CS247198B2

CS247198B2 - Způsob výroby derivátů kyseliny methylendifosfonové

Info

Publication number: CS247198B2
Application number: CS855572A
Authority: CS
Inventors: Alain Barbier; Jean-Claude Breliere; Georges Garcia
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1985-01-28
Filing date: 1985-07-30
Publication date: 1986-12-18

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby derivátů kyseliny methylendifosfonové obecného vzorce I, ve kterém R] znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklohexylovou skuipnu, fenylovou skupinu připadne substituovanou helogenem, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou, a skupinu vzorce Alk znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 znamená vodík a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou chlorem nebo methylovou skupinou nebo také R2 a R3 dohromady znamenají skupinu (CH2)5 a n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, za podmínky, že Ri neznamená methylovou skupinu, když Alk znamená -CH2-CH2-, R2=R3=H a n=0, jakož i solí těchto derivátů s minerálními nebo organickými bázemi, jehož podstata spočívá v tom, že se kyselina fosforitá a chlorid fosforitý zahřívají ve vhodném rozpouštědle s amidem obecného vzorce, ve kterém Ri, R2, R3, Alk a n mají výše uvedený význam.

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny methylendifosfonové, které vykazují terapeutické vlastnosti předurčující tyto deriváty k použití při léčení revmatických onemocnění.

Sloučeniny podle vynálezu odpovídají následujícímu obecnému vzorci I

ve kterém

R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou, a skupinu vzorce

Alk znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R₂ znamená vodík a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou chlorem nebo methylovou skupinou, nebo také

R₂ a R^ společně znamenají skupinu (CH^) a n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2 za podmínky, že R^ neznamená methylovou skupinu, když Alk znamená -CH₂-CH₂-, a n = 0.

Kyseliny obecného vzorce I jsou schopné tvořit s minerálními nebo organickými bázemi soli. Rovněž tyto soli tvoří součást vynálezu. Jedna ze sloučenin obecného vzorce I již byla popsána, ale v žádném případě nebyly popsány terapeutické vlastnosti této sloučeniny.

Tak patent DE 2 754 821 popisuje sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená methylovou skupinu, n znamená 0, Alk znamená skupinu -CH₂-CH₂- a Rg a R^ znamenají vodík.

Tento patent rovněž popisuje odpovídající soli odvozené od alkalických kovů a kovů alkalických zemin a použití těchto produktů jako přísad při zpracování odpadních vod v textilním a papírenském průmyslu.

Ostatní sloučeniny obecného vzorce X jsou novými sloučeninami.

Předmětem vynálezu je způsob výroby výše uvedených sloučenin obecného vzorce I_r Afc je význam obecných substituentů R₂ a R^ jakýkoliv, mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny z amidových výchozích produktů obecného vzorce ,R.

ve kterém , n, Alk, R₂ a

Tyto amidy se získají

R.-S-Alk-C-N ’

I II X <0)_n 0

Rg mají výše uvedený význam.

známým způsobem z kyselin obecného vzorce

R^-$-Alk-COOH ve kterém R^, Alk a n mají výše uvedený význam, například působením thionylchloridu nebo chloridu fosforitého na uvedenou kyselinu a potom reakcí s aminem obecného vzorce

Takto^připravený amid se potom zahřívá s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým v inertním rozpouštědle, jakým je například dimethyoxyethan, při teplotě 50 až 100 °C po dobu 2 až 6 hodin.

Takto získané kyseliny fosforečné mohou být převedeny o sobě známým způsobem na soli. Tato konverze se provádí v teplém rozpouštědle tak, že sůl vykrystalizuje ochlazením po po případném přídavku třetiny rozpouštědla.

Způsob podle vynálezu je v následující části popisu objasněn formou konkrétních příkladů provedení.

Příklad 1

Sodná sůl kyseliny l-methylamino-4-(4-chlorfenylthio)butyliden-1,1-áifosfonové (SR 43 140 A)

Obecný vzorec I:

^R<| “vv—^Cl n =0 Alk = (CH₂)₃R. = CH.

Směs 20 g N-methyl-4-(4-chlorfenylthio)butyramidu, 10 ml chloridu fosforitého, 13 g kyseliny fosforité a 100 ml dimethoxyethanu se zahřívá po dobu 3 hodin na refluxní teplotu.

Směs se potom odstaví při teplotě místnosti na dobu 12 hodin, načež se vyloučené krystaly odstředí. Tyto krystaly se promyjí methanolem a potom acetonem.

Hmotnost produktu: 25 g.

Takto získaná kyselina se suspenduje ve 250 ml vody, načež se ke vzniklé suspenzi přidá 15 g octanu sodného a směs se zahřívá na refluxní teplotu po dobu 3 hodin.

Po ochlazení se pevný podíl odstředí, promyje methanolem a potom etherem, načež se potom vysuší.

Hmotnost produktu: 24,25 g;

Teplota tání produktu je vyšší než 260 °C. Elementární analýza:

	C %	H %	N %
vypočteno	32,09	4,16	3,40
nalezeno	32,09	3,85	3,46

Příklady 2 až 13

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však obměňuje výchozí amid a získají se produkty obecného vzorce I, ve kterém n = 0; tyto produkty jsou uvedeny v následující tabulce 1. V případě, že kyselina nevykrystalizuje ochlazením reakční směsi, potom se reakční směs odpaří k suchu za vakua a zbytek se vyjme vodou.

Za účelem přípravy sodných solí lze nahradit octan sodný hydroxidem sodným.

Tabulka 1

Příklad ě.	Číslo kódu R-^ SR	Alk	^R2	r₃	Kyselina nebo sůl Teplota tání (°C) Analýza: (vypočtená hodnota)
2	43 141 C-θ—	<^CH2>3	^CH3	^CH3	Kyselina 202 % C 35,70 (35,63) ΐ H 4,99 ( 4,73) % N 3,47 ( 3,42)

3	43	162 A				Dvousodná	sůl s 1 H₂O
			_C,-Q_	(CH₂)₃ η		vyšší než % C 38,70 % H 3,94	260 (38,50) ( 4,19)
						% N 2,65	( 2,63)
4	43	164				Kyselina
						222
			Cl——	(ch₂)₃ h	-<ch₂)₅ch₃	% C 41,42 % H 6,37	(41,79) ( 6,14)
						% N 2,99	( 3,04)
5	43	163	^ci-O	<^CH2>3	-‘^CH2>5	Kyselina 208

% C 40,61 (40,59) % H 5,68 ( 5,45) % N 3,11 ( 3,15)

43 175

Cl ;^(CH2>-3 . ^H

ČI

Dvousodná sůl
vyšší než	260
% C 32,80	(32,95)
% H 3,56	( 3,94)
% N 2,26	( 2,40)

43 176 ci—— (ch₂)₃ h _₀Η₂_θ

Kyselina se 2 H₂O

194
% C	41,64	(41,60)
% H	4,53	( 4,82)
% N	2,76	l 2,79)

pokračování tabulky 1

Příklad Číslo kódu R^

č. SR

Alk R₂

Kyselina nebo sůl Teplota tání (°C)

Analýza:

(vypočtená hodnota)

8	43 299 B	^H3^C_O^—	^CH2	H	^H₃ 'Ύ	Dvousodná sůl se 2 HjO vyšší než 260 % C 32,03 (32,07)
% H 5,05 % N 3,09	( 5,15) ( 3,11)
9	43 404	CH₃-CH₂-	(ch₂)₄	H	-CH₃	Sodná sůl vyšší než % C 28,34 % H 5,55 % N 4,26	300 (28,00) ( 5,87) ( 4,08)
10	43 376 A	A cf₃	(ch₂)₂	H	”^CH3	Draselná sůl s 1 H₂O vyšší než 300 % C 28,36 (28,39) % H 3,24 ( 3,68)

% N 2,99 ( 3,01)

43 368 (ch₂)₅ H

-CHj Dvoudraselná sůl se 2 H.,0 vyšší než 300 % C 36,96 (36,61) % H 5,69 ( 5,48) i N 3,07 ( 3,06)

369 A ^H3^C^O~

-CH-CH_O- H

43 354 (ch₂í₄ h

-CH₂~CH₂-CH₃ Dvousodná sůl s 1 H₂O 260 % C 36,96 (36,61) % H 5,69 ( 5,48) % N 3,07 ( 3,06)

-CHg Dvousodná sůl s 1/3 I^O vyšší než 260 % C 31,20 (31,38) % H 4,40 ( 4,45)

S N 6,62 ( 6,65)

Příklad 14

Kyselina 4-(4-chlorfenylsulfinyl)-1-methylaminobutyliden-l,1-difosfonová (SR 43 264)

Obecný vzorec I

Cl

Alk = (CH₂)₃R₂ = H

Směs 8,5 g N-methyl-4-(4-chlorfenylsulfinyl)butyramidu, 4 ml chloridu fosforitého, 8 g kyseliny fosforite a 50 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřívá na refluxní teplotu po dobu 3 hodin.

Rozpouštědlo se odpaří k suchu za vakua a zbytek se vyjme vroucí vodou. Pevný podíl se odstředí,,promyje vodou a potom ethanolem. Získá se 6 g pevného produktu, jehož teplota tání je vyšší než 260 °C.

Elementární analýza produktu s 1 molekulou vody:

	C %	H %	N %
vypočteno	31,27	4,76	3,30
nalezeno	31,28	4,78	3,32
Příklad	15

Kyselina 4-(4chlorfenylsulfinyl)-l-benzylanino-l,1-difosfonová (SR 43 462)

Obecný vzorec I:

Cl

Alk = (CH₂)₃

Postupuje se jako v předcházejícím příkladu 14 s tím, že se N-methyl-4-(4-chlorfenylsulfinyl)butyramid nahradí ekvivalentním množstvím N-benzyl-4-(4-chlorfenylsulfinyl)butyrami du.

Izoluje se sloučenina SR 43 462

Teplota tání: 230 °C

Elementární analýza:

^C17^H22^C1NO7^P2^S <⁴⁸¹'⁸²>

	c %	H %	N i
vypočteno	43,83	4,76	3,00
nalezeno	43,87	4,68	2,97
Příklad	16

Sodná sůl kyseliny l-methylamino-4-(4-methylfenylsulfonyl)-propyliden-1,1-difosfonové (SR 43 370 A)

Obecný vzorec I:

^R1 ^{= h}3^C— \^~ n = 2

Alk = (CH₂)₂

Směs 9,5 g N-methyl-3-(4-methylfenylsulfonyl)propionamidu, 9 ml chloridu fosforitého, 6 g kyseliny fosforité a 50 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřívá na refluxní teplotu po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom zahustí k suchu za vakua a zbytek se vyjme 200 ml vroucí vody.

Po ochlazení se roztok zfiltruje, načež se k němu přidá 20 g octanu sodného. Reakční směs se odstraní na dobu 12 hodin a potom se odstředí pevný podíl, který se dvakrát promyje vodou a potom acetonem.

Surová sodná sůl se suspenduje ve 100 ml detsilované vody. K této suspenzi se potom přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá po dobu 30 minut na refluxní teplotu. Po ochlazení se sraženina odstředí apromyje vodou a methanolem.

Po vysušení vyšší než 300 °C se získá 3,6 g požadovaného produktu? teplota tání tohoto produktu je

Elementární	analýza:
	C % H %	N %
vypočteno	32,12 4,41	3,41
nalezeno	31,79 4,21	3,39
Sloučeniny	podle vynálezu	jsou S '

prostředky a jejich farmakologické vlastnosti jsou prokázány protizánětlivé a antirevmatické následujícím zpsůobem.

Test in vivo: indukovaná arthritida

Jestliže se kryse injikuje mycobakterium, potom to u ní vyvolá polyarthritidu, která v některých aspektech připomíná revnatickou arthritidu u lidí.

Protokol

Suspense Mycobacterium Tuberculosis (0,4 mg) v parafinovém oleji (0,05 ml) se intradermálně injikuje do ocásků krysích samečků Sprague-Dawley s průměrnou tělesnou hmotností 150 g.

Po 15 dnech se vytřídí zvířata, která vykazují nejvýraznější příznaky arthritidy.

Tyto se rozdělí do dvou skupin po 14 zvířatech.

Zvířatům první skupiny se po dobu 3 týdnů, a to 6 dnů v týdnu:

-bud subkutánně aplikují dávky 0,32 až 32 ^umol/kg/den,

-nebo perorálně aplikují dávky 0,16 mmol/kg/den.

Zvířatům druhé skupiny se podává placebo a tato skupina slouží jako srovnávací skupina.

Po uvedených třech týdnech se polovina zvířat každé skupiny utratí; zvířata zbylých dvou polovin se nechají žít ještě 2 týdny a potom se utratí také.

Všem utraceným pokusným zvířatům se potom oddělí zadní okončetina v úrovni hlezenního kloubu a tato oddělená část okončetiny se zváží. Pro každou z uvedených polovin skupin pokusných zvířat se stanoví průměrná hmotnost uvedené okončetiny.

Účinnost testovaného produktu se vyjádří procentuální změnou průměrné hmotnosti uvedené okončetiny arthritických krys oproti průměrné hmotnosti uvedené okončetiny arthritických krys srovnávací skupiny.

Takto získané výsledky jsou pro některé testované produkty připravené způsobem podle vynálezu uvedeny v následující tabulce 2. Pro každý testovaný produkt je terapeutická účinnost tohoto produktu vyjádřena jako procentická inhibice hmotnosti krysí zadní pravé okončetiny po třech týdnech aplikace testovaného produktu.

V této tabulce jsou rovněž pro některé testované produkty uvedeny výsledky po pěti týdnech, t j . po třech týdnech aplikace testovaného produktu a dvou následujících týdnech bez aplikace testovaného produktu.

Tabulka 2

Číslo	Způsob	Procentická inhibice hmotnosti
produktu	aplikace	krysí okončetiny
SR		po 3 týdnech aplikace	2 týdny po ukončení aplikace

43	140	A	subkutánně	52
43	141		subkutánně	36
43	162	A	subkutánně	49
43	163		subkutánně	35
43	164		subkutánně	35
43	175	A	subkutánně	22
43	176		subkutánně	52
43	264		subkutánně	29
43	299	B	subkutánně	25
43	304	A	subkutánně	30
43	354	A	subkutánně	44
43	368	A	subkutánně	20
43	369	A	subkutánně	38
43	370	A	subkutánně	32
43	376	A	subkutánně	38

Uvedené výsledky demonstrují výraznou antirevmatickou účinnost produktů vyrobených způsobem podle vynálezu po jejich třítýdenní aplikaci.

Produkty podle vynálezu jsou jen málo toxické.

Tyto produkty mohou být použity v humánní terapii k léčení onemocnění zánětového původu, zejména pro léčení arthritických stavů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být zejména použity pro léčení revmatické polyarthritidy. Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky přijatelné vehikulum.

Tyto farmaceutické prostředky mohou mít vhodnou galenickou formu pro perorální, endorektální a parenterální aplikaci. Jedná se zejména o želatinové tobolky nebo tablety obsahující účinnou látku v množství 10 až 500 mg/jednotku dávky.

Denní dávka těchto produktů se může u dospělých pacientů pohybovat od 100 mg do 5 g; tato dávka může být rozdělena na několik menších dávek.

Claims

1. Způsob výroby derivátů kyseliny methylendifosfonové obecného vzorce I ve kterém

Rj znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu případně substituovanou halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou, a skupinu vzorce

R₂ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou chlorem nebo methylovou skupinou nebo také

R₂ a R^ dohromady znamenají skupinu (CH^^ a n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, za podmínky, že R₁ neznamená methylovou skupinu, když Alk znamená -CH_n-CH₂-, ^R2^=R3“^H a n = 0, jakož i solí uvedených derivátů s minerálními nebo organickými bázemi, vyznačený tím, že se zahřívá amid obecného vzorce

S - Alk )„ (ó c

ti

O ve kterém R^, R₂, R^, Alk á n mají výše uvedený význam, s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým v inertním rozpouštědle na teplotu 50 až 100 C, načež sé takto získaná kyselina případně převede na jednu ze svých solí.