
ロ−低級アルケニル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ
（ヒドロキシ）−低級アルキル、モノ−、ジ−もしくは
ポリ−ハロ（ヒドロキシ）−低級アルケニル、低級アル
コキシ−低級アルキル、ジ−低級アルコキシ−低級アル
キル、低級アルコキシ（ヒドロキシ）−低級アルキル、
低級アルコキシ（ハロ）−低級アルキル、低級アルキル
チオ−低級アルキル、ジ−低級アルキルチオ−低級アル
キル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、オ
キサ−、ジオキサ−、チア−もしくはジチア−シクロア
ルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケ
ニル−低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはトリヒドロ
キシシクロアルキル−低級アルキル、シクロアルキル（
ヒドロキシ）−低級アルキル、（低級アルキルチオ）シ
クロアルキル（ヒドロキシ）−低級アルキル、またはモ
ノ−もしくはジ−フェニル−低級アルキルまたはナフチ
ル−低級アルキル（この各々は、非置換であるかまたは
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ
および／またはトリフルオロメチルにより単置換、二置
換もしくは三置換されている）、またはチエニル−、フ
リル−もしくはピリジル−低級アルキル（この各々は、
非置換であるかまたはハロ置換されている）である式Ｉ
の化合物、およびそれらの塩、特に医薬上許容される塩
に関する。 【００６２】本発明は特に、 ａ）Ｒ１　およびＲ１　′が水素であり、Ｒ２　が脂肪
族、脂環式、アリール−脂肪族もしくは芳香族基であり
そしてＲ２　′が水素もしくはヒドロキシであり、また
はＲ２　がヒドロキシでありそしてＲ２　′が水素であ
り、またはＲ２　とＲ２　′が一緒になってオキソ基を
形成し、そしてＲ３　，Ｒ４　およびＲ５　が水素であ
り、またはｂ）Ｒ１　がヒドロキシまたは脂肪族、脂環
式、アリール−脂肪族もしくは芳香族基であり、そして
Ｒ１　′，Ｒ２　，Ｒ２　′，Ｒ３　，Ｒ４　およびＲ
５　が水素であり、または ｃ）Ｒ１　がハロゲンであり、Ｒ１　′が水素またはハ
ロゲンであり、そしてＲ２　，Ｒ２　′，Ｒ３　，Ｒ４
およびＲ５　が水素であり、Ｒが少なくとも２個の炭素
原子を有する脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、アリー
ル−脂肪族もしくは芳香族基であり、またはＲ１　が水
素もしくはヒドロキシであり、Ｒ２　が芳香族基であり
そしてＲ１　′，Ｒ２　′およびＲ３　が水素である時
、Ｒがメチルである式Ｉの化合物およびそれらの医薬上
許容される塩の、抗てんかん薬としておよび「小発作」
型のてんかんの治療用の抗てんかん薬の調製のための利
用、それらの化合物を含有する抗てんかん薬、そのよう
な医薬の調製方法、並びにそのような医薬の投与により
特徴づけられる「小発作」型のてんかん疾患の治療方法
、更にはＲ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′およびＲ３　が水
素であり、Ｒ２　が水素またはヒドロキシであり、Ｒ４
　がフェニル−もしくはナフチル−低級アルキル基（こ
の各々は、非置換であるかまたはフェニルもしくはナフ
チル成分において低級アルキル、低級アルコキシおよび
／またはハロゲンにより置換されている）、またはチエ
ニル−、フリル−もしくはピリジル−低級アルキル基（
この各々は、非置換であるかまたはハロ置換されている
）であり、Ｒ５　が水素、低級アルキルまたは基Ｒ４　
であり、そしてＲが少なくとも２個の炭素原子を有する
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、オキ
ソ−低級アルキル、ヒドロキシ−もしくはジヒドロキシ
−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、モノ−
、ジ−もしくはポリ−ハロ−低級アルキル、モノ−、ジ
−もしくはポリ−ハロ−低級アルケニル、モノ−、ジ−
もしくはポリ−ハロ（ヒドロキシ）−低級アルキル、モ
ノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ（ヒドロキシ）−低級ア
ルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級ア
ルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ（ヒドロキシ
）−低級アルキル、低級アルコキシ（ハロ）−低級アル
キル、低級アルキルチオ−低級アルキル、ジ−低級アル
キルチオ−低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
シクロアルキル、オキサ−、ジオキサ−、チア−もしく
はジチア−シクロアルキル、シクロアルキル（ヒドロキ
シ）−低級アルキル、（低級アルキルチオ）シクロアル
キル（ヒドロキシ）−低級アルキル、またはフェニル−
低級アルキルもしくはナフチル−低級アルキル（この各
々は、非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによ
り単置換もしくは二置換されている）である式Ｉの化合
物、およびそれらの塩、特に医薬上許容される塩に関す
る。 【００６３】本発明は、さらに特別には、基Ｒ１　，Ｒ
２　およびＲ３　のうちの１つが水素、Ｃ１　−Ｃ４　
アルキル、Ｃ３　−Ｃ６　シクロアルキル、フェニル−
もしくはナフチル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル（非置換で
あるかまたはフェニルもしくはナフチル成分においてＣ
１　−Ｃ４　アルキル、Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ、ハ
ロゲンおよび／またはトリフルオロメチルにより単置換
もしくは多置換されている）、またはフェニルもしくは
ナフチル（非置換であるかまたはフェニルまたはナフチ
ル成分においてＣ１　−Ｃ４　アルキル、Ｃ１　−Ｃ４
　アルコキシ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメ
チルにより単置換もしくは多置換されている）であり、
他の基が水素であるかまたは、Ｒ１　もしくはＲ２　の
場合にはヒドロキシであり、そして残りの基が水素であ
り、Ｒ１　′が水素であり、Ｒ２　′が水素、ヒドロキ
シ、またはＲ２　′と一緒になってオキソ基であり、Ｒ
４　およびＲ５　が水素であり、またはＲ４　がフェニ
ル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル基（非置換であるかまたは
フェニル成分においてＣ１−Ｃ４　アルキル、Ｃ１　−
Ｃ４　アルコキシ、ハロゲンおよび／またはトリフルオ
ロメチルにより単置換もしくは多置換されている）であ
りそしてＲ５　が水素、Ｃ１　−Ｃ４　アルキルまたは
基Ｒ４　であり、そしてＲがＣ２　−Ｃ７　アルキル、
α，α−ジ−Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ−Ｃ２　−Ｃ７
　アルキル、α，α−ジハロ−Ｃ２　−Ｃ７　アルキル
、Ｃ３　−Ｃ６　シクロアルキル、Ｃ３　−Ｃ６　シク
ロアルキル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、Ｃ３　−Ｃ６　
シクロアルケニル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えばα
−（Ｃ３　−Ｃ６　シクロアルケニル）−Ｃ１　−Ｃ４
　アルキル、例えはシクロヘキサ−３−エニル、モノ−
、ジ−もしくはトリヒドロキシ−Ｃ３　−Ｃ６　シクロ
アルキル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えばα−（モノ
−、ジ−もしくはトリヒドロキシ−Ｃ３　−Ｃ６　シク
ロアルキル）−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えば３，４
−ジヒドロキシシクロヘキシルメチルもしくは３，４，
５−トリヒドロキシシクロヘキシルメチル、ベンジル、
またはＲ２　がハロフェニルでありそしてＲ１　，Ｒ１
　′，Ｒ２　′およびＲ３　が水素である時には、Ｒが
メチルである式Ｉの化合物；およびそれらの医薬上許容
される塩の、「小発作」型のてんかんの治療のためおよ
び既知の抗てんかん薬から生じる「小発作」型状態を抑
制するための抗てんかん薬としての利用、並びに「小発
作」型のてんかんの治療用の抗てんかん薬の調製のため
の利用、それらの化合物を含有する抗てんかん薬、その
ような医薬の調製方法、並びにそのような医薬の投与に
より特徴づけられる「小発作」型のてんかん疾患の治療
および既知の抗てんかん薬から生じる「小発作」型の状
態を抑制する方法、更には、ＲがＣ３　−Ｃ７　アルキ
ル、例えばプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ルもしくはペンチル、α，α−ジ−Ｃ１　−Ｃ４　アル
コキシ−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、特にα，α−ジ−Ｃ
１　−Ｃ４　アルコキシメチル、例えばジメトキシ−も
しくはジエトキシ−メチル、Ｃ３　−Ｃ６　シクロアル
キル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えばシクロプロピル
−もしくはシクロヘキシル−メチル、Ｃ３　−Ｃ６　シ
クロアルケニル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えばα−
（Ｃ３　−Ｃ６　シクロアルケニル）−Ｃ１　−Ｃ４　
アルキル、例えばシクロヘキサ−３−エニル、モノ−、
ジ−もしくはトリヒドロキシ−Ｃ３　−Ｃ６　シクロア
ルキル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えばα−（モノ−
、ジ−もしくはトリヒドロキシ−Ｃ３　−Ｃ６　シクロ
アルキル）−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えば３，４−
ジヒドロキシシクロヘキシルメチルもしくは３，４，５
−トリヒドロキシシクロヘキシルメチル、またはベンジ
ル（非置換であるかまたはＣ１　−Ｃ４　アルキル、例
えばメチル、Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ、例えばメトキ
シ、ヒドロキシおよび／またはハロゲン、例えばフッ素
、塩素もしくはヨウ素により単置換、二置換もしくは三
置換されている）であり、Ｒ１　が水素またはヒドロキ
シであり、Ｒ２　がフェニル−もしくはジフェニル−Ｃ
１　−Ｃ４　アルキル、例えばベンジル、１−フェニル
エチルもしくは２−フェニルプロパ−２−ニク（この各
々は非置換であるかまたはＣ１　−Ｃ４　アルキル、例
えばメチル、Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ、例えばメトキ
シ、および／またはハロゲン、例えばフッ素、塩素もし
くはヨウ素により単置換、二置換もしくは三置換されて
いる）であるか、またはナフチル−Ｃ１　−Ｃ４　アル
キル、例えば１−もしくは２−ナフチルメチル、チエニ
ル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えばチエニルメチル、
フリル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えばフリルメチル
、もしくはピリジル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えば
ピリジルメチル（この各々は非置換であるかまたは３５
までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素により単
置換されている）であり、そしてＲ３　が水素、Ｃ１　
−Ｃ４　アルキル、例えばメチル、または基Ｒ２　であ
る式Ｉの化合物、およびそれらの塩、特に医薬上許容さ
れる塩に関する。 【００６４】本発明はさらに特定的には、ａ）Ｒ１　，
Ｒ１　′，Ｒ２　′，Ｒ３　，Ｒ４　およびＲ５　が水
素であり、Ｒ２　がＣ１−Ｃ４　アルキル、Ｃ３　−Ｃ
６　シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ハロフェニ
ルまたはナフチルでありそしてＲ２　′が水素もしくは
ヒドロキシであり、またはＲ２　がヒドロキシでありそ
してＲ２　′が水素であり、またはＲ２　とＲ２　′が
一緒になってオキソ基を形成し、または ｂ）Ｒ１　がヒドロキシ、Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、Ｃ
３　−Ｃ６　シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ハ
ロフェニルまたはナフチルであり、そしてＲ１　′，Ｒ
２　，Ｒ３　，Ｒ４　およびＲ５　が水素であり、また
はｃ）Ｒ１　がハロゲンであり、Ｒ１　′が水素または
ハロゲンであり、そしてＲ２　，Ｒ２　′，Ｒ３　，Ｒ
４およびＲ５　が水素であり、そしてＲがＣ２　−Ｃ７
　アルキル、α，α−ジ−Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ−
Ｃ２　−Ｃ７　アルキル、α，α−ジハロ−Ｃ２　−Ｃ
７　アルキル、Ｃ３　−Ｃ６　シクロアルキル、Ｃ３　
−Ｃ６　シクロアルキル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、ベ
ンジル、またはＲ２　がハロフェニルもしくはナフチル
でありそしてＲ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′およびＲ３　
が水素である時、Ｒがメチルである式Ｉの化合物および
それらの医薬上許容される塩の、抗てんかん薬としての
使用および「小発作」型のてんかんの治療用の抗てんか
ん薬の調製のための使用、それらの化合物を含有する抗
てんかん薬、並びにそのような医薬の調製方法、並びに
そのような医薬の投与により特徴づけられる「小発作」
型のてんかん疾患の治療方法、更にはＲ１　，Ｒ１　′
，Ｒ２　′およびＲ３　が水素であり、Ｒ２　が水素ま
たはヒドロキシであり、Ｒ４　が非置換であるかまたは
Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えばメチル、もしくはＣ１
−Ｃ４　アルコキシ、例えばメトキシにより単置換もし
くは多置換されているかまたは３５までの原子番号を有
するハロゲン、例えば塩素により単置換もしくは二置換
されているフェニル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えば
ベンジル、１−フェニルエチルもしくは２−フェニルプ
ロパ−２−イル、またはナフチル−、チエニル−、フリ
ル−もしくはピリジル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例え
ば１−もしくは２−ナフチル−、チエニル−、フリル−
もしくはピリジル−メチル（この各々は、非置換である
かまたは３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば
塩素により単置換されている）であり、Ｒ５　が水素、
Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えばメチル、または基Ｒ４
　であり、そしてＲがＣ３−Ｃ７　アルキル、例えばプ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルもしくはペ
ンチル、α，α−ジ−Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ−Ｃ１
　−Ｃ４　アルキル、特にα，α−ジ−Ｃ１　−Ｃ４　
アルコキシメチル、例えばジメトキシ−もしくはジエト
キシ−メチル、Ｃ３　−Ｃ６　シクロアルキル−Ｃ１　
−Ｃ４　アルキル、例えばシクロプロピル−もしくはシ
クロヘキシル−メチル、またはベンジル（非置換である
かまたはＣ１　−Ｃ４　アルキル、例えばメチル、Ｃ１
　−Ｃ４　アルコキシ、例えばメトキシ、もしくは３５
までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素により置
換されている）である式Ｉの化合物、およびそれらの塩
、特に医薬上許容される塩に関する。 【００６５】本発明は、ごく特定的には、Ｒ１　，Ｒ１
　′，Ｒ２　′およびＲ３　が水素であり、Ｒ２　が水
素またはヒドロキシであり、Ｒ４　およびＲ５　が水素
であり、またはＲ４　が非置換であるかまたはフェニル
成分においてＣ１　−Ｃ４　アルキル、例えばメチル、
Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ、例えばメトキシ、ハロゲン
、例えば塩素、および／またはトリフルオロメチルによ
り単置換もしくは多置換されているフェニル−Ｃ１　−
Ｃ４　アルキル基、例えばベンジル基でありそしてＲ５
　が水素またはＣ１　−Ｃ４　アルキル、例えばメチル
もしくはエチルであり、そしてＲがＣ２　−Ｃ７　アル
キル、例えばブチル、α，α−ジ−Ｃ１　−Ｃ４　アル
コキシ−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えば１，１−ジエ
トキシメチル、α，α−ジハロ−Ｃ２　−Ｃ７　アルキ
ル、例えば１，１−ジフルオロブチル、Ｃ３　−Ｃ６　
シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、Ｃ３　−Ｃ６
　シクロアルキル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えばシ
クロヘキシルメチル、または非置換であるかまたはフェ
ニル成分においてＣ１　−Ｃ４　アルキル、例えばメチ
ル、Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ
ゲン、例えば塩素、および／またはトリルフオロメチル
により単置換もしくは多置換されている、フェニル−Ｃ
１　−Ｃ４　アルキル基、例えばベンジルもしくは１−
フェニルエチル基である式Ｉの化合物およびそれらの医
薬上許容される塩の、「小発作」型のてんかんの治療の
ためおよび既知の抗てんかん薬から生じる「小発作」型
状態を抑制するための抗てんかん薬としての利用、並び
に「小発作」型のてんかんの治療用の抗てんかん薬の調
製のための利用、それらの化合物を含有する抗てんかん
薬、そのような医薬の調製方法、並びにそのような医薬
の投与により特徴づけられる「小発作」型のてんかん疾
患の治療および既知の抗てんかん薬から生じる「小発作
」型の状態を抑制する方法、更には、Ｒ１　，Ｒ１　′
，Ｒ２　′およびＲ３　が水素であり、Ｒ２　が水素ま
たはヒドロキシであり、Ｒ４　が非置換であるかまたは
３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素によ
り単置換もしくは多置換されている、α−フェニル−Ｃ
１　−Ｃ４　アルキル、例えばベンジル、１−フェニル
エチルもしくは２−フェニルプロパ−２−イル、または
非置換のα−ナフチル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例え
ば１−もしくは２−ナフチルメチル、α−チエニル−Ｃ
１　−Ｃ４　アルキル、例えばチエニルメチル、α−フ
リル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えばフリルメチル、
もしくはα−ピリジル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例え
ばピリジルメチルであり、そしてＲ５　が水素、Ｃ１　
−Ｃ４アルキル、例えばメチル、または基Ｒ４　であり
、そしてＲがＣ３　−Ｃ５　アルキル、例えばブチル、
α，α−ジ−Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシメチル、例えば
ジエトキシメチル、Ｃ３　−Ｃ６　シクロアルキル−Ｃ
１　−Ｃ４　アルキル、例えばシクロプロピル−もしく
はシクロヘキシル−メチル、Ｃ３　−Ｃ６　シクロアル
ケニル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えばα−（Ｃ３　
−Ｃ６　シクロアルケニル）−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル
、例えばシクロヘキサ−３−エニル、モノ−、ジ−もし
くはトリヒドロキシ−Ｃ３　−Ｃ６　シクロアルキル−
Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えばα−（モノ−、ジ−も
しくはトリヒドロキシ−Ｃ３　−Ｃ６　シクロアルキル
）−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えば３，４−ジヒドロ
キシシクロヘキシルメチルもしくは３，４，５−トリヒ
ドロキシシクロヘキシルメチル、またはベンジルである
式Ｉの化合物、およびそれらの塩、特に医薬上許容され
る塩に関する。 【００６６】本発明は、ごく特定的には、例えば、Ｒ１
　，Ｒ１　′，Ｒ２　′，Ｒ３　，Ｒ４　およびＲ５　
が水素であり、Ｒ２　が水素またはヒドロキシであり、
そしてＲがＣ２　−Ｃ７　アルキル、α，α−ジ−Ｃ１
　−Ｃ４　アルコキシ−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例え
ばジエトキシメチル、α，α−ジハロ−Ｃ２　−Ｃ７　
アルキル、例えば１，１−ジフルオロブチル、Ｃ３　−
Ｃ６　シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、Ｃ３　
−Ｃ６　シクロアルキル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例
えばシクロヘキシルメチル、またはベンジルである式Ｉ
の化合物およびそれらの医薬上許容される塩の、抗てん
かん薬としての利用および「小発作」型のてんかんの治
療用の抗てんかん薬の調製のための利用、それらの化合
物を含有する抗てんかん薬、そのような医薬の調製方法
、並びにそのような医薬の投与により特徴づけられる「
小発作」型のてんかん疾患の治療方法；更には、Ｒ１　
，Ｒ１　′，Ｒ２　′およびＲ３　が水素であり、Ｒ２
　が水素またはヒドロキシであり、Ｒ４　が非置換であ
るかまたは３５までの原子番号を有するハロゲン、例え
ば塩素により単置換もしくは二置換されている、フェニ
ル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えばベンジル、１−フ
ェニルエチルもしくは２−フェニルプロパ−２−イル、
または非置換のナフチル−、チエニル−、フリル−もし
くはピリジル−Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、例えば１−も
しくは２−ナフチル−、チエニル−、フリル−もしくは
ピリジル−メチルであり、Ｒ５　が水素、Ｃ１　−Ｃ４
　アルキル、例えばメチル、または基Ｒ４　であり、そ
してＲがＣ３　−Ｃ５　アルキル、例えばブチル、α，
α−ジ−Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシメチル、例えばジエ
トキシメチル、Ｃ３　−Ｃ６　シクロアルキル−Ｃ１　
−Ｃ４　アルキル、例えばシクロプロピル−もしくはシ
クロヘキシル−メチル、またはベンジルである式Ｉの化
合物、およびそれらの塩、特に医薬上許容される塩に関
する。 【００６７】本発明は、特別には、下記に列挙する既知
の化合物：３−アミノプロピル（シクロヘキシルメチル
）ホスフィン酸、３−アミノプロピル（ｎ−ブチル）ホ
スフィン酸、３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）
ホスフィン酸、３−アミノプロピル（ベンジル）ホスフ
ィン酸、３−アミノプロピル（１，１−ジフルオロブチ
ル）ホスフィン酸、３−アミノ−２−（ｐ−クロロフェ
ニル）プロピル（メチル）ホスフィン酸、３−アミノ−
２−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホス
フィン酸、３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル
（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸、３−アミノ−
２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル
）ホスフィン酸、および３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロ
キシプロピル（ベンジル）ホスフィン酸、並びにそれら
の医薬上許容される塩の、抗てんかん薬としての利用お
よび「小発作」型のてんかんの治療用の抗てんかん薬の
調製のための利用、それらの化合物を含有する抗てんか
ん薬、並びにそのような医薬の調製方法、並びにそのよ
うな医薬の投与により特徴づけられる「小発作」型のて
んかん疾患の治療方法、更には、調製例のところで言及
する化合物、特に３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）プ
ロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸、３−（ｐ−
クロロベンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピ
ル（ベンジル）ホスフィン酸、３−（ｐ−クロロベンジ
ルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル（ｎ−ブチル）ホ
スフィン酸、３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）
−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィ
ン酸、３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−２（
Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ジエトキシメチル）ホスフ
ィン酸、および３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）プロ
ピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸、並びにそ
れらの医薬上許容される塩に関する。 【００６８】本発明に従って提供される式Ｉの新規のア
リール−脂肪族基によりＮ置換されたアミノアルカンホ
スフィン酸の調製方法は、式ＩＩの化合物：【化７】 （上式中、Ｒ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′およびＲ３　は
水素であり、Ｒ６　はヒドロキシ保護基であり、Ｒ８　
は基Ｒ５　またはアミノ保護基であり、Ｒ１０は水素ま
たは保護されたヒドロキシであり、そしてＲ，　Ｒ１　
，Ｒ４　およびＲ５　は上記て定義した通りである）ま
たはその塩において、ヒドロキシ保護基Ｒ６　を水素に
より置換することによりヒドロキシ基を遊離にし、そし
て適当な場合には、アミノ保護基Ｒ８　を除去し、そし
て適当な場合には、保護されたヒドロキシ基Ｒ１０から
ヒドロキシ基Ｒ２　を遊離せしめ、そして所望であれば
、生成した化合物を別の式Ｉの化合物に変換し、該方法
に従って得られる異性体の混合物を成分に分離し、そし
て／または、該方法に従って得られる遊離化合物を塩に
変換するかまたは該方法に従って得られる塩を対応する
遊離化合物に変換することを含んで成る。 【００６９】保護されたヒドロキシ基Ｒ６　Ｏは、例え
ば、エーテル化ヒドロキシ基、特に脂肪族、脂環式、ア
リール脂肪族もしくは芳香族アルコールによりまたはシ
ラノールによりエーテル化されたヒドロキシ基、特に低
級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェニルオキシ
またはフェニルアルコキシ、例えばベンジルオキシ（こ
の各々は非置換であるかまたは例えば低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロにより置
換されている）、またはトリ−低級アルキルシリルオキ
シ、例えばトリメチルシリルオキシ、トリブチルシリル
オキシもしくはｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオ
キシである。 【００７０】式ＩＩの化合物中の保護基Ｒ６　は、適当
な塩基性または酸性物質、例えばアルカリ金属水酸化物
、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム、ア
ルカリ金属ハロゲン化物、特にアルカリ金属臭化物もし
くはヨウ化物、例えば臭化リチウムもしくはヨウ化ナト
リウム、チオ尿素、アルカリ金属チオフェノラート、例
えばナトリウムチオフェノラート、またはプロトン酸も
しくはルイス酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、またはトリ
低級アルキルハロシラン、例えばトリメチルクロロシラ
ンでの処理によって、水素により置換することができる
。この置換反応は、溶媒の不存下または存在下において
、そして必要であれば加熱または冷却しながら、密閉容
器中でそして／または不活性ガス雰囲気下で、行うこと
ができる。 【００７１】しかしながら、式ＩＩの化合物中のＲ６　
保護基、例えばシリルまたはアルキル基の水素による置
換は、加水分解条件下での酸、特に希もしくは濃水性形
態で使用される無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例え
ば塩酸での処理により、または有機ハロゲン化シリル、
例えばトリメチルヨードシランもしくはトリメチルブロ
モシラン、および必要であればその後の加水分解により
、行うこともできる。この反応は、好ましくは高められ
た濃度において、例えば反応混合物を還流下に維持する
ことにより、そして所望により有機希釈剤を使って、密
閉容器中でそして／または不活性ガス雰囲気下で行うこ
とができる。保護基Ｒ６　の置換のタイプと方式は、例
えば、式ＩＩの化合物中に含まれ且つ化合物ＩＩを式Ｉ
の化合物に変換する時に保持しなければならない置換基
Ｒに依存する。前記変換は、例えば調製例において記載
されるようにして行うことができる。 【００７２】式ＩＩの化合物中のアミノ保護基Ｒ８　は
、アミノ保護基のタイプに従って選択される既知の方法
により、例えば酸もしくは塩基の存在下での加水分解、
アシドリシス、例えばトリフルオロ酢酸での処理、ヒド
ラジンでの処理、または金属水素化触媒の存在下での水
添分解、または他の適当な方法により、除去することが
できる。含まれる基に依存して、置換および変換はそれ
自体既知の方法に従って連続的にまたは同時に実施する
ことができる。 【００７３】好ましくは、全ての保護基、ヒドロキシ保
護基Ｒ６　またはＲ１０およびアミノ保護基Ｒ８　は、
加水分解条件下で、酸、好ましくはハロゲン化水素酸、
特に塩酸、またはトリ−低級アルキルシリルハライド、
例えばトリメチルブロモシランでの処理により、一段階
において水素で置換される。 【００７４】式ＩＩの出発物質は、様々な方法で、例え
ばａ）式ＩＩＩ　の化合物： 【化８】 （上式中、Ｒ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′およびＲ３　は
水素であり、Ｒ６　は上記で定義した通りであり、そし
てＲ１０は水素または保護されたヒドロキシである）中
に、基Ｒ４　および所望であれば水素を除く基Ｒ５　を
導入し、またはｂ）式ＩＶの化合物： 【化９】 （上式中、Ｒ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′およびＲ３　は
水素であり、Ｘは反応性エステル化ヒドロキシであり、
そしてＲ１０は水素または保護されたヒドロキシである
）またはその塩を、式Ｖの化合物： 【化１０】 （ここでＲ４　およびＲ８　は上記で定義した通りであ
る）と反応せしめ、または ｃ）式ＶＩの化合物： 【化１１】 〔上式中、Ｒ１１は基Ｒ６　または−Ｓｉ（Ｒ７）３　
であり、Ｒ１２は存在し得るヒドロキシ基のところで基
−Ｓｉ（Ｒ７）３　により保護されたＲ基であり、そし
て基Ｒ７　は同一のまたは異なる脂肪族炭化水素基、例
えば低級アルキル、特にメチルおよび／またはｔｅｒｔ
−ブチルである〕を、式ＶＩＩ　の化合物： 【化１２】 （上式中、Ｒ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′およびＲ３　は
水素であり、Ｘ１　は反応性エステル化ヒドロキシであ
り、Ｘ２　は水素であり、そしてＲ８　は基Ｒ５　また
はアミノ保護基である）と縮合させ、または ｄ）式ＶＩＩＩの化合物： 【化１３】 （上式中、Ｒ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′およびＲ３　は
水素であり、Ｒ９　は水素または基Ｒ６　であり、そし
てＲ１０は水素または保護されたヒドロキシである）を
シリル化剤と反応させ、そして得られた式ＩＸのシリル
活性化化合物：【化１４】 〔上式中、Ｒ８　は水素以外の基Ｒ５　であるかまたは
式−Ｓｉ（Ｒ７）３　の基であり、Ｒ１１は基Ｒ６　ま
たは−Ｓｉ（Ｒ７）３　基であり、Ｒ１０は水素または
式−ＯＳｉ（Ｒ７）３の基であり、そして基Ｒ７　は同
一のまたは異なる脂肪族炭化水素基、例えば低級アルキ
ル、特にメチルおよび／またはｔｅｒｔ−ブチルである
）を、脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族もしくはアリー
ル−脂肪族アルコールの反応性エステルと、α，β位に
おいて任意の追加の二重結合を有する脂肪族、脂環式、
脂環式−脂肪族もしくはアリール−脂肪族炭化水素と、
脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、アリール−脂肪族も
しくは複素環アリール−脂肪族アルデヒドもしくはケト
ンと、または脂肪族エポキシドと反応させ、または ｅ）Ｒ２　がヒドロキシである式ＩＩの化合物の調製の
ためには、式Ｘの化合物： 【化１５】 を式ＸＩの金属塩の形で 【化１６】 〔上式中、Ｒ１１は基Ｒ６　または−Ｓｉ（Ｒ７）３　
基であり、そしてＲ１２は存在し得るヒドロキシ基のと
ころで基−Ｓｉ（Ｒ７）３　により保護されたＲ基であ
り、ここで基Ｒ７　は同一のまたは異なる脂肪族炭化水
素基、例えば低級アルキル、特にメチルおよび／または
ｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＭ＋　はアルカリ金属
カチオン、アルカリ土類金属カチオンまたは遷移金属カ
チオンである〕、式ＸＩＩ　のアルデヒド： 【化１７】 と反応させる、ことにより調製することができる。 【００７５】所望であれば、各場合において、Ｒ５　が
水素を表す式ＩＩの化合物中に水素以外の基Ｒ５　を導
入してもよい。 【００７６】変法ａ）に従った基Ｒ４　および所望によ
りＲ５　の導入は、常法により、例えば塩基性縮合剤、
例えば第三級有機塩基、例えばトリ−低級アルキルアミ
ン、例えばトリエチルアミン、トリイソプロピルアミン
もしくはｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）アミン、または
ピリジンの存在下で、あるいは第四級有機アンモニウム
塩基、例えば水酸化ベンジル（トリメチル）アンモニウ
ムの存在下で、式Ｘ−Ｒ２（ＩＩＩａ）（ここでＸは反
応性エステル化ヒドロキシ基である）の化合物との反応
により行われる。 適当な反応性エステル化ヒドロキシ基は、好ましくは、
無機酸によりエステル化されたヒドロキシ基、例えばハ
ロゲン、特に臭素、塩素もしくはヨウ素、または式Ｒ４
　−Ｏ−ＳＯ４　−Ｏ−である。 【００７７】しかしながら、基Ｒ４　は、式Ｏ＝Ｒ４　
″（ＩＩＩｂ）（ここでＲ４　″は二価のアリール−脂
肪族またはヘテロアリール−脂肪族基であり、その遊離
原子価は同一の炭素原子から発する）の化合物を、還元
条件下で、特に水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素
化シアノホウ素ナトリウムの存在下で、好ましくは低級
アルコール、例えばエタノール、メタノールまたはブタ
ノール中で反応させることにより、導入することも可能
である。 【００７８】変法ｂ）に記載の式ＩＶの化合物と式Ｖの
アミンとの縮合は、式ＩＩＩ　の化合物の還元について
上記に記載したのと同様にして行われる。 【００７９】変法ｃ）に記載の式ＶＩＩ　の化合物にお
いて、反応性ヒドロキシは、好ましくはハロゲン、例え
ば臭素、ヨウ素もしくは塩素、またはスルホニルオキシ
、例えば低級アルカンスルホニルオキシ、例えばメタン
スルホニルオキシ、または非置換のもしくは置換ベンゼ
ンスルホニルオキシ、例えばベンゼン−、ｐ−トルエン
もしくはｐ−ブロモベンゼン−スルホニルオキシである
。 アミノ保護基は、特にシリル基、例えば式−Ｓｉ（Ｒ７
）３　の基、例えばトリ−低級アルキルシリル、例えば
トリメチルシリルである。式ＶＩの化合物と反応性エス
テルとの反応は、それ自体既知の方法により、好ましく
はＡｒｂｕｓｏｗ　反応の条件下で、有利には約６０℃
〜約１８０　℃、例えば約１２０　℃〜約１６０　℃の
温度範囲において行われる。他方、式ＩＶの化合物とエ
ポキシド（ＶＩＩ；Ｘ１　＋Ｘ２　＝エポキシ）との反
応は、好ましくは穏和なルイス酸、特に塩化亜鉛の存在
下で、有利には非プロトン性溶媒中で行われる。 【００８０】変法ｄ）に従って使用出来るシリル化剤は
、特に式（Ｒ７）３Ｓｉ−Ｈａｌ（ＶＩＩＩａ）（式中
、Ｒ７　は低級アルキルであり更にＨａｌ　はハロゲン
、例えば塩素、臭素またはヨウ素である）のトリ−低級
アルキルハロシラン、例えばトリメチルクロロフランま
たはトリメチルブロモシラン、或いはまた式（Ｒ７）３
Ｓｉ−ＮＨ−Ｓｉ（Ｒ７）３（ＶＩＩＩｂ）（ここでＲ
７　は低級アルキルである）のヘキサ−低級アルキルジ
シラザン、例えばヘキサメチルジシラザンである。シリ
ル−活性化中間体は、好ましくは式ＩＸａ　：【化１８
】 で表わされる化合物である。 【００８１】式ＩＸまたは式ＩＸａ　の中間体と、基Ｒ
を導入する成分との反応は、好ましくは塩基性縮合であ
り、例えば第三級有機塩基、例えばトリ−低級アルキル
アミン、例えばトリメチルアミン、トリイソプロピルア
ミンまたは第三ブチル（ジメチル）アミン、またはピリ
ジンの存在下、或いはまた四級の有機アンモニウム塩基
、例えば水酸化ベンジル（トリメチル）アンモニウムの
存在下で行なわれる。変法ｅ）に対し式Ｘの出発物質中
、遷移金属カチオンは、例えばリチウム、ナトリウムも
しくはカリウムカチオンまたは式−Ｍｇ−Ｈａｌ　また
は−Ｚｎ−Ｈａｌ（ここでＨａｌ　は塩素、臭素または
ヨウ素である）の基である。式ＸＩ及び式ＸＩＩ　の化
合物の縮合は、このような有機金属反応に対し通常の方
法で行われる。水素以外の基Ｒ５　の導入は、特に前記
の変法ａ）で記載したごとく通常の方法で行われる。得
られた塩は、自体公知の方法で、例えば塩基、例えば水
酸化アルカリ金属、金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩もし
くはアンモニウムまたは最初に述べた他の塩形成塩基を
用い或いはまた酸、例えば鉱酸、例えば塩酸または最初
に述べた別の塩形成性酸を用いて処理することにより遊
離化合物に変換出来る。得られた塩は、自体公知の方法
で別の塩に変換出来；例えば形成する無機塩が不溶性で
あり従って反応平衡から除去される適当な溶剤中で別の
酸の適当な金属塩、例えばナトリウム、バリウムもしく
は銀塩を用いて処理することにより酸付加塩に変換出来
；更に遊離酸に遊離にしついで再び塩を形成することに
より塩基性塩に変換出来る。 【００８２】塩を含む式Ｉの化合物はまた、水和塩の形
態で得ることも出来或いはまた結晶化に対して用いられ
る溶剤を含むことも出来る。遊離形態にある遊離化合物
とそれらの塩の形態にある有機化合物との間には密接な
関係があることを考慮すれば本明細書の全体にわたって
遊離化合物またはそれらの塩と言及する場合には本明細
書中適当でかつ好都合なものとして対応する塩または遊
離化合物を含むものと理解されるべきである。得られた
ジアステレオマー異性体混合物及びラセミ体混合物は、
成分間の物理化学的相違に基づき公知の方法、例えばク
ロマトグラフィ法及び／または分別結晶法により純粋な
ジアステレオマー異性体またはラセミ体に分離出来る。 更に得られたラセミ体は、公知の方法により、例えば微
生物の手助けにより光学的に活性な溶剤から再結晶する
ことにより光学対掌体に分離出来、或いはまた得られた
ジアステレオマー混合物またはラセミ体混合物を、例え
ば式Ｉの化合物に含まれる酸、塩基または官能的に変性
された基に従い光学的に活性な補助化合物と、ジアステ
レオマー塩の混合物または官能性誘導体、例えばエステ
ルを形成するための光学的に活性な酸、塩基または光学
活性アルコールと反応させついで通常の方法で目的のエ
ナンチオマーが遊離されうるジアステレオマー異性体に
分離することにより光学対掌体に分離出来る。適当な塩
基、酸及びアルコールは、例えば光学的に活性なアルカ
ロイド塩基、例えばストリクニン、シコニンまたはブル
シン、またはＤ−もしくはｈ−（１−フェニル）エチル
アミン、３−ピペコリン、エフェドリン、アンフェタミ
ン及び同様の合成的に得ることの出来る塩基、光学活性
カルボン酸もしくはスルホン酸、例えばキニン酸または
Ｄ−もしくはｈ−酒石酸、Ｄ−もしくはｈ−ジ−ｏ−ト
ルイル酒石酸、Ｄ−もしくはｈ−ジ−ｏ−トルイル酒石
酸、Ｄ−もしくはｈ−りんご酸、Ｄ−もしくはｈ−マン
デル酸またはＤ−もしくはｈ−サンファスルホン酸、及
び光学活性アルコール、例えばボルネオルもしくはＤ−
もしくはｈ−（１−フェニル）エタノールである。 【００８３】本発明はまたプロセスの任意の工程で中間
体として得ることの出来る化合物が、出発物質として用
いられついで残りの工程が行われるか或いはまた出発物
質の塩の形で用いられるか或いはまた特に反応条件下で
形成するようなプロセスのそれらの形態にも関する。本
発明はまた、本発明にかかる化合物の調製に対して特に
開発された新規な出発物質、特に好ましいものとして初
めに記載した式Ｉの化合物をもたらせるようなこの様な
出発物質、それらの合成方法並びに中間体としてのそれ
らの使用にも関する。変法ａ）に対して出発物質として
も用いられる式Ｉ（式中、Ｒ４　及びＲ５　は水素であ
る）の化合物は、例えばヒドロキシ基で保護された式Ｘ
ＩＩＩ：【化１９】 （ここで、Ｒ，Ｒ１　′，Ｒ２　，Ｒ２　′及びＲ３　
は先に定義した意味である）の化合物を、トリ−低級ア
ルキルハロシラン、例えばトリメチルクロロシランと反
応させるか或いはまたオキサ−低級アルキルジシラザン
、例えばヘキサメチルジシラザンと反応させついで得ら
れた式ＸＩＶ　： 【化２０】 （式中、Ｒ０　はトリ−低級アルキルシリル基、例えば
トリメチルシリルであり、更にＲ０　はＮ，Ｎ−ジ（ト
リ−低級アルキルシリル）アミノである） 【００８４】の化合物を、式Ｒ−Ｈａｌ（ＸＶ：Ｈａｌ
　＝ハロゲン）の脂肪族、脂環式−脂肪族または芳香脂
肪族ハロゲン化物或いはまた式Ｒ′−ＣＨ＝Ｏ（ＸＶＩ
）（ここでＲ′は末端ＣＨ２　だけ減少した基Ｒである
）の脂肪族、脂環式−脂肪族もしくは芳香脂肪族アルデ
ヒドと縮合させ式ＸＶＩＩ：【化２１】 （ここでＲは脂肪族、脂環式−脂肪族もしくは芳香脂肪
族基または式Ｒ−ＣＨ（ＯＨ）の基である）の対応する
化合物を得るかまたは式ＸＩＶ　の化合物を式Ｒ″−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｒ’’’（式ＸＶＩＩＩ）（ここでＲ″は脂
肪族、脂環式もしくは芳香族基でありＲ’’’　は脂肪
族基である）の脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族もしく
は芳香脂肪族ケトンと反応させ対応する式Ｖ（式中、Ｒ
は基Ｒ″−Ｃ（Ｒ’’’）（ＯＨ）−の基である）の対
応する化合物を得るかまたは対応する脂肪族、脂環式−
脂肪族もしくは芳香脂肪族オキシドまたは少なくとも１
個の付加的オレフィン性二重結合を有する対応する脂肪
族、脂環式、脂環式−脂肪族もしくは芳香族化合物と反
応させついで各々の場合、例えば式ＸＶＩＩの主生成物
を加水分解することにより得ることが出来る。 【００８５】式Ｉ（式中、Ｒ、及びＲ１　′は水素であ
り、Ｒ２　は芳香族基であり、Ｒ２　′はヒドロキシで
あり更にＲ３　，Ｒ４　及びＲ５　は水素である）の化
合物（これはまた変法ａ）に対する出発物質としても用
いられる）は、特に式ＸＩＸ　及び式ＸＸの化合物【化
２２】 を有機溶剤中、例えばトルエン中反応させ対応する式Ｘ
ＸＩ　 【化２３】 で表わされる対応する化合物を形成しついでまず最初に
トリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンの
存在下ハロギ酸低級アルエルエステル、例えばクロロギ
酸ニチルエステルと反応させついでルイス酸、例えば三
フッ化ヨウ素の存在下オルト酢酸トリ−低級アルキルエ
ステル、例えばオルト酢酸トリエチルエステルと反応さ
せることにより後者を式ＸＸＩＩ 【化２４】 で表わされる化合物に変換することにより調製出来る。 ついで式ＸＸＩＩの化合物を臭化銅（Ｉ）及びジメチル
スルフィドの１：１錯体の存在下、式Ｒ２　−Ｍ（ＸＸ
ＩＩＩ）（ここでＭは金属基、特にハロマグネシウム基
である）の化合物と反応させ対応する式ＸＸＩＶ 【化２５】 の化合物を得る。１ポット反応において、Ｐ−保護基（
低級アルキル基）は、ジクロロメタン／エタノール中ト
リメチルクロロシランで処理することにより除去出来更
に基Ｒは式ＸＶ，　　ＸＶＩ　　もしくはＸＶＩＩＩ　
の化合物と、脂肪族、脂環式−脂肪族もしくは芳香脂肪
族メトキシドまたは式ＸＩＶ　の化合物との反応に対し
て記載したごとく対応する脂肪族、脂環式、脂環式−脂
肪族もしくは芳香脂肪族不飽和化合物との反応により導
入出来る。得られた式ＸＸＶ　の化合物 【化２６】 を、アセトニトリル／第三ブタノール／水混合物中、硝
酸銀及び四酸化オスニウムの存在下試剤（これは水酸化
ナトリウムの存在下第三ブチルウルタンと第三ブトキシ
クロリドとを低級アルカノール中で反応させることによ
り得られる）を用いて反応させる。この様にして得られ
た主生成物を、ジクロロメタン中トリメチルブロモシラ
ンによりついで水性メタノールとの処理により更に酸化
プロピレンとの処理により目的の式ＸＸＶＩ【化２７】 （ここでＲ０　はシリル基でありＺ０　′は第三メトキ
シカルボニルである）の目的化合物に変換する。水性メ
タノールで処理し更に酸化プロピレンで処理することに
より目的の式Ｉの化合物を得る。 【００８６】式Ｉの新規化合物は、例えば医薬組成物の
形態で用いることが出来、この医薬組成物は治療的に有
効な量の有効成分と所望により無機または有機の担体も
しくは液体の医薬的に許容されうる担体であって経腸、
例えば経口もしくは非経口投与に適した担体を含んでな
る。公知のＧＡＢＡＢ　−拮抗質、例えば公知の式Ｉの
化合物を含んでなる医薬組成物は、特に抗てんかん剤と
して使用される。本発明にかかる医薬組成物は単一用量
形態にある医薬組成物であり、この組成物は医薬的に有
効な量の有効成分それ自身或いはまたそれと共に医薬的
に許容されうる担体、特に無機もしくは有機、固体また
は液体の医薬的に許容されうる担体を含んでなる、その
結果それらは温血動物に対し経腸、例えば経口及びまた
直腸投与更に非経口投与に適している。本発明に従って
提供される例えば抗てんかん剤としての医薬組成物は、
例えば約１０％〜約８０％、好ましくは約２０％〜約６
０％の有効成分を含んでなる。経腸または非経口投与に
適した本発明にかかる医薬組成物は、例えば単一用量形
態の医薬組成物であり、例えば糖剤、錠剤、カプセル剤
または坐剤並びに注入もしくは輸液好ましくはアンプル
剤の形態にある。 【００８７】本発明の医薬組成物は、自体公知の方法に
より、例えば通常の混合、造粒、糖被、溶解もしくは凍
結乾燥方法により製造できる。例えば、経口用の医薬組
成物は、有効成分と１種以上の固体担体を一緒にするこ
とにより、所望により得られた混合物を造粒することに
より次いで所望によりもしくは必要により、錠剤又は糖
被錠剤コアを得るため適当な補助剤を添加した後に混合
剤又は顆粒を加工することによって製造される。適当な
担体は、特に充てん剤、例えば糖、例えばラクトース、
スクロース、アニトールもしくはソルビトール、セルロ
ース製品および／またはリン酸カルシウム、例えばリン
酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、更に結
合剤、例えばとうもろこし、小麦、米もしくはポテトス
ターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースお
よび／またはポリビニルピロリドン、および／又は所望
により、崩壊剤、例えば上述のデンプン、更にカルボキ
シメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギ
ン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムであ
る。付加的補助剤は、特に、流動調整剤および潤滑剤、
例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸、もしくはその塩
、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム
および／またはポリエチレングリコールである。糖被錠
剤コアには、特に所望によりアラビアゴム、タルク、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／
又は酸化チタンを含有する濃厚糖液、適当な有機溶剤も
しくは溶剤混合物のラッカー溶液を用いて適当なコーチ
ングが設けられ、あるいはまた腸溶皮の製造に対しては
、適当なセルロース製品、例えばアセチルセルロースフ
タレートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートの溶液が用いられる。例えば異なる用量の有
効成分を示すためまたは確認目的のために着色剤もしく
は顔料が、錠剤もしくは糖皮錠剤コーチングに添加され
る。 【００８８】他の経口投与医薬組成物は、また乾燥充て
んゼラチンカプセル剤を含み、更にまたゼラチンおよび
可塑剤、例えばグリセロールもしくはソルビトールから
造られる軟密閉カプセルを含む。乾燥充てんカプセル剤
は、顆粒の形態、例えば充てん剤、例えばコーンスター
チ、結合剤、および／または潤滑剤例えばタルクまたは
ステアリン酸マグネシウムおよび所望により安定化剤と
の混合物中に有効成分を含有しうる。軟カプセル剤中に
、有効成分は好ましくは適当な液体賦形剤、例えば脂肪
油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール
中に懸濁もしくは溶解され、また安定剤を加えることも
できる。適当な直腸医薬製剤は、例えば坐剤であり、こ
れは有効成分と坐剤基材との組合わせからなる。適当な
坐剤基材は、例えば中性もしくは合成トリグリセリド、
パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールもしくは
高級アルカノールである。更に有効成分と基材物質の組
合せを含有するゼラチン直腸カプセル剤も使用できる。 適当な基材物質は、例えば液体トリグリセリド、ポリエ
チレングリコールまたはパラフィン系炭化水素である。 【００８９】非経口投与用の適当な製剤は、第一に水溶
性の形態、例えば水溶性中に有効成分を溶解した水性溶
液であり、更にまた適当な親油性溶剤もしくはビヒクル
、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステ
ル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、
又は粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン
および所望により安定剤を含有する水性注入懸濁液を用
いた例えば適当な油性注入懸濁液の如き有効成分の懸濁
液である。 【００９０】医薬組成物は殺菌することが出来更に所望
により更に薬理的に活性な物質及び／または賦形剤、例
えば保存剤、安定化剤、湿潤化剤及び／または乳化剤、
溶可剤、侵透圧調節剤及び／または乾燥剤を含んでなる
。用量は、種々の因子、例えば投与方法、種、年令及び
／または個体条件に依存しうる。日用量は、経口投与の
場合には約５〜約６０ｍｇ／ｋｇ、特に１０〜約４０ｍ
ｇ／ｋｇであり、体重約４０ｋｇの温血動物の場合には
、それらは好ましくは約２００ｍｇ　〜約２４００ｍｇ
、特に約４００　〜約１６００ｍｇであり、それは好都
合には２〜６回、例えば３〜４回の単一用量に分割され
る。次の実施例は本発明を説明するためのものであり；
温度は摂氏で与えられた圧力はミリバールで与えられる
。 【００９１】 【実施例】調整剤１：７ｍｌの水に溶解した０．３６ｇ
の水酸化リチウム一水和物の溶液を、３ｍｌのエタノー
ルに溶解した１．６１ｇの３−（ｐ−クロロベンジルア
ミノ）プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチ
ルエステルの溶液に添加し、ついで混合物を６０°で２
４時間加熱する。 ついで混合物を室温に冷却し更に溶剤を減圧下で除去す
る。蒸発残留物を水に吸収させついでリン酸で中和する
。白色沈殿物を形成しこれを濾別しついで濾液を蒸発に
より濃縮乾固する。白色沈殿物を減圧下で乾燥しついで
トルエン／ジエチルエーテルから再結晶する。吸引濾過
し更に乾燥して融点１７７　〜１７９　°を有する３−
（ｐ−クロロベンジルアミノ）プロピル（ジエトキシメ
チル）ホスフィン酸を得る。出発物質は例えば次のよう
に調製することが出来る：１．４１ｇのｐ−クロロベン
ズアルデヒドを、１０ｍｌの無水メタノールに溶解した
２．５３ｇの３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）
ホスフィン酸エチルエステルの溶液に添加し、ついで得
られた澄明な溶液を室温で３０分間攪拌する。ついでま
ず０．６ｇの氷酢酸を添加し更に５ｍｌのメタノールに
溶解した０．２１ｇの水素化シアノヨウ素ナトリウムの
溶液を滴下する。発熱反応が始まる。混合物を２０°で
３時間攪拌し更にｐＨ８に調節し更に溶剤を除去する。 残留物をジクロロメタンに溶解し更に水で洗浄する。有
機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し更に蒸発により
濃縮乾固する。残存するオイルをシリカゲルでクロマト
グラフィ処理して精製し、帯黄色のオイルの形態で３−
（ｐ−クロロベンジルアミノ）プロピル（ジエトキシメ
チル）ホスフィン酸エチルエステルを得る。 【００９２】調製例２：３０ｍｌの半濃縮塩酸に溶解し
た１．８０ｇの（２Ｓ）−３−（ｐ−クロロベンジルア
ミノ）−２−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィ
ン酸エチルエステルの溶液を加熱還流し、３０分後に白
色沈殿物が形成する。混合物を更に２０時間加熱還流し
ついで室温に冷却し更に固体部分を濾別し、水で洗浄し
ついで減圧下６０°で乾燥する。水性メタノールから再
結晶し、乾燥し融点２１１．５　〜２１２　°を有する
３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）−２−（２Ｓ）−ヒ
ドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン酸塩酸塩を得
る。出発物質は次のように調製することが出来る：ジエ
トキシメチルホスフィン酸エチルエステルの溶液を、ア
ルゴン雰囲気中９０分にわたって、５００ｍｌ　のテト
ラヒドロフランに懸濁せしめた１３．２ｇの９９％水素
化ナトリウム懸濁液に添加し、この間温度を２０°に保
持する。反応は発熱的であり更にガス発生を伴う。つい
で混合物を９０分間攪拌し、更に８５．５ｇの臭化ベン
ジルを２０分以内に添加する。ついで混合物を室温で２
４時間攪拌し、０°に冷却し、更に１００ｍｌの水を注
意深く添加する。有機相を、減圧下で除去し更に残留物
を水及びジクロロメタン間で分配する。有機相を分離し
、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発により濃縮
する。減圧下で残留物を蒸留し沸点１０３　〜１１０　
°（３×１０−４ｂａｒ）を有するジエトキシメチル（
ベンジル）ホスフィン酸エチルエステルを得る。４００
ｍｌ　の塩酸に懸濁させた１２８　ｇのジエトキシメチ
ル（ベンジル）ホスフィン酸エチルエステルの懸濁液を
２０時間加熱還流し、室温に冷却しジエチルエーテル／
ヘキサン（１：１）で洗浄しついで蒸発により濃縮乾固
する。残留物をジクロロメタンに吸収させ、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し再び蒸発により濃縮する。残った粘性のベ
ンジルホスフィン酸を高真空下で乾燥する。 【００９３】１３．３４　ｇのベンジルホスフィン酸を
、１５０ｍｌ　のジクロロメタンに溶解し、溶液を５°
に冷却し更に８．６４ｇのトリエチルアミンを滴下する
。発熱反応が生じる。混合物を再び５°に冷却し、９．
３ｇのクロロギ酸エチルエステルを３０分以内に滴下す
る。ガス発生を伴いながら発熱反応において沈殿物が形
成する。混合物を室温まで温めついで室温で３時間攪拌
し、ジクロロメタンに吸収せしめついで水で洗浄し有機
相を除去する。粗製生成物を、高真空下で蒸留し９６〜
１００　°（５×１０−６ｂａｒ）の沸点を有するベン
ジルホスフィン酸エチルエステルを得る。２６．７ｇの
ベンジルホスフィン酸エチルエステル及び１６．０ｇの
トリエチルアミンを２５０ｍｌ　のテトラヒドロフラン
に溶解し、１７．３３　ｇのトリメチルクロロシランを
添加しついで混合物を室温で一夜攪拌する。生じた白色
沈殿物をアルゴン雰囲気下で濾別しついで濾液を減圧下
蒸発により濃縮する。１４．７１　ｇの（Ｒ）−エピク
ロロヒドリン及び２．５ｇの塩化亜鉛を残留物に添加す
る。発熱反応が和らいだ時、混合物を６０°で７．５時
間加熱還流する。 混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しついで
水で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し更に蒸発により濃縮する。油状残留物を１％メタノー
ル性酢酸で吸収させ、室温に２０時間放置し更に蒸発に
より濃縮する。残留物をシリカゲルによるクロマトグラ
フィ処理により精製し、（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒ
ドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン酸エチルエス
テルを得る；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中）
：δ＝７．３（５Ｈ，ｍ）　；２．１９−３．９２（３
Ｈ，ｍ）；３．６　−３．４２（２Ｈ，ｍ）；３．２１
（２Ｈ，ｄ；Ｊ　＝１５．０Ｈｚ）　；２．１６−１．
８１（２Ｈ，ｍ）；１．３０（３Ｈ，ｔ）；３１Ｐ−Ｎ
ＭＲ　スペクトル（ＣＤＣｌ３中）：δ＝５２．１．　
２．７６ｇの（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプ
ロピル（ベンジル）ホスフィン酸エチルエステル、３．
５４ｇのｐ−クロロベンジルアミン、３．２５ｇのＮ−
エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン及び２０ｍｌの
エタノール混合物を、４８時間加熱還流する。溶剤を除
去しクロマトグラフィ処理により（２Ｓ）−３−（ｐ−
クロロベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル（ベ
ンジル）ホスフィン酸エチルエステルを得る；１Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中）：δ＝７．４　−７．
１７（９Ｈ，ｍ）；４．１４−３．８３（３Ｈ，ｍ）；
３．７１（２Ｈ，ＡＢｑ）；３．２０（２Ｈ，ｄ）；２
．６　−２．５（２Ｈ，ｍ）　；１．９６−１．６２（
２Ｈ，ｍ）；１．２５（３Ｈ，ｔ）；３１Ｐ−ＮＭＲ　
スペクトル（ＣＤＣｌ３中）：δ＝５３．９；５２．７
．　 【００９４】調製例３：３０ｍｌの半濃塩酸に溶解した
１．８６ｇの３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）プロピ
ル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸エチルエステルの溶液を
一夜加熱還流し、わずか１０分後に澄明な溶液を得る。 ついで溶液を０°に冷却すると、白色沈殿物が生じる。 沈殿物を濾別し、水で洗浄し６０°で減圧下乾燥する。 水で再結晶し更に乾燥し融点２１２　〜２１４　°を有
する３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）プロピル（ｎ−
ブチル）ホスフィン酸塩酸塩を得る。出発物質は次のよ
うに調製出来る：鉱油中に懸濁せしめた２４ｇの５５％
水素化ナトリウム懸濁液を、アルゴン雰囲気中ヘキサン
で洗浄し更に１００ｍｌ　のテトラヒドロフランに吸収
せしめる。混合物を０°に冷却し更に１００ｍｌ　のテ
トラヒドロフランに溶解した１０４．４　ｇのジエトキ
シメチルホスフィン酸エチルエステルの溶液をアルゴン
雰囲気中で滴下し、温度を２０°に保持する。 反応は発熱的でありかつガス発生を伴う。混合物を９０
分間攪拌し更に２０９．７　ｇの臭化ｎ−ブチルを２０
°で添加する。ついで混合物を２．５時間室温で攪拌し
更に０°に冷却し、更に１００ｍｌ　の水を注意深く添
加する。有機相を減圧下で除去し更に残留物を水とジク
ロロメタンの間に分配する。有機相を分離し水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し更に蒸発により濃縮する。減
圧下で残留物を蒸留し沸点７１．５〜７４°（１０−６
ｂａｒ）を有するジエトキシメチル−（ｎ−ブチル）ホ
スフィン酸エチルエステルを得る。 １６０ｍｌ　の４Ｎ塩酸に溶解した１０９　ｇのジエト
キシメチル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸エチルエステル
の溶液を、２４時間加熱還流し、室温に冷却し、ジエチ
ルエーテルで洗浄し更に蒸発乾固する。残留物をエタノ
ールを用い共沸蒸留にゆだね、再び蒸発により濃縮する
。残留するｎ−ブチルホスフィン酸を５０°で高真空下
２０時間乾燥し、オイルを得る；１Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル（ＣＤＣｌ３中）：δ＝１１．１３（１Ｈ，ｓ）　；
７．１１（１Ｈ，ｄｔ；Ｊ＝５２．０および０．２Ｈｚ
）；１．７７（２Ｈ，ｍ）；１．５８（２Ｈ，ｍ）；０
．３（３Ｈ，ｔ）．５１ｇのｎ−ブチルホスフィン酸を
２００ｍｌ　のジクロロメタンに溶解し、溶液を１０°
に冷却し更に４２．３ｇのトリエチルアミンを滴下する
。発熱反応が生じる。混合物を再び１０°に冷却し更に
４５．３ｇのクロロギ酸エチルエステルを７５分以内に
滴下する。沈殿物が発熱反応の下ガス発生を伴い生じる
。更に２００ｍｌ　のジクロロメタンを添加しついで混
合物を室温まで温めついで室温で２時間攪拌し、水で洗
浄し更に硫酸ナトリウムで乾燥し、更に有機溶剤を除去
する。粗製生成物を高真空下で蒸留し、沸点９５°（５
×１０−５ｂａｒ）を有するｎ−ブチルホスフィン酸エ
チルエステルを得る。１５．０ｇのｎ−ブチルホスフィ
ン酸エチルエステル及び５．３ｇのアクリロニトリルを
アルゴン雰囲気中２５ｍｌのエタノールに溶解する。溶
液を１０°に冷却し更に５０ｍｌのエタノールに溶解し
た１．１５ｇのナトリウム溶液を滴下し、ついで発熱反
応が生じる。ついで混合物を１時間加熱還流し更に室温
に冷却し更に３．３ｇの氷酢酸を加える。溶剤を除去し
更に残留物をジクロロメタンに吸収させる。得られた溶
液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発により濃
縮する。残存するオイルを蒸留し、沸点１２０　°（１
０−１ｂａｒ）を有する２−シアノエチル（ｎ−ブチル
）ホスフィン酸エチルエステルを得る。１６．４６　ｇ
の２−シアノエチル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸エチル
エステルを、１６５ｍｌ　のエタノールに溶解し、溶液
を１６．５ｇのアンモニア及び３．０ｇのラネイニッケ
ルと混合し更に混合物を初期圧１００ｂａｒの下７０〜
７５°で２時間水素添加する。混合物を室温に冷却せし
め、触媒を濾別し溶剤を除去し残留物を蒸留し沸点１０
０°（１０−５ｂａｒ）を有する３−アミノプロピル（
ｎ−ブチル）ホスフィン酸エチルエステルを得る。４．
１４ｇの３−アミノプロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン
酸エチルエステルを、２．５１ｇのｐ−クロロベンズア
ルデヒドと混合し更に先ず１．２ｇの氷酢酸ついで５ｍ
ｌのメタノールに溶解した０．４２ｇのナトリウムシア
ノボロヒドリドの溶液を添加し、発熱反応が生じる。つ
いで混合物を室温で２．５時間攪拌し更にｐＨ８に調節
し更に揮発性成分を減圧下で除去する。残留物をジクロ
ロメタンに溶解し、水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し
更に蒸発により濃縮する。残留物をシリカゲルでクロマ
トグラフィ処理して精製し、３−（ｐ−クロロベンジル
アミノ）プロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸エチルエ
ステルを得る；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中
）：δ＝７．３０−７．３２（４Ｈ，ｍ）；４．０２（
２Ｈ，ｑ）；３．７４（２Ｈ，ｓ）；２．６７（２Ｈ，
ｔ）；２．５　−２．２２（１Ｈ，Ｓ）；１．７９−１
．６４（６Ｈ，ｍ）；１．５３（２Ｈ，ｍ）；１．４２
（２Ｈ，ｍ）；１．３１（３Ｈ，ｔ）；０．８１（３Ｈ
，ｔ）；３１Ｐ−ＮＭＲ　スペクトル（ＣＤＣｌ３中）
：δ＝５８．１６． 【００９５】調製例４：調製例１で記載したと同様の方
法で、３−アミノプロピル（シクロヘキシルメチル）ホ
スフィン酸エチルエステル及びｐ−クロロベンズアルデ
ヒドから出発し、融点２１８　〜２１９　°を有する３
−（ｐ−クロロベンジルアミノ）プロピル（シクロヘキ
シルメチル）ホスフィン酸を得る。 調製例５：調製例２で記載したと同様の方法で、ベンジ
ルホスフィン酸エチルエステル、（Ｓ）−エピクロロヒ
ドリン及びｐ−クロロベンズアルデヒドから出発し、融
点２１８　〜２２２　°を有する３−（ｐ−クロロベン
ジルアミノ）−２（２Ｒ）−ヒドロキシプロピル（ベン
ジル）ホスフィン酸を得る。 【００９６】調製例６：調製例１で記載したと同様の方
法で、３−アミノプロピル−（ジエトキシメチル）ホス
フィン酸エチルエステル及び３，４−ジクロロベンズア
ルデヒドから出発し融点１７５　〜１７６　°を有する
３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）プロピル（ジ
エトキシメチル）ホスフィン酸を得る。 調製例７：調製例１で記載したと同様の方法で３−アミ
ノプロピル−（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチル
エステル及びｐ−クロロアセトフェノンから出発し、３
−〔１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミノ〕プロピ
ル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸を得る。吸湿性固
体、３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝４７．１ｐｐ
ｍ　を得る。 【００９７】調製例８：調製例１で記載したと同様の方
法で、３−アミノプロピル−（ジエトキシメチル）ホス
フィン酸エチルエステル及び１−ホルミルナフタレンか
ら出発し、融点２２２　〜２２５　°を有する３−（ナ
フサ−１−イルメチルアミノ）プロピル（ジエトキシメ
チル）ホスフィン酸を得る。 調製例９：調製例３で記載したと同様の方法で、３−ア
ミノプロピル−（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸
エチルエステル及び３，４−ジクロロベンズアルデヒド
から出発し融点１１５　〜２２６　°を有する３−（３
，４−ジクロロベンジルアミノ）プロピル（シクロヘキ
シルメチル）ホスフィン酸塩酸塩を得る。 調製例１０：調製例３で記載したと同様の方法で、３−
クロロ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホ
スフィン酸エチルエステル及び２−アミノメチルピリジ
ンから出発し、３−（ピリド−２−イルメチルアミノ）
−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィ
ン酸塩酸塩を得る。〔α〕２０Ｄ　＝１０．２±０．２
（ｃ＝１％、エタノール中）を得ることが出来る。 【００９８】調製例１１：調製例２で記載したと同様の
方法で、３−クロロ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル（
シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸エチルエステル及
びｐ−クロロベンジルアミンから出発し、融点２０６　
〜２１０　°を有する３−（ｐ−クロロベンジルアミノ
イル）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシ
ルメチル）ホスフィン酸塩酸塩を得る。 調製例１２：調製例２で記載したと同様の方法で３−ク
ロロ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホス
フィン酸エチルエステル及び３，４−ジクロロベンジル
アミンから出発し、融点１８６　〜１８７　°を有する
３−（３，４−ジクロロベンジルアミノイル）−２（Ｓ
）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン酸塩酸
塩を得る。 【００９９】調製例１３：調製例１で記載したと同様の
方法で、３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホス
フィン酸エチルエステル及びｐ−フルオロベンズアルデ
ヒドから出発し、融点１２８　〜１２９　°を有する３
−（ｐ−フルオロベンジルアミノ）プロピル（ジエトキ
シメチル）ホスフィン酸を得る。 調製例１４：調製例１で記載したと同様の方法で、３−
アミノプロピル−（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エ
チルエステル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒドから出発し、融点１３８　〜１３９　
°を有する３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル
ベンジルアミノ）プロピル（ジエトキシメチル）ホスフ
ィン酸を得る。 【０１００】調製例１５：調製例１で記載したと同様の
方法で、３−アミノプロピル−（ジエトキシメチル）ホ
スフィン酸エチルエステル及びｍ−クロロベンズアルデ
ヒドから出発し、融点１５８　〜１６０　°を有する３
−（ｍ−クロロベンジルアミノ）プロピル（ジエトキシ
メチル）ホスフィン酸を得る。 調製例１６：調製例２で記載したと同様の方法で、３−
クロロ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシ
ルメチル）ホスフィン酸エチルエステル及び３，４−ジ
クロロベンジルアミンから出発し、融点１９３　〜１９
６　°を有する３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ
）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメ
チル）ホスフィン酸塩酸塩を得る。 調製例１７：調製例１で記載したと同様の方法で、３−
アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチ
ルエステル及び３，４−ジクロロアセトフェノンから出
発し、融点８５〜９０°を有する３−〔１−（３，４−
ジクロロフェニル）エチルアミノ〕プロピル（ジエトキ
シメチル）ホスフィン酸を得る。 調製例１８：調製例２で記載したと同様の方法で、３−
クロロ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホ
スフィン酸エチルエステル及び１−（ｐ−クロロフェニ
ル）エチルアミンから出発し、融点９３〜９５°を有す
る３−〔１−（ｐ−クロロフェニル）アミノエチル〕−
２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン
酸塩酸塩を得る。 調製例１９：調製例１で記載したと同様の方法で、３−
アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エチ
ルエステル及びｐ−ヨードベンズアルデヒドから出発し
、融点１０８　〜１１０　°を有する３−（ｐ−ヨード
ベンジルアミノ）プロピル（ジエトキシメチル）ホスフ
ィン酸を得る。 【０１０１】調製例２０：調製例１で記載したと同様の
方法で、３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホス
フィン酸エチルエステル及び２，４−ジクロロベンズア
ルデヒドから出発し、融点１７３　〜１７５　°を有す
る３−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）プロピル（
ジエトキシメチル）ホスフィン酸を得る。 調製例２１：調製例１で記載したと同様の方法で、３−
アミノプロピル−（ジエトキシメチル）ホスフィン酸エ
チルエステル及びｏ−クロロベンズアルデヒドから出発
し、融点１６２　〜１６３　°を有する３−（ｏ−クロ
ロベンジルアミノ）プロピル（ジエトキシメチル）ホス
フィン酸を得る。 調製例２２：調製例１で記載したと同様の方法で、３−
アミノプロピル−（シクロプロピルメチル）ホスフィン
酸エチルエステル及び３，４−ジクロロベンズアルデヒ
ドから出発し、融点２１４　〜２１５　°を有する３−
（３，４−ジクロロベンジルアミノ）プロピル（シクロ
プロピルメチル）ホスフィン酸を得る。 【０１０２】調製例２３：０．３８ｇのトリメチルブロ
モシランを０．４１ｇの３−（ｐ−クロロベンジルアミ
ノ）プロピル（テトラヒドロフラン−２−イル）ホスフ
ィン酸エチルエステルの溶液に添加し、混合物を室温で
２４時間攪拌し更に揮発性成分を減圧下で除去する。残
留するオイルを９９％メタノールに吸収させ、室温で３
０分間攪拌し再び減圧下蒸発により濃縮する。固体の帯
黄色残留物を再結晶し、融点２１２　〜２１３　°を有
する３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）プロピル（テト
ラヒドロフラン−２−イル）ホスフィン酸塩酸塩を得る
；１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ中）：δ＝７．
５（４Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．０３（１
Ｈ，ＡＢｑ），３．８４（２Ｈ，ｔ，ｄ），３．１７（
２Ｈ，ｔ），２．３０−１．８３（８Ｈ，ｍ）；３１Ｐ
−ＮＭＲ　スペクトル（ＣＤ３ＯＤ中）：δ＝４９．４
．　【０１０３】調製例２４：６ｍｌの水に溶解した０
．４３ｇのリチウム一水和物を、５．５ｍｌ　のエタノ
ールに溶解した２．０　ｇの３−〔Ｎ−（ｐ−クロロベ
ンジル）−Ｎ−メチルアミノ〕プロピル（ジエトキシメ
チル）ホスフィン酸エチルエステルの溶液に添加し、つ
いで混合物を６０°で２５時間加熱する。反応混合物を
室温で冷却し、溶剤を減圧下で蒸発させ更に蒸発性残留
物を水に吸収させついでリン酸で中和する。得られた懸
濁液を蒸発により濃縮乾燥し、ついで残留物を熱メタノ
ールに吸収させ、濾過しついで蒸発により再び濃縮する
。残留物をプロパノールから再結晶し、融点１７０　〜
１７１．５　°を有する３−〔Ｎ−（ｐ−クロロベンジ
ル）Ｎ−メチルアミノ〕プロピル（ジエトキシメチル）
ホスフィン酸を得る。出発物質は、例えば次のように調
製することが出来る：２．５　ｇの３−（ｐ−クロロベ
ンジルアミノ）プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィ
ン酸エチルエステルを１０ｍｌのメタノールに溶解し、
０．３６ｇ（０．５３ｍｌ）の３５％ホルマリン溶液を
添加し、ついで混合物を室温で１時間攪拌する。０．４
ｇの氷酢酸及び０．４　ｇのナトリウムシアノボロヒド
リドを添加しついで混合物を室温で２時間攪拌し、減圧
下蒸発により濃縮し、ジクロロメタンに吸収させ更に５
％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を分離
し硫酸ナトリウムで乾燥し更に蒸発により減圧下濃縮す
る。油状残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィ処
理で精製し、無白オイルの形態で３−（ｐ−クロロベン
ジルアミノ）プロピル（テトラヒドロフラン−２−イル
）ホスフィン酸エチルエステルを得る。 調製例２５：調製例２で記載したと同様の方法で、融点
２２６　〜２２８　°を有する３−（ｐ−クロロベンジ
ルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（ｐ−ク
ロロベンジル）ホスフィン酸塩酸塩を得る。 【０１０４】調製例２６：調製例２で記載したと同様の
方法で、３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（ｐ−クロロベンジル）
ホスフィン酸塩酸塩を製造することが出来る。 調製例２７：調製例２で記載したと同様の方法で、融点
２０９　〜２１０　°を有する３−（ｐ−クロロベンジ
ルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（ｐ−メ
チルベンジル）ホスフィン酸塩酸塩を得ることが出来る
。エタノールに溶解しついでプロピレンオキシドで処理
し、融点２３９．５　〜２４１　°を有する３−（ｐ−
クロロベンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロ
ピル（ｐ−メチルベンジル）ホスフィン酸を得る。 調製例２８：調製例２で記載したと同様の方法で、３−
（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−プロピル（ｐ−メチルベンジル）ホスフィン酸
塩酸塩を得ることが出来る。メタノールに溶解しついで
プロピレンオキシドで処理し、融点２２２．５　〜２２
４　°を有する３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ
）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（ｐ−メチルベン
ジル）ホスフィン酸を得る。 調製例２９：調製例１〜２４に記載したと同様の方法で
以下の化合物を調製することが出来る： 【０１０５】３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）−２（
Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ジエトキシメチル）ホスフ
ィン酸；３−〔１−（ｐ−クロロフェニル）エチルアミ
ノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ジエトキシメチ
ル）ホスフィン酸；３−（３，４−ジクロロベンジルア
ミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ジエトキシメ
チル）ホスフィン酸；３−〔１−（３，４−ジクロロフ
ェニル）エチルアミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピ
ル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；３−〔Ｎ−（ｐ
−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２（Ｓ）−
ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン酸；３−（
ｐ−クロロベンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプ
ロピル（ｐ−メトキシベンジル）ホスフィン酸；３−（
ｐ−クロロベンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプ
ロピル（３，４−ジメトキシベンジル）ホスフィン酸；
３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−２（Ｓ）−
ヒドロキシプロピル（３，４−ジメトキシベンジル）ホ
スフィン酸；３−〔２−（ｐ−クロロフェニル）プロプ
−２−イルアミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフ
ィン酸；３−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）プロ
プ−２−イルアミノプロピル（ジエトキシメチル）ホス
フィン酸；３−〔２−（ｐ−クロロフェニル）プロプ−
２−イルアミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベ
ンジル）ホスフィン酸；３−〔２−（３，４−ジクロロ
フェニル）プロプ−２−イルアミノ）−２（Ｓ）−ヒド
ロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン酸；３−（３，
４−ジクロロベンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ
プロピル（３，４，５−トリヒドロキシシクロヘキシル
メチル）−ホスフィン酸；３−（４−クロロ−３−メト
キシ−ベンジルアミノ）プロピル（ジエトキシメチル）
ホスフィン酸；３−（４−クロロ−３−メトキシ−ベン
ジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジ
ル）ホスフィン酸；３−（３−クロロ−４−メトキシ−
ベンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベ
ンジル）ホスフィン酸；３−（２−フェニルエチルアミ
ノ）プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；３−
（２−フェニルエチルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ
プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；３−（ｐ
−クロロベンジルアミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピ
ル（４−メトキシシクロヘキシルメチル）ホスフィン酸
；３−（３，４−ジクロロ−６−ヨード−ベンジルアミ
ノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホス
フィン酸；３−（３，４−ジクロロ−６−ヨード−ベン
ジルアミノ）プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン
酸；３−（４−クロロ−３−ヨード−ベンジルアミノ）
プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；３−（３
−クロロ−４−ヨード−ベンジルアミノ）プロピル（ジ
エトキシメチル）ホスフィン酸；３−（４−クロロ−３
−ヨード−ベンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプ
ロピル（ベンジル）ホスフィン酸；３−（３−クロロ−
４−ヨード−ベンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ
プロピル（ベンジル）ホスフィン酸；３−ジ（ｐ−クロ
ロベンジル）アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホス
フィン酸；３−ジ（３，４−ジクロロベンジル）アミノ
−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィ
ン酸；３−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ−２（
Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘク−３−エチルメ
チル）ホスフィン酸３−〔１−（３，４−ジクロロベン
ジル）エチルアミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル
（シクロヘク−３−エチルメチル）−ホスフィン酸；３
−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシプロピル（シス−４，５−ジヒドロキシシクロ
ヘキシルメチル）−ホスフィン酸及び３−〔１−（３，
４−ジクロロフェニル）エチルアミノ〕−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシプロピル（シス−４，５−ジヒドロキシシクロ
ヘキシルメチル）−ホスフィン酸及びそれらの医薬とし
て許容されうる塩、例えばそれらの塩酸塩。 【０１０６】調剤例１：各々３−アミノプロピル（シク
ロヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその塩、例えば
その塩酸塩２００ｍｇ　を含有する錠剤を次の様に調製
することが出来る： 組成（１００００個の錠剤） 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２０００．０ｇラクトース　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５００．０ｇポテトスター
チ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３５２．０
ｇゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　８．０ｇタルク　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　６０．０ｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　１０．０ｇシ
リカ（高分散性）　　　　　　　　　　　　　　　　２
０．０ｇエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　適量有効成分をラクトース及び２９２
　ｇのポテトスターチと混合し、ついで混合物をゼラチ
ンのエタノール性溶液で湿潤させついで篩を通して造粒
する。乾燥後、残りのポテトスターチ、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク及びシリカを混合しついで混合物を
加圧して錠剤に整形しこれらの各々の錠剤は２９５．０
ｍｇ　でありかつ５０．０ｍｇの有効成分を含有し更に
所望によりより微細に用量を適合させるため分割用の切
り目を設けることも出来る。 調剤例２：各々３−アミノプロピル（シクロヘキシルメ
チル）ホスフィン酸またはその塩、例えばその塩酸塩４
００ｍｇ　を含有するフィルムコート錠剤を次のように
調製することが出来る： 【０１０７】組成（１０００個の被覆錠剤に対し）有効
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４００．０ｇラクトース　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０ｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　７０．０ｇタルク　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．５
ｇステアリン酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　
　　　　１．５ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース
　　　　　２．３６　ｇセラック　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．６４
　ｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　適量塩化メチレン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
有効成分、ラクトース及び４０ｇのコーンスターチを混
合し、混合物をペースト（これは１５ｇのコーンスター
チと水から加熱しながら調製する）を用いて湿潤させつ
いで造粒する。造粒物を乾燥させ残りのコーンスターチ
、タルク及びステアリン酸カルシウムを添加しついで造
粒物と混合する。混合物を加圧し錠剤に整形し、ヒーチ
（ｈｉｃｈ）を塩化メチレンに溶解したヒドロキシメチ
ルセルロース及びセラックの溶液でコートする：フィル
ムコート錠剤の最終重量は５８０ｍｇ　である。 調剤例３：有効成分、例えば３−アミノプロピル（シク
ロヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその塩、例えば
その塩酸塩５００ｍｇ　を含有するゼラチン乾燥充填カ
プセル剤を、例えば次のように調製することが出来る：
組成（１０００個のカプセルに対し） 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５００．０ｇラクトース　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０．
０ｇマイクロクリスタリンセルロース　　　　　　　　
３０．０ｇ硫酸ラウリルナトリウム　　　　　　　　　
　　　　　　　　２．０ｇステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　　　　　　　　８．０ｇ硫酸ラウリルナ
トリウムを、メッシュ型０．２ｍｍ　を有する篩を通し
凍結乾燥有効成分に添加する。二種の成分を密に混合す
る。ついで最初にラクトースをメッシュ型０．６ｍｍ　
の篩を通して添加しついでメッシュ型０．９ｍｍ　の篩
を通してマイクロクリスタリンセルロースを通す。混合
物を再び密に１０分間混合する。最後にステアリン酸マ
グネシウムをメッシュ型０．８ｍｍ　を有する篩を通し
て添加する。 更に３分間混合後、適当な大きさのゼラチン乾燥充填カ
プセル剤を夫々７９０ｍｇ　の得られた配合物で充填す
る。 【０１０８】調剤例４：３−アミノプロピル（シクロヘ
キシルメチル）ホスフィン酸またはその塩、例えば塩酸
塩の５％注入もしくは輸液溶液を例えば次のように調製
することが出来る： 組成（１０００個または４００　個のアンプルに対し）
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１２５．０ｇ 塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２２．５ｇ ホスフェート緩衝液　　ｐＨ＝７．４　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３００．０ｇ 脱イオン水を適量加えて全体を２５００．０ｍｌとする
。有効成分及び塩化ナトリウムを、１０００ｍｌの水に
溶解しついでマイクロフィルターを通して濾過する。緩
衝溶液を添加し、ついで混合物に水を加えて全体を２５
００ｍｌとする。単位用量形態に調製するため、１．０
ｍｌまたは２．５ｍｌを各々のガラスアンプルに導入し
、これらはそれぞれ有効成分５０ｍｇまたは１２５ｍｇ
　を含有する。 【０１０９】調剤例５：前記の調剤例１〜４で記載した
と同様の方法で、例１〜２５のいずれかにかかる化合物
またはそれ自体公知であるＧＡＢＡＢ　−拮抗性を有す
る化合物、例えば抗てんかん剤において有効成分として
使用するための本発明にかかる提案された式Ｉの化合物
の一種を含んでなる医薬組成物を調製することも出来、
それらの化合物は、特に以下の化合物である。３−アミ
ノプロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸、３−アミノプ
ロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸、３−アミノ
プロピル（ベンジル）ホスフィン酸、３−アミノプロピ
ル（１，１−ジフルオロブチル）ホスフィン酸、３−ア
ミノ−２−（ｐ−クロロフェニル）プロピル（メチル）
ホスフィン酸、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル（
シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸、３−（ｐ−クロ
ロベンジルアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル（
ベンジル）ホスフィン酸、３−アミノ−２（Ｓ）−ヒド
ロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸
、３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジ
ル）ホスフィン酸、３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）
プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸、３−（ｐ
−クロロベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル（
ｎ−ブチル）ホスフィン酸、３−（３，４−ジクロロベ
ンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベン
ジル）ホスフィン酸、３−（３，４−ジクロロベンジル
アミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ジエトキシ
メチル）ホスフィン酸、及び３−（ｐ−クロロベンジル
アミノ）プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン
酸、またはそれらの医薬として許容されうる塩。 【０１１０】薬理試験例１：てんかん性ラットにおける
「スパイク　　アンドウェーブ」放電の抑制方法：Ｓｔ
ｒａｓｂｏｕｒｇ　ｃｏｌｏｎｙ　の雄のウィスター系
ラット（３００〜４００　ｇ）についてＧＡＢＡＢ　−
拮抗質作用を試験した。 ストレイン（ここにおいて１００　％の試験動物の「ス
パイク　　アンド　　ウェーブ」放電（てんかん性ラッ
ト）を示す）の１６世代または１７世代の動物を用い更
にストレイン（ここにおいて０％の試験動物の「スパイ
ク　　アンド　　ウェーブ」放電対照ストレインを示す
）の１６世代または１７世代の動物を用いた。ラットに
水と食料を任意に与え、ついで明／暗サイクルは１２／
１２時間であった。ラットをペントバルビタール（４０
ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）を用いて麻酔しついで４個のステ
ンレス電極（２個は前頭皮質内に更に２個は側壁皮質内
に）両側にうめ込んだ。ラットは術後１週間するや否や
実験用に用いた。自由に動くことの出来るラットを、プ
レキシガラスのケージ（１７×１７×２８ｃｍ）内に収
容し（１ケージにつき１匹のラット）、ついで新しい環
境に適用させるため１５分の期間後、ＥＥＧを２０分（
対照期間）にわたって記録した。特定の試験系列のため
の対照ラインをこのようにして得る。次いでＧＡＢＡＢ
　−拮抗質を投与し更にＥＥＧを１２０　〜１８０　分
にわたって記録した。ラットをこの期間中一定の観測状
態に保ち更に穏やかなマニュアルの接触により眠り込む
ことを妨げた。 【０１１１】試験方法：被験化合物は、０．９　％の塩
化ナトリウム溶液に溶解しついで５０，１００　，２０
０　及び４００ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．の用量で注入した。 別に、被験化合物はポリエチレングリコール、例えばＴ
ｗｅｅｎ（登録商標）８０中、（０．９％塩化ナトリウ
ム溶液中被験化合物１０ｍｌの懸濁、２滴；懸濁液は４
０°で１０分間超音波により均質にし、注入用量；２ｍ
ｌ／ｋｇｉ．ｐ．）で腹腔内投与または胃探針を用い経
口投与することが出来る。難溶性の被験化合物は、好都
合にはジメチルスルホキシド（１０用量％以下）及び０
．９　％塩化ナトリウム混合物溶液で或いはまた３５％
水性ヒドロキシプロピル−β−シクロデキシトリン溶液
で投与する。各々の動物を任意の順序で全ての用量を用
いて処理する。２回の処理の間の時間は少なくとも５日
であるべきである。６匹のラットに対する「スパイク　
　アンド　　ウェーブ」放電の持続時間の合計の平均±
ＳＥＭを２０分にわたって記録する。 【０１１２】データの評価：スパイク　　アンド　　ウ
ェーブ放電の合計持続時間（秒）を、２０分間のＥＥＧ
記録の各々に対し測定する。処理期間及び対照期間の比
較を、関係する群の非パラメーター分散分析法（フィー
ドマン試験）を用いて行う。対照群及び処理群をウィル
コクサン試験を用いて比較するがこの場合２つの群にお
ける有意な差がフィードマン試験において見い出される
。「スパイク　　アンド　　ウェーブ」放電で記載した
用量依存増加を次の表に示す。星印によってマークされ
た用量と用量０の間のウィルコクサンに従った差異の有
意差はｐ＜０．００５　に対応する。 【０１１３】３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）
ホスフィン酸（ｉ．ｐ．）： 【表１】 ３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸
（ｐ．ｏ．）： 【表２】 【０１１４】３−アミノプロピル（ｎ−ブチル）ホスフ
ィン酸（ｉ．ｐ．）： 【表３】 ３−アミノプロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸（ｐ．
ｏ．）： 【表４】 ３−アミノプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィ
ン酸（ｉ．ｐ．）： 【表５】 ３−アミノプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィ
ン酸（ｐ．ｏ．）： 【表６】 【０１１５】３−アミノプロピル（ベンジル）ホスフィ
ン酸（ｉ．ｐ．）： 【表７】 ３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシル
メチル）ホスフィン酸（ｉ．ｐ．）： 【表８】 ３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシル
メチル）−ホスフィン酸（ｐ．ｏ．）：【表９】 【０１１６】３−アミノプロピル（シクロプロピルメチ
ル）ホスフィン酸（ｉ．ｐ．）： 【表１０】 ３−アミノプロピル（１，１−ジフルオロブチル）ホス
フィン酸（ｉ．ｐ．）： 【表１１】 ３−アミノプロピル（１−ヒドロキシベンジル）ホスフ
ィン酸（ｉ．ｐ．）： 【表１２】 ３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘ
キシルメチル）ホスフィン酸（ｉ．ｐ．）：【表１３】 ３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）プロピル（ジ
エトキシメチル）ホスフィン酸（ｉ．ｐ．）：【表１４
】 【０１１７】薬理試験　　例２：てんかん性ラットにお
ける「大発作」抗てんかん剤により誘発された「スパイ
ク　　アンド　　ウェーブ」放電の抑制。 方法及び試験手順：方法及び試験手順は薬理試験例１に
記載したものに相当する。３−アミノプロピル（ジエト
キシメチル）ホスフィン酸：カルバマゼピンにより誘発
された「スパイク　　アンド　　ウェーブ」放電の拮抗
作用。３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフ
ィン酸を時間０に投与し、ついて２０ｍｇ／ｋｇのカル
バマゼピンを時間４０で投与したが各々場合腹腔内投与
であった。 【表１５】 【０１１８】３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）
ホスフィン酸：フェニトインにより誘発された「スパイ
ク　　アンド　　ウェーブ」放電の拮抗作用。３−アミ
ノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸を時間０
で投与し、ついで２０ｍｇ／ｋｇのフェニトインを時間
４０で投与したが各々の場合腹腔内投与であった。 【表１６】 ３−アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸
：ビガバトリン（登録商標）により誘発された「スパイ
ク　　アンド　　ウェーブ」放電の拮抗作用。３−アミ
ノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸を時間０
で投与し、ついで２０ｋｇ／ｋｇのビガバトリン（登録
商標）を投与したが各々の場合腹腔内投与であった。 【表１７】

Claims (69)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′およびＲ３は水素
   であり、Ｒ２　は水素又はヒドロキシであり、Ｒ４　は
   未置換１−フェニル−低級アルキル以外の芳香脂肪族基
   であるか、又はヘテロアリール脂肪族基であり、Ｒ５　
   は水素、低級アルキル又は基Ｒ４　であり、更にＲは少
   なくとも２個の炭素原子を有する脂肪族、脂環式、脂環
   式−脂肪族もしくは芳香脂肪族基である） で表わされる新規な芳香脂肪族Ｎ−置換アミノアルカン
   ホスフィン酸又はその塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′及びＲ３
   　は水素であり、Ｒ２　は水素またはヒドロキシであり
   、Ｒ４　はフェニル−、ジフェニル−もしくはナフチル
   −低級アルキル基アルキル基であり（これらの各々は未
   置換であるかまたはフェニルもしくはナフチル基におい
   て低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ及び／ま
   たはハロゲンによりモノ−、ジ−もしくはトリ−置換さ
   れている）、或いはまたチエニル−、フリル−もしくは
   ピリジル−低級アルキル（これらの各々は未置換である
   かまたはチエニル、フリルもしくはピリジル基において
   ハロ−置換されている）であり、Ｒ５　は水素、低級ア
   ルキルまたは基Ｒ４　であり、更にＲは少なくとも２個
   の炭素原子を有する低級アルキル、低級アルケニル、低
   級アルキニル、オキソ−低級アルキル、ヒドロキシ−も
   しくはジヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級
   アルケニル、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ−低級ア
   ルキル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ−低級アルケ
   ニル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ（ヒドロキシ）
   −低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはポリ−ハロ（ヒ
   ドロキシ）−低級アルケニル、低級アルコキシ−低級ア
   ルキル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アル
   コキシ（ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシ
   （ハロ）−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アル
   キル、ジ−低級アルキルチオ−低級アルキル、シクロア
   ルキル、ヒドロキシシクロアルキル、オキサ−、ジオキ
   サ−、チア−及びジチア−シクロアルキル、シクロアル
   キル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル
   、モノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシシクロアルキル
   −低級アルキル、シクロアルキル（ヒドロキシ）−低級
   アルキル、（低級アルキルチオ）シクロアルキル（ヒド
   ロキシ）−低級アルキルまたはモノ−もしくはジ−フェ
   ニル−低級アルキルまたはナフチル−低級アルキル（こ
   れらの各々は未置換であるかまたは低級アルキル、低級
   アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及び／またはトリフ
   ルオロメチルによりモノ−、ジ−もしくはトリ置換され
   ている）または未置換もしくはハロ置換チエニル−、フ
   リル−もしくはピリジル−低級アルキルである、式Ｉの
   化合物またはその塩。
3. 【請求項３】　　Ｒ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′及びＲ３
   　は水素であり、Ｒ２　は水素またはヒドロキシであり
   、Ｒ４　はフェニル−もしくはナフチル−低級アルキル
   基（これらの各々は未置換であるかまたは低級アルキル
   、低級アルコキシ及び／またはハロゲンにより置換され
   ている）であるか、または未置換もしくはハロ置換チエ
   ニル−、フリル−もしくはピリジル−低級アルキル基で
   ある、Ｒ５　は水素、低級アルキルまたは基Ｒ４　であ
   り更にＲは少なくとも２個の炭素原子を有する低級アル
   キル、低級アルケニル、低級アルキニル、オキソ−低級
   アルキル、ヒドロキシ−もしくはジヒドロキシ−低級ア
   ルキル、ヒドロキシ−低級アルケニル、モノ−、ジ−も
   しくはポリ−ハロ−低級アルキル、モノ−、ジ−もしく
   はポリ−ハロ−低級アルケニル、モノ−、ジ−もしくは
   ポリ−ハロ（ヒドロキシ）低級アルキル、モノ−、ジ−
   もしくはポリ−ハロ（ヒドロキシ）低級アルケニル、低
   級アルコキシ−低級アルキル、ジ−低級アルコキシ−低
   級アルキル、低級アルコキシ（ヒドロキシ）低級アルキ
   ル、低級アルコキシ（ハロ）−低級アルキル、低級アル
   キルチオ−低級アルキル、ジ−低級アルキルチオ−低級
   アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル
   、オキソ−、ジオキサ−、チア及びジチア−シクロアル
   キル、シクロアルキル（ヒドロキシ）−低級アルキル及
   び（低級アルキルチオ）シクロアルキル（ヒドロキシ）
   −低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルもしく
   はナフチル−低級アルキル（これらの各々は未置換であ
   るかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及
   び／またはトリフルオロメチルによりモ−もしくはジ置
   換されている）である式Ｉの化合物またはその塩。
4. 【請求項４】　　ＲがＣ３　〜Ｃ７　アルキル、α，α
   −ジ−Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ−Ｃ１　〜Ｃ４　アル
   キル、Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアルキル−Ｃ１　〜Ｃ４　
   アルキル、Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアルケニル−Ｃ１　〜
   Ｃ４　アルキル、モノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ
   −Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアルキル−Ｃ１　〜Ｃ４　アル
   キルまたはベンジル（これは未置換であるかまたはＣ１
   　〜Ｃ４　アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ、ヒド
   ロキシ及び／またはハロゲンによりモノ−、ジ−もしく
   はトリ置換されている）である、Ｒ１　は水素またはヒ
   ドロキシであり、Ｒ２　はフェニル−もしくはジフェニ
   ル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルであり（これらの各々は未
   置換であるかまたはＣ１　〜Ｃ４　アルキル、Ｃ１　〜
   Ｃ４　アルコキシ及び／またはハロゲンによりモノ−、
   ジ−もしくはトリ置換されている）、またはナフチル−
   Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル（これは未置換であるかまたは
   原子番号３５までを有するハロゲンによりモノ置換され
   ている）、更にＲ３　は水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル
   または基Ｒ２　である、式Ｉの化合物またはその塩。
5. 【請求項５】　　Ｒ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′及びＲ３
   　は水素であり、Ｒ２　は水素またはヒドロキシであり
   、Ｒ４　はフェニル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルであり（
   これは未置換であるかまたはＣ１　〜Ｃ４　アルキルま
   たはＣ１　〜Ｃ４　アルコキシによりモノ置換されてい
   るかまたは原子番号３５までのハロゲンによりモノ−も
   しくはジ置換されている）、或いはまたナフチル−、チ
   エニル−、フリル−もしくはピリジル−Ｃ１　〜Ｃ４　
   アルキルであり（これらの各々は未置換であるかまたは
   原子番号３５までのハロゲンによりモノ置換されている
   ）、Ｒ５　は水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルまたは基Ｒ
   ４　であり、更にＲはＣ３　〜Ｃ７　アルキル、α，α
   −ジ−Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ−Ｃ１　〜Ｃ４　アル
   キル、Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアルキル−Ｃ１　〜Ｃ４　
   アルキル、またはベンジル（これは未置換であるかまた
   はＣ１　〜Ｃ４　アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ
   または原子番号３５までのハロゲンにより置換されてい
   る）である、式Ｉの化合物またはその塩。
6. 【請求項６】　　Ｒ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′及びＲ３
   　は水素であり、Ｒ２　は水素またはヒドロキシであり
   、Ｒ４　はα−フェニル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルであ
   り（これは未置換であるかまたは原子番号３５までのハ
   ロゲンによりモノ−もしくはジ置換されている）または
   未置換のα−ナフチル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、α−
   チエニル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、α−フリル−Ｃ１
   　〜Ｃ４　アルキルまたはα−ピリジル−Ｃ１　〜Ｃ４
   　アルキルでありＲ５　は水素、Ｃ１〜Ｃ４　アルキル
   または基Ｒ４　であり更にＲはＣ３　〜Ｃ５　アルキル
   、α，α−ジ−Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシメチル、Ｃ３
   　〜Ｃ６　シクロアルキル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、
   α−（Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアルケニル）−Ｃ１　〜Ｃ
   ４　アルキル、α−（モノ−、ジ−もしくはトリヒドロ
   キシ−Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアルキル）−Ｃ１　〜Ｃ４
   　アルキルまたはベンジルである式Ｉの化合物またはそ
   の塩。
7. 【請求項７】　　Ｒ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′及びＲ３
   　は水素であり、Ｒ２　は水素またはヒドロキシであり
   、Ｒ４　はα−フェニル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルであ
   り（これは未置換であるかまたは原子番号３５までのハ
   ロゲンによりモノ−もしくはジ置換されている）、或い
   はまた未置換のナフチル−、チエニル−、フリル−もし
   くはピリジル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルであり、Ｒ５　
   は水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルまたは基Ｒ４　であり
   更にＲはＣ３　〜Ｃ５　アルキル、α，α−ジ−Ｃ１　
   〜Ｃ４　アルコキシメチル、Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアル
   キル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルまたはベンジルである式
   Ｉの化合物またはその塩。
8. 【請求項８】　　３−（ｐ−クロロベンシジルアミノ）
   プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸またはその
   塩。
9. 【請求項９】　　３−（ｐ−クロロベンシジルアミノ）
   −２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィ
   ン酸またはその塩。
10. 【請求項１０】　　３−（ｐ−クロロベンシジルアミノ
    ）プロピル（ｎ−ブチル）ホスフィン酸またはその塩。
11. 【請求項１１】　　３−（ｐ−クロロベンシジルアミノ
    ）プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸また
    はその塩。
12. 【請求項１２】　　３−（ｐ−クロロベンシジルアミノ
    ）−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフ
    ィン酸またはその塩。
13. 【請求項１３】　　３−（３，４−ジクロロベンジルア
    ミノ）プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸また
    はその塩。
14. 【請求項１４】　　３−〔１−（ｐ−クロロフェニル）
    エチルアミノ〕プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィ
    ン酸またはその塩。
15. 【請求項１５】　　３−（ナフタ−１−イルメチルアミ
    ノ）プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸または
    その塩。
16. 【請求項１６】　　３−（３，４−ジクロロベンジルア
    ミノ）プロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸
    またはその塩。
17. 【請求項１７】　　３−（ピリド−２−イルメチルアミ
    ノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホス
    フィン酸またはその塩。
18. 【請求項１８】　　３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）
    −２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチ
    ル）ホスフィン酸またはその塩。
19. 【請求項１９】　　３−（３，４−ジクロロベンジルア
    ミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホ
    スフィン酸またはその塩。
20. 【請求項２０】　　３−（ｐ−フルオロベンジルアミノ
    ）プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸またはそ
    の塩。
21. 【請求項２１】　　３−（４−クロロ−３−トリフルオ
    ロメチルベンジルアミノ）プロピル（ジエトキシメチル
    ）ホスフィン酸またはその塩。
22. 【請求項２２】　　３−（ｍ−クロロベンジルアミノ）
    プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸またはその
    塩。
23. 【請求項２３】　　３−（３，４−ジクロロベンジルア
    ミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（クロロヘキシ
    ルメチル）ホスフィン酸またはその塩。
24. 【請求項２４】　　３−〔１−（３，４−ジクロロフェ
    ニル）エチルアミノ〕プロピル（ジエトキシメチル）ホ
    スフィン酸またはその塩。
25. 【請求項２５】　　３−〔１−（ｐ−クロロフェニル）
    エチルアミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベン
    ジル）ホスフィン酸またはその塩。
26. 【請求項２６】　　３−（ｐ−ヨードベンジルアミノ）
    プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸またはその
    塩。
27. 【請求項２７】　　３−（２，４−ジクロロベンジルア
    ミノ）プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸また
    はその塩。
28. 【請求項２８】　　３−（ｏ−クロロベンジルアミノ）
    プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸またはその
    塩。
29. 【請求項２９】　　３−（３，４−ジクロロベンジルア
    ミノ）プロピル（シクロプロピルメチル）ホスフィン酸
    またはその塩。
30. 【請求項３０】　　３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）
    プロピル（テトラヒドロフラン−２−イル）ホスフィン
    酸またはその塩。
31. 【請求項３１】　　３−〔Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）
    −Ｎ−メチルアミノ〕プロピル（ジエトキシメチル）ホ
    スフィン酸またはその塩。
32. 【請求項３２】　　３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）
    −２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ｐ−メチルベンジル
    ）ホスフィン酸またはその塩。
33. 【請求項３３】　　３−（３，４−ジクロロベンジルア
    ミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ｐ−メチルベ
    ンジル）ホスフィン酸またはその塩。
34. 【請求項３４】　　３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）
    −２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ｐ−クロロベンジル
    ）ホスフィン酸またはその塩。
35. 【請求項３５】　　３−（３，４−ジクロロベンジルア
    ミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ｐ−クロロベ
    ンジル）ホスフィン酸またはその塩。
36. 【請求項３６】　　３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）
    −２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ジエトキシメチル）
    ホスフィン酸；３−〔１−（ｐ−クロロフェニル）エチ
    ルアミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ジエトキ
    シメチル）ホスフィン酸；３−〔１−（３，４−ジクロ
    ロベンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（
    ジエトキシメチル）ホスフィン酸；３−〔１−（３，４
    −ジクロロフェニル）エチルアミノ〕−２（Ｓ）−ヒド
    ロキシプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；３
    −〔Ｎ−（ｐ−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ〕
    −２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィ
    ン酸；３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）−２（Ｓ）−
    ヒドロキシプロピル（ｐ−メトキシベンジル）ホスフィ
    ン酸；３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）−２（Ｓ）−
    ヒドロキシプロピル（３，４−ジメトキシベンジル）ホ
    スフィン酸；３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）
    −２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（３，４−ジメトキシ
    ベンジル）ホスフィン酸；３−〔２−（ｐ−クロロフェ
    ニル）プロプ−２−イルアミノ〕プロピル（ジエトキシ
    メチル）ホスフィン酸；３−〔２−（３，４−ジクロロ
    フェニル）プロプ−２−イルアミノ〕プロピル（ジエト
    キシメチル）ホスフィン酸；３−〔２−（ｐ−クロロフ
    ェニル）プロプ−２−イルアミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロ
    キシプロピル（ベンジル）ホスフィン酸；３−〔２−（
    ３，４−ジクロロフェニル）プロプ−２−イルアミノ〕
    ２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン
    酸；３−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−２（Ｓ
    ）−ヒドロキシプロピル（３，４，５−トリヒドロキシ
    シクロヘキシルメチル）−ホスフィン酸；３−（４−ク
    ロロ−３−メトキシベンジルアミノ）プロピル（ジエト
    キシメチル）ホスフィン酸；３−（４−クロロ−３−メ
    トキシベンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピ
    ル（ベンジル）ホスフィン酸；３−（２−フェニルエチ
    ルアミノ）−プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン
    酸；３−（２−フェニルエチルアミノ）−２（Ｓ）−ヒ
    ドロキシプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；
    ３−（ｐ−クロロベンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロ
    キシプロピル（４−メトキシシクロヘキシル）ホスフィ
    ン酸；３−（３，４−ジクロロ−６−ヨードベンジルア
    ミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホ
    スフィン酸；３−（３，４−ジクロロ−６−ヨードベン
    ジルアミノ）プロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン
    酸；３−（４−クロロ−３−ヨードベンジルアミノ）プ
    ロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸；３−（３−
    クロロ−４−ヨードベンジルアミノ）プロピル（ジエト
    キシメチル）ホスフィン酸；３−（４−クロロ−３−ヨ
    ードベンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル
    （ベンジル）ホスフィン酸；３−（３−クロロ−４−ヨ
    ードベンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロピル
    （ベンジル）ホスフィン酸；３−ジ（ｐ−クロロベンジ
    ル）アミノプロピル（ジエトキシメチル）ホスフィン酸
    ；３−ジ（３，４−ジクロロベンジル）アミノ−２（Ｓ
    ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン酸；３
    −（ｍ−クロロベンジルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−プロピル（ベンジル）ホスフィン酸；３−（３，４
    −ジクロロベンジル）アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
    プロピル（シス−４，５−ジヒドロキシシクロヘキシル
    メチル）−ホスフィン酸；３−（３，４−ジクロロベン
    ジル）アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シク
    ロヘク−３−エニルメチル）ホスフィン酸；又は３〔１
    −（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミノ〕−２（
    Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル（シクロヘク−３−エニル
    メチル）ホスフィン酸または塩、特に該化合物の医薬と
    して許容されうる塩。
37. 【請求項３７】　　有効成分として遊離形態の次式Ｉ：
    【化２】 （式中、Ｒ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′およびＲ３は水素
    であり、Ｒ２　は水素又はヒドロキシであり、Ｒ４　は
    未置換１−フェニル−低級アルキル以外の芳香脂肪族基
    であるか、又はヘテロアリール脂肪族基であり、Ｒ５　
    は水素、低級アルキル又は基Ｒ４　であり、更にＲは少
    なくとも２個の炭素原子を有する脂肪族、脂環式、脂環
    式−脂肪族もしくは芳香脂肪族基である） で表わされる化合物またはその医薬として許容され得る
    塩並びに通常の医薬賦形剤を含んでなる医薬組成物。
38. 【請求項３８】　　製薬的な有効成分として、遊離形態
    にある請求厚１〜３６のいずれか１項にかかる化合物ま
    たはその医薬として許容されうる塩並びに通常の医薬賦
    形剤を含んでなる医薬組成物。
39. 【請求項３９】　　小発作型のてんかんの治療用並びに
    公知の抗てんかん剤を用いて治療する場合に生ずるかも
    しれない小発作型症状を抑制するための医薬組成物であ
    って、有効成分としてＧＡＢＡＢ　−拮抗作用を有する
    少なくとも一種の化合物を含んでなる組成物。
40. 【請求項４０】　　小発作型のてんかん治療のための請
    求項３９にかかる医薬組成物。
41. 【請求項４１】　　次式Ｉ： 【化３】 （式中、基Ｒ１　，Ｒ２　及びＲ３　の一種は水素また
    は脂肪族、脂環式、芳香脂肪族もしくは芳香族基であり
    、他方は水素であるか、またはＲ１　もしくはＲ２　が
    ヒドロキシの場合またはＲ１　がハロゲンの場合または
    Ｒ２　とＲ２　′が一緒になってオキソの場合、残りの
    基は水素であり、Ｒ１　′は水素またはハロゲンであり
    、Ｒ２　′は水素、ヒドロキシまたはＲ２　と一緒にな
    ってオキソであり、Ｒ４　及びＲ５　は水素であるかま
    たはＲ４　は芳香脂肪族もしくは複素環式アリール脂肪
    族基であり更にＲ５　は水素、脂肪族基または基Ｒ４　
    であり更にＲは脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、芳香
    脂肪族、少なくとも２個の炭素原子を有する複素環式ア
    リール脂肪族もしくは芳香族基でありまたはＲ１　が水
    素またはヒドロキシの場合、Ｒ２　は芳香族基であり更
    にＲ１　′，Ｒ２　′及びＲ３　は水素であり、Ｒはメ
    チルである）で表わされる化合物またはその医薬として
    許容されうる化合物を含有する請求項３９または請求項
    ４０にかかる医薬組成物。
42. 【請求項４２】　　式Ｉ（式中、ａ）Ｒ１　及びＲ１　
    ′は水素であり、Ｒ２　は脂肪族、脂環式、芳香脂肪族
    または芳香族基であり更にＲ２　′は水素またはヒドロ
    キシであるかまたはＲ２　はヒドロキシであり更にＲ２
    　′は水素であるかまたはＲ２　及びＲ２　′は一緒に
    なってオキソ基を形成し更にＲ３　，Ｒ４　及びＲ５　
    は水素であるかまたはｂ）Ｒ１　はヒドロキシまたは脂
    肪族、脂環式、芳香脂肪族もしくは芳香族基であり更に
    Ｒ１　′，Ｒ２　，Ｒ２　′，Ｒ３　，Ｒ４　及びＲ５
    　は水素であるかまたはｃ）Ｒ１　はハロゲンであり、
    Ｒ１　′は水素またはハロゲンであり更にＲ２　，Ｒ２
    　′，Ｒ３　，Ｒ４　及びＲ５　は水素である、ここに
    おいてＲは少なくとも２個の炭素原子を有する脂肪族、
    脂環式、脂環式−脂肪族、芳香脂肪族もしくは芳香族基
    であるかまたはＲ１　が水素またはヒドロキシの場合Ｒ
    ２　は芳香族基であり更にＲ１　′，Ｒ２　′及びＲ３
    　は水素であり、Ｒはメチルである）の化合物またはそ
    の医薬として許容されうる塩を含有する請求項４１の医
    薬組成物。
43. 【請求項４３】　　基Ｒ１　，Ｒ２　及びＲ３　の一種
    が水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
    ル、シクロアルキル、またはフェニル−低級アルキル、
    ジフェニル−低級アルキルもしくはナフチル−低級アル
    キル（これらの各々は未置換であるかまたはフェニルも
    しくはナフチル基において低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ハロゲン及び／またはトリフルオロメチルによりモ
    ノ−もしくはポリ置換されている）、またはフェニルも
    しくはナフチル（これらの各々は未置換であるかまたは
    ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及び／または
    トリフルオロメチルにより置換されている）であり、別
    の基は水素であるか、またはＲ１　もしくはＲ２　がヒ
    ドロキシの場合またはＲ１　がハロゲンの場合またはＲ
    ２　とＲ２　′が一緒になってオキソである場合更に残
    りの基は水素であり、Ｒ１　′は水素またはハロゲンで
    あり、Ｒ２　′は水素、ヒドロキシまたはＲ２　と一緒
    になってオキソであり、Ｒ４　及びＲ５　は水素である
    か、またはＲ４　はフェニル−低級アルキル、ジフェニ
    ル−低級アルキル、ナフチル−低級アルキル、チエニル
    −低級アルキル、フリル−低級アルキルもしくはピリジ
    ル−低級アルキル（これらの各々は未置換であるかまた
    はフェニル、ナフチル、チエニル、フリルもしくはビリ
    ジル基において低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
    ン及び／またはトリフルオロメチルによりモノ−もしく
    はポリ置換されている）であり、更にＲ５　は水素、低
    級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは基
    Ｒ４　であり更にＲは少なくとも２個の炭素原子を有す
    る低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シ
    クロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロ
    アルケニル−低級アルキル、モノ−、ジ−もしくはトリ
    ヒドロキシシクロアルキル−低級アルキル、シクロアル
    キル（ヒドロキシ）−低級アルキル、（低級アルキルチ
    オ）−シクロアルキル（ヒドロキシ）−低級アルキルま
    たはフェニル−もしくはナフチル−低級アルキル（これ
    らの各々は未置換であるかまたはフェニルもしくはナフ
    チル基において低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
    ン及び／またはトリフルオロメチルによりモノ−もしく
    はポリ置換されている）、またはフェニルもしくはナフ
    チル（これらの各々は未置換であるかまたはハロゲン、
    低級アルキル、低級アルコキシ及び／またはトリフルオ
    ロメチルにより置換されている）であるか、またはＲ１
    　が水素またはヒドロキシの場合、Ｒ２　は芳香族基で
    あり更にＲ１　′，Ｒ２　′及びＲ３　は水素であり、
    Ｒはメチルである、式Ｉの化合物またはその医薬として
    許容されうる塩を含有する請求項４１の医薬組成物。
44. 【請求項４４】　　式Ｉ（式中、ａ）Ｒ１　及びＲ１　
    ′は水素であり、Ｒ２　は脂肪族、脂環式、芳香脂肪族
    もしくは芳香族基であり更にＲ２　′は水素もしくはヒ
    ドロキシであるかまたはＲ２　はヒドロキシであり更に
    Ｒ２　′は水素であるかまたはＲ２　及びＲ２　′は一
    緒になってオキソ基を形成し更にＲ３　，Ｒ４　及びＲ
    ５　は水素であるか、またはｂ）Ｒ１　はヒドロキシま
    たは脂肪族、脂環式、芳香脂肪族または芳香族基であり
    更にＲ１　′，Ｒ２　，Ｒ２　′，Ｒ３　，Ｒ４　及び
    Ｒ５　は水素であるか、またはｃ）Ｒ１　ハロゲンであ
    り、Ｒ１　′は水素またはハロゲンであり更にＲ２　，
    Ｒ２　′，Ｒ３　，Ｒ４　及びＲ５　は水素であり、こ
    こにおいてＲは少なくとも２個の炭素原子を有する脂肪
    族、脂環式、脂環式−脂肪族、芳香脂肪族もしくは芳香
    族基でありまたはＲ１　は水素またはヒドロキシの場合
    Ｒ２　は芳香族基であり更にＲ１　′，Ｒ２　′及びＲ
    ３　は水素であり、Ｒはメチルである）の化合物または
    その医薬として許容される塩を含有する請求項４１の医
    薬組成物。
45. 【請求項４５】　　基Ｒ１　，Ｒ２　及びＲ３　の一種
    が水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、Ｃ３　〜Ｃ６　シク
    ロアルキル、フェニル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル（これ
    は未置換であるかまたはフェニルもしくはナフチル基に
    おいてＣ１〜Ｃ４　アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキ
    シ、ハロゲン及び／またはトリフルオロメチルによりモ
    ノ−もしくはポリ置換されている）であるか、またはフ
    ェニル（これは未置換であるかまたはフェニルもしくは
    ナフチル基においてＣ１　〜Ｃ４　アルキル、Ｃ１　〜
    Ｃ４　アルコキシ、ハロゲン及び／またはトリフルオロ
    メチルによりモノ−しくはポリ置換されている）であり
    、別の基はハロゲンであるか、またはＲ１　もしくはＲ
    ２　がヒドロキシの場合、残りの基はハロゲンであり、
    残りの基は水素であり、Ｒ１　′は水素であり、Ｒ２　
    ′は水素、ヒドロキシもしくはＲ２　と一緒になってオ
    キソであり、Ｒ４　及びＲ５　は水素であるか、または
    Ｒ４　はフェニル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル基（これは
    未置換であるかまたはフェニル基においてＣ１　〜Ｃ４
    　アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコトキシ、ハロゲン及
    び／またはトリフルオロメチルによりポリ置換されてい
    る）、更にＲ５　は水素、Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルまた
    は基Ｒ４　であり更にＲはＣ２　〜Ｃ７　アルキル、α
    ，α−ジ−Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ−Ｃ２　〜Ｃ７　
    アルキル、α，α−ジハロ−Ｃ２　〜Ｃ７　アルキル、
    Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアルキル、Ｃ３　〜Ｃ６　シクロ
    アルキル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、Ｃ３　〜Ｃ８　シ
    クロアルケニル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、モノ−、ジ
    −もしくはトリヒドロキシ−Ｃ３　〜Ｃ８　シクロアル
    キル−Ｃ１　〜Ｃ４　−アルキル、Ｃ３　〜Ｃ８　シク
    ロアルケニル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、モノ−、ジ−
    もしくはトリヒドロキシ−Ｃ３　〜Ｃ８　シクロアルキ
    ル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、ベンジルもしくはＲ２　
    はハロフェニルであり更にＲ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′
    及びＲ３　は水素である場合、Ｒはメチルである式Ｉの
    化合物またはその医薬として許容されうる塩を含有する
    請求項４１の医薬組成物。
46. 【請求項４６】　　式Ｉ（式中、Ｒ１　，Ｒ１　′，Ｒ
    ２　′及びＲ３　は水素であり、Ｒ２　は水素またはヒ
    ドロキシであり、Ｒ４　及びＲ５　は水素であるかまた
    はＲ４　はフェニル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル基（これ
    は未置換であるかまたはフェニル基においてＣ１　〜Ｃ
    ４　アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ、ハロゲン及
    び／またはトリフルオロメチルによりモノ−もしくはポ
    リ置換されており）更にＲ５　は水素であるかまたはＣ
    １　〜Ｃ４　アルキルであり更にＲはＣ２　〜Ｃ７　ア
    ルキル、α，α−ジ−Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ−Ｃ１
    　〜Ｃ４　アルキル、α，α−ジハロ−Ｃ２　〜Ｃ７　
    アルキル、Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアルキル、Ｃ３　〜Ｃ
    ６　シクロアルキル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル、α−（
    Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアルケニル）−Ｃ１　〜Ｃ４　ア
    ルキル、α−（モノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ−
    Ｃ３　〜Ｃ６　シクロアルキル）−Ｃ１　〜Ｃ４　アル
    キルであるかまたはフェニル−Ｃ１　〜Ｃ４　アルキル
    基（これは未置換であるかまたはフェニル基においてＣ
    １　〜Ｃ４　アルキル、Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシ、ハ
    ロゲン及び／またはトリフルオロメチルによりモノ−も
    しくはポリ置換されている）である化合物またはその医
    薬として許容されうる塩を含有する請求項４１の医薬組
    成物。
47. 【請求項４７】　　有効成分として３−アミノプロピル
    （シクロヘキシルメチル）ホスフィン酸またはその医薬
    として許容されうる塩を含有する請求項３９または請求
    項４０の医薬組成物。
48. 【請求項４８】　　有効成分として３−アミノプロピル
    （ｎ−ブチル）ホスフィン酸またはその医薬として許容
    されうる塩を含有する請求項３９または請求項４０の医
    薬組成物。
49. 【請求項４９】　　有効成分として３−アミノプロピル
    （ジエトキシメチル）ホスフィン酸またはその医薬とし
    て許容されうる塩を含有する請求項３９または請求項４
    ０の医薬組成物。
50. 【請求項５０】　　有効成分として３−アミノプロピル
    （ベンジル）ホスフィン酸またはその医薬として許容さ
    れうる塩を含有する請求項３９または請求項４０の医薬
    組成物。
51. 【請求項５１】　　有効成分として３−アミノプロピル
    （１，１−ジフルオロブチル）ホスフィン酸またはその
    医薬として許容されうる塩を含有する請求項３９または
    請求項４０の医薬組成物。
52. 【請求項５２】　　有効成分として３−アミノ−２−ヒ
    ドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホスフィン
    酸またはその医薬として許容されうる塩を含有する請求
    項３９または請求項４０の医薬組成物。
53. 【請求項５３】　　有効成分として３−アミノ−２（Ｓ
    ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホス
    フィン酸またはその医薬として許容されうる塩を含有す
    る請求項３９または請求項４０の医薬組成物。
54. 【請求項５４】　　有効成分として３−アミノ−２−（
    ｐ−クロロフェニル）プロピル（メチル）ホスフィン酸
    またはその医薬として許容されうる塩を含有する請求項
    ３９または請求項４０の医薬組成物。
55. 【請求項５５】　　有効成分として、３−アミノ−２（
    Ｒ）−ヒドロキシプロピル（シクロヘキシルメチル）ホ
    スフィン酸またはその医薬そして許容されうる塩を含有
    する請求項３９または請求項４０の医薬組成物。
56. 【請求項５６】　　有効成分として３−アミノ−２（Ｓ
    ）−ヒドロキシプロピル（ベンジル）ホスフィン酸また
    はその医薬として許容されうる塩を含有する請求項３９
    または請求項４０の医薬組成物。
57. 【請求項５７】　　有効成分として３−アミノプロピル
    （ベンジル）ホスフィン酸またはその医薬として許容さ
    れうる塩を含有する請求項３９または請求項４０の医薬
    組成物。
58. 【請求項５８】　　有効成分として請求項１〜３６のい
    ずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容さ
    れうる塩を含有する請求項３９または請求項４０の医薬
    組成物。
59. 【請求項５９】　　単位用量形態にある請求項３７〜５
    ８のいずれか１項記載の医薬組成物。
60. 【請求項６０】　　経腸、例えば経口投与用の単一形態
    にある請求項３７〜５８のいずれか１項記載の医薬組成
    物。
61. 【請求項６１】　　請求項３７〜６０のいずれか１項の
    錠剤、フィルムコート錠剤、ゼラチンカプセル剤、乾燥
    充填カプセル剤または糖剤。
62. 【請求項６２】　　非経口投与、例えば静脈内もしくは
    腹腔内投与用に適した単一形態にある請求項３７〜５８
    のいずれか１項の医薬組成物。
63. 【請求項６３】　　請求項６２の注入もしくは輸液溶液
    。
64. 【請求項６４】　　単位用量当たり約３０〜約１２００
    ｍｇの有効成分を含有する請求項３７〜６３のいずれか
    １項の医薬組成物。
65. 【請求項６５】　　単位用量当たり約１００　〜約６０
    ０ｍｇ　の有効成分を含有する請求項３７〜６３のいず
    れか１項の医薬組成物。
66. 【請求項６６】　　単位用量当たり約１００　〜約４０
    ０ｍｇ　の有効成分を含有する請求項３７〜６３のいず
    れか１項の医薬組成物。
67. 【請求項６７】　　単位用量当たり約５０〜約２００ｍ
    ｇ　の有効成分を含有する請求項３７〜６３のいずれか
    １項の医薬組成物。
68. 【請求項６８】　　約１０重量％、特に２．５〜１０重
    量％の有効成分を含有する請求項６３の注入もしくは輸
    液溶液。
69. 【請求項６９】　　次式Ｉ： 【化４】 （式中、Ｒ１　，Ｒ１　′，Ｒ２　′およびＲ３は水素
    であり、Ｒ２　は水素又はヒドロキシであり、Ｒ４　は
    未置換１−フェニル−低級アルキル以外の芳香脂肪族基
    であるか、又はヘテロアリール脂肪族基であり、Ｒ５　
    は水素、低級アルキル又は基Ｒ４　であり、更にＲは少
    なくとも２個の炭素原子を有する脂肪族、脂環式、脂環
    式−脂肪族もしくは芳香脂肪族基である） で表わされる新規な芳香脂肪族Ｎ−置換アミノアルカン
    ホスフィン酸又はその塩の製造方法であって、次式ＩＩ
    ：【化５】 （式中、Ｒ１　′，Ｒ２　′およびＲ３　は水素であり
    、Ｒ６　はヒドロキシ−保護基であり、Ｒ８　は基Ｒ５
    であるか又はアミノ−保護基であり、Ｒ１０は水素又は
    保護されたヒドロキシであり、Ｒ，Ｒ１　，Ｒ４　およ
    びＲ５　は先に定義した意味である）の化合物又はその
    塩において、ヒドロキシ−保護基Ｒ６　をハロゲンによ
    って置換することによりヒドロキシ基を遊離にし、更に
    所望によりアミノ保護基Ｒ８　を除去し、次いで適当な
    場合、保護されたヒドロキシ基Ｒ１０からヒドロキシ基
    Ｒ２　を遊離にし、更に所望により得られた化合物を式
    Ｉの別の化合物に変換し、プロセスに従って得ることの
    できる異性体混合物を成分に分離し次いで好ましい異性
    体に分離しおよび／又はプロセスに従って得ることので
    きる遊離化合物を塩に変換するか、又はプロセスに従っ
    て得ることのできる塩を対応する遊離化合物に変換する
    、前記方法。