PT98064B - Processo para a preparacao de novos compostos anti-epilepticos, nomeadamente acidos aminoalcanofosfinicos n-substituidos - Google Patents

Description

presente invento refere-se à utilização ds compostos com propriedades GABA_R-antagonísticas como agentes anti-epilépticos para o tratamento de epilepsias do tipo petit mal” ou para a supressão de doenças do tipo petit mal que podem surgir no caso de tratamento com anti-epilépticos conhecidos e para a preparação de um agente anti-epiléptico destinado ao tratamento ds epilepsias do tipo petit mal₅ a medicamentos anti-epilépticos que compreendem aqueles compostos bem como a um processo para a preparação destes medicamentos, a um método que consiste na administração de u/n tal medicamento para tratamento de perturbações epilépticas do tipo petit mal e para a supressão de doenças do tipo petit mal que podem surgir no caso do tratamento com anti-epilépticos conhecidos,, e também a novos compostos com propriedades antagonísticas-GABA_p9 ao processo para a sua preparação e a composiçSes farmacêuticas mesmos » que compreenaein os

Os compostos com propriedades arttagonísticas—GABA devem ser entendidos como compostos que são capazes de se ligarem aos recsptores-SABA_R e que actuam sobre os mesmos como antagonistas de GABA (ácido gama-aminobutírico)» Eles são, por exemplo» compostos de fórmula I

HO O \ “

P r₂

C CH---N (I) na qual um dos radicais Rj ₉ R.-, e R·^ é hidrogénio ou é um radical aliíático, cicloalifático_s aralifático ou aromático, outro deles é hidrogénio ou, no caso de R, ou R.-,, hidróxi ou, no casa de R,_; ,,

X X. J.

halogénio ou, no caso de R.-. em conjunto com R~' » αχο, e o radical

X~ ’ remanescente é hidrogénio, Rj' é hidrogénio ou halogénio, R~ é hidrogénio, hidróxi ou, con juntamente com R^, é αχο, Ε_α e R=r são ί' s R radical alifático '4

é hidrogénio? um radical alifático ou um grupo R_fl ? e R é

- iy * um cicloalifático, e i c I o a 1 i f á t i c o - a í i f á t i c o, aralifático? heteroarilalifático ou aromático com pelo menos 2 átomos de carbono ou? quando R^ é hidrogénio ou hidróxi? R.-, é um radical aromático e R^ ? R.-/ s R_T são hidrogénio.: R é metilo.? ou urn seu sal farmaceuticamente aceitável..

Os novos compostos com propriedades antaqonísticas—6ABAp são especialmente os ácidos aminoalcanofosfínicos N-substituídos arai if aticamente ds fórmula 1? em que R^ , R^'? R.-?' ε R^. são hidrogénio? R₇ é hidrogénio ou hidróxi? R, é um radical aralifático diferente de í-fenil-alquilo inferior insubstituído., ou é um radical heteroarilalifático? R,_ é hidrogénio, alquilo inferior ou um orupo R,,, e R é um radical alifático, cicloalifático,, cicloalifâtico-alifático ou aralifático com pelo menos 2 átomos de carbono? e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis,

Os radicais slifáticos R são? por exemplo? alquilo inferior com pelo menos 2 átomos de carbono? alqusnilo inferior? alquinilo inferior, oxo-alquiio inferior? hidróxi- ou diidróxi-alquilo inferior? hidróxi-alquenilo inferior? mono-? di- ou poli-halo-alquilo inferior, mono-? di— ou poli—halo-alquenilo inferior ? mono-, di- ou poli-haloChidróxi>-alquilo inferior? mono-, di- ou poli-haloíhidróxi)~alquenilo inferior? alcóxi inferior-alquilo inferior? di-alcóxi inferior-alquilo inferior? alcóxi inferior(hidróxi)~alquilo inferior? alcóxi inferiorfha— lo)-alquilo inferior? alquiltio inferior-alquilo inferior e di-alquiltio inferior-alquilo inferior, Ds radicais alifáticos

Ri ? R‘2 θ R;r, são especialmente alquilo inferior, incluindo espe— cialmente metilo? alquenilo inferior ou alquinilo inferior» \_v %

Os radicais c quilo, e no caso de um hidroxicicloaiquilo, ox

icloalifáticos são, por ·&>©·ώρ1α, cicloalradicsl cicloalifático R, eles são também a-, dioxa-, tia e ditia-cicloalquilo.

jlo.

Os radicais cicloali n i -ΐΑ' cicloalquilo-alquilo i n f e r1or, cic1oa1queni1o-a1quiIo inferior, mono—, di- ou triidroxicicloalquilo-alquiio inferior, cicloalquiloíbidróxí)-alquilo inferior e (alquiltio inferiorícic 1 oa I q u i 1 o (h i d r ó :·< i) - a 1 q u i 1 o inferior.

Os radicais aralifàticos são, por exemplo, mono- ou di-fenil-alquilo inferior ou naftiΙο-alquilo inferior, cada um dos quais é insubstituído ou mono-, di- ou tri-substituído por alquilo inferior, alcóxi inferior, hidróxi, halogénio e/ou por trifluorometilo, de preferência o-fenil-alquilo inferior substituído como indicado ou insubstituído por «₅«-difenilo— ou «-naf— ti1o-a1qui1o inferior.

Os radicais heteroarilalifáticos são, por exemplo, tienilo-, furilo- ou piridilo-alquilo inferior, cada um dos quais é insubstituído ou substituído, especialmente mono- ou di-substituído, por halogénio, de preferência «-piridilo-alquilo inferior.

«-tienilo-, «-furiΙοOs radicais aromáticos são, por exemplo, fenilo, o qual no caso dos radicais aromáticos K,, R„ e Rde preTerêncxa substituído, por exemplo por halogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior e/ou por trifluorometilo, especial mente mono-substitu.ído por halogénio, e também por naftilo, compostos inferiores devem

Quer anteriormente, quer a seguir, os radicais e ser entendidos como, sendo» por ir

exemplo, radicais e compostos com até 7, inclusivé, de preferência com até 4, inclusivé, átomos de carbono (átomos C)«

R alquilo inferior é, por exemplo, alquiloC^™C₇, de preferência alqui loC-^-C^, tal como propilo, isopropilo, butilo, l isobutilo, sec-butilo, tert-butilo ou fenilo, mas pode ser também alouiloC,-C-,. tal como um qrupo hexilo ou heptilo. o /

Rg alquilo inferior é, por exemplo, alquiloCj-Cy, de preferência alquiloC^~C^, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo, mas pode também ser isobutilo, sec-butilo, tert-butilo ou um grupo alquiloC^-C-,, tal como fenilo, hexilo ou heptilo.

Alquenilo inferior é, por como vinilo, alilo ou but-2-enilo, a 1 q uen ϊ 1 oC,_-C· , tal c orno oen ten i1o, “i s / ?

exemplo, alqueniloC^-C^., tal mas pode também ser um qrupo hexenilo ou heptenilo,

Alquinilo inferior é, preferência alquiniloC^-C^, que posição superior à posição-α,β, gilo), but-3-in-l-i.lo, but-2-inpor exemplo, aIquiniloC^-C₇, de possui um ligação dupla numa por exemplo 2-propinilo Cproparl~ilo ou pent-3-in-í-ilo.

□xo—alquilo inferior compreende o grupo oxo de preferência numa posição superior à posiçSo-α e é, por exemplo.

oxo-a1qui1oC^-Cy, espec ia1men te oxo—aIqui1oC^—C

O' tal como

2—oxonropilo.

ou 3-oxobutilo ou. ó-oxopentilo.

Hidr6xi-a1quiIo inferior preferência na posição <x ou β e é, CyC₇, tal como í-hidroxietilo, 1xiprop-2-ilo, í- ou 2-hidroxíbutilo, compreende grupos hidróxi, de por exemplo, hitiróxí-alquiloou 2-hidroxípropilOr. 2-hidroí-hidroxiisobutilo ou

2-hidróx i-3-meti1buti1o.

pos hidróx díidróxi-al

Diidróxi-alquilo inferior compreende- . gru especial men te na posição-® ,'Í3 e é« por exemplo, ®,βquiloC_?-C₇, tal como 1,2-diidroxiprop-2-ilo.

Hidróxi-alquenilo inferior comprende grupos hidróxi de preferência na posição-o: e uma ligação dupla., de preferência numa posição superior à posição-®,β e è, por exemplo, ®—hidróxi-alquiiOL por exemplo l-hídroxibut-2-enilo»

Mono-, diexemplo, mono—, di· í-f1uorobut-2-eni1o.

ou poli-halo-alquenilo inferior é, por ou tri-f luoro-alqueniloC^-Cj-, tal como

Mono-, di ou tri-haloChidróxi'‘-alquilo inferior compreende o grupo hidróxi de preferência na posição-® e os átomos de halogénio de preferência numa posição superior à posição-®, e é, por exemplo, mono-, di- ou tri-fluoro-®-hidróxi-alquiloC₀-C₇, ta1 coro 4,4,4-trifluoro-1—hidroxibuti1o.

L·Mono-, di- ou poli-halo—alquilo inferior é, por exemplo, mono-, di- ou tri-fluoro-alquiloC^-C,-, tal como 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4.,4-trif luorobutilo, í- ou 2-fluorobutiΙο oi 1,1-difluorobutilo» Alcóxi inferior é, por exemplo, alcóxiCj-C₇, de preferência alcóxiC^-C^, tal como metóxi, etóxi, propóxi. ísopropóxi ou butóxi, mas também pode ser um grupo isobutéxi.

sec-butóxi, tert-butóxi ou alcóxico-/, tal hexilóxi ou heptilóxi» como pentilóx:

tri—haloí hidróxi)-alquenilo inferior hidróxi de preferência de preferência numa n«3t B

5υ.ΠΘΓΪΟ·Γ

Mono-, di ou compreende o grupo átomos de halogénio posição-® e é, por exemplo, mono-, di- ou tri-fIuoro~®~hidróx: -alqueniloC.^-Cc·, tal como 2-fluoro-l-hidroxibuten-2-ilo»

ftlcóxi inferior-alquilo inferior _: ;é-₅ - par exemplo, slcóxiC,-C,,-alquilQC., -C_n, tal como metóxi- ou etóxi-metilo, 1 *4 í *4 i 4 I

2-metoxietilo, 3-etox.ietilo metoxi- ou ou

-metox ibu.ti lo „

Di-alcóxi inferior-alquilo inferior é, por exemplo, di-alcóxíC.,-C„-alquiloC,-C», por exemplo dimetoximetilo, diprapoX *5» 1 -4 ‘

2-d i e to x i e t i1o, d i isopropoxi me tilo, d ibu tox ix imeti lo, 1,1· ou c>

metilo ou 3,3-dimetoxipropilo»

Alcóxi inferiorChidróxi)-alquilo interior ê.

exemplo, alcóxiC,-C_s-<hidróxi)alquiloC₀-C_., tal como 2-hidróxi-3-metox i prop-2-ilo„

Alcóxi inferior(halo)-alquilo inferior é, por exemplo, alcóxiC j-C^-í hal o quilo inferior, tal como 2-fluoro-3-metoxibutilo»

Alquiltio inferior-alquilo inferior é, alquiltioC^-C^-alquiioC^-C^, tal como metiltio- ou lo, 2-metiltioetilo, 2-etiItioetilo, 3-metiltiopropilo ou 1- ou 2-metilt-iobutilo» ou por exemplo, eti1tio—meti—

3-etiltioDi-alqui1 tio inferior-alquilo inferior é, por exemplo, di-alquiltioC₁-C^-alquiloC.j-C^, por exemplo dimetiltiometilo, dipropiltiometilo, l,í- ou 2,2-dietiltioetilo, diisopropi1tiometilo, dibutiltiometilo ou 3,3-dimetiltiopropilo.

Mono- ou di-fenil-alquilo inferior é, por exemplo, mono- ou di-fenil-alquiloC|-C₃, tal como benzilo, 1- ou 2-fenile— tilo ou 2-fenilprop—2-ilo, difenilmetilo ou, em segundo lugar,

2~feniletilo.

Fenilpropil-1-ilo ou 3-fenilprop-l-ilo» sr

Naftil-alquilo inferior é,

ί’ V ·' por exemplo», naftilo-alquiloC^-C^,, tal como 1™ ou 2-naftilmetilo.

Tienilo-, furilo- ou exemplo» tienilo-, furilo1-furilo- ou 1—piridilo-etilo lo-prop-2-ila, ou, era segundo 2-piridilo-etilo, 2-1ieni1o—, ou 3-tienilo-, 3-furilo- ou 3piridilo-alquilo inferior é, por ou piridilo-metilo, i--tienil o—,

2—tienilo-, 2-furilo™ ou 2-piridilugar, 2-tienilo-, 2-furilo- ou 2—furilo— ou 2—piridiio—prop—1—ilo piridilo-prop-1-ilo»

atómica

Halogénio é, por até 53 inclusivé, tal e x em ρ1o, ha1og ên i o como cloro, iodo ou com um flúor, e número também bromo.

Cicloalquilo é, por exemplo, cicloalquiloC_T-Cqespecialmente cicloalquiloC-^-C^, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo»

Hidroxicicloalquilo é, por exemplo, a-hidróxi-cicloalquilaC-_r“C_A, tal como l-hidroxiciclopropilo, 1-hi.droxiciclobutilo ou 1 - h i d r o x i c i c I o h e x i 1 o..

Oxa- ou t ia-c ic 1 oa 1 qui 1 oC₇ C-,~C_A, tal como 2 ti1o C oxstan ilo), tia-cicloalquilo ê, por exemplo, oxa— ou Cj-,, ‘dbjjyL.ia 1 mente oxa ou txa cxcloalquilo

O ’ oxaciclopropil(oxiranil), 2- ou 3-oxaciclobu2- ou 3-tiaciclobutiloítietanilo)„ 2- ou o-oxaciclopentiloCtetraidrofuranilo), 2- ou 3-tiaciclopentiloCtiolanilo) ou 2-oxacieIohexiloCtetraidropiranilo), lot

Dioxao ic1oa1quilo έ, tal como 1,3-dioxolan por exemplo, 1,3-dioxa-cicloalqui-2-ilo ou 1₅3-dioxan-2-ilo« γ .Κ

loC s^:

Ditiacicloalquilo é, por exemplo., tal como 1,3-ditiolan-2-ilo ou í,2

1,3-d i t i a~c i c 1 oa I q u i dítian-2-ilOu

Cic1oa1qui1o-a1qui1o ínferior q u i1oC ^-C_o-a1q ui1oC -C_A, especi a1mente 1 oC —C., tal como a-< c i c1os1qui1 oC^-C, >

i 't ’ -J» £>

é, por exemplo, cicloalcic1oa1quiIaC^-C^-a1qui·-!« w a1qui1oC,-C,, por exemp1o c ic 1opropi1metilo, cic1opropi1metilo, cic1obuf i1metilo, cic1open— tilmetilo ou ciclohexilmetilo.

Cicloalquenilo-alquilo inferior ©, por exemplo., ciclo— alouenilDC,-C_n. especialmente cicloalqueniloC^-C,-alquiloC,-C_, tal como u-í cicloalqueniloC-j-C^l-slquiloCj-C,, , por exemplo c ic lonfix^-o—en 3. lo.

Mono-, di- ou trinidroxicicloalquilo-alquilo inferior é, por exemplo, mono-, di- ou triidréxí-C_~C mono-, di- ou triidróxi~cicioslquiloC-.-C,-slq i Τ' · «-(mono-, di- ou triidróxi-cicIoslquiloC^-C^l-alquilaC^-Cq, por 'Q» espec ia1men te C. , tal como exemplo 3,4-dildroxiciclohexilmetilo ou xilmetilo.

•i i d rox ic ic 1 oheCicloalquiloíhidróxi)-alqui!o inferior é, por exemplo, cic loalqui loC-.—C^—í hidróxi ) alqui loC,—C„, tal como a—Ccicloalqui— loC_T~C^)-a-hidróxi-alquiloCj-C₄5 por exemplo ciclopropilChidróxi )metilo, ciclobuti1íhidróxi)metilo ou cicIoíhidróxi)metilo» inferior

-hidróxi

CAlquiltiocicloalqu i1o inferiorXhídróxil-alquilo é, por exemplo, 1-Calquil tioC, -C.-cicloalquiloC-^-C, í-1.1 * ·_> u?

alquiloCj—_? tal como C2™roetiltiocicloprop-l-il/hidróxi me ti lo

4%^

Devido à sus natureza anfotérica, os compostos de fórmula I encontram-se na forma de sais internos e podem formar sais de adição de ácido e sais com bases»

Os sais de adição de- ácido dos compostos ds fórmula I são, por exemplo, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos minerais adequados, tais como ácidos hidro-hálicos, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, por exemplo cloridratos, bromidratos, sulfatos, hidrogenossulfatos ou fosfatos, ou. saís com ácidos sulfónicos alifáticos ou aromáticos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo metanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos ou N-ciclohexílsulfaminatos Cciclamatos)»

Os sais dos compostos de fórmula I com bases são, por exemplo, os seus sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais .metálicos não tóxicos derivados de metais dos grupos Ia, lb, lia e Ilb, por exemplo sais de metais alcalinos, especíalmente sais de sódio ou potássio, saís de metais alcalino-terrosos, especíalmente sais de cálcio ou de magnésio, e também sais de amónio com amónia ou aminas orgânicas ou bases de amónio quaternário, tais como aminas alif áticas insubstitu.idas ou C-hidroxiladas, especíalmente mono-, di- ou tri-alquilaminas inferiores, por exemplo metil-, etil- ou díetil-amina, mono-, diou tri-Chidróxi-alquilo inferior laminas, tais como etano-, dietanol- ou trietanol-amina, tris(hidroximetilImetilamina ou 2-hidroxi-tert-butilamina, ou N-C hidróxi-alquilo inferior)~M,N~ di-alquilaminas inferiores ou N-Cpoli-hidróxi-alquilo inferior>-alquilaminas inferiores, tais como 2-ídimetilamíno/etanol ou D-glucamina, ou hidróxidos de amónio alifáticos quaternários, por exemplo hidróxido de tetrabutilamónio.

Dependendo da presença de átomos de carbono assimétricos, os compostos de acordo com o invento podem estar na forma de •Λ misturas isoméricas, especialmente de racematbsy'ôu na farma de isómeros puros, especialmente de antípodas ópticos.

Os compostos de fórmula I em que um dos radicais Rj, R_o e R^ é hidrogénio ou um radical alifático, cicloalifático, araiifático ou aromático, outro deles é hidrogénio ou, no caso de R, ou FU,, hidróxi, e o radical remanescente é hidrogénio, e em que R|’_? P₅/ , R^ e R^ são hidrogénio, bem como os seus saisfarmaceuticamsnte aceitáveis e as suas propriedades antagonísticas-GABA^, são conhecidos e já foram propostos como ingredientes nootrópicos, ansiolíticos e anti-depressivos para medicamentosos novos compostos de fórmula I e os seus sais farsiaceuticainente aceitáveis fêm também propriedades antagonísticas-GfiBAp valiosas. Em particular, eles apresentam unha ligação eficaz ao receptor-BABAg e demonstram ser antagonistas de BABA (ácido gama-aminobutírico) naquele receptor» Do ponto de vista do seu funcionamento, o antagonismo relativamente aos receptores-•BABAp, pode aumentar a libertação dos transmissores de amino ácidos dos estímulos rápidos, isto é o glutamato e aspartato, e deste modo melhora o tratamento da informação no cérebro- De acordo com isto está a descoberta de que o potencial de inibição pós-sináptico retardada no hipocampo, que é atribuído ao mecanismo~GABAg, é quebrado pelos antagonistas e deste modo permite uma sequência de transmissão dos impulsos nervosos mais rápidaPor outro lado, descobriu-se que o tratamento crónica coro anti-depressivos e choques eléctricôs repetidos aumenta o número de receptores—GABA^ no córtex cerebral das ratazanas» De acordo com as teorias dos receptores, o tratamento crónico com antagonistas-BABAg deve produzir o mesmo efeito- Por esta e por outras razões, os antaqonistas—BABAp pressivos podem actuar como anti-de· ?' *- C λ

Os novos antaqonistas-GABA_r. de acordo Com o presente “ £>

invento interactuam no receptor-GABA^. com valores de Clde

-S ^{6 30} aproximadamente 10 ‘M (moles/l>₅ e mesmo maioresj nas membranas de córtex cerebral das ratazanas. Em contraste com os agonistas-QABAgy tais como o baclofen_? eles não potenciam a estimulação da ciclase de adenilato pela noradrenalina em secções do córtex cerebral da ratazana., mas actuam como antagonistas da acção do baclofen» 0 antagonismo contra o baclofen pode

SSt” demonstrado in vitro em modelos electrofisiológicos, por exemplo a preparação da secção hipocampo “epiléptica induzida pela penicilina₃ em que o baclofen numa concentração de 6 μ.Μ (micromoles/litro) inibe as descargas do “tipo epilepsia das células piramidais. Os compostos de acordo com o presente invento actuam como antagonistas da acção do baclofen em concentrações de aproximadamente 10 a cerca de 100 p.M (micromoles/litro)» In por iontoforese do e por administração antagonismo pode ser demonstrado baclofen no córtex cerebral das ratazanas

VIVO, sistémica dos antagonistas em doses de 10 a 100 mg/kg» às doses de aproximadamente 30 mg/kg₅ obtém-se o antagonismo relativamente ã acção relaxante muscular do baclofen„ a qual é medida pelo modelo Rotarod»

Os novos antagonistas-GABAp demonstram não só antagonismo relativamente ao baclofen₅ mas apresentam também uma acção independente como antagonistas relativamente ao GABA endoqéneo» Deste modo₅ os antagonsitas são activos nos modelos comportsmen— tais convencionais., os quais são característicos das propriedades anti-deprsssivas,, anxiolíticas e/ou nootrópicas» Descobriu-se que os compostos de fórmula I são activos por administração oral no ensaio de flutuação de acordo com Porsolt₃ no ensaio de Geller_? no ensaio de evitamento passivo retardado (modificação para uma só tentativa) em situações ds pré-ensaio e ds pós-ensaio₅ no ensaio de duas câmaras e no labirinto complexo,

A1 ém

disso, em estudas coro macacas Rhesus, observou—'sé um aumento do instinto brincalhão, da curiosidade e do comportamento social s uma redução dos sintomas de ansiedade»

Os novos compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são por isso muito adequados como nootrópicos, anti aepressivos po?

exemp ara ansiolíticos, tratamento dos sintomas de estados de insuficiência cerebral, depressão emocional e ansiedade»

Devido ao antagonismo dos antagonistas-GABA_P. conhecidos relativamente ao baclofen, tem sido assumido até agora que os antaqonistas-BABA.

B⁵ tais como o?

compostos ^:órmula I, não possuem um componente de actividade anti-epiléptica»

Surpreendenteisente, descobriu—se que os antagonistas— ~GABA_R, especialmente compostos de fórmula I, demonstraram in vivo propriedades anti-ausência»

Estas propriedades podem ser demonstradas numa espécie particular de ratazanas na base da suas acção inibidora declarada em descargas espontâneas tipo pico e onda” no seguinte modelo animal, relativamente a aussncia de epilepsia»

Cerca ds 3©X de ratazanas Wistar criadas no Centro de Neuroquímica de Estrasburgo apresentaram variações espontâneas no comportamento, cujos electroencefalogramas ÍEES> e sintomas são comparáveis com os das ausências humanas Cpstit mal 5» Descargas síncronas do tipo pico e onda ÍSWD? córtex frontoparietal5 7-8 Hz? 300-1000 pV, duração de 0,5 a 4Θ s, valor médio = 6,0 ± 3,4 s) e, com frequência, myoclonia facialis acompanham uma. interrupção do comportamento» Este estado do tipo ausência ocorre espontânea e repetidamente.

Por criação selectiva destas

ra ta zar?·as, foi possível obter-se uma espêdle onde ratazanas apresentam este SV4D (ratazanas epilépticas). Por outro lado, pode—se desenvolver uma espécie onde 100% das ratazanas estão livres de SWD (ratazanas de controlo), Este modelo farmacológico é descrito em Vergnes M», Marescaux C», Micheletti 6«, Reis 3,, Depaulis A», Rumbach L» e Warter 3,14, , Meurosci» Lett» 33, 97-101 Í19S2).

Neste modelo, por exemplo, a utilização clínica dos anti-epilépticos etosuximida, diazepam, trimetadiona e valproato de sódio em doses 1 25 mg/kg (etosuximida).

^!,o mo/KQ \diazepam) e i 50 mg/kg (trimetadiona e valproato de sódio) reduz as descargas pico e onda de uma forma que esta dependente da dose.

A carbamazepina e a fenitoína são ineficazes ou tornam os ataques piores se tomadas em doses elevadas, 0 fenobarbital é eficaz entre 2,5 ε 10 mg/kg e é ineficaz a 20 mg/kg, A acção destes ausênmodelo anti-epiiepticos em crises que ocorram em ratazanas & em cias em seres humanos baseiam-se na hipótese de que este animai representa um modelo farmacológico para a ausência de epilepsia, 0 seu valor previsível parece ser pelo menos tão bom quanto o de outros modelos animais correntes» men te

Os compostos de fórmula I ε os ceitáveis, na medida em que são seus sais farmacêutica— ídequados como nootrópicos, anti-depressivos e ansiolíticos lentemente adequados como ingredien anti-epilépfcicos para o tratamento mal, quer de epilepsias de ausê epilepsias de ausência em criançasatípicas, tais como ausências do ,, são por isso também exce— tes activos em medicamentos de epilepsias do tipo pefcit ncia espontânea, tais como e jovens, quer de ausências síndroma Lennox-Sastaut, e também ausências que surgem como efeitos secundário tratamento com anti-epilépticos do tipo no caso do mal grand

tais convencionais, tais cano a fenitoína, carbamazepina ou Vigaba·· p trin e com anti-epílépticos com o mesmo perfil ds actividade.

invento refere—se, por exemplo, á utilização cie compostos de fórmula I em ques

a) R. e R„ ' são hidrogénio, R.-_} é um radical alifático, cicloι* Λ jC.

alifático, aralifático ou aromático e R,./ é hidrogénio ou hidróxi, ou R.-5 é hidróxi e R^' é hidrogénio, ou R.-, e R_o'' em conjunto formam um grupo oxo, e R:^, R^ e FL são ou hidroqénio,

b) R., é hidróxi ou um radical aralifático ou aromático e R₁ ’ hi d rog én i o, ou alifático =

n.

cícloalifético, ião

R.^, R„ e Rr•i · 4 5

c) R, ê haiogénio, R, ' ê hidrogénio ou haiogénio e R„, R^' , Fto,

X Λ. «£» Jm ⁵

R_a e R,- são hidrogénio.

em que R é um radical alifático, cicloalifático, cicloalifáti— co-alifático, aralifático ou aromático com pelo menos 2 átomos de carbono ou, quando R. é hidrogénio ou hidróxi.

R^, è um radical aromático e R^' , Ft,' e R-. são hidrogénio, e R é metilo, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis como anti-epilépticos para o tratamento de epilepsias do tipo petit mal”, a medicamentos anti-epilépticos que compreendem aqueles compostos e a um processo para a preparação destes medicamentos, e a um método, caracterisado pela administração de um tal medicamento, para tratamento de perturbações epilépticas do tipo petit mal”.

presente invento refere-se especialmente de compostos de fórmula 1 em que um dos radicais R hidfugénio, alquxlu inferior, alquenilo inferior.

utilização R^ e R-_r é alquinilo

inferior, cicloalquilo, ou fenilo-alquilo inferior, difeniio-al··· quilo inferior ou naftilo-alquilo inferior, cada um dos quais é insubstituído ou mono- ou poli-substituído na metade fenilo ou. naftilo por alquilo inferior, alcóxi inferior, halogénio e/ou trifluorometilo, ou fenilo ou naftilo, cada um dos quais é insubstituído ou substituído por halogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior e/ou por trifluorometilo, outro dos radicais é hidrogénio ou, no caso de R, ou R_?, hidróxi ou, no caso de R,, halogénio ou, no caso de R_? conjuntamente com R„' , oxo, e o radical remanescente é hidrogénio, F-h ' é hidrogénio ou halogénio, R^’ é hidrogénio, hidróxi ou, conjuntamente com R^, é oxo, R_/2 e R,- são hidrogénio, ou R„ é íenilo-alquilo inferior, difenilo-alvJ 1 quilo inferior, naftilo-alquilo inferior, tienilo-alquilo inferior, furilo-alquilo inferior ou piridil-alquilo inferior, cada um dos quais é insubstituído ou mono- ou poli-substituído na metade fenilo, naftilo, tienilo, furilo ou piridilo por alquilo inferior» alcóxi inferior» halogénio e/ou trifluorometilo» e R_c é hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou um grupo R^, e R é alquilo inferior com pelo menos 2 átomos de carbono, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, cicloalquenilo-alquilo inferior, mono-, di- ou triidroxicicloalquilo-alquilo inferior, cicloalquilo C hidróxi5-alquilo inferior, (alqui1 tio inferiorlcicloalquiloChidróxi>-alquilo inferior, ou fenilo- ou naftilo—alquilo inferior, cada um dos quais é insubstituído ou mono- ou poli-substituído na metade fenilo- ou naftilo-alquilo inferior por .alquilo inferior, alcóxi inferior, halogénio e/ou por trifluorometilo, ou fenilo ou naftilo, cada um dos quais é insubstituído ou substituído por halogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior e/ou por trifluorometilo, ou, quando R₁ « génio ou hidróxi, R_? é um radical aromático e R/, R-/ í hidrogénio, e R ê metilo, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como anti-epilépticos para o tratamento de epilepsias hidro7 s s o θ'

-ÍS· do tipo “petit mal e para supressão de doenças do tipo petit mal” provocadas por anti-epiléticos conhecidos, s para a preparação de uni anti-epilépticc para o tratamento de epilepsias do tipo petit mal., a medicamentos anti-epilépticos que compreendem aqueles compostos e a um processo para a preparação de tais medicamentos, e a um método, caracterizado pela administração de um tal medicamento, para o tratamento de perturbações epilépticas do tipo petit mal” e para a supressão da doenças do tipo “petit mal” provocadas por anti-epilépticos conhecidos, compostos de fórmula I, em que Rp R₁ , R_?' e R-, são

R.-, é hidrogénio ou hidróxi, R, é um radical fenilonaftil-alquilo inferior, cada um qu;

e também a hidrogénio, difenilo- ou é insubstituído ou mono-, di- ou tri-su.bstituído na metade fenilo ou naftilo por alquilo inferior, alcóxi inferior, hidróxi e/ou halogénio, ou é um radical tienilo-, furilo- ou piridilo-alquilo inferior, cada um dos quais ê insubstituído ou halo-substituído na metade tienilo, furilo ou piridilo, R,_ é hidrogénio, alquilo inferior ou * O ~ um grupo R^, e R é alquilo inferior com pelo menos 2 -átomos de carbono, alquenilo inferior, alquinil· inTerior, inferior, oxo-alquilc hidróxi-slinferior, hidróxi- ou dihidróxi-alquilo quenilo inferior, mono-, di- ou poli-halo-alquilo inferior, mono-, di- ou poli-halo-alquenilo inferior, mono-, di- ou poli—halo(hidróxiΪ—alquilo inferior, mono, di- ou poli-haloíhidróxi )-alquenilo inferior, alcóxi infsrior-alquilo inferior, di-alcóxi inferior—alquilo inferior, alcóxi inferior-íhidróxi>-alq«ilo inferior, alcóxi inferioríhalo)-alquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, di-alquiltio inferior-alquilo inferior, cicloalquilo, hidróxicicloalquilo, oxa-, dioxa-, tia- e di-tia-cicloalquilo, cicloalquilo—alquilo inferior, cicloalque— nilo-alquilo inferior, mono-, di- ou tri-hídroxicicloalquilo-alquilo inferior, cícloalquiloíhidróxil—alquilo inferior, (alquil— tio inferior)cicloalquiloíhidróxi)-alquilo inferior, ou mono— ou di-fenilo-alquilo inferior ou naftilo-alquilo inferior, em que cada um é insubstituído ou mono-, alquilo inferior, alcóxi inferior, trif1uorometi1o, piridilo—a 1 q u i 1 o especialmente os

halogénio» hidróxi e/ou por ou é insubstituído» ou é tienilo-» furilo inferior halo-substituído, e os seus seus sais farmaceut.icamente aceitáveis ou como cal <_ζ' presente invento refere-se especialmente, por à utilizaçSo de compostos de fórmula 1 em que exema)

R^ e R^' são hidrogénio.

R.~, é um. radical alifático, ciclo.fá.tico, araiifético ou aromático e Fc/ é hidrogénio ou h i d r ó x i , ou Fb hidróxi e R„' é hidroqénio, ou R-, e R em conjunto formam um grupo oxo, e R^., R^ e ou

R_ jão hidrogénio.

R, hidróxi ou um radicai alifático, cicloaiifático araiitático ou aromático e R. hidrogénio, ou

R.-,, R../ , R^, e R,iO

c) R, é haloqénio, R,’ é hidroqénio ou haloqénio

- i - ³

R.<_? R, e Rg são hidrogénio.

em que R ê um radical alifático, cicloalifático, cicloalifátiCO”a 1 .ifático, araliTátxco ou aromático com pelo menos 2 átomos de carbono ou, quando hidrogénio ou hidróxi, R.-_t é um radical aromático e R,', R^' e R_T são hidroqénio, R é metilo, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis como anti-epilépticos e para a preparação de um anti-epxléptxco para o tratamento de epilepsias do tipo “petit mal^í!, a medicamentos anti-epilépticos que compreendem aqueles compostos e a um processo para a preparação de tais medicamentos, e a um método, caracterizado pela administração de um tal medicamento, para o tratamento de perturbações epilépticas do

:.ipo ^!!petit mal^i:5 e

íafflbém a compostos de fórmula em que FC , R, hidróxi, R, é um radical fenilo 4inferior, cada u.m dos qual’

R_' e R-, são hidrogénio, , é hidrogénio ou -, diíenilo- ou naftilo-alquilo insubstituído ou substituído por alquila inferior, alcóxi inferior e/ou por halogénio, ou. é um radical de tienilo-, furilo- ou piridilo-alquilo inferior insubstituído ou halo-substituído, R,_ é hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo R,p e R é alquilo inferior com pelo menos 2 átomos de carbono, alquenilo inferior, alquinilo inferior, oxo-alquilo inferior, hidróxi- ou dihidróxi-alquilo inferior, hidróxi-alquenilo inferior, mono-, di- ou poli-halo-alquilo inferior, mono-, di- ou poli-halo-alquenilo inferior, mono-, di~ ou poli-haloChidróxi >-alquilo inferior, mono, di- ou poli-haloíhidróxi1-alquenilo inferior, alcóxi inferior-alquilo inferior, di-alcóxi inferior-alquilo inferior, alcóxi inferior-Chidróxil-alquilo inferior, alcóxi inferior(halo?-alquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, di-alquiltio inferior-alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxicicloaiquilo, ox.a~, dioxa-, tia- e di-tia-cicloalquilo, cicloalquil(hidróxi)-alquilo inferior e (alquiltio inferiorlcicloalquiloíhidr ó x i} -a. i q u i 1 o inferior, ou f en i 1 - a 1 q u i 1 o inferior ou naftil-alquilo inferior, em que cada um é insubstituído ou mono— ou di-substituído por alquilo inferior, alcóxi inferior, halogénio, hidróxi e/ou por trifluorometilo, s dos seus sais, especialmente dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como tal0 presente invento refere-se mais especificamente à utilização dos compostos de fórmula I, em que um dos radicais R^ , R₂ e R₃ é hidrogénio, alquiloC^-C^, cicloalquiloC-_T<--C_A, fenilo- ou nafí-xlo-alguilot^ L·^ que e insuostxtuído ou mono— ou poli—substi— tuído na metade fenilo ou naftilo por a 1 qui loCalcóxiCj-C^, halogénio e/ou por trifluorometilo, ou é fenilo ou naftilo em que cada um dos quais é insubstituído ou mono- ou poli-sufasiituído na

metade fenilo ou naftilo por alquiloCyC₄, alcóSfiC-.-C^, halogênio e/ou trifluororoetilo, outro dos radicais é hidrogénio ou, no caso de Rj ou Ft,5 hidróxi, e o radical remanescente é hidrogénio, R._? é hidrogénio, R._, é hidrogénio, hídróxi ou, con juntamente com R^, é oxo, R₄ e R^ são hidrogénio, ou R₄ é um radical fenilo-alquiloC₁”C₄ que é insubstituído ou mono- ou poli—substituído na metade fenilo por alquiloC.-C_, alcóxiC.-C,, halogênio e/ou por trifluorometilo, e R_c ê hidrogénio, alquíloC,-C« ou um grupo R„„ e R ê alquiloC^-Cy, α,α-di-alcóxiCj-CyalquiloC^-Cy, a,a-dihalo-alquiloC.-j-Cy, cicloalquiloC^-C₄, ciclc-alquiloC-v-U, -alquiloC, -0_Λ.. c i c 1 oa 1 quen i 1 oC^-C^-a 1 qui 1 oC j ~C₄, ta 1 corno ct- (c ic 1 oa I quen i 1 o > -a 1 quiloC.-C», por exemplo, ciclohex-3-enilo, mono-, di- ou triidroxi-cic 1 oalquiloC^-C^-alquiloC^-C_i3, tal como ct-Cmano-, di- ou triidroxi-cicloalquiloC_Ti-C^>-alquiloCyC₄, por exemplo, 3,4—diidroxiciclohex i1met i1o ou 3,4,5-triidrox ic ic1ohsx iImet i1o benzilo, ou quando Fí_, é halofenilo e R,, R,', R^' e R^.

.sÇ. X X .Im hidrogénio, R ê metilo, e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como anti-epilépticos para o tratamento de epilepsias do tipo petit mal e para a supressão de doenças do tipo petit mal” provocadas por anti-epilépticos conhecidos, e para a preparação de um anti-epiléptico para o tratamento de epilepsias do tipo “petit mal, a medicamentos anti-epilépticos que compreendem aqueles compostos e a um processo para a preparação de tais medicamentos, e a. um método, caracterizado pela administração ds um tal medicamento para o tratamento de perturbações epilépticas do tipo “petit mal” e para a supressão de doenças do tipo “petit mal” provocadas por anti-epilépticos conhecidos, e também dos compostos de fórmula I em que R è alquiloC^-C-, tal como propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou pentilo, α,α-di-alcóxi-alquiloC.~C₄, especialmente ct,a—di— alcóximetiloCy C^, tal como diroetóxi— ou dietóxi-metilo, cicloalquiloC-r-C^-alquiloCj-C^, tal como cic 1 opropi 1 o- ou cic 1 ohexi 1 α-roetilo, c ic 1 oa 1 queni 1 oC-r-C; -a 1 qsciloC_iC₄, tal como α-CcicloalqueniloC-^-C^J-aiquiloCj-C^, por

exemplo ciclohex-ó-enilo, mona-» di- ou triidróxi-cicloalquiloC-,-C_€~alquiloC, -C^., tal como «-(mono-, di- ou triidróxi-alquiloC-/--C, )-alquiloC.-C_fl, por exemolo 3₅4-diidroxiciclohexilmetilo ou õ ώ · i 4 ·

3,4,5-triidroxiciclohexilmetilo, ou. benzilo que ê ou monoinsubstituído di- ou tri—substituído por alqui laC,~-C„, tal como me tilo, a1cóx iC,-C„, tal í 4- ‘ como metóxi, hidroxi e/ou por halogênio.

tal como flúor, cloro ou iodo, R. é hidrogénio ou hidróxi, R.-, é

X alm fenilo- ou difenilo-alquiloC,-C,, tal como benzilo, í-fsniletilo * X *T * ou 2“-feniIprop~2-ilo, cada um dos quais é insubstituído ou mono-, di- ou tri-substituído por alquiloC,-C,, tal como metilo, alcóxiX *

C.. ~C.,, tal como metóxi, e/ou. por baloqénio» tal como flúor, cloro

J. Ή-' · ou iodo, ou é naftilo-alquiloC^-C_â, tal como 1- ou 2-naftilmetilo, tal como 1- ou 2-naftilmetilo, tienilo-alquiloC., -C_p, tal como tienilmetilo, furilo-alquiloC.-C.», tal como fu.rilmetí lo, ou piridil~alquiloC_i-C,, tal como piridilmetilo, cada um dos quais ê insubstituído ou monosubstituído por halogênio com um número srofflico até inclusivé, tal como cloro, e R„ é alquilou^-C₄, tal como metilo, ou um grupo R.-_;, e dos especialmente dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis» hidrogénio, i5tõ'LÁ S SSl 1 £ s presente- invento refere·—se mais especialmente à utilização, por exemplo de compostos de fórmula I em que

R, , R,' ,R^'

X X z.

rir, e sao morogenio,

R.~, é alqui loCj-C^, cicloalquiloCg-Ct , benzilo, fenilo, halofenilo ou naftilo e R.-/ é hidrogénio ou hidróxi, ou R_o é hidróxi e R,_?’ é hidrogénio, ou R^ e R_?' sm conjunto formam um grupo oxo, ou

b)

Rj é hidróxi, alquiloC^-C^, fenilo, halofenilo ou naftilo, hid r oq én i o, ou c i c1oa1qu i1oC^-C_A, ben z i1o, e R, ' , R·-, R_T, R» e Rc- são i * X- ’ --/ * *T uJ r_T5

R» e Rc- Soo hidroqénio« ©

K»'

R é alquiloC^-C-y» a, α-di-alcóKiC, -C--alquiloC^-C^, a, «-<3 i ha lo~alquiIoC„-C-,, cicloalquiloC^-C,, cicloalquiloC^-C_z-alquiloC,-C„, benzilo ou, quando Ri? é halofenilo ou naftilo e R^, R^'? R₇' s R-r São hidrogénio, R é metilo, e doe- seus sais fafOiaceuticamente aceitáveis como anti-epilépticos e para a preparação de um anti-epiléptico para o tratamento de epilepsias do tipo petit mal”₉ a medicamentos anti-epilépticos que compreendem aqueles compostos e a um processo para a preparação de tais medicamentos? e a um método, caracterizado pela administração de um tal medica-

o as- do	tipo
que R,,	Rí ' 5
R ώ • ? » · yj	feni-
“V
2-feni1prop-
alquiloC	-γ- 1 '45
ou mono	- ou

R_s.’ e R~, são hidrogénio, R,-, ê hidrogénio ou hidróxi, R tal como metilo, ou alcóxiC.-Cy., tal como metóx:

X **? * * di-substituído por halogénio com um número atómico até 35 inclusivé, tal como cloro, ou é naftilo-, tienilo-, furilo- ou piridi— lo-alquiloC.-C,, tal como Γ- ou 2-naftilo-, tienilo-, furilo- ou píridilo-metilo, cada um dos quais é insubstituído ou monosubstituído por halogénio com um número atómico até 35 inclusivé, tal como cloro, R^ é hidrogénio, alquiloC^tal como metilo, ou um grupo R^, e R é alquiloC^-C?, tal como propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou pentilo, α,Ώ-di-alcóxiC^-C^-alquiloCj-C^, especialmente q,íí—di—alcóximetiloC„—C,» tal como dimetóxi— ou X '4 ' dietóxi-metilo, cicloalquiloC-^-C,--alquíloC^-Ctal como ciclopropilo- ou cicloexilo-metilo, ou benzilo que é insubstituído substituído por alquiloC^-C^, tal como metilo, alcóxiCj-C^, como metóxi, ou por halogénio com um número atómico até inclusivé, tal como cloro, e dos seus sais, especialmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

ou tal «τρ· _1 _ _ LiLJx:·

-740 presente invento refere-se muito especialmente

utilização de compostos de fórmula I em que hidrogénio, R_? é hidrogénio ou hidróxi, R_Z| e R ou R- é s R_. são hidrogénio, um radical são tal coroo f en i1o-a1qui1oC j-C^>

-adical ê insubstituído ou mono- ou metade fenilo por alquiloC^-C^, tal como metilo, alcóxiC^-C^, tal como metóxi, halogénio, tal como cloro, e/ou por trifluorometilo, e R,- é hidrooénio ou alquiloC,~C„, tal como metilo ou etilo- e R ΓΊ 14’ è â 1CJI.Í.L I OL»f-, L/-y 5 ti?.I COÍBO LiU. t .L 10 _? Cí 3 i -3. IcoxiC j C QU5- I OL-| tal como diotoxínsetilo» cí^a-dialo-alquí xoC^-C··^ tal como 1 § í-difluorobutilo, cidoalquiloC^-C^, tal como cicloexilo, cicloalqui·-loC^-C^-alquiloC^-C^, tal como cicloexíImetilo, ou é um radical fenilo-alquiloC^-C^, tal como um radical benzilo ou í-feníletilo, que é insubstituído ou mono- ou poli-substituído na metade fenilo por alquiloC,-C,, tal como metilo, alcóxiC,~C»„ tal como metóxi, halogénio, tal como cloro, e/ou por trifluorometilo, s dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis como anti—epilépticos para o tratamento de epilepsias do tipo petit mal, e para supressão de doenças do tipo petit mal orginadas por anti-epilépticos conhecidos, e para a preparação de um anti—epiléptico para o tratamento de epilepsias do tipo pst.it mal, a medicamentos anti-epilépticos que compreendem aqueles compostos e a um processo para a preparação de tais medicamentos, e a um método, terizado pela administração de um tal medicamento, para o mento de perturbações epilépticas do tipo petit mal e para supressão das doenças do tipo petit mal mencionadas originadas por anti-epilépticos conhecidos, e também a compostos de fórmula I em que R,, R, ' , R.-/ e R-^ são hidrogénio, R_o é hidrogénio ou hidróxi, R^ ê a-fenilo-alquiloC^-C^., tal como benzilo, ' í-feniletilo ou' 2-fenilprop~2-ilo, que é di-substituído por halogénio com um número atómico sivé, tal como cloro, ou é «-naftilo-alquiloC--C,

LM benzilo, que pol:

>u bs t i tu í d o na caractratainsubstituítío ou mono- ou ί nsu fas ti tu í do.

tal como 1- ou 2—naftilmetilo, a-tienilo-alquiloC^~C₄, tal cc jmo

V

tienilmetiia, «-furil-alquiloC^-C^, tal como furilmetilo, cu «-piridil-alquiiaC,-C^₅ tal coma piridilmetila, R^. é hidrogénio, alquiloC-ç-C^, tal como metilo, ou um grupo R^, e R ê alquila™ C„~C^ tal como tal como butilo» α,α-di-alcoxilmetiloC,-C

4^: dietoxiroetilo, alquiloC^-C^-alquiloC^-C^, tal como ciclopropilo™ ou cicloexilo-metilo, cicloalqueniloC^-C^-alquiloCj-C^, tal como «-(cicloalqueniloC-^-C, 1-alquiloC.-C,, por exemplo, cicloex-3-enilo, mono-, dicofiio a~~(mono-, ou triidráxi~cicloaIquiloC-r~C,~alauiloC, -C„, tal di- ou triidróxi-cicloalquiloC^-C^l-alquiloCj-C^, por exemplo, 3,4-diidroxicicloexilmetilo ou 3,4,5-tridroxicicloexilmetilo, ou benzilo, e dos seus sais, especialmente farmaceuticamente aceitáveis.

presente invento refere—se muito especialmente, por exemplo, è. utilização dos compostos de fórmula I em que Fb , R^ ' , R_?', Ru, R_z3 e Rg são hidrogénio, R,-, é hidrogénio ou hidróxi e R é aIquiloC,-,--0-,, «,α-di-aicóxiC,-C«-alquiloC»-C,, tal como dietoximetilo, cija-dialo-alquíloC^-CU, tal como 1,1-dif luorobutilo, c ic1oa1qui1oC^ tal tal como cicloexiio, cicloalquiloC^-C^-alquicicloexilmetilo, ou benzilo, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis como anti-epilépticos e para a preparação de um anti-epiléptico para o tratamento de epilepsias do tipo petit mal”, a medicamentos anti-epilépticos que compreendem aqueles compostos e a um processo para a preparação de tais medicamentos, e a um método, caracterizada pela administração de um tal medicamento, para o tratamento de perturbações epilépticas do tipo petit mal”, e também a compostos de fórmula loCj-C^,

O como

I em que R

R.

, R.-,'' e R^. são hidrogénio, é hidrogénio l«W Ζ.

ou hidroxi, R4 é fenilo—alquiloC|-C_A, tal como benzilo, 1—feniletilo ou 2-fenilprop“2-ⁱilo, que é insubstituido ou mono- ou di-substituí do por halogénio com um número atómico até 35 inclusivé, :al como cloro, ou naftilo-, 0,-C^ insubstituido, tal tienilo-, furilo- ou piridilo-alquiloomo 1- ou 2-naítilo—, tienilo-, furilo-

qu piridilo--metilo, R^ é hidroqénio, aiquiloC»-Lt,, tal como u - · . i *t metilo, ou um qrupo R_#, e R é alquiloC^Cg, tal como butilo, a,«-di-alcoximetiloC»-Cn, tal como dietoximetilo, cicloalquilo* In··

C-r-C,-alquiloC.,~C„, tal como ciclooropilo- ou cicloexilo-metilo, ou benzilo, e os seus sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

L,· □ presente invento refere—se especificamente à utili ção dos compostos conhecidos listados a seguir2 ácido 3-am.inopropil (cicloexilmetil) fosf ínico, ácido 3-aminopropi1C n-buti1)fosfínico, ácido 3-aminopropiICdietoximetilc)fosfínico.

ácido 3-aminopropilíbenzil)fosfínico.

ácido 3-aminopropil(1,í-difluoroburil)fosfínico, ácido 3-amino-2-íp-clorofenil5propil(metil)fosfínico, ácido 3-am.ino~2-hidroxipropil (cicloexilmetil Ϊ fosf ínico.

ácido 3-amino-2(S)-hidróxipropi1Ccic1oexi1meti1)fosfínico, ácido 3-amino-2(R)-hidroxipropil(cicloexilmetil)fosfínico, ácido 3-amirio-2CR)-hidroxipropil (benz.il )fosfínico, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis como anti—epilépticos e para a preparação de um anti—epiléptico para o tratamento de epilepsias do tipo petit mal, a medicamentos

anti-epilépticos que compreendem aqueles compostos e a um processo para a preparação da tais medicamentos,, e a um método, caracterizado pela administração de um tal medicamento, para o tratamento de perturbações epilépticas do tipo “pstit mal, e também a compostos mencionados nos Exemplos ds Preparação, especificamente ácido 3-(p-Clorobenzilamino)propilCdietoximstil)fosfínico, ácido 3-Cρ-clorobenzilamino)-2CS)-hidroxipropi1Cbenzi1)fosfínico, ácido 3- C p-c 1 orobenzi lamino) -2-hi.droxipropi I Cn-butil) f osf ínico , ácido 3-C3,4-diclorobenzilamino)-2CS)-hidroxipropi1Cbenzi 1)fosfí~ n i c o, ác ido 3—C3,4—d ic1oroben z i1amino)—2 CS)—hidrox i propi1Cd ietox imetil) fosf ínico, e ácido 3-C p-clorobenzilamino)propi1Ccicloexilmetil)fosfínico, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

processo para a preparação dos novos ácidos aminoal— canofosfínicos N—substituídos de fórrouma I, obtidos de acordo com o presente invento compreende, num composto de fórmula II

R,0 o

CHCII) em que R^ , Rj, R«>’ ts K-?_t são hidrogénio, R^ é um grupo protector de hidróxi, Rg é um grupo R_Fi ou um grupo protector amino e R^ 0 é hidrogénio ou hidróxi protegido, e R, R_1? R^ e R_s ~ são τ ί

definidos anteriormente, ou num seu sal, a libertação dos grupos hidróxi por substituição do grupo R, protector de hidróxi por . u» £3 hidrogénio e, quando apropriado, a remoção do grupo R_g de protecção amino e, quando apropriado, a libertação dos grupos hidróxi. R_? a partir do grupo R^0 hidróxi protegido, e, se desejado, a conversão de um composto resultante num composto diferente de fórmula I₅ a separação de uma mistura de isómeros capazes se serem obtidos de acordo com o processo nos componentes e a separação do isómero preferido, e/ou a conversão de um composto livre capaz de ser obtido de acordo com o processo num sal ou a conversão de um sal capaz de ser obtido de acordo com o processo no composto livre correspondente»

Os grupos hidróxi protegidos RJJ são, por exemplo, grupos hidróxi eterifiçados, de preferência grupos hidróxi eterificados por um álcool alifático, cicloalifático, aralifático ou aromático ou por um silanol, tal como, especialmente, alcóxi inferior, alquenilóxi inferior, fenilóxi ou fenilalcóxi, tal como benzilóxi, cada um dos quais é insubstituído ou substituído, .por exemplo, por alquilo inferior, alcóxi inferior, halogênio e/ou por nitro, ou tri-alquilsílilóxi inferior, tal como trimetilsililóxi, tributilsililóxi ou tert—butil (dimetil ’/sililóxi » grupo de protecção R_A nos compostos de fórmula II pode ser substituída por hidrogénio por tratamento coro uro agente básico ou ácido adequado, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio, um haleto de metal alcalino, especialmente um brometo ou iodeto de metal alcalino, tal como brometo de lítio ou iodeto de sódio, tioureia, um tiofenolato de metal alcalino, tal como tiofenolato de sódio, ou uro ácido protónico ou ds Lewis, tal como u.m ácido mineral, por exemplo ãcido clorídrico, ou um tri—alquilo inferior halosilano.

por exemplo trímstilclorosilano.

A reacção de τ j.

'Σ⁵?na

permuta pede ser efectuada na aus^-éncia ou na presença de um solvente e, se necessário, com aquecimento ou arrefecimento, num recipiente fechado e/ou sob uma atmosfera ds gás inerte»

A substituição do qrupo de protecção Ε\ , por exemplo um grupo si li lo ou. alquilo, hidrogénio, pode, contudo, nos compostos de fórmula

III por tratamento ser também efectuada por com um ãcido sob condições hidrolíticas, especialmente com um ãcido mineral, tal como acido hidroélico, por exemplo ãcido clorídrico, o qual é utilizado na forma aquosa diluída ou concentrada, ou por tratamento com um haleto ds sili lo orgânico, tal como trimetiliodossilano ou trimetilbromossilano, e, se necessário, a hidrólise subsequente» A reacção è de preferência efectuada a. uma temperatura elevada, por exemplo por permanência da mistura de reacção sob refluxo, e, facultativamente, por utilização de um diluente orgânico, num recipiente fechado e/ou numa, atmosfera de gás inerte» 0 tipo e o modo de substituição do qrupo de protecção R, dependem, por exemplo, do substituinte R o que está contido no composto de fórmula II e devem ser mantidos quando o composto II é convertido num composto de fórmula 1» A referida, conversão deve ser efectuada, por exemplo, como descrito nos Exemplos de Preparação»

Os grupos R^ protectores de amino nos compostos ds fórmula ΪΪ podem ser removidos por processos conhecidos que são seleccionados de acordo com o tipo do grupo de protecção amino, por exemplo por processos solvolíticos ou hidroqenolíticos, exemplo hidrólise ns. presença de um ácido ou base, acidólise exemplo tratamento com ácido trifluoroacético, ou tratamento hidrazins, ou hidrogenólise na presença de um catalisador hidrogenação metálico, ou por qualquer outro processo adequado por por com de

Dependendo dos grupos envolvidos, a permuta s a conversão podem ser sfectuadas em sucessão ou em simultâneo de acordo com métodos conhecidos per se,

De preferência, todos os grupos de protecçâo, os grupos de protecçâo hidróxi R, e R,@ ε os grupos de protecçâo de amino ό 1

Rg são substituídos por hidrogénio numa etapa individual por tratamento com um haleto de iri-alquilo inferior sililo, tal como trimetiltaromossilano, ou com um ãcido, de preferência um ácido hidroálico, especialmente ácido clorídrico, sob condições hidro— líticas.

Ds materiais de partida de fórmula Ii podem ser preparados ds várias maneiras, por exemplo poial a introdução num composto de fórmula III

R,0 O R, ^10 i·

H -NH, .· J (III) e como asTiniao e Fi- são hidrogénio, R. •j ô ern que R, , R, ' , R i * i anteriormente e FH0 é hidrogénio ou hidróxi protegido, do grupe e, se desejado, de um radical R,_ diferente de hidrogénio, ou

b) a reacção de um composto de fórmula IV r_ao o & \ M

P ,10

CH— (IV) em que R^, R^'

R.-,

esteriíiçado reactiva e R.® é hidrogénio ou. hidróxi protegido, ou um seu sal, com um composto de fórmula '4

HN (V) em que R^ e R_o são como definidos anteriormente, ou

c) a condensação de um composto de fórmula VI ^Ríi°

Si«U_T

ÍVI) p

“12 sm que 1 é um grupo R^ ou -SiíR^)^, R^2 é um radical R protegido num grupo hidróxi que pode estar presente como um grupo —SiíR_j)_T, e em que os radicais R-, são radicais de hídrocarboneto alifáticos idênticos ou diferentes, por exemplo alquilo inferior, especialmente metilo e/ou tert-bufilo, com um composto de fórmula VII

S-í,

I

- CH,

Γ

CH2 (VII),

P “8 em que R e R₇_ são hidrogénio, X_? ê um hidróxi esteriτiçado reactivo e X·,-, é hidrogénio, ou Xj e X_? em conjunto são epóxi, e Rq ê um grupo R^ ou um grupo protector de amino, ou

d) a reacção de um composto de fórmula VIII

ί.

R„0 ^10 ll·, À'

CH (VIII) en? que R^, R, ’, K->' e R^. são hidrogénio, é hidrogénio ou um grupo R,. ε R,0 é hidrogénio ou hidróxi protegido, com um agente de si lilação, e a reacção do composto resultante activado pelo sililo de fórmula IX

11'

ÍR-P-^SiO έπ_? !

R' j Í0

CH„

I 44

A·¹ '4

Rz (IX) em que Rg é um grupo Re- diferente de hidrogénio ou é um grupo de fórmula -Si(R-,)^₅ R^l é um grupo R,^ ou um grupo -SKRy)^ e R,® é hidrogénio ou um grupo de fórmula -OSiíR-j)^, e em que os radicais R^ são radicais de hidrocarboneto alifàticos idênticos ou diferentes, por exemplo alquilo inferior, especialmente metilo e/ou tert—butilo, com um éster reactivo de um álcool alifático, cicloalifático, cicloalifático-aíifático ou aralifático, com um hidrocarboneto alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, aralifático ou heteroarilalifático que possui na posição-a,jl uma ligação dupla adicional e facultativa, com um aldeído ou cetona cicloal ifàtic!

icloalifático-alitático, aralifático ou heteroarilalifático, ou com um epóxido alifático, ou e* para a preparação de um composto de fórmud hidróxi, a reacção de um composto de fórmula X x ©ni R.-ϊ é

Ri ιθ θ

XX \ ⁵⁵

P — CH (XI) / ^{Z R}12 em que R,í è um grupo R, ou -SiíR_>^. s R/2 é um radical protegido R num grupo hidróxi que pode estar presente como um grupo -SiCR-J^, em que ds radicais R₇ são radicais de hidrocarboneto alifáticos idênticos ou diferentes, por exemplo alquilo inferior, especialmente metilo e/ou tert-butilo, e M' é um catião de metal alcalino, um catião de metal alcalino-terroso ou um catião de metal de transição, com um aldeído de fórmula XII

Q == CH — CH._, — N

-¹- \

R,-.

O (XII) ,

Se desejado, um radical em cada caso ser introduzido num

R=r é hidrogénio, que é obtido inicialmente.

diferente de hidrogénio pode posto de fórmula II, em que to/

A introdução do radical R^ e, facultativamente, R^ de acordo com a variante de processo_a) é efectuada de uma maneira.

usual, por exemplo por reacção com um composta de fórmula X-R-? Cllla) em que X é um grupo hidróxi esterifiçado reactivo, especialmente na. presença de um agente básico de condensação, tal como uma base orgânica terciária, por exemplo uma tri-alquilamina inferior, por exemplo trietilamina, triisopropilamina ou tert-butil(dimetillamina, ou piridilo, ou na presença de uma base de amónio orgânica quaternária, por exemplo hidróxido de benzil(trimetil)amónio» Os grupos de hidróxi reactivos adequados são de preferência grupos hidróxi esterifiçados por um ácido mineral,

tal como halogénio, especialmente bromo, cloro ou iodo, ou grupos de fórmula R.-O-SO^-O-« radical Κ_Λ pode, contudo, ser introduzido por reacção com um composto de fórmula Õ-R/* (Illb), em que R^ é um radicai bivalente aralifático ou heteroslifático, cujas valências emanam do mesmo átomo de carbono, sob condições de reacção, especialmente na presença de um boroidreto de metal alcalino, por exemplo cianoboroidreto de sódio, de preferência num alcanol inferior, tal como etanol, metanol ou butanol»

A condensação do composto de fórmula IV com aminas de fórmula V de acordo com a variante de processo b) é efectuada de uma maneira análoga ã descrita anteriormente para a reacção dos compostos de fórmula III»

Nos compostos de fórmula VII de acordo com a variante de_ processo c), o hidróxi esterificado reactivo é de preferência halogénio, tal como bromo, iodo ou cloro, ou sulfonilóxi, tal como alcanossulíonilóxi, por exemplo benzeno—, p-tolueno— ou p-bromobenzeno-sulfonilóxi» Os grupos de protecção de amino são especialmente grupos ds siiilo, por exemplo d© fórmula -SiCR₇>_?, tal como tr.i-alqu.ilsil.ilo inferior, por exemplo trimetilsililo. A reacção dos compostos de fórmula VI e os ésteres reactivos VII pode ser efectuada de uma maneira conhecida per se, de preferência sob as condições da reacção de ftrbusow, vantajosamente dentro de uma gama de temperaturas que varia entre cerca de 60°C e cerca de 1B0°C, por exemplo a aproximadamente Í6©°C« A reacção dos compostos de fórmula VI com epóxidos <vlls X, + X.-, — epóxi), por outro, ê de preferência efectuada na presença ôe um ácido de Lewis suave, especialmente cloreto de zinco, vantajosamente num so1ven te a ρrót ic o»

Os agentes de siIilação que podem ser empregues ds acordo com a variante ds processo d) são especialmente tri-alquilo inferior silanos de fórmula (R^)Si-Hal CVIlIaí, em que R-. é alquilo inferior e Hal é halogénio/ tal como cloro, bromo 'ou iodo, tal como trimetiIclorossilano ou trimetilbromossilano, ou hexa-alquilo inferior dissilazanos de fórmula CR₇ Í^Si-NH-Si CR-0^ ÍVIIIb) em que R'₇ é alquilo inferior, tal como héxametildissiíao é de preferência um sano, D intermediário activadc por silil composto de fórmula IXa

CR-^í-^SiO

ÍFUUSiO

Z -2>

c — X,2

CIXa), síír₇í₃ r -ε </

A reacção da componente que introduz presença de um agente orgânica terciária, por exesnplo trie ti 1 amina, intermediário de fórmula IX ou IXa com o o radical R ê de preferâncis efectuada na de condensação básico» tal como uma base exemplo uma tri-alquilamina inferior₅ por tri isopropil assina ou tert-butil (dimetil )assina, ou piridina, ou na presença de uma base de amónio orgânico quaternário, por exemplo hidróxido de benzilítrimetillamónio.

Mos materiais de par ds processo e), os catiSes de pio, eatiões de lítio, sódio “Mg-Hal ou -ZnHal, em que Hal tida de fórmula X para metal de transição são ou potássio ou qrupos é cloro, bromo ou iodo» a variante por exemde fórmula

A condensação dos compostos de fórmulas XI e XIJ. é efectuada corrente para estas reacções organometálicas» íBsneirs

A introdução de um radical R_ diferente de hidroqénio é □ efectuada da maneira corrente, especialmente cosmo indicado na variante de processo a)»

Os sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres de uma maneira conhecida per se, por exemplo por tratamento com uma base, tal como um hidróxido de um metal alcalino, um carbonato metálico ou um carbonato ou amónia ds hidrogénio, ou uma outra base de formação de um sal mencionada no princípio, ou com um ácido, tal como um ácido mineral, por exemplo ácido clorídrico, ou com um outro ácido de formação de um sal mencionada na princípio»

Ds sais resultantes podem convertidos em sais diferentes de uma maneira conhecida per se;; em sais de adição de ácido», por exemplo, por tratamento com um sal de um metal adequado, tal como um sal de sódio, de bário ou de prata, de um ácido diferente num solvente adequado onde um sal inorgânico que se forma seja r x

insolúvel e seja por isso eliminado do em sais de base por libertação do ácido equilíbrio da reacção; e livre e formação novamente de um sal»

Ds compostos de fórmula I, incluindo os seus sais, podem ser obtidos na forma de hidratos ou podem incluir o solvente utilizado para cristalização»

Em virtude da relação próxima que existe entre os novos compostos na forma livre e na forma dos seus sais, qualquer referência feita, quer anteriormente, quer a seguir, aos compostos livres ou aos seus sais deve ser entendida como incluindo os sais correspondeutes ou os compostos livres, conforme for apropriado e conveniente»

As- misturas diasiereoísoméricas misturas de racematos podem ser separadas noou racematos puros por um processo conhecido renças física—químicas existentes entre os exemplo por meio de cromatografia e/ou d© cri resultantes e as s diastereoísómeros , na base das dife— c on s t i tu i n tes, po r stalização fraccio— nada.

Além disso, os racematos resultantes podem ser separados nos antípodas ópticos por métodos conhecidos-, por exemplo por recristalizsção a partir de um solvente opticamente activo, com o auxílio de microorganismos, ou por reacção da mistura diastereoisomérica ou. do racemato resultante com ums composto auxiliar opticamente activo, por exempla, de acordo com os -grupos ácidos, básicos ou modificáveis funcionaImente contidos nos compostos de fórmula Ϊ, com um ácido, base ou álcool opticamente formar misturas de sais diastereoisoméricos ou funcionais, tais como ésteres, e a separação dos activo, para de derivados

Hlfh-ÍTlOS nos d i astereo isómeros, a partir dos quais o enantiómero desejado pode

L-(í—fenilletilamina» seffis1han tes capazes

ser libertado da maneira corrente, As bases, ácidos e álcooisadequados são, por exemplo, bases de alcalóide opticamente activas, tais como estriquina, cincomina ou brucina, ou D-· ou 3-pipecolina, efedrina, anfetamina e bases de serem obtidas sinteticamente, ácidos carboxi1icos ou sulfónicos opticamente activos, tais como ácido quínico ou ácido D- ou L-tartárico, D- ou L-di-o-toluiltartárico, e álcoois opticamente activos, tais como bornsol ou D- ou L-C1—fenil)etanol» invento refere-se também àquelas formas do processo em que um composto, que pode ser obtido como intermediário em qualquer ponto do processo, é utilizado como material de partida e em que as etapas remanescentes são efectuadas, ou em que um material de partida é utilizado na forma de um sal ou, mente, é formado sob as condições de reacção.

especial□ invento também se refere aos novos materiais de partida desenvolvidos especialmente para a preparação dos compostos ds acordo com o invento» nomeadamsnte aos materiais de partida que resultam nos compostos de fórmula I que foram descritos inicialmente como sendo preferidos, ao processo para a sua preparação e à. sua utilização como intermediários.

Ds compostos de fórmula I em que e Rg são hidrogénio, os quais são também utilizados como materiais de partida na variante de processo a), podem, ser preparados, por exemplo, por reacção de um composto protegido ds fórmula XIII na grupo hidróxi que pode estar presente

HO O c .

A’ άπ (XIII) em que R., , Rj' , R.-..

l·² s R-v são como definidos anteriormente, com um tri-alquilalossilano inferior, tal como trimetilclorossilano, ou com um hexa-alquiIdissi.lazano inferior, por exemplo hexametildissilazano, e por condensação do composto activado por sililo resultante de fórmula. XIV

R,.O t?

R„

-έ_έ

ÀY

- έπ

CXIV),

A»2 h

em que R_ri é um grupo trí—alquilssililo inferior^ tsl como trime— tilssililo, e Z_{0 é} Ν,Ν-diitri-alquilsilile inferior/amino, com um haleto correspondente alifático, cicloalifático-alifático ou aralifático de fórmula R-HalíXV? Hal = halogênio) ou um aldeído alifático, cicloalifático—alifático ou aralifático de fórmula FC-CH^O (XVI), em que R' é um radical R reduzido por um grupo terminal CH_O, para formar o composto correspondente de fórmula XVII

R„0

R, i

C r_

À'² (XVII) em que R é um radicai alifáticí cicloali fático—a1i fático ou aralifático ou um grupo ds fórmula R-CH(OH)-, ou por reacção do composto de fórmula XIV com uma cetona alifática, cácloalifática-alifática ou aralifática de fórmula R^i!-C<=G)-R' ’ ' {XVIII), que R é um radical alifático, cicloalifático ou aromático e R' em

Υ λ

& ura radical alifático, para formar o composto correspondente de fórmula V, em que R é um radical de fórmula R“-C(R’'')ou cora ura epóxido correspondente alifático, cicloalifático-alifático ou aralifático, ou com um composto correspondente alifático, cicloalifático, cicloalifático—alifático ou aralifático com pelo menos uma ligação dupla olefínica adicional, e, em cada caso, o tratamento do produto inicial, por hidrólΪ5β.

exemplo de fórmula XVII, por

Os compostos de fórmula I em que Rj eR,' sSo hidrogénio, R„ ê um radical aromático, R.-.' é hidróxi e R^., R„ e R^. são λ! Z. O * *t ·—⁵ hidrogénio, os quais, são também utilizados como materiais de partida para a variante de processo a) ,, podem ser preparados especialmente por reacção dos compostos de fórmulas XIX e XX u

Ϊ!

P í

ÕH (XIX)

C ΞΞ CH CXX) num solvente aralifático, tal como tolueno, para formarem o composto correspondente de fórmula XXI

H_₌C = C (XXI) e por conversão do último por reacção em primeiro lugar com um éster de alquilo inferior de ácido halofórmico, tal como éster etílico de ãcido fórmico, na presença de uma tri-alquilamina inferior, tal como trietilamina, e depois co.m um éster de tri-alquilo inferior ortoacético, tal como éster trietílico do ácido ortoacético, na presença de um ãcido de Lewis, tal como trifluoreto de boro, num composto de fórmula XXII .fc

-40CH_

H,X = C = CH - £ composto presença do complexo

/ alquilo inferior C \ alquilo infsrior alquilo inferior de fórmula

ÍXXII) é então feito reaqir na de de brometo de cobre (I) e de sulfito dimetilo, 1:1, com ura composto de fórmula R_O~M (XXII), era que M é um radical metálico, espscialmente um grupo de halomagnésio, para formar o composto correspondente ds fórmula XXIV

CHH-.C

CH» \\ / C

X alquilo inferior \ alquilo inferior alquilo inferior (XXIV),

Numa reacção de um só recipiente, os grupos protecto-res-P (radicais de alquilo inferior) podem ser então removidos por tratamento com trimetilclorossilano em diclorometano/etanol s o grupo R pode ser introduzido por reacção cora um composto tíe fórmula XV, XVI ou XVIII, com um epóxido allfático, ciloalifático~a.liíãtico ou aralifático ou com um composto insaturado alifático, ciloalifático-alifático ou aralifático» conforme foi descrito par composto reacção com os compostos de fórmula XIV» 0

V V i I

HpC

Λ\

O

El

CHP - R — alauilo inferior (XXV)

Ro é então feito reagir numa mistura de acetonitrilo/tert-butanol/á~ gua na presença de nitrato de prata e de tetróxido de osmónio, com um reagente obtido por reacção de tert-butiluretano com

cloreto de tert-butóxi, num alcanol inferior, na presença de hidróxido de sódio» 0 produto inicial assim obtido é então convertido no composto desejado de fórmula XXVI por emprego de tratamento com

bromos	isil	«ano m	diclorometano e por
aquoso		depois	com óxido de propileno
R.-.0	0		R-~
~ \	!S	I1	r
/ R	P -	— C — ί i	“ c----CH2--z0*

grupo sxlxlo

ÍXIV) c-ίΤι usUe r{.-. é USi V ter t— bu t o x i c a r bon i 1 o.

tratamento- com metanol aquoso e depois com óxido de propileno produz o composto desejado de fórmula I»

Os novos compostos de fórmula I podem ser utilizadas, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente activo, facultativamente em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis, sólidos ou líquidos, orgânicos ou inorgânicos, que sejam adequados para administração entérica, por exemplo oral ou parentérica»

As composições farmacêuticas de acordo com o inventosão composições farmacêuticas na forma de uma dose unitária que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente activo, isoladamente ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, especialmente veículos farmaceuticamente aceitáveis inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, de modo que sejam adequadas para administração entérica, tal como oral, e também rectal e parentérica a animais de sangue quente»

As composições farmacêuticas, tais- como aqentes anti— -epilépticos, produzidas de acordo com o invento» compreendem.

por exemplo, desde cerca de í®% até cerca de 8®%, de preferência desde cerca de 2@Z até cerca de ó®% de ingrediente activo. As· composições farmacêuticas de acordo com o invento para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, composições farmacêuticas na forma de dose unitária, tal como drageias, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e também soluções para injecção ou infusão, de preferência ampôlas» As composições são preparadas de uma maneira conhecida per sepor exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, confecção, dissolução ou liofilização» Por exemplo, as composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas por combinação do ingrediente activo com veículos sólidos, se desejado por granulação da mistura resultante e, se desejado ou necessário, por tratamento da mistura ou dos grânulos, após a adição de excipientes adequados, para formar comprimidos ou núcleos de d rageias

Os veículos adequados são especialmente agentes de enchimento, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou hidrogeno fosfato de cálcio, e ligantes, tais como pastas de amido com, por exemplo, milho, trigo, arroz ou amido de batata, gelatina, tragacanto, metilcelulose e/ou polivinilpirrolidona, se desejado, desintegrantes, tais como os amidos, também amido de carboxxmetilo, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, ágar, ácido alginico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Os excipientes são especialmente condicionadores de escoamento e lubrificantes, por exemplo ácido sílico, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tal como estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietileno glicol» Os núcleos de drageias são produzidos com revestimentos entéricos adequados, que podem ser facultativamente entéricos, utilizando-se, inter alia, soluções de açúcar concentradas que podem compreender goma '43-

e Λ \

- · ? ·< V -^x arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes, ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose» As tintas ou pigmentos podem ser adicionadas aos comprimidos ou aos revestimentos das drageias, por exemplo para fins de identificação ou para indicação de doses diferentes do ingrediente activo»

Outras composições farmacêuticas administráveis oralmente são cápsulas cheias a seco feitas de gelatina, e também cápsulas fechadas macias feitas de te, tal como glicerol ou sorbitol, As cápsulas podem conter o ingrediente activo na forma de gelatina e de um plastificancheias a seco grânulos, por exemplo em mistura com agentes de enchimento, tais como lactose, agentes ligantes tais como amidos, e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio, ©, se desejado, estabi1izantes. No caso das cápsulas macias, o ingrediente activo encontra-se ds preferência dissolvido ou suspenso em líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleo ds parafina ou polietileno glicol líquido, aos quais se podem adicionar os estabilicantes»

As composições farmacêuticas adequadas administráveis rectalmente são, por exemplo, supositórios que consistem numa combinação do ingrediente activo com uma base para supositórios» As bases para supositórios adequadas são, por exemplo, trigliceridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietileno glicol ou alcanóis superiores. Podem—se também empregar cápsulas rectais de gelatina, que contenham uma combinação do ingrediente activo com um material de base» Os materiais de base são, por exemplo, trigliceridos líquidos, polietileno qlicóis ou hidrocarbonetos de parafina

Para administração parentérica, são adequadas, especialmente, soluções aquosas de um ingrediente activo na forma solúvel em água, por exemplo na forma de um sal solúvel em água, e também suspensões do ingrediente activo, tais como suspensões para injecção oleosas correspondentes, em que se utilizam solventes ou veículos lipoíílicos adequados, tais como óleos gordos, por exemplo óleo de sésamo, ou ésteres de ácido gordo sintéticos, por exemplo oleato de etilo ou trigliceridos, ou suspensões para injecção aquosas que compreendem substâncias para aumento da viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, e/ou dextrano, e, se desejado, também estabilizantes.

sorbítol

As composições farmacêuticas podem ser -esterizadas e, se desejado, podem compreender outras substâncias e/ou excipientes farmacologicamente activos, por exemplo preservativos, estabilizantes, aqentes humidificantes e/ou agentes emulsionado— res, solubilizantes, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões =

A dosagem pode depender de vários factores, tais como do modo de administração, da espécie, da. idade e/ou. do estado individual» As doses diárias variam, no caso de administração oral, entre cerca de 5 e cerca de 60 mg/kg, especialmente entre cerca de í© e cerca ds 40 mg/kg, s no caso de animais de sangue quente com um peso corporal de cerca de 40 kg, variam de preferência sntre cerca de 20© mg s cerca ds 24©© mg, especialmente entre cerca, de 40© e cerca de íóO© mg, as quais são vantajosamen— ó, por exemplo 3 ou 4, doses individuais» te divididas em 2

Os seguintes Exemplos ilustram o presente invento? temperaturas são apresentadas em graus Celsius e as pressões kg/ círr_K

-ρ >

Exemplo de Preparação ís Uma solução de @,36 g de monoidrato de hidróxido de lítio em 7 ml de água é adicionada a uma solução de 1,6Í g de éster etílico do ãcido 3-(p-clorobenzilamino)propilídietoximetil)fosfínico em 3 ml de etanol, e a mistura é aquecida a. ó0'^:'C durante 24 horas. A mistura é então arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente é removido sob pressão reduzida. D resíduo de evaporação é recolhido em água s é neutralisado con? ácido fosfórico. Obtém-se um precipitado branco, o qual é separado por filtração, sendo o filtrado concentrado até à secura por evaporação. 0 resíduo branco é seco sob pressão reduzida s é cristalizado a partir ds tolueno/ster dietílico. A filtração com sucção e a secagem produzem o ácido 3-<p— clorobenzilaminoípropilCdietoximetil)fosfínico com um ponto ds fusão de 177-179°.

material de partida pode ser preparado, por exemplo, da maneira seguinte:

1,41 g de p-clorobenzaldeído são adicionados a uma solução de 2,53 g do éster etílico do ácido 3-aminopropiICdietoximetil>fosfínico em 10 ml de metanol anidro, e solucãc snsparente resultante é agitada á temperatura ambiente durante 3Θ minutos. Adiciona-se então, em primeiro lugar, 0,6 g de ácido acético glacial e depoxs, gota, a gota, 0,21 g de cianoboroidrsto de sódio em solução com 5 ml de metanol. Dá—se o início de uma reacção exotérmica. A mistura é agitada a 20°C durante 3 horas e o seu pH é ajustado para 8. 0 solvente é evaporado, 0 resíduo é dissolvida em diclorometano e é lavado com água. A fase orgânica é separada, ê seca sobre sulfato de sódio e é concentrada até è secura por evaporação. 0 óleo remanescente é purificado por cromatografia sobre sílica gel, obtendo-se o éster etílico do ácido 3-(p—clorobenzilamino)propi1(dietoximetil)fosfínico na forma de um óleo amarelado

Exemplo de Preparação 2s Uma solução de 1,8© g do éster etílico do ácido <2S)-3-(p-clorabenzilamino)-2-hidroxipropíl(benzil) f osfínico em 3@ ml de um acido clorídrico semi-concentrado é aquecida sob refluxo, formando-se uma suspensão esbranquiçada ao fim de 30 minutos» A mistura é aquecida sob refluxo durante mais 20 horas e é arrefecida até ©°» A porção sólida é separada por filtração, é lavada com água e è seca sob pressão reduzida a ó0°. A reoristalização a partir ds metanol aquoso e a secagem produz o Cloridrato de ácido 3-(p-c 1 roben zilamino)~2~ C2S)-hidroxipropil(benzil)fosfínico com um ponto ds fusão ds 211,5-212°» material de partida pode preparado da maneira seguinte;

Uma solução do éster etílico do ácido dietoximetilfos— fínico é adicionada durante um período de 30 minutos, sob árgon, a uma suspensão de 13,2 g de hidreto de sódio a 99X em 500 ml de tetraidrofurano, sendo a temperatura mantida a 2©°» A reacção é exotèrmica e ê acompanhada por desprendimento de gás» A mistura é então agitada durante 90 minutos e adicionam-se então 85,5 g de brometo de benzilo durante um período de 2© minutos. A mistura é então agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, depois é arrefecida até ©* e adicionam-se cuidadosamente 1©© ml de água» Os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é dividido entre água e diclorometano» A fase orgânica é separada, é lavada com água, é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada por evaporação» A destilação do resíduo sob pressão reduzida produz o éster etílico do ácido dietoximetil(benzil)fos— fínico cora um ponto de ebulição de 1433-110° <3,©5Sxí©³ kg/cm²· (3x10 bar))»

Uma suspensão de Í28 g do éster etílico do ácido dietoximetil(benzil)fosfínico em 4©© ml de ácido clorídrico é

aquecida sob refluxo durante 2® horas, é arrefecida até â temperatura ambiente, é lavada com éter dietílico/hexano Ílíl) e é concentrada até á secura por evaporação, 0 resíduo é recolhido em diclorometano, é seco sobre sulfato de sódio e ê novamente concentrado por evaporação.

ácido benzi 1fosfínco viscoso remanescente é então seco sob alto vácuo.

13,34 g de ácido benzilfosfínico são dissolvidos em ISO ml de diclorometano, a solução é arrefecida até 5° e adicionam—se gota a gota 8,64 g de trietílamina. Dá-se uma reacção exotérmica. A mistura é arrefecida até 5° novamente e adicionam-se gota a gota 9,3 g de éster etílico do ácido clorofórmico durante um período de 30 minutos. Forma-se um precipitado numa reacção exotérmica com desprendimento de gás, A mistura é deixada aquecer atê à temperatura ambiente, depois é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, é recolhida em diclorometano e è lavada com água e o solvente orgânico è removido, D produto em bruto é destilado sob alto vácuo, obtendo-se o éster etílico do ácido benzilfosf ínico com um ponto de ebulição de 96-1®®’Í5,®98xl®™⁶ kg/cm^Z <5xí®“'^&)> =

26,7 g do éster etílico do ãcido benzilfosf ínico e 16,®g de trietilamina s-ão dissolvidos em 25® ml de tetraidrofurano, adicionam-se 17,33 g de trimetilclorossilano s a mistura é agitada durante a noite â temperatura ambiente. O precipitado branco que se formou é separado por filtração sob ârgon e o filtrado é concentrado por evaporação sob pressão reduzida. Adicionam-se 14,71 g de (R)-epicloroidrin e 2,5 g de cloreto de zinco ao resíduo. Depois da reacção exotérmica ter diminuído de intensidade, a mistura é aquecida sob refluxo durante 7,5 horas a 6®’-^:, A mistura é deixada arrefecer atê à temperatura ambiente, é diluída com diclorometano e é lavada com água» A fase orgSncia é separada, ê seca sobre -—··»*-*·— --jj- - --- ----------«-------->

sulfato de sódio e ê concentrada por

evaporação. Q resíduo oleoso é recolhido com ácido acético metanólíco a IX, é deixada em repouso à temperatura ambiente durante 2® horas e é concentrado por evaporação. 0 resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel, produzindo-se o éster etílico do ácido C2R)-3-cloro-2-hidroxipropilCbenzi15fosfínico; espectro de ⁱH-RMN Cem CDCl-.)'; 5=7,3 (5H, m) ; 2,19-3,92 C3H, m); 3,6-3,42 C2H, m)$ 3,21 C2H, d; J=t5,© Hz)5 2,16-1,81 C2H, m)? 1,30 C3H, t) ξ Espectro de '^P-RMFM Cem CDCU.)s 5 = 52,1.

Uma mistura de 2,76 g do éster etílico do ácido <2R>—3-cloro-2-hidroxipropilCbenzil>fosfínico, 3,54 g de p-clorobenzi1amina, 3,25 g de N-etil-W,N-di.isopropilamina e 2© ml de etanol é aquecida sob refluxo durante 48 horas. A remoção do solvente e a cromatografia produz o éster etílico do ácido C2S/-3-Cp-c1orobenzilamino) -2-hidroxipropil Cbenzil) fosf ínico; espectro? de ⁱ-RMN Cem CDCl-Js 5=7,4-7,17 C9H, m); 4,14-3,83 C3H, m), 3,71 C2H, ABq);

3,,20 C2H, d'

m) 5 1,96-1, 62 C 2H, m) s ί , 25 C 3H , t);

espectro de 'P-RMN Cem CDCl^ls 5 = 53,9; 52,7 \_z

Exemplo de Preparação 5; Uma solução de 1,86 g do éster etílico do acido 3-Cp—clorobenzilamino)propilCn—butil)fosfínico em 3© ml de ácido clorídrico semi-concentrado é aquecida sob refluxo durante a noite, obtendo-se uma solução transparente após apenas lô minutos. A solução é então arrefecida até 0°, após o que se forma um precipitado branco. O precipitado é separado por filtração, é lavado com água e é seco sob pressão reduzida a 60°. A recristalização a partir de água e a secagem produz o- clorídra— to do ácido 3-(p-clorobenzilamino)propi1(n-butil)fosfínico com um ponto de fusão de 212-214°.

material de partida pode ser preparado da forma seguintes

g de uma suspensão a 55% de hidreto de sódio em óleo são lavados sob árgon com hexano e depois são recolhidos em 1®® ml de tetraidrofurano. A mistura é arrefecida até €5° e adiciona-se gota a gota uma solução de 1®4,4 g de éster etílico do ácido dietoximeti1fosfínico em í®0 ml de tetraidrofurano sob árgon, sendo a temperatura mantida a 2®°« A reacção é exotèrmica e é realizada com desprendimento mineral gasoso =

A mistura é então agitada durante 9® brometo de n-butilo minutos e depois adicionam2®*. A mistura é então agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente, é arrefecida até 0° e adicionam-se cuidadosamente 100 ml de água» Os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida ε o resíduo é dividido entre água e dic1orarmetano» A fase orgânica é separada, è lavada com água, è seca sobre sulfato ds sódio e é concentrada por evaporação» A destilação do resíduo sob pressão reduzida produz o éster etílico do ácido dietoximetil(n-butil)fosfínico com um ponto de ebulição fede 71,5-74° (1,0195x10 kg/cm <í®~^ô bar))

Uma solução de 109 g de éster etílico do ácido dietoximetil (n-butil)fosfínico em 16® ml de ácido clorídrico 4N é aquecida sob refluxo durante 24 horas, é arrefecida até à temperatura ambiente, è lavada com éter dietílico e é concentrada até à secura por evaporação» 0 resíduo é submetido a destilação azeotrópica com etanol e é concentrado novamente por evaporação» □ ácido n-butilfosfínico remanescente é seco sob alto vácuo a 5®° durante 2® horas, obtendo-se um óleo; espectro de

CDCl-^ls >5' — íí,13 CiH, s); 7,11 C1H, dt; J = 1»58 C 2H» m)s ®,3 (3H, t)»

H-RMN i® e ®,2 Hz) (em ί 77 X R / / g ds ácido n-butilfosfínico são dissolvidas em 2®® ml de diclorometano, a solução é arrefecida até 10° e adicionam— -se gota a gota 42,3 g de trietilamina, exotèrmica» A mistura é arrefecida até

Obtém—se uma reacção l®·-’ novamente *lj» Á»

adicionam-se gota a gota 45,3 g de éster etílico do ácido clorufórmico durante um período de 75 minutos. Obtém—se a formação de um precipitado numa reacção exotérmica com desprendimento de gás. Adicionam-se então mais 20© rol de diclorometano e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente e depois é agitada durante 2 horas ã temperatura ambiente, è lavada com água e ê seca sobre sulfato de sódio, e o solvente orgânico é removido. 0 produto em bruto ê destilado sob alto vácuo, produzindo-se o éster etílico do ácido n-butilfosfínico com um ponto de fusão de 95* C5,©98xl©“⁵ kg/cra² Í5xl©”° bar)).

15,0 g de éster etílico do ácido n-butilfosfínico e 5,3 g de acetonitrilo são dissolvidos sob árgon em 25 ml ds etanol.

ft solução é arrefecida até 1©° ε depois adiciona-se gota gota uma solução de 1,15 g de sódio em 5© ml de etanol, após o que a reacção se torna exotérmica. A mistura è então aquecida sob refluxo durante uma hora e depois é arrefecida até á temperatura ambiente, adicionando—se então 3,3 g de ácido acético glacial. 0 solvente é removido e o resíduo é recolhido em diclorometano. A solução resultante é lavada com água, é seca sobre sulfato de sódio e ê concentrada até à evaporação. 0 óleo remanescente é destilado, produzindo—se o éster etílico do ácido 2-cianoetilCn-butil)fosfínico com um ponto de ebulição de 12©° Cl,©195xí© kg/círt Cl© bar)).

ló,4ó g de éster etílico do ácido 2—cianoetil(n-butil)~ fosfínico são dissolvidos em 165 ml de etanol, a solução έ misturada com íó,5 g de amónia e 3_?© g d mistura é hidrogenada durante 2 horas znicxal de 1©Í,95 kg/cm* Cl©© bar). A mistura é deixada arrefecer até â temperatura ambiente, o catalisador é separado por filtração, o solvente e removido e o resíduo é destilados

Je níquel de Ransy, e s 7©—75° sob a prsssSc

produzindo-se o éster etílico do ácido : fínico com um ponto de ebulição de 100°

-aminopropil ín-butil) fos-íí,0195x10“° kq/cm^ Í10~⁵ bar'})»

4,14 g do éster etílico do ácido 3-aminopropi1Cn—bu~ til)fosfínico são misturados com 2,51 g de p-clorobenzaldeído e adicionam-se em primeiro lugar 1,2 g de ácido acético glacial e depois uma solução de 0,42 g de cianoboroidreto de sódio em 5 ml de metanol, após o que a reacção se torna exotérmica, A mistura é então agitada à temperatura ambiente durante 2.5 horas, o pH é ajustado para 8 s os constituintes voláteis são removidos sob 0 resíduo é dissolvido em diclorometano, é seco sobre sulfato de sódio e é concentrado por evaporação» 0 resídua é purificado por cromatografia sobre sílica gel, produzindo-se o éster etílico do ácido 3-Cp-cloro•J benzi!amino)propil Cn—butil 5 fosf ínico? espectro de *Η—RMN pressão reduzida« lavado com água, é

CDCl^ís S C2H, t) ,02

C2H, s>

m; ?

(2H, m)? í,3i Í3H, t) ; ©,31 C3H, t); espectro de '-^1_p—RMN

CDC1-//S « = 58,16«

C em Z, 6 / í ,42

C em

Exemplo de Preparação 4? De uma maneira análoga à descrita no Exemplo de Preparação 1, pode-se preparar o ácido 3-Cp-clorobenzilamino)propilCcicloexilmetil)fosfínico com um ponto de fusão de 218-219° a partir do éster etílico do ácicío 3—aminopropilícicloexilmetil)fosfínico e de p-clorobenzaldeído.

Exemplo de Preparação 5; De uma maneira análoga â descrita no Exemplo de Preparação 2, pode-se preparar o ácido 3-C ρ-clorobenzilamino)-2C 2R)—hidroxiprop.il C benzi 1) fosf ínico com um ponto de fusão de 218-222° a partir do éster etílico do ácido benzilfosfínico, de (S)-epicloroidrina e de p-clorobenzaldeído,

Exemplo de Preparação 6; De uma maneira análoga Exemplo de Preparação 1·., pode-se preparar o ácido 3--(3,4—d ic1orobenzi1amino)propi1C dietox imsti15 f osf ponto de fusão de à d ti su r i ta xnico com no tu»

75—176° a partir do éster etílico do ácido

3-aminopropi1C d ietoximeti1)fosfín ico de 3,4-d i c 1 oroben 2 a 1 de í d o

Exemplo de Preparação 7g

De uma maneira análoga à descrita no

Exempla de Preparação ί, pode-se preparar 3-E1-C p-cloroíenil)etílaminoipropil(dietox cristais higro· d o és te r e t ί1i cópicos, '~^ílP~RMN. ÍCD^ODls β = •Jí :o do ácido 3—aminoprooilídieto

LJ áuidu¹ imetil/fosfínico.

47₅i ppm, a partir imetil>fosfínico e de p-c1oroacetofenons.

Exemplo de Preparação 8;

De uma maneir análoga à descrita no

Exemplo de Prepaí·ação 3 - < n a f t -1 - i 1 me t i 1 ant i η o de fusão de 222-225° a propi1(d ietox imeti1 / fo ί, pode-se preparar o ácido >propilCdietoximetil)fosfínico com um ponto partir do éster etílico do ácido 3-aminosfínico e de 1—formilnaftale.no»

Exemplo de Preparação 9; De uma maneira análoga à descrita no Exemplo de Preparação 3, pode—se preparar o cloridrato do ácido 3-í3_?4-dicloroben2ilamino>propil(cicloexilmetil)fosfínico com um ponto de fusão de 115-226’- a partir do 3-aminopropi1(cic1oexiImeti1/fosfίnico e éster etílico do ácido de 3₅4~diclorobenealdeído

Exemplo de Preparação 3, pode-se preparar o cloridrato do ácido 3- C p i r i d - 2 - i 1 m e t i 1 a m i η o 5 - 2 C S / - h i d r o x i ρ r o p i 1í ben z i 1 / f os f ί n i c o, Ca3^L’^„ = l€í,2 ± 0,2 íc = IX em CH^OH), a partir do éster etílico do ácido 3-cloro-2íR/-hidroxipropí1íbenzil)fosfínico e de 2-aminome ti1pi rid ina»

Exemplo de Preparação lis De uma maneira análoga à descrita no Exemplo de Preparação 2, pode-se preparar o cloridrato do ácido 3-íp-clorobenziiaminoil)-2CS)“hidroxipropil Ccicloexilmetil) fosfínico com um ponto de fusão de 206-210° a partir do éster etílico do ácido 3-cloro-2CR)-hidroxipropilCcicloexilmetil)fosfínico e de p-c1oroben z i 1amina„

Exemplo de Preparação Í5s De uma maneira análoga à descrita no Exemplo de Preparação 2, pode-se preparar o cloridrato do ácido 3-C 3 ₅ 4-d ic1oroben z i1amino >-2íS)-hi d roxipropi1C ben z i1?fosf ínico com um ponto de fusão de 186-187° a partir do éster etílico do ácido 3-cloro~2CF’)“hidroxipropil Cbenzil) fosf ínico e ds 3,4—diclorobensi lamina =

Exemplo de Preparação 13; De uma maneira análoga a descrita no Exemplo de Preparação 1, pode-se preparar o ácido

Jp 3-í p-f luorofaerizi lamino) propil ídietoximetil) fosf ínico com um ponto ' de fusão de 128-129° a partir do éster etílico do ácido 3-aminopropilídietoximetil)fosfínico e de p—fluorobenzaldeído,

Exemplo de Preparação 14; De uma maneira análoga ò. descrita no Exemplo de Preparação í, pode—se preparar o ácido

3-í 4-c1oro-3-1rif1uorometi1ben z i1amino)pro pi1í d i etox imetil5fosf ínico com um ponto de fusão de 138-139° -a partir do éster etílico do ácido 3-aminopropilídietoximetil)fosfínico e de 4-c1oro-3-trif1uorometi1benza1deído=

Exemplo de Preparação Í5; De uma maneira análoga -à descrita, no Exempla de Preparação 1, pode-se preparar o ácido

3-Cm-cIo.robenzilamino>propil Cdietoximetil >fosf ínico com um ponto de fusão de 15Q-16€s° s partir do éster etílico do ácido 3-aminopropilCdietoximetil>fosfínico e ds m—clorobenzaldeído.

/1 to>

Exemplo de Preparação 16; De uma maneira análoga á descrita no Exemplo de Preparação 2_? pode-se preparar o cloridrato do ácido 3-(3,4“diclorobensilamino)-2íS>-hidroxipropil(cicloexilmetil> fosfínico com um ponto ds fusão ds 193-196° a partir do ésteretílico do ácido 3-cloro-2CR>-hidroxipropil Ccicloexilmst.il )fosfínico e de 3,4-diclorobenzilamina.

Exemplo de Preparação 17: De uma maneira análoga à. descrita no Exemplo de Preparação 1, pode-se preparar o ácido 3-C1-(3,4-diclorofenil>etilamino3propilCdietoximetil5 fosfínico com um ponto de fusão de 85-9©° a partir do éster etílico do ácido 3-âfflinopropilCdietoximetil)fosfínico s de 3,4—dicloroacetofenona„

Exemplo de Preparação 18s De uma maneira análoga à descrita no Exemplo de Preparação 2, pode-se preparar o cloridrato do ácido 3-C 1-C p-c lorof enil laminoetil 3-2CS) -hidroxi prop.il C benzi 1> fosf ínico com um ponto de fusão de 93—95° a. partir do és-ter etílico do ácido 3-cloro-2íR)-hidroxipropil < benz.il > fosf ínico s de í-Cp-clorofenil>etilamina.

Exemplo de Preparação 19; De uma maneira análoga à descrita no Exemplo de Preparação 1, pode-se preparar o ácido 3-C p-iodoben zilami.no> propi 1( dietoximetil > fosf ínico com um ponto de fusão de 108-11©° a partir do éster etílico do ácido 3— propxlCdietoximetil>fosfínico e de p—iodobenzaldeído.

amino—

4.

Exemplo de Preparação 20s De uma maneira análoga à descrita no Exemplo de Preparação í , pode-se preparar o ácido 3-(2,4-diclorobenzilamino>propil(dietoximetil)fosfínico com um ponto de fusão de 173-175° a partir do éster etílico do ácido 3-aminopropil(dietoximetil>fosfínico e de 2,4-diclorobenzaldeído»

Exemplo de Preparação 21; De uma maneira análoga á descrita no Exemplo de Preparação 1, pode-se preparar o ácido

3-(o~clorobenzilamino)propil(dietoximetil)fosfínico com um ponto de fusão de 162-163° a partir do éster etílico do ácido 3-aminopropil (dietoximetil >fosf ínico e de o-clorobenzaldeído»

Exemplo de Preparação 22s De uma maneira análoga à desc Exemplo de Preparação 1, pode-se preparar o ácido 3~(3_?4~díclorobenzilamino)propil(ciclopropilmetil>fosfínico com um ponto ds fusão de 214-215° a partir do éster etílica do ácido 3-aminopropil(ciclopropilmetil)fosfínico e da 3,4-dicIorobenzaldeído» no c>

Exemplo de Preparação 23s 0,38 g de trimetilbromossilano são adicionados a uma solução de 0,41 g do éster etílico do ácido 3-(p-cIorobenzilamino)propiIC tetraidrofurano-2-il)fosfiníco, a misturai é agitada á temperatura ambiente durante 24 horas e os constituintes voláteis são removidos sob pressão reduzida» 0 óleo remanescente é recolhido em metanol a 99%, é agitado durante 30 minutos á temperatura ambiente e é novamente concentrado por evaporação sob pressão reduzida» A sólido amarelado produz o cloridrato mino)propi1(tetraidrofuran—2-i1)fosfínico com um ponto de fusão de 212-213°g espectro de (em CD_?DD)s δ - 7,5 Í4H, ro), 4,21 recristalização do resíduo o ácido 3-Cp-clorobenzila(2H, s), 4,03 C1H, ABq), 3,84 (2H, t, d) (SH, m>; espectro -•‘H-RMN (em CD_,OD)s- δ ^:

3,17 C2H, t), 2,30-1,83 49» 4»

Exemplo de Preparação 24g 0,43 g de manoldrato-b-s hidróxido de lítio em 6 ml de água são adicionadas a uma solução ds 2,0 g de éster etílico do ácido 3-EH-<p-clorobenz.i.l)~N-metilamxna3propiI(d ietox imst.il) fosf ínico em 5,5 ml de etanol, e a mistura é aquecida a 6©*C durante 25 horas. A mistura de reacção é arrefecida até â temperatura ambiente, o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo de evaporação é recolhido em água e é neutralizado com ácido fosfórico. A suspensão formada é concentrada atê à secura por evaporação e o resíduo é recolhido em metanol quente, é filtrado e é concentrado por evaporação novamente. A cristalização do resíduo a partir de propanol produz o ácido 3-íM-Cp-clorobenzil>-N-metilamino3propilCdietoxintetil > fosf ínico com um ponto de fusão de 170-171,5°,

Q material de partida pode ser preparado, por exemplo, do modo seguinte?

2,5 g do éster etílico do ácido 3—Cp—clorobenzilamino)— propil <dietoximet.il) fosf ínico são dissolvidos em 1Θ ml de metanol, adicionam-se 0,3ó g (0,53 ml) de uma solução de formaldeído aquosa a 357 e a mistura é agitada â temperatura ambiente durante uma hora. Adicionam-se 0,4 g de ácido acético glacial e 0,40 g de cianoboroidreto de sódio e a mistura ê agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, è concentrada por evaporação sob pressão reduzida, ê recolhida em diclorometano e é lavada com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa a 57. A fase orgânica é separada, é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada por evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso ê purificado por cromatográfia sobre sílica gel, produzindo-se o éster etílico do ácido 3—Cp—clorobenzilaminolpropil<tetraidroíu— ran-2-il)fosfínico na forma de um óleo incolor.

Exemplo de Preparação

Exemplo de Preparação 3-C p-c1oroben zi1amino nico com um ponto de fusão de s De uma maneira análoga á descrita no 2» pode—se preparar o cloridrato do ácido -2(S)-hidroxi-propilCp-clorobenzil}fosfí'6

2S'^!

Exemplo de Preparação 5ò; De uma. maneira análoga à descrita no Exemplo de Preparação 2, pode-se preparar o cloridrato do ácido

3-(3,4-d ic1orobenz i 1amino) (S)—hidro propi 1C ρ-c 1 oroben s .11) f osk_z'

f íi i ico»

Exemplo de Preparação 27s De uma maneira análoga è descrita no Exemplo de Preparação 2, pode-se preparar o cloridrato d-o ácido 3-C p-clorobenzilamino)-2 í S )-hidroxi-propi1C p-meti1 benzi1)fosfínico com um ponto de fusão de 209-210°» A dissolução em etanol e o tratamento com propilenóxido produz o ácido 3-Cp-clorobenziIamino>-2CS>-“hidróxi-propil (p-metilbenzil >fosf ínico com um p..f» de a»·—· í tj \—^s £ a

Exemplo de Preparação 28 ss ys uma maneira análoga à descrita no Exemplo de Preparação 2, pode—se preparar o cloridrato do ácido 3-C 3 ₅ 4-d iclorobsn zi1amino)-2 íS)-hidrox i-propi1Cp-meti1ben z i1)fosíínico. A dissolução em etanol e o tratamento com propilenoxido produz o ácido 3-<3₅4~diclorobenzilafflino)-2CS)-hidróxi-propilCp— —meti 1benziI)tosíínico com um p»f» de 222,5—224°«

Exemplo de Preparação 29 s De uma maneira análoga à descrita nos Exemplos de Preparação 1 a 24, podem-se preparar igualrnente os seguintes compostoss o ácido 3-íp-clorobenzilamino)~2C fosfínico£ )-hidroxipropi1C dietox imeti1) o ácido 3-C1—(p—clorofenil)etilaminoumetil)fosfínico.

C S)-hidroxi propi1C dietox ίο ácido 3—(3,4—diclorobenzilaminome ti 1)fosf ίnico,

C S)—h i d r o x i p r o p i 1C d i e t o x i—

o ácido 3-Cl”(3,4-diclorofenil )etilaminol-2('ó)“hidroxiprapil Cdis· toximeti1)fosf in ico5 o ácido 3-CN~(p~clorobenzil )-N-metilamino3-2ÍS)-hidroxipropil· ( ben2il)fosfίn icos o ácido 3-C p-clorobenzilamino)~2( S)-hidroxipropi1( p-metoxibsn· zil)fosfínicos o ácido 3- ( p--c 1 orobenz i 1 amino) -2(5) -hidroxi propi 1(3,4-dimetoxi benzil)fosfínico;

o ácido 3-C3,4-dic1orobenzi1amino)-2(5)-hidroxipropi1(3,4~dimeto xibenzil)fosfínicos o acido o-tL (p-clorofenil)prop-2-iIaminolpropíICdistoximetil) ostxnxcoi o ácido 3-E2-(3,4-díclorofenil)prop-2-ilamino!propi1(dietoxi metil)fosfínico;

:idc ( ρ-c1orofen i1)prop-2-i1amino 3-2(5)-hidrox ipropi (ben z i1)fosfίn ico;

o ácido 3-E2-(3,4-diclorofenil)prop-2-iIamino3~2(S)-hidroxipro pi 1í benzil)fosfínicos o ácido 3~C3₅4-diclorobenzilamino>~2(S>-hidroxipropil(3,4,5-tri hid rox ic ic1ohex i1meti 1)fosf ínico;

o ácido 3-C4-cloro-3-metoxi-benzilamino)p-ropil (dietoximetil) fosfínico o ácido .5“C4™cloroí benzil)fosfínico?

••metox

o ácida 3-C 3-cloro-3-metoxi-benzi1amino)-2 C b)-hidroxi propi1 í ben z i1)fos f ίη i c o ?

o ácido 3-í2-íeniletilamino)propil(dietoximetilIfosíínico?

o ácido 3-C2-feniletilamino)-2ÍS)-hidraxipropilídietoximetil)· fosfínico?

o ácido 3-(p-cIarobanziiamino)~2ÍS)-hidroxiprapil (4-metoxiciclohexilmetí 1)fosfínico;

o ácido 3- <34-dicloro-6-iodo-benzilamino) -2 C S) -hidroxipropi 1(benzil5 fosfínico?

o ácido 3-C3,4-dicloro-6-iodo~bsnzilamino)propil(dietoximetil)· fosfínico;

o ácido fosfínico?

o ácido fosfínico?

( 4-c1oro-3-ίodo-benziIamino)propi1( díetoxime ti1) · • í 3-c1oro-4-iodo-benzilamino)propi1( d ietox imeti1) o ácido .5-C4-cloro-3-iodo-benzilamino)-2íS>~hidrDXÍpropil (benzi 1) fosfínico;

o ácido 3~ C 3·—>_ loro-4-iodo- benzi I amino) —2( b) —hidroxipropi 1 í ben· zil)fosfínico?

7, *

o ácido 3—di ί p—clorobenzil) aminopropii CdietoxiíJlétil ) fosf ínico?

o ácido 3-di{3,4-diclorabenzil)amino-2íS)-hidroxipropilíbenzíl)· fosfínico:

o ácido 3-í3,4-diclorobenzil)amino-2ÍS}“hidróxi-propilícicloex-3 enilmetil)fosfínicos uo ácido 3-E1-Í3,4-diclorofeniI )etilamino3~2C'3>”hidróxi-propilíciclohex-3-enilmetil)fosfínico o ácido 3-í3,4-diclorobenzil )amino-2ÍS>-hidró;íi~propil Ccis-4,5-diidroxicicloexilfflef.il} fosf ínico? e o ácido 3-C 1-C 3 , 4-dic1orofeni1? eti1amino3-2 C S)-hidróxi-propi1(c i s-4,5-di id rox i c ic1oex i1meti1)fosf ínico» e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo os seus cloridrstos»

Exemplo de Preparação Is Comprimidos, compreendendo cada um 2®® mg de ácido 3-sminopropil(cicloexilmefil)fosfínico ou um seu sal, por exemplo o seu sal cloridrato, podem ser preparados da forma seguintes

Composição CIO @€^0 comprimidos)

ingrediente activo lactose amido de batata ge Latina ta Ico estearato de magnésio sílica Cfortemente disper etanol

2000,0 g 500,0 Q

W iwí A·* íJ mf

8,0 g. 60,0 g í 0, 0 g 20,0 g q»s« □ ingrediente activo é misturado com lactose e com 292 g ds amido de batata, e a mistura é humidificada com uma solução etanólica da gelatina e é granulada através de um crivo» Após secagem, o amido de batata remanescente, o estearato de magnésio, o talco e a s-iiica são misturados e a mistura è comprimida para formar comprimidos, cada um dos quais pesa 295,0 mg e compreende 50,6 mg do ingrediente activo, e que pode, se desejado, ser provido de ranhuras para divisão para uma adaptação mais precisa da dose»

Exemplo de Formulação 2s Comprimidos revestidos com uma película, em que cada um dos quais compreende 400 mg do ácido 3-aminopropilCcicloexilmetil)fosfínico ou um seu sal, por exemplo o seu cloridrato, podem ser preparados da seguinte forma?

Composição (para 1000 comprimidos revestidos?

ingrediente activo 1ac tose amido de batata talco estearato de cálcio hid rox i propi1meti1ce1u1oss she11ac água cloreto de metilo

400, ® g 100,0 g

70,0 g 8,a g 1,5 g 2,36 g 0,64 g

Q n PO n

q.s.

inqrediente activo, a lactose e 40 q do amido de milho são misturados, e a preparada a partir de mento) e é granulada, O^J remanescente, o talco e o misturados com os grânulos, A comprimidos, os quaxs são rsves propilcelulose e do Shelac em c comprimido revestido com uma pe mistura é humidificada com uma pasta, 15 g do amido de milho s água (com aquecigrânulos são secos, o amido de milho estearato de cálcio são adicionados e mistura é comprimida para formar tidos com uma solução da hidroxi1oreto de metileno: peso final do 1 s. c u 1 a. 580 mg .

to

Exemplo de Formulação 5: Cápsulas de gelatina cheias a seco, que contêm 500 mg do ingrediente activo, por exemplo o ácido 3-aminopropilCcicloexilmetil)fosfínico ou um seu sal, por exemplo o seu. clorxdrato, podem -ser preparadas, por exemplo da maneira seguintes

X *

-.4Composição (para 1000 cápsulas?

lactose celulose micro-cristal ina sulfato laurilo de sódio estearato de mapnésio

,0 g 250,0 g 30,0 g 2,0 g 8,© g sulfato laurilo de sódio é adicionado ao ingrediente activo liofiiizado através de um crivo com uma dimensão de malha mm» Os dois componentes são adiciona-se em primeiro lugar a lactose através de um crivo com uma dimensão de malha de 0,ó mm e depois a celulose microcristalina através de um crivo com uma dimensão de malha de de 0,2 Então, misturados in timamente.

minutos» Finalmente, o estearato de magnésio é adicionado através ds um crivo com uma dimensão de malha de 0,8 mm» Após mais 3 minutos de misturação, enche-se cada uma das cápsulas de gelatina cheias a seco com uma dimensão adequada com 790 mg da

Exemplo de Formulação 4s Uma. solução para injecção ou infusão a 57- do ácido 3—aminopropil í cicloexilmet.il) fosfínico ou ds um seu sal, por exemplo o seu cloridrato, exemplo, da seguinte maneirais oods preparada, por

Composição (para ΙΘθθ ou 400 ampolas?

cloreto de sódio tampão fosfato pH = 7,4 água desmineralizada ad 2500»0 m1 íçr.

300,0 g

ingrediente activo e o cloreto de sódio sâo dissolvidos em 10®€i ml de água e são filtrados através de um microfiltro» A solução tampão é adicionada e a mistura é aumentada até 2500 ml de água» Para preparar as formas ds dosagem unitárias, introduzem-se 1,0 ou 2,5 ml em cada ampôla de vidro, -a qual conterá depois 50 ou 125 mg, respectivamente, do ingrediente activo»

Exemplo de Formulação 5; De uma maneira análoga à descrita nos Exemplos de Formulação anteriores ia 4, é também possível prepararem-se composiçSes farmacêuticas que compreendam um composto de acordo com.qualquer um dos Exemplos de Preparação 1 a 25 ou um composto com propriedades SABAp-antagonisticas que seja conhecido per se- por exemplo um dos compostos de fórmula I propostos de acordo com o invento para utilização como ingrediente activo em medicamentos anti-epilépticos, especialmente o ácido 3-aminopropil(n-butil)fosfínico.

o ácido 3-aminopropilCdietoximetil) f osfínico, o ácido 3-aminopropil(benzi 1)fosfínico.

o ácido 3-aminopropil(1,1-difluorobutil)fosf ínicc o ácido 3-amino-2-hidroxipropil(cicloexilmetil5 fosfínico, o ácido 3- í p—c 1 orobenzi 1 amino 5-2(1¾)-hidroxipropi 1 (benzi 1 í fosf í· nico, o ácido o ácido

5-am i n o—2 (S)-hidro x i

5-amino-2CS)-hidroxi propil(cicloexilmetil}fos propil(benzil)fosfínico.

fínico.

q ãcido 3- (p-clorobensilamino)propil(dietoximetil)fosfínico, o ãcido 3-(p-clorobenailamino)-2(S)-hidroxipropil(benzil)fosfínico, o ácido 3-(p-clorobenzilamino)-2-hidroxipropil(n-butil)fosfínico, o ácido 3-C3,4-diclorobensilamino)-2(S)-hidroxipropil(benzil)fosfínico, o ãcido 3-(3,4-diclorobenzilamino)-2(S)-hidroxipropil(dietoximetil)fosfínico, e o ácido 3-(p-clorobenzilamino)propil(cicloexilmetiDfosf ínico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Exefflplo-.Jarmacológico,l:

Inibição de descargas pico e onda em ratazanas epilépticas

Método: A acção dos antagonistas-GABAg foi ensaiada em ratazanas machos Wístar (300-480 g) da colónia de Estrasburgo. Empregaram-se animais da 16â ou da 17â espécie na qual 100% dos animais de ensaio apresentaram descargas pico e onda (ratazanas epilépticas) e animais da 16ã ou da 17â geração da espécie, na qual 0% dos animais de ensaio apresentaram descargas pico e onda (espécie de controlo). As ratazanas receberam .ãgua e comida ad líbidum. 0 ciclo luz/escuridão foi de 12/12 horas. As ratazanas foram anestesiadas com pentobarbital (40 mg/kg i.p.) e implantaram-se bllateralmente nas mesmas 4 eléctrodos de aço inoxidável (dois no córtex frontal e dois no córtex parietal). As ratazanas foram utilizadas na experiência nunca antes de uma semana após a operação.

Ás ratazanas, as quais se podiam mover livremente, foram colocadas dentro de uma gaiola de Plexiglass (17 x 17 x 28 cm) (uma ratazana por gaiola) e, após um período de 15 minutos para adaptação ao novos ambiente, o EEG foi registado durante um período de 20 minutos (período de referência). A linha de referência para a série de ensaios particulares é obtida deste modo. Adrainistrou-se então um antagonista-GABAg e o EEG foi registado durante um período de 120 a 180 minutos. As ratazanas foram mantidas sob observação constante durante este período e foram impedidas de adormecer por meio de contacto manual suave.

Preparativos para ensaio: o composto de ensaio foi dissolvido numa solução de cloreto de sódio a 0,8% e foi injectado em doses de 50, 100, 200 e de 400 mg/kg i.p.. Alternativamente, o composto de ensaio pode ser administrado num polietileno glicol, tal p

como Tween 80, (2 gotas/10 ml de uma suspensão do composto de ensaio numa solução de cloreto de sódio a 0,9%; a suspensão é homogeneizada a 40°C durante 10 minutos por meio de ultrassons, volume de injecção; 2 ml/kg) i.p. ou por meio de uma sonda de estômago p.o.. Os compostos de ensaio que são solúveis com dificuldade são administrados vantajosamente na forma de uma solução de uma mistura de sulfóxido de dimetilo (não mais do que 10% de volume) com uma solução de cloreto de sódio a 0,9% ou na forma de uma solução aquosa a 45% de hidroxipropil-B-ciclodextrina. Cada animal é tratado com todas as doses de acordo com uma sequência aleatória. 0 período de tempo entre dois tratamentos deve ser de pelo menos 5 dias. Os valores médios + SEM da duração da soma-total das descargas pico e onda de 6 ratazanas são registados durante um período de 20 minutos.

Avaliação dos dados;

A duração da soma-total das descargas pico e onda (em segundos) é medida para cada período de 20 minutos do registo EEG. As comparações entre o tratamento e o período de referência são efectuadas por meio de análise de variância não-paramétrica dos grupos em questão (ensaio de Friedman). 0 grupo de controlo e os grupos tratados são comparados por meio do ensaio de Wilcoxon apenas quando se encontra uma diferença significativa entre os dois grupos no ensaio de Friedman. A diminuição da dependência da dose é mostrada nos seguintes quadros. Os significados

	das diferenças de acordo com Wilcoxon entre as doses marcadas com um asterisco e a dose 0 correspondem a p < 0,005, Acido 3-aminoproPÍl(dietoximetil?fosfínico (i. τ>.):
	DOSES Cmg/kg)	0	50	100	200	400
	PERÍODOS (min)
	0-20	322+51	322±53	251±73	260±44	264±54
	20-40	362+58	281+58	193+65	134122	105+37
	40-80	393+46	133+40	88+44*	57+26*	47±20*
	80-80	336±37	198±28	74+59*	27+16*	52+44*
>	80-100	337+38	195+32	195+38	46+21*	42±28*
	100-120	377+51	182±43	127157	43±12*	22+9*
	LINHA DE
	REFERÊNCIA	419±33	377±82	462±74	452+60	511+53

t

Ácido 3-aMno^aBil.Cdied».xiiaetllLhaa£inloks-..(p^a;^.;

DOSES (mg/kg) 0

PESIODOS (min)

308

500

	0-20	263+36	91+31*	123+58
	20-40	391+60	182+92	20±10
	40-60	374+86	227+127	2+1*
	60-80	369+58	122+67	7 ±5*
k	80-100	364+44	85+35*	0+0*
(	100-120	347±58	184±86*	2±1*
	120-140	391+60	239+132*	2±2*
	140-160	364±44	234+117*	1+1*
	LINHA DE
	REFERÊNCIA	386+52	356+39	372±64

Ácido 3-aroinopronlI(n-butil)fosfínico (í.p. )-

	DOSES (mg/kg) PERÍODOS (min)	0	50	100	200	400
	0-20	321+48	219+55	213+25	192+73	49±21
>	20-40	353+59	232+45	58+18	73±21	13±6*
	40-60	299+30	137+34*	59'18*	40'19*	5'2*
	60-80	327+61	151+34*	76±30*	47±22*	2±1*
	80-100	312+55	227+53	33+12*	32+30*	1±1*
	100-120	282±39	258±39	107±40	95±45*	0±0*
	120-140	197+51	226+41	135±36	42+25	2±1*
	140-160	219+52	292+39	92+21	82+44	1±1*
	160-180	270+44	309+32	131+29	58±21*	2±1*

LINHA DE

-7Q-

	’ί' Λ'.
REFERÊNCIA	369±60	340±60	435±48 ' : · 430±58	425±74

Acido3-aroinoprQPÍl(n-butil)foaf-ínicQ.......)/

DOSES (mg/kg) PERÍODOS (min)	0	300	500
0-20	263±36	61+23*	143±45
2 0—40	391+60	65±42	134+38
40-80	374+86	108+55	98+26*
80-80	369+58	102+59	63+16*
80-100	364±44	73±42*	36±19*
100-120	347+58	44+18*	23+15*
120-140	391+60	26+11*	9±19*
140-160	364±44	0±0*	0+0*
LINHA DE
REFERENCIA	384+52	231+30	285±53

Ãcido 3-aminopropil(cicloexiliaetil) fosf ínico (í.p. ):

DOSES (mg/kg) PERÍODOS (min)	0	25	50	100	200	400
0-20	333+39	163±19	63±20*	133+37*	61±18*	8+23*
20-40	385+48	45+15*	17+7*	15+3*	3+3*	0+0*
40-60	312±50	14±5*	1±1*	12 ±3*	1±1*	0±0*
60-80	392+51	29+8*	11+5*	3+2*	0+0*	0+0*
80-100	392+41	41+6*	0+0*	32+7*	2+2*	0+0*
100-120	262+30	18+8*	45+22*	12+5*	3+2*	1+1*
LINHA DE
REFERENCIA	383+38	235+26	361+75	371+66	463+55 38	0+77

V-

Ácido 3-aminopropil(cicloexilmetil)fosfínico':(p.o.):

DOSES (mg/kg) PERÍODOS (min)	0	300	500
0-20	263+36	124+53	10±6*
20-40	391+60	157+78	0+0*
40-60	374±86	162+71	0+0*
60-80	369±58	75+43	0+0*
80-100	364+44	116±77	0+0*
100-120	347±58	21+21*	0+0*
120-140	391±60	54±38*	0±0*
140-160	364±44	45±34*	0+0*
LINHA DE
REFERENCIA	386+52	337±37	426±74

Ácido 3-aminopropi1 (benail)fosfínico (i. p. ):

DOSES (mg/kg) PERÍODOS (min)	0	50	100	200	400
0-20	292+57	223+57	186+43	12+11*	7 ±4*
20-40	306+82	68+30*	39+26*	2+1*	0+0*
40-60	268+15	114+32*	39±28*	1+1*	0±0*
60-80	328+69	112+34*	52+30*	2+2*	0+0*
80-100	326+73	140+43	36+13*	2+1*	0+0*
100-120	232+55	162±50	27+17*	0+0*	0+0*
LINHA DE
REFERENCIA	343+68	393+75	318+49	307+34	415±73

Acido 3-amino-2-hidroxlproPÍi (cicloexilmetíl)fosfínico(i, p.)_;

DOSES (mg/kg) PERÍODOS (min)	0	25	50	100	200	400
0-20	294+37	240±67	192±50*	98±43*	7+7*	7+5*
20-40	227+33	78+47*	82+44*	41+29*	0+0*	0+0*
40-60	276±34	27±8*	21±9*	40+39*	1±1*	1+1*
60-80	281+40	35+20*	8+3*	16±16*	1±1*	3±3*
80-100	299+14	6+2*	15+5	16+16*	0+0*	5+5*
100-120	293+14	29±14*	13+5	17±17*	0±0*	5+5*
LINHA DE
REFERÊNCIA	312+36	305±65	445+74	315+60	292±26	310+50

Ãcido 3-amino-2-hidroxiproPÍl(cicloexilmetil?fosfínico (o.o.):

DOSES (mg/kg) PERÍODOS (min)	0	300	500
0-20	263±36	176+61	105+29*
20-40	39.1±60	103±42*	149+43
40-60	374+86	95+33*	117+26*
60-80	369+58	73+22*	104+26*
80-100	364+44	46+14*	56+30*
100-120	347+58	19+12*	32+12*
120-140	391+60	73+55*	40+13*
140-160	364±44	4+4*	5+4*
LINHA DE
REFERENCIA	386+52	220±43	288±46

-V ;

Ãcido. 3·-^φ1αορ^ορ1.1...(·θ^Χ.ορχιθ-ΡΧ.Χΐ8§;ίίΙ?..£θ9ίÍnico .Ίΐ.-.ρ,)

DOSES (mg/kg) 0 100 200 400

PERÍODOS (min)

0-20	332X78	292X47	338X71	199+75
20-40	321X47	252X24	108X54*	60X34*
40-60	334X62	107X18*	100X72*	7X4*
60-80	358X68	185+51*	19X12*	5X3*
80-100	272X37	117+30*	90X46*	2X2*
100-120	339X37	151X40*	54X27*	4X1*
LINHA DE
REFERÊNCIA	372X64	392X77	447X66	352X12

Ãcido 3-aminoproPÍl(1.1-difluorobutil)fosfínico (i. p.):

DOSES Cmg/kg) PERÍODOS (min)	0	100	200
0-20	267X39	145X57	219X61
20-40	266X38	63X27*	71+33*
40-60	273X40	56X27*	47X18*
60-80	263X37	99X46*	16X11*
80-100	264X35	87X47*	14X13*
100-120	308X41	36X23*	18X10*

LINHA DE

REFERÊNCIA

307+42

304X72

297X46

Acido 3-9TOÍQftpropil-íl.-hiiÍÍga^lhê.Q3.Íl).fos£íai.co....(i.£·, >;

DOSES (mg/kg) PESÍODOS (min)	0	100	200	400
0-20	251+56	235±74	187±80	49+17*
20-40	273±60	222±55	78±40*	16±6*.*
40-80	3 06 ±70	88+20*	44±21*	1±1*
60-80	254±48	167±63	12±6*	0±0*
80-100	262+54	130+48	20+10*	9+4*
100-120	280+57	95±25*	14+10	7+2*
LINHA DE
REFERENCIA	306+45	320+34	298+36	248+23

Acido 3-amino-2(S)-hidroxipyopil(cicloexilmetil)fosfínico (i. τ>.)

DOSES (mg/kg) PERÍODOS (min)	0	25	100
0-20	286+47	206+48	240±60
20-40	310+64	97+19*	12±5*
40-60	342+69	49+23*	6+4*
60-80	285+47	23±14*	2±1*
80-100	292+54	4+3*	3+3*
100-120	301±49	9±5*	3±2*
LINHA DE
REFERENCIA	341+43	402+58	548+38

Ácido

3-(3.4-diclorobenzilaroino)propil(dietoxiroebil)fosfínico

Ϊί.-Ρ·
DOSES (mg/kg)	0	100	200	400
PERÍODOS Caia)
8-20	321150	119+49	148+65	310173*
20-40	292192	151+33	168+92	45125*
40-80	363+96	270168	1611103	75+44*
80-80	313+45	151127	200+112	100+71*
80-100	326+52	261160	183+110	58+363
108-120	328+72	205+40	218158	76148*
LINHA DE
REFERÊNCIA	348+58	271164	420148	424155

-76Bxemplo.,ffarroac í X.ó£ig_Q_g;

Inibição das descargas pico e onda induzidas pelos anti-epilépticos grand mal em ratazanas epilépticas

Método e preparativos para ensaio método e os preparativos para ensaio correspondem aqueles do Exemplo Farmacológico 1.

Acido 3-aminopropil(dietoximetil)fosfínico: Antagonismo das descargas pico e onda induzidas pela carbamazepina. 0 ácido 3-amínopropil(dietoximetil)fosfínico foi administrado no tempo 0 e administraram-se 20 mg/kg da carbamazepina no tempo 40, em cada caso, i.p..

\_z

-77,; ?·^χ

DOSES (mg/kg) PERÍODOS (min)	0	200	400
0-20	289±43	353±53	115+43
20-40	324±46	178±37	93±71*
40-60	636+43	173+78	23+14*
60-80	669+14	70+64*	29±29*
80-100	675±75	18±17*	9±9*
LINHA DE
REFERÊNCIA	337±58	357±30	310±69

Ãcido 3-aminopropil(dietoximetil)fosfínico: Antagonismo das descargas pico e onda induzidas pela fenitoína. 0 ãcido 3-aminopropil (dietoximet.il) fosf ínico foi administrado no tempo 0 e administraram-se 20 mg/kg da fenitoína no tempo 40, em cada caso, i.p..

,- >

DOSES (mg/kg) PERÍODOS (min)	0	200	400
0-20	383±62	394±87	139±61
20-40	330+58	172+64	48+40*
40-60	555+24	124±85*	31±31*
60-80	858+27	239+70*	56±53*
80-100	562±76	95+37*	42±39*
LINHA DE
REFERÊNCIA	371+23	430±61	497±68
Acido 3-aminopropilídietoximetil)fosfínico:	Antagonismo das
descargas	pico e onda	induzidas pela	R Vigabatrina . 0
ácido 3-aminopropil(dietoximetil)fosfínico	foi administrado
no tempo 0	e administraram-se 20 mg/kg da Vigabatrina no
tempo 160,	em cada caso,	i. p. .
DOSES (mg/kg)	0	200	400
PERÍODOS (min)
240-280	875+63	213+52*	44±13*
260-280	938+65	249+57*	28+8*
LINHA DE
REFERENCIA	408+68	310+34	363±44

& '&

Claims (3)

REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de um novo ácido aminoalcanofosfínico aralifaticamente N-substituído de fórmula I HO O \ P / S R< í Rr CI>, em que Rp R^, R2 re Rg são hidrogénio, R2 é hidrogénio ou hidróxi, R^ é um radical aralifático diferente de 1-fenil-alquilo inferior insubstituído, ou é um radical heteroarilalifático, Rg é hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo R^, e R é um radical alifático, cicloalifático, cicloalifâtico-alifático ou aralifático com pelo menos 2 átomos de carbono, ou de um seu sal, caracterizado por compreender, num composto de fórmula II r6o \ P /

1 2

I I c - C — i'^{1 R}3

Γ

CH-N (I),

Rr na qual um dos radicais Rp R₂ ^e ® hidrogénio ou é um radical alifático, cicloalifático, aralifático ou aromático, outro deles é hidrogénio ou, no caso de R^ ou Rg, hidróxi ou, no caso de Rp halogénio ou, no caso de R₂ em conjunto com Rg', oxo, e o radical remanescente é hidrogénio, Sf é hidrogénio ou halogénio, Rn' é

-b 2a hidrogénio, hidróxi ou, conjuntamente com Rg, é oxo, R^ e R§ são hidrogénio ou R^ é um radical aralifático ou heteroarilalifático e Kg é hidrogénio, um radical alífático ou um grupo R^, e R é um radical alífático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, ou aromátihidrogénio são hidrogénio, R é metilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

aralifático, heteroarilalifático, heteroarilalifatiço co com pelo menos 2 átomos de carbono ou, quando R| é ou hidróxi, Rn é um radical aromático e R„', Rn' e Rn

40â, - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 38, caracteriaado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, um composto de fórmula I, em que

a) Rj( e R|' são hidrogénio, Rg é um radical alíf ático, cicloalif ático, aralifático ou aromático e Rg' é hidrogénio ou hidróxi, ou Rg é hidróxi e Rg' é hidrogénio, ou Rg e Rg' em conjunto formam um grupo oxo, e R~, R„ e R_r são hidrogénio, ou

b) R^ é hidróxi ou um radical alifático, cicloalifático, aralifático ou aromático e R^', Rg, Rg', R^, R^ e Rg são hidrogénio, ou

c) R^ é halogénio, R^' é hidrogénio ou halogénio e Rg, Rg', Rg, R^ e Rg são hidrogénio.

em que R é um radical alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, aralifático ou aromático com pelo menos 2 átomos de carbono ou, quando Rj é hidrogénio ou hidróxi, Rg ê um radical aromático e R^', Rg' e Rg são hidrogénio, e R é metilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

4lã. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, um composto de fórmula I, em que um dos radicais R^, Rg e Rg é hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo inferior, ou fenilo-alquilo inferior, difenilo-alquiio inferior ou naftilo-alquilo inferior, cada um dos quais é insubstituído ou mono- ou poli-substituído na metade fenilo ou naftilo por alquilo inferior, alcóxi inferior, halogénio e/ou por trifluorometilo, ou por fenilo ou naftilo, cada um dos quais é insubstituído ou substituído por halogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior e/ou por trifluorometilo, outro dos radicais é hidrogénio ou, no caso de Rj, ou Rg, hidróxi ou, no caso de R^, halogénio ou, no caso de E_Q em conjunto com R_o', oxo, e o radical remanescente é hidrogénio, £>

é hidrogénio ou halogénio, Rg' é hidrogénio, hidróxi ou, conjuntaraente cora Rg, é oxo, R₄ e Rg são hidrogénio, ou R^ é fenilo-alquilo inferior, difenilo-alquiio inferior, naftilo-alquilo inferior, tienilo-alquilo inferior, furilo-alquilo inferior ou piridilo-alquilo inferior, cada um dos quais é insubstituído ou mono- ou poli-substituido na metade fenilo, naftilo, tienilo, furilo ou piridilo por alquilo inferior, alcóxi inferior, halogénio e/ou por trifluorometilo, e R_g é hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou um grupo R^, e R é alquilo inferior cora pelo menos 2 átomos de carbono, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, cioloalquenilo-alquilo inferior, mono-, diou triidroxicicloalquilo-alquílo inferior, cicloalquilo(hidrõxi)-alquilo inferior, (alquiltio inferior)cicloalquiloíhldrõxi)-alquilo inferior, ou fenil- ou naftil-alquilo inferior, cada um dos quais é insubstituído ou mono- ou poli-substituído na metade fenilo- ou naftilo-alquilo inferior, cada um dos quais é insubstituído ou mono- ou poli-substituído na metade fenilo ou naftilo por alquilo inferior, alcóxi inferior, halogénio e/ou por trifluorometilo, ou fenilo ou naftilo, cada um dos quais é insubstituído ou substituído por halogénio, alquilo inferior, alcóxi e/ou por trifluorometilo, ou, quando Rj é hidrogénio ou hidróxi, Rg é um radical aromático e R^', Rg' e Rg são hidrogénio, e R é metilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,

42ã. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 40, caracterisado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonisticas-GABAg, um composto de fórmula I, em que

a) R^ e R^' são hidrogénio, R₉ é um radical alifático, cicloalifático, aralifático ou aromático e Rg' é hidrogénio ou hidróxi, ou Rg é hidróxi e Rg' é hidrogénio, ou Rg e Rg' em conjunto formam um grupo oxo, e Rg, R4 e Rg são hidrogénio, ou

b) R^ é hidróxi ou um radical alifático, cicloalifático, aralifático ou aromático e R^', Rg, Rg ', Rg , R^ e Rg são hidrogénio, ou

c) R^ é halogénio, R^' ê hidrogénio ou halogénio e Rg, Rg', Rg, R^ e Rg são hidrogénio.

em que R é um radical alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, aralifático ou aromático com pelo menos 2 átomos de carbono ou, quando R^ é hidrogénio ou hidróxi, Rg é um radical aromático e R|', R₂' e R3 são hidrogénio, R é metilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

43ã. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-SABAg, um composto de fórmula I, em

-97•c £

Rg é hidrogénio, alquiloC^-C^ que ura dos radicais R.

Rg e cicloalquiloCg-Cg, fenilo-alquiloC^-C^ que é insubstituído ou mono- ou poli-substituído na metade fenilo ou naftilo por alquiloCpC^, alcóxiC₁-C₄, halogénio e/ou por trifluorometilo, ou é fenilo que é insubstituído ou mono- ou poli-substituído na metade fenilo ou naftilo por alquiloC^-C^, alcóxiC^-C^, halogénio e/ou trifluorometilo, outro dos radicais é hidrogénio ou, no caso de R^ ou Rg, hidroxi, e o radical remanescente é hidrogénio, R^' é hidrogénio, Rg' é hidrogénio, hidroxi ou, conjuntamente com Rg, é oxo, R^ e Rg são hidrogénio, ou R₄ é um radical fenilo-alquiloQue é insubstituído ou mono- ou poli-substituído na metade fenilo por alquiloC^-C^, alcóxiC^-C^, halogénio e/ou por trifluorometilo, e Rg é hidrogénio, alquiloC^-C^ ou um grupo R^, e R é alquiloCg-Cy, a,a-di-alcoxiC^-C^-alquiloCg-Cy, α,α-dihalo-alquiloCg-Cy, cicloalquiloCg-Cg, eicloalquiloCg-Cg-alquiloCpC^, cicloalqueniloCg-Cg-alquiloC^-C^, Mono-, Di- ou Triidroxi-cicloalquiloCg-C_g-alquiloC|-C₄, cicloalquiloCg-Gg-alquiloCi-C^, mono-, di- ou triidroxicicloalquiloCg-Cg-alquiloC^-C^, benzilo ou, quando Rg é halofenilo e R^, R^', Rg' e Rg são hidrogénio, R é raetilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

44a. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 40, caracteriaado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABÂg, um composto de fórmula I, em que

a) Bp E^^.Rg', Rg, R₄ e Rg são hidrogénio, Rg é alquiloC^-C^, cicloalquiloCg-Cg, benzilo, fenilo, halofenilo ou naftilo e Rg^r ê hidrogénio ou hidroxi, ou R₂ é hidroxi e Rg ê hidrogénio, ou Rg e Rg' em conjunto formam um grupo oxo, ou

b) R^ é hidróxia alquiloC, cicloalquiloCg-Cg, benzilo, fenilo, halofenilo ou naftilo, e Rg, Rg, R^ e Rg são hidrogénio, ou

c) R^ é halogênio, R^' é hidrogénio ou halogênio e Rg, ^2'’ ®3’ R₄ e Rg são hidrogénio, e

R é alquiloCg-Cy, a.a-di-alcóxiC^-C^-alquiloCg-Cy, α,α-dihalo-alquiloCg-Cy, cícloalquiloCg-Cg, cicloalquiloCg-Cg-alquiloC^-C^, benzilo ou, quando Rg é halofenilo ou naftilo e Rp R^', Rg' e Rg são hidrogénio, R é metilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

45ã. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonisticas-GABAg, um composto de fórmula X, em que Rp R]_\ 82 ^e ®3 ^s^° hidrogénio, Rg é hidrogénio ou hidróxi, R^ e Rg sao hidrogénio, ou R^ é um radical fenilo-alquiloCj-C^ que é insubstituído ou mono- ou poli-substituído na metade fenilo por alquíloC, alcóxiCp-Cp halogênio e/ou por trifluorometilo, e Rg é hidrogénio ou alquiloCpCp e S é alquiloCg-C?, α,α-di-alcóxiC^-C^-alquiloC^-C^, a, a-dihalo-alquiloCg-Cy, cicloalquiloCg-Cg, cícloalquiloCg-Cg-alquiloC^-C^, a-(cícloalqueniloCg-Cg)-alquiloC^-C₄, a~(mono-, di- ou trihidróxi-cicloalquiloCg-Cg)-alquiloCi-C₄ ou é um radical fenilo-alquiloC^-C^ que é insubstituído ou mono- ou poli-subsituído na metade fenilo por alquiloC₁-C₄, alcóxiCj-C^, halogênio e/ou por trifluorometilo, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

46ã. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonisticas-GABAg, um composto de fórmula I, em que R^, R-j/. R₂'« R3» ^s4 ^e R5 ^sã° hidrogénio, R₂ é hidrogénio ou

V hidróxl e R é alquiloCg-C?, a,a-dilacóxi-C^-C^-alquiloC^-C^, a.a-dihalo-alquiloCg-Cy, cicloalquiloCg-Οθ, cicloalquiloCg-Cg-alquiloC-j-Cp ou benailo, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

47ã. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 40, caracterisado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-aminopropil(ciclohexilmetil)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

48 ã. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 40, caracterisado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-aminopropil(n-butilo} fosf ínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

49â. ~ Método de tratamento de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonisticas-GABAg, o ácido 3-aminopropil(dietoximetilo)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

50ã. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 40, caracterisado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-aminopropilíbensilo)fosfinico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

5 lã. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 40, caracterisado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GÃBAg, o ácido 3-aminopr©pil(l,l-di~ fluorobutilo)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

52ã. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 40, caracterisado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonístícas-GABÃg, o ácido

3-amino-2-hidroxipropil(ciclohexilmetilo)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente ace itáve1.

53â. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-arninopropil(ciclohexilmetilo)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,

54â. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg. o ácido 3-amino-2-(p-clorofenil)propil(metil)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

55ã, - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-aminopropíl(n-butil)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

56ã. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-aminopropil(dietoximetil)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

58ã. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por se seleccionar, como composto cora propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-aminopropil(l,l-difluorobutil)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

57ã. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por se seleccionar, como composto cora propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-aminopropil(benail)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

59â. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 39, caracteriaado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-amino-2-hidroxipropil (ciclohexilmetil)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

80ã. - Método de tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 65, caracteriaado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-(p-clorobenailamino)propilCdietoximetil)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

61â. - Método de tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 65, caracteriaado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-(p-clorobenailamino)-2(S)-hidroxipropil(benail)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

62â. - Método de tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 65, caracteriaado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-(p-clorobenailamino)-2-hidroxipropil(n-butil)fosfínico ou ura seu sal farmaceuticamente aceitável,

63â. - Método de tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 65, caracteriaado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido

3-(p-clorobenailamino)propil(ciclohexilmetil)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,

64â. - Método de tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 65, caracteriaado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido

-102um

®1 ®10 c — c —

Λ ?3R è:

R, (II) _t em que R^', Rg' e Rg são hidrogénio, Εθ é um grupo protector de hidróxi, Rg é um grupo Rg ou um grupo protector amino e R^0 é hidrogénio ou hidróxi protegido, e R, R^, R^ e Rg são como definidos anteriormente, ou num seu sal, a libertação dos grupos hidróxi por substituição do grupo Εθ protector de hidróxi por hidrogénio e, quando apropriado, a remoção do grupo Rg de protecção amino e, quando apropriado, a libertação dos grupos hidróxi Rg a partir do grupo R^0 hidróxi protegido, e, se desejado, a conversão de um composto resultante num composto diferente de fórmula I, a separação de uma mistura de isomeros capazes se serem obtidos de acordo com o processo nos componentes e a separação do isómero preferido, e/ou a conversão de um composto livre capas de ser obtido de acordo com o processo num sal ou a conversão de um sal capas de ser obtido de acordo com o processo no composto livre correspondente»

2ã. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterisado por compreender

a) a introdução num composto de fórmula III

R_fi0 0 b **10 ó — c “

R,

H,

ÍIII), era que R^, R^', Rg' e Rg são hidrogénio, Εθ é como definido anteriormente e R^0 é hidrogénio ou hidroxi protegido, do grupo R₄ e, se desejado, de um radical R_s diferente de hidrogénio, ou

b) a reacção de um composto de fórmula IV

R_CO 0

V »

P

R,

A¹- AT h A-¹

R,

-X (IV), em que R^, R^', Rg' e Rg são hidrogénio, X é um grupo hidroxi esterifiçado reactívo e R^0 é hidrogénio ou hidroxi protegido, ou um seu sal, com um composto de fórmula em que R^ e Εθ são como definidos anteriormente, ou

o) a condensação de ura composto de fórmula VI

BjjO

SKRps

CVI) era gue R-^l é um grupo Rg ou -SiíRylg, R.^2 é um radical R protegido num grupo hidróxi que pode estai' presente como um grupo -SiCRyjg, e em que os radicais R? são radicais de hidrocarboneto alifáticos idênticos ou diferentes, por exemplo alquilo inferior, especialmente metilo e/ou tert-butilo, com um composto de fórmula VII

JH2 *'l i³

CH2 if

CVII), em que Rp R^', Rg' © Rg são hidrogénio, X^ é um hidróxi esterifiçado reactivo e Xg é hidrogénio, ou X^ e Xg em conàunto epóxi, e Rg é um grupo ou um grupo protector de amino, ou

d) a reacção de um composto de fórmula VIII

SqO o €? \ ” P /

A¹- A¹! Ah i'¹

Sr

CVIII5.

sao em que Rp g^', Rg' o Rg são hidrogénio, Rg é hidrogénio ou um grupo Rg e R|0 é hidrogénio ou hidróxi protegido, com um agente de sililação, e a reacção do composto activado pelo sililo resultante de fórmula IX lí (Ey)gSÍQ

Β /

\ ^β5 (IX) em que ϊ?θ é um grupo R^ diferente de hidrogénio ou é um grupo de fórmula -Si{Ry)g, R^l é um grupo Rg ou um grupo -Si(Ry)g e R|0 é hidrogénio ou um grupo de fórmula -OSi(Ry)g, e em que os radicais Ry são radicais de hidrocarboneto alifáticos idênticos ou diferentes, por exemplo alquilo inferior, especialmente metilo e/ou tert-butilo, com um éster reactivo de um álcool alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático ou aralifático, com um hidrocarboneto alifático, cicloalifático, cicloalifátíco-alifático, aralifãtico ou heteroarilalifático que possui na posição-α,β uma ligação dupla adicional e facultativa, com um aldeído ou cetona alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, aralifático ou heteroarilalifático, ou com um epóxido alifático, ou r₄0

e) para a preparação de um composto de fórmula II em que Rg é hidróxi, a reacçâo de um composto de fórmula X

O

P — CHg (X) na forma de um sal metálico de fórmula XI »11°

- S ;' ?· \ ,.· em que R^l é um grupo Εθ ou -SiíR_?)₃ e Rj2 é um radical protegido num grupo hidróxi que pode estar presente como um grupo -SiCR?)^, em que os radicais R? são radicais de hidrocarboneto alifáticos idênticos ou diferentes, por exemplo alquilo inferior, especialmente metilo e/ou tert-butilo, e M⁺ é um catião de metal alcalino, um catião de metal alcalino-terroso ou um catião de metal de transição, com um aldeído de fórmula XII

R / ¹

0 == CH — GH« — H ² \

R

CXII), em cada caso, se desejado, a introdução num composto de fórmula II obtido inicialmente, em que R§ é hidrogénio, de um radical R$ diferente de hidrogénio e, nesse composto, a libertação dos grupos hidróxi por substituição do grupo de protecção hidróxi por hidrogénio e, quando apropriado, a remoção do grupo de protecção de amino Βθ e, quando apropriado, a libertação dos grupos hidróxi R₉ dos grupos hidróxi protegidos R^0.

3ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterisado por se preparar um composto de fórmula I, em que Sp R^’, S₂ ^e % são hidrogénio, Rg ^é hidrogénio ou hidroxi, R₄ é um radical fenil-, difenil- ou naftil-alquilo inferior, cada um dos quais é mono-, di- ou tri-substituído na metade fenilo ou naftilo por alquilo inferior, alcóxi inferior, hidróxi e/ou halogénio, ou é um radical de tienil-, furíl pirídil-alquilo inferior, cada um dos quais halo-substituído na metade tienilo, furilo hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo S₄, e R é alquilo inferior com pelo menos 2 átomos de carbono, alquenilo inferior, alquinilo inferior, oxo-alquilo inferior, hidróxi- ou dihidrõxi-alquilo inferior, hidrõxi-alquenilo inferior, mono-, di- ou é insubstituído ou piridilo.

ou ou

- ?_:y'\ ·' poli-halo-alquilo inferior, mono-, di- ou ρόϊϊ-halo-alquenilo inferior, mono-, di- ou poli-halo(hidróxi)-alquilo inferior, mono, di- ou poli-halo(hidróxi)-alquenilo inferior, alcóxi inferior-alquilo inferior, di-alcóxi inferior-alquilo inferior, alcóxi inferior-(hidróxi)-alquilo inferior, alcóxi inferior(halo) -alquilo inferior, alquiltio inferior-alquilo inferior, di-alquiltio inferior-alquilo inferior, cicloalquilo, hidrõxicicloalquilo, oxa-, dioxa-, tia- e di-tia-clcloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, cicloalquenilo-alquilo inferior, mono-, di- ou tri-hidroxicicloalquilo-alquilo inferior, cicloalquil(hidróxi) -alquilo inferior, (alquiltio inferior)cicloalquilo(hidrõxí)-alquilo inferior, ou mono- ou di-fenil-alquilo inferior ou naftil-alquilo inferior, em que cada um é insubstituído ou mono-, di, ou tri-substituído por alquilo inferior, alcóxi inferior, halogénio, hidróxi e/ou por trifluorometilo, ou é insubstituído, ou é tienil-, furil- ou piridil-alquilo inferior halo-substituído, ou um seu sal.

4ã.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar um composto de formula I, em que R^, R^', Rg' e Rg são hidrogénio, Rg é hidrogénio ou hidróxi, R^ é ura radical fenil- ou naftil-alquilo inferior, cada um dos quais é insubstituído ou substituído por alquilo inferior, alcóxi inferior e/ou halogénio, ou é um radical tienil-, furil- ou piridil-alquilo inferior insubstituído ou halo-substituído, Rg é hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo R₄, e R é alquilo inferior com pelo menos 2 átomos de carbono, alquenilo inferior, alquinilo inferior, oxo-alquilo inferior, hidróxi- ou dihidrõxí-alquilo inferior, hidróxí-alquenilo inferior, mono-, di- ou poli-halo-alquilo inferior, mono-, di- ou poli-halo-alquenilo inferior, mono-, di- ou poli-halo(hidróxi)-alquilo inferior, mono-, di- ou poli-halo(hidróxi)-alquenilo inferior, alcóxi inferior-alquilo Inferior, di-alcóxi inferior-alquilo inferior, alcóxi inferior(hidróxi)-alquilo inferior, alcóxi inferior(halo)-alquilo inferior, alquiltío inferior-alquilo inferior, dialquiltio inferior-alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxicicloalquilo, oxo-, dioxa-, tia- e ditia-cicloalquilo, cicloalquil(hidróxi)-alquilo inferior e (alquiltío inferior)cicloalquilo(hidróxi)-alquilo inferior, ou fenil-alquilo inferior ou naftil-alquilo inferior, cada um dos quais é insubstituído ou mono- ou di-substituído por alquilo inferior, alcóxi inferior, halogénio e/ou trifluorometilo, ou um seu sal,

5â, - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que R é alquilo Cg-C?, a,a-di-alcóxiC^-C^-alquiloC^C, i_oCl-0₄, , cicloalquiloCg-Cg-alquiloCi-C^, cicloalqueniloCg-Cg-alquimono-, di- ou trihidroxi-cicloalquiloCg-Cg-alquiloCpC^ ou benzilo que é insufostituído ou mono-, di- ou tri-substituido por alquiloC-j-^, alcóxiC^-^, hidróxi e/ou por halogénio, R^ é hidrogénio ou hidróxi, R₉ é fenil- ou difenil-alquiloC|-C^, cada um dos quais é insubstituído ou mono-, di- ou tri-substituido por alquiloCj-C^, alcóxiCj-C^ e/ou por halogénio, ou é naftilo-alquiloG-j-C^ que é insubstituído ou monosubstituido por halogénio com um número atómico até 35, ínclusivé, e Rg é hidrogénio, aiquilo^σ1~^σ4 ^{ou um grupo K}2’ ^{ou ura seu sal}’’

6ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar uro composto de fórmula I, em que Rp R^', R₂' e R₃ sao hidrogénio, R₂ é hidrogénio ou hidróxi, R^ é um radical de fenil-alquiloCi-C^ que é insubstituído ou monosubstituido por alquiloC|-C^ ou alcõxiC|-G^ ou mono- ou di-substituído por halogénio com um número atómico até 35, ínclusivé, ou é naftilo-, tienilo-, furil- ou piridll-alquiloC-j-C^, cada um dos quais é insubstituído ou monosubstituido por halogénio com um número atómico até 35, inclusive, R§ é hidrogénio, alquiloC|-C₄ ou um grupo R^, e R é alquiloCg-Cy. fí.a-di-alcóxiC^-C^-alquiloC^-C^, cicloalquiloCg-Cg-alquiloC^-C^. ou bensilo que é insubstituído ou substituído por alquiloC^-C^, alcóxiCj-C^ ou por halogénio com um numero atómico até 35, inclusive, ou um seu sal.

7â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterisado por se preparar um composto de fórmula I, em que R^, R^', Rg' e Rg são hidrogénio, Rg é hidrogéé um radical de fenil-alquiloC^-C^ que é nio ou hidroxi, R^ insubstituído ou mono- ou di-substituído por halogénio com um numero atómico até 35, inclusive, ou é naft.il-, tienil-, furilou piridil-alquiloC^-C₄ insubstituído, Rg é hidrogénio, alquiloCj-C^ ^{ÕU uffi} grupo R₄, e R é alquiloCg-Cg, α,α-di-alcoximetiloC^-C₄, cicloalquilo3-6-alquiloC|-C₄, ou um seu sal.

<3&. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterisado por se preparar o ãcido 3-(p-clorobensilamino)propil(dietoximetil)fosfínico ou um seu sal.

9ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterisado por se preparar o ácido 3-(p-clorobensílamino)-2 (S)-hidroxipropil íbensil) fosf ínico ou ura seu sal.

10ã. - Processo de acordo com qualquer uraa das reivindicações i e 2, caracterisado por se preparai’ o ácido 3- (p-clorobensilamino)propil(n-butil)fosfínico ou um seu sal.

lia. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterisado por se preparar o ácido 3-(p-clorobensilamino)propil(ciclohexilmetil)fosfínico ou um seu sal.

12â. - Processo de acordo com qualquer’uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-Cp-clorobenzilamino)-2(R)-hidroxipropilCbensil)fosfínico ou um seu sal,

13â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-(3,4-diclorobenzilamino)propil(dietoximetil)fosfínico ou ura seu sal.

14â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-Cl-íp-clorofenil) etilaminolpropilCdietoximet.il) fosf ínico ou um seu sal.

lõã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-(naft-l-ilmetilamino)propil(dietoximetil)fosfínico ou um seu sal.

181. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-(3,4-diclorobenzilamino)propil(ciclohexilmetil)fosfínico ou um seu sal.

171. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparai’ o ácido 3-(pírid-2-iImetilamino5-2(S)-hidroxipropil(benzil)fosfínico ou um seu sal.

181. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações i e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-íp-clorobenzilarflinoiD-2 CS)-hidroxipropil(ciclohexilmetil)fosfínico ou um seu sal.

191. - Processo de acordo com qualquer urna das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido .3 „

3- (3,4-diclorobenzilamino)-2 (S)-hidroxipropil (benzil)f osf ínico ou um seu sal.

20â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-(p-fluorobenzilamino) propil (dietoximet.il) f osf ínico ou um seu sal.

2 lã. - Processo de acordo com qualquer uma das dicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3ro-3-trifluorobenzilamino)propil(dietoxímetil)fosfínico ou reivin(4-clo. um seu sal»

22â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-(m-clorobenzilamino)propil(dietoximetil)fosfínico ou um seu sal.

23â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-C3,4-diclorobenzilamino)-2{S)-hidroxipropil(ciclohexilmetil)fosfínico ou um seu sal.

24â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-11-(3,4-diclorofeniDetilamínolpropil(dietoximetil)fosfínico ou um seu sal»

25ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-Cl-(p-clo rofenil)etilamino]-2(S)-hidroxipropil(benzil)fosfínico ou um seu sal.

-8926ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-(p-iodobenzilamino)propil(dietoximetil)fosfínico ou um seu sal,

27â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-(2,4~diclorobenzilamino)propil(dietoximetil)fosfínico ou um seu sal.

28ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-(o-clorobenzilamino)propil(dietoximetil)fosfínico ou um seu sal.

29ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-(3,4-diclorobenzilamino)propil(ciclopropilmetil)fosfínico ou um seu sal.

30â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-(p-clorobenzilamino)propil(tetraidrofuran-2-il)fosfínico ou um seu sal,

3lã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-CN-(p-clo robenzil)-K-metilamino]propilCdietoxímetíl)fosfínico ou um seu sal.

32ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-(p-clorobensilamino)-2(S)-hidroxipropil(p-metilbenzil)fosfínico ou um seu sal.

33ã. - Processo de acordo com qualquer uma das dicações 1 e 2, caracterizado por reivinácido se preparar o

3- (3,4-diclorobensilamino)-2 (S)-hidroxipropil fp-Mtil'Éensil)fosfínico ou um seu sal.

34â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ô 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-(p-clorobenzilamino)-2(S)-hidroxipropil(p-clorobenzil)fosfínico ou um seu sal.

35ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ãcido 3-(3,4-diclorobenzilamino)-2(S)-hidroxipropil(p-clorobensil)fosfínico ou um seu sal.

36ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por se preparar o ácido 3-(p-clorobenzilamino)-2(S)-hidroxipropil(dietoximetil)fosfínico;

o ácido 3-L1-(p-clorofenil)etilamino1-2(S)-hidroxipropil(dietoximetil)fosfínico;

o acido 3-C1-(3_J4-diclorobenzilamino]-2(S)-hidroxipropil(dietoximetil)fosfínico;

o ãcido 3-[1-(3,4-diclorofenil)etilamino]-2(S)-hidroxipropil(dietoximeti1)fosf ínico;

o ácido 3-LN-(p-clorobenzil}-N-metilamino]-2(S)-hidroxipropil(bensil)fosfínico;

o ácido 3-(p-clorobenzilamino)-2(S)-hidroxipropil(p-metoxibensiDfosfinico;

o ácido 3-(p-clorobenailamino)-2 CS)-hidroxipropil(3,4-dimetoxi· bens il)fosf ínico;

o ácido 3-(3,4-diclorobenailamino)-2(S)-hidroxipropil(3,4-dimeto xibenai1)fosf ínico;

o ácido 3-12-(p-clorofenil)prop-2-ilamino3propil(dietoximetil) fosfínico;

o ácido 3-E2-(3,4-diclorofenil)prop-2-ilamino]pi'opil (dietoxi metil5fosfínico;

o ácido 3-E2-(p-clorofenil)prop-2-ilamino]-2(S)-hidroxipropil (benzil)fosfínico;

o ácido 3-E2-(3,4-diclorofenil)prop-2-ilamino]-2(S)-hidroxipro pi1íbenz i1)fos fínico;

o ácido 3-(3,4-diclorobenailamino5-2(S)-hidroxipropil(3,4,5-tri hidroxieiolohexilroetil)fosfínico;

o ácido 3-(4-cloro-3-metoxibenzilamino)propil(dietoximetil) fosfínico;

o ácido 3-(4-cloro-3-metoxibenzilamino)-2(S)-hidroxipropil (benzil)fosfínico;

o ácido 3-(2-feniletilamino)propil(dietoximetil)fosfínico;

o ácido 3-í2-feniletilamino)-2(S)-hidroxipropil(dietoximetil) fosfínico;

o ácido 3- (p-clorobenailamino)-2 (S)-hidroxiprop£ÍÍ4-tftetoxiciclohexil)fosfínico;

o ácido 3- (3,4-dicloro-6-iodoben3ilamino)-2 (S)-hidroxipropil (bensil)fosfínico;

o ácido 3-(3,4-dicloro-6-iodobenailamino)propil(dietoximetil)fosfínico;

o ácido 3-£4-cloro-3-iodobenailamino)propil(dietoximetil)fosfínico;

o ãcido 3-(3-cloro-4-iodobenailamino)propil(dietoximetil)fosfínico ;

o ácido 3-(4-cloro-3-iodobenailamino)-2(S)-hidroxipropil(bensil)fosfínico;

o ãcido 3-(3-cloro-4-iodobenaílamino)-2(S)-hidroxipropil(benzil)fosfínico;

o ácido 3-di(p-clorobenzil)aminopropil(dietoximetil)fosfínico;

o ãcido 3-di(3,4-diclorobenzil)amino-2(S)-bidroxipropil(benzil)fosfínico;

o ácido 3- (m-cloí’Obenailamino)-2 (S)-hidróxi-propil (benzil)fosfínico;

o ácido 3- (3,4-diclorobenail)amino-2(S)-hidróxi-propil(cis-4,5~ -dihidroxiciclohexilmetil)fosfínico;

o ácido 3-(3,4-diclorobenzil)amino-2(S)-hidróxi-propilCciclohex-3-enilmetil)fosfínico ou o ácido 3-E1-(3,4-diclorofenil)etilamino]-2{S)-hidróxi-propil(cielohex-3-enilmetil)fosfínico ou um sal de qualquer um destes compostos.

37ã. - Método para o tratamento terapêutico de epilepsias do tipo petit mal ou de doenças do tipo petiti mal supressoras que podem surgir no caso de tratamento com anti-epilépticos conhecidos, caracterizado por compreender a administração de uma dose diária de 200 a 240® mg de um composto com propriedades antagonísticas-GABAg.

38â. - Método para o tratamento terapêutico de epilepsias do tipo petit mal”, caracterizado por compreender a administração de uma dose diária de 200 a 2400 mg de um composto com propriedades antagonísticas-GABAg.

39â. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABÁg, um composto de fórmula I

HO 0 \ “ P /

B

3- (p-elorohenailaraifto) -2 (R) -hidroxipropil ínico ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

65a. - Método de tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 65, caracterisado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-amino-2(S)-hidroxipropil(ciclohexilmetil)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

66â. - Método de tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 65, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-amino-2(S)-hidroxipropil(benzil)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

67ã. - Método de tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 65, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-(3,4-diclorobenzilamino)-2(S)-hidroxipropil(dietoximetil)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

68ã. - Método de tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 65, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-(3,4-diclorobenzilamino)-2(S)-hidroxipropil(benzil)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

69â, - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 39, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, o ácido 3-amino-2(R)-hidroxipropil(ciclohexilmetil)fosfínico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

-103

70â. - Método de tratamento de acdrd^^âa*^ reivindica- ção 37, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 5 e 13 a 36, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

71â. - Método de tratamento de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por se seleccionar, como composto com propriedades antagonísticas-GABAg, um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 6 e 7 a 12, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.