FI75830C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara metylendifosfonsyraderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara metylendifosfonsyraderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI75830C
FI75830C FI832758A FI832758A FI75830C FI 75830 C FI75830 C FI 75830C FI 832758 A FI832758 A FI 832758A FI 832758 A FI832758 A FI 832758A FI 75830 C FI75830 C FI 75830C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
compound
acid
formula
reacted
Prior art date
Application number
FI832758A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI832758A (fi
FI75830B (fi
FI832758A0 (fi
Inventor
Georges Garcia
Xavier Emonds-Alt
Jean-Claude Breliere
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of FI832758A0 publication Critical patent/FI832758A0/fi
Publication of FI832758A publication Critical patent/FI832758A/fi
Publication of FI75830B publication Critical patent/FI75830B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75830C publication Critical patent/FI75830C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3865—Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/4043—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 75830
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten metyleenidi-fosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttises-5 ti käyttökelpoisten metyleenidifosfonihappojohdannaisten R,0 o Ro 0 OR, 1 Il 13 II / 1
p—C-P I
Rl° (CH2) ori 10 s R2 jossa R^ on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä 15 suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä; R2 on vetyatomi; alkyyliryhmä, joka voi olla substituoi-tu hydroksi- tai tioli- tai fenyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, alkoksikarbonyyliryh- / Zl 20 mällä, tai ryhmällä -N , jossa Z. ja Z_ toisistaan ^z2 riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyli- ryhmää; fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai yhdellä tai useam- 25 maila nitro-alempi alkyyli-, alempi alkoksi- tai trifluo- rimetyyliryhmällä, NH2-, COOH- tai COO-alkyyliryhmällä; X Z.
Il / 1 ryhmä -C-N , jossa X on happi- tai rikkiatomi ja ^Z2 30 Z^ ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä; 5 - 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka voi sisältää 1 tai 2 typpi-tai rikkiatomia, ja joka voi olla substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä; bentseenirenkaan kanssa kondensoitu 5-jäseninen syklinen ryhmä, jonka kaava on 35 (Xf 75830 jossa X on happiatomi, NH-ryhmä tai rikkiatomi ja on vety- tai halogeeniatomi, edullisesti klooriatomi; R3 on vetyatomi tai hydroksiryhmä; n on kokonaisluku 0-10 sillä edellytyksellä, että n 5 ei ole 0, kun R, = OH; R_ ei ole metyyli- tai pyridyyli-ryhmä, kun R^ = R^ = H ja n = 0; R^ ei ole ryhmä a jossa Q on halogeeniatomi tai nitro- tai trifluori-10 metyleeniryhmä, P on metyyli- tai etyyliryhmä kun R^ on metyyli- tai etyyliryhmä, R3 = H ja n = O; R2 ei ole fe-nyyliryhmä, kun R^ on etyyliryhmä, R^ = H ja n = 0; R2 ei ole substituoimaton alkyyli- tai fenyyliryhmä, kun R3 = OH ja n = 1; R2 ei ole metyyliryhmä, kun R3 = OH ja 15 n = 1; sekä sellaisten mainittujen johdannaisten epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä 20 on tulehdusta ja reumatismia vastustava aktiviteetti.
US-patenttijulkaisusta 3 683 080 tunnettujen fosfonihappojohdannaisten sanotaan olevan lääkevaikutuk-seltaan hyvin laajaspektrisiä. On tuskin mahdollista, että ne olisivat tulehduksen vastaisia, antiskeroottisesti 25 vaikuttavia, kivettymien vastaisia, rintasyövän vastaisia (Paget'in tauti) jne. Sivulla 4, riveillä 1 - 37 on sanottu, että edullinen yhdiste on 1-hydroksietaani-l,1-difos-fonihappo, jonka kaava on
HO> O ?H3 O /OH
\ Il I II
30 P- C -P C
/ I \
HO OH ^OH
sekä sen suolat, erikoisesti alkalimetallisuolat. Huomattakoon, että tätä editronihapoksi nimitettyä yhdistettä 35 (dinatriumsuolana) käytetään ainoastaan Paget'in taudin hoitoon, eikä suinkaan tulehduksen tai reuman vastaisena lääkkeenä.
Il 3 75830
Julkaisussa Flora, L., "Arthritis and Rheumatism", voi. 22 (1979), ss. 340 - 346, on verrattu kahden di-fosfonaatin aktiviteettejä: - editronihappo (dinatriumsuolana) ja 5 - dikloorimetyleenidifosfonihappo (dinatriumsuolana).
Vaikka havaittiin tiettyä tulehduksenvastaista aktiviteettiä, niin näiden kahden yhdisteen pääaktiviteetti koskee rustokudosta.
Nyt on käytetty vertailuyhdisteenä etidronihap-10 poa ja suoritettu kokeet jäljempänä tässä selityksessä kuvatulla tavalla. Kokeessa, jolla määritettiin in vitro neutraalien proteinaasien erittymisen estovaikutus, oli etidronihapon estovaikutus vain 3 %. Tämä on erittäin huono estovaikutus verrattuna uusien yhdisteiden vastaa-15 vaan vaikutukseen (taulukko VII). Vieraalla aineella aiheutetussa niveltulehduskokeessa in vivo oli etidronihapon estovaikutus 10 %. Uusilla yhdisteillä saadut tulokset ilmenevät jäljempänä esitetystä taulukosta VIII.
Joitakin kaavan I mukaisia yhdisteitä on kuvattu 20 kirjallisuudessa, mutta yhdessäkään tapauksessa niiden terapeuttisia ominaisuuksia ei ole mainittu.
US-patenttijulkaisussa 4 071 584 kuvataan, esittämättä niitä kuitenkaan vaatimuksissa, sellaiset kaavan
I mukaiset yhdisteet, joissa R. on CH., tai C-H-, R_ on H
0OP 1 J έ D 3
jossa P = CH^ tai ja Q = Br, NC^, tai sitten P = H
ja Q = Br, NC>2 tai Cl ja n = 0.
Tässä patenttijulkaisussa kuvataan niin ikään hap-30 po I: Rj * H, P = H, Q = Cl. Nämä tuotteet ovat välituotteita fosfonijohdannaisille, jotka on esitetty vaatimuksissa syöpymisen estoaineina, öljyn lisäaineina tai aineina, joista käytetään nimitystä "flame retardant".
Synthesis-aikakauslehden helmikuun 1980 numerossa 35 sivuilla 127 - 129 kirjoittajat kuvaavat muiden muassa yhdisteen I, jossa R^ = C2H5' R3 = R2 = C6H5' n = 0, mainitsematta mitään terapeuttisia ominaisuuksia.
4 75830 JP-patenttihakemuksessa 80 98193 ^Chemical Abstracts 93, 23 648z, (1980)^ mainitaan rikkaruohomyrkkyi- nä yhdisteet I, joissa = H, R2 = pyridyyli, R^ = H ja n = 0.
5 Julkaisussa Fur Praktische Chemie, 1970 (3), ss.
475 - 482, kuvataan yhdiste I, jossa R^ = H, R2 = CH^, R^ = H, n = 0. Kyseessä on puhtaasti kemiallinen artikkeli .
Muut yhdisteet I ovat uusia.
10 Tämän keksinnön kohteena on siis menetelmä kaa van I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Kun R^ = H käytetään seuraavaa menetelmää: R, ' O . O O /OR. ' R. '0 O M O /OR' 1 li il /X ·*· ii i i* / /P — CH2— P -> ^P — CH — P ^ 15 R^' O' ^OR^ R1'0/ OR^ R 'O O O OR. ' 1 \ Il il X 1 ---> P — CH — P^ X 1 \ R '0 (CH0) ^OR. ' (I) 1 . 2 n 1 20 1 5 R2
R^' =: alempi alkyyli M = Na tai K
25 R^ = alempi alkyyli Lähtöaineena käytetään metyleenidifosfonihapon 1 alempaa alkyyliesteriä, josta valmistetaan vastaava natrium-johdannainen sopivalla natriumreagenssilla, ku- 30 ten natriumhydridillä, sopivassa liuottimessa, kuten bentseenihiilivedyssä, edullisesti tolueenissa tai di-metyyliformamidissa.
Reaktio suoritetaan 0 - 50°C:ssa ja edullisesti huoneen lämpötilassa (20°C). Metallijohdannainen voi- 35 daan myös valmistaa kaliumhydroksidin avulla tolueenissa.
Sen jälkeen suoritetaan substituointi ryhmällä -^CH2^n-S-R2 käyttäen lähtöaineena edellä saatua metalli-johdannaista erottamatta sitä.
Il 75830
Kun n = O, natriumjohdannainen saatetaan reagoimaan disulfidin kanssa natriumjohdannaisen valmis tuksessa käytetyssä liuottimessa. Reaktion lämpötila ja kesto vaihtelevat huomattavasti käytetyistä reagensseista 5 riippuen. Reaktion lämpötila sijoittuu 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välille, kun taas reaktion kesto vaihtelee muutamasta tunnista useisiin vuorokausiin.
Disulfidi voidaan yhtä hyvin korvata vastaavalla sulfenyylikloridilla R2SC1.
10 Kun n on muu kuin O, natriumjohdannainen saate taan reagoimaan halogeeniyhdisteen Hal-(CH~) -S-R» kanssa m Π L·» huoneen lämpötilan ja liuottimen palautusjäähdytyskeitto-lämpötilan välisessä lämpötilassa. Yhdessä tämän menetelmän vaihtoehdossa käytetään dihalogeenijohdannaista 15 Hai-(CH2)n~Hal ja saatetaan tioli R2SH rea9°imaan näin saadun välituotteen kanssa.
Lopuksi, kun n = 3, yksi menetelmän vaihtoehto käsittää edellä esitetyn mukaisen difosfoniesterin subs-tituoimisen allyylihalogenidilla ja tiolin R2SH saattami-20 sen reagoimaan näin saadun allyylidifosfonaatin kanssa.
Kun käytetty tioli R^SH on haihtuva yhdiste, reaktio voidaan suorittaa autoklaavissa 80 - 150°C:ssa.
Kaikissa tapauksissa, jolloin liitettävässä ryhmässä -(CH2)n-S-R2 on helposti reagoivia substituentteja, 25 nämä substituentit voidaan ennalta suojata reagenssilla, joka on sittemmin helposti poistettavissa.
Näin ollen OH-ryhmät voidaan suojata esimerkiksi muodostamalla dihydropyraanieetteri ja karboksyyliryhmät voidaan suojata natriumsuoloinaan.
30 Kun R3 on OH, kaavan I mukaiset yhdisteet valmis tetaan seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 6 75830 o / or; p(or;)- 1
R S-(CH,) -COC1 -R^-CCH^-C'P
5 2 - n O
2 1 R’0 O OH o .or; hop(or; )- 1 v. n I il 1 10 -kJ-5, S>r~c-c< (I) V (ίΗ2>η °*ϊ s i «2
R3 = OH
15 = alkyyli
Happokloridi 2 saatetaan reagoimaan trialkyyli-fosfiitin kanssa 20 - 50°C:ssa. Näin saadaan yhdiste 3. Tämä tuote saatetaan erottamatta reagoimaan dialkyylifos-fiitin kanssa sekundäärisen amiinin, kuten dibutyyliamii-20 nin läsnäollessa 0 - 20°C:ssa.
Yhdessä tämän menetelmän vaihtoehdossa yhdiste 2 korvataan halogenoidulla happokloridilla Hai-(CH2) n_<--OCl (4), josta päästään kahdessa vaiheessa samalla tavalla yhdisteeseen: 25 r;o. 0 OH 0 ^or: 1 \ll * K 1
p— c — P
R;o (ch0) ^or; i j 2. n 1
Hai 30 Kun tämä yhdiste saatetaan reagoimaan tiolin R2SH kanssa sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä 1,5-diatsa-(5,4,0)bisyklo-5-undekeenin läsnäollessa alhaisessa lämpötilassa, saadaan tuotteet (I): R^ = OH, R^ = alkyyli.
Käyttäen lähtöaineina yhdisteitä (I), joissa R^ 35 on alkyyli, päästään saippuoimalla sellaisiin yhdisteisiin (I), joissa on vety. Reaktio suoritetaan keittämällä
II
7 75830 esteriä palautusjäähdyttäen laimeassa kloorivetyhapossa tapauksesta riippuen muutamasta tunnista aina vuorokauteen. Tuote erotetaan haihduttamalla liuotin ja näin saatu happo voidaan muuttaa tunnetulla tavalla joksikin 5 suolakseen. Tällöin käytetään kuumaa liuotinta siten, että suola saadaan kiteytymään jäähdyttämällä.
Estereiden saippuoiminen voidaan yhtä hyvin suorittaa trimetyylisilyylibromidin avulla jossakin sopivassa liuottimessa/ kuten hiilitetrakloridissa ei kovin kor-10 keassa lämpötilassa, mieluimmin huoneen lämpötilassa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 2-bentsoksatsolyyli-tiometyleenidifosfonihapon tetrametyy-15 liesteri (SR 41 625) (I) R1 = CV n = °> *2 = -^ 20
Seokseen, joka sisälsi 24 g metyleenidifosfoni-hapon tetrametyyliesteriä ja 50 ml dimetyyliformamidia, lisättiin typpikaasukehässä ja 15°C:ssa 2,5 g natriumhyd-ridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 15°C:ssa 25 ja lisättiin siihen sitten 20°C:ssa 44 g 2-dibentsoksat- solyyli-disulfidia. Sekoitusta jatkettiin 25°C:ssa 68 tunnin ajan ja haihdutettiin dimetyyliformamidi sitten 20°C:ssa vakuumissa. Jäännös liuotettiin metyleeniklori-diin ja puhdistettiin kromatografisesti 500 g:lla silika-30 geeliä.
Eluoimalla metyleenikloridilla poistettiin reagoimattomat lähtöaineet ja sen jälkeen eluoimalla mety-leenikloridin ja etanolin 96:4-seoksella (tilavuussuhde) saatiin haluttu tuote vielä epäpuhtaana.
35 Tuote puhdistettiin uudelleen kromatografisesti 160 g :11a silikageeliä. Käyttämällä liuottimena metyleeni- 8 75830 kloridin ja etanolin 97:3-seosta (tilavuussuhde) saatiin tuote, joka kiteytyi jäähdytettäessä liuos 0°C:seen; 76 - 8°C.
Menetellen samalla tavalla ja käyttäen metylee-5 nidifosfonihapon tetraisopropyyliesteriä sekä vaihdellen käytettävää disulfidia saatiin eri esterit, jotka on koottu taulukkoon I.
Taulukko I
10 H3C V χ ^ CH-0 0-CHC^
'VO o X
Xl) ||X CH
J P — CH—P 3 VV / (CH,) V V"3
15 ^ CH-<0 s 2 °-CH
Reaktio-olo- FysIkaaliset _ suhteet (läm- ominaisuudet
Koodinumero n K2 pötila ja kuumennus a ika^ χχ^00Η 90°c - 5 h 140°c 5R-41265 0 Γ |T (asetoni triili)
Keltainen öljy /iV/Cl 25°r - 6 h ohutlevykrcniatog-SR-41452 0 I II rafia silikageeli- levyllä ACOET-Et-OH 8:2 Rf = 0,7
II
75830
Esimerkki 2 4-fenyylitio-1,1-butyleenidifosfonihapon tetra-isopropyy- liesteri (SR 41 341) 5 s _f\ ^ch3 \=/
Valmistettiin metyleenidifosfonihapon tetraiso-10 propyyliesterin natriumjohdannainen (34,4 g) kuten esimerkissä 1 ja lisättiin sitten 28,7 g l-bromi-3-fenyylitio-propaania ja kuumennettiin reaktioseos 1 tunniksi 100°C:seen.
Liuotin haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja otettiin jäännös sitten talteen 500 ml .-aan vettä ja uutettiin 15 metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin vakuumissa. Jäännös kuumennettiin 130°C:seen vakuumissa haihtuvien tuotteiden eliminoimiseksi ja puhdistettiin sitten kromatog-rafisesti silikageelipylväällä eluoiden kloroformin ja me-20 tanolin 99:l-seoksella (tilavuussuhde) .
Näin saatiin öljymäinen tuote (23 g), joka puhdistettiin uudelleen kromatografisesti silikageelillä käyttäen samaa liuotinjärjestelmää. Kun suoritettiin ohutlevy-kromatografia silikageelilevyllä käyttäen liuottimena 2-25 butanolin ja veden 95:5-seosta (tilavuussuhde) saatiin täplä Rf-arvolla 0,57.
Esimerkki 3 n-oktyylitiometyleenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri (SR 41 454) 30 CH3 (1) Rx = -CH ; n ® R2 = ^ CH3 35 Meneteltiin esimerkin 1 menetelmän mukaisesti käyt täen liuottimena vedettömän tolueenin ja dimetyyliformami-din seosta.
10 75830
Reaktioseos kuumennettiin 100°C:seen 16 tunnin ajaksi ja saatiin sen jälkeen samalla käsittelyllä haluttu tuote öljymäisessä muodossa ja sille saatiin ohutlevykro-matocjrafiällä käyttäen silikageelilevyä ja liuottimena 5 etyyliasetaatin ja etanolin 8:2-seosta (tilavuussuhde) luonteenomainen Rf-arvo 0,65.
Samalla tavalla korvaten dioktyylidisulfidi ek-vivalenttisella määrällä di-p-tolyylidisulfidia saatiin p-tolyylitiometyleenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri 10 (SR 41 455) öljymäisenä tuotteena, jolle saatiin ohutlevy-kromatografiällä käyttäen silikageelilevyä ja liuottimena etyyliasetaatin ja etanolin 8:2-seosta (tilavuussuhde) luonteenomaiseksi Rf-arvoksi 0,57.
Samoin käyttäen di(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-15 disulfidia saatiin (3-trifluorimetyyli-fenyylitio)-mety- leenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri; Rf; 0,51 (etyyliasetaatti-etanoli 95:5, tilavuussuhde)(SR 42 248).
Lopuksi käyttäen di-(3-trifluorimetyyli-4-nitro-fenyyli)disulfidia saatiin samalla tavalla (3-trifluorime-20 tyyli-4-nitro-fenyylitio)-metyleenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri; Rf : 0,51 (etyyliasetaatti-etanoli 95:5, tilavuussuhde)(SR 42 247)
Esimerkki 4 7-(4-nitro-fenyylitio)-1,1-heptylideenidifosfonihapon 25 tetraisopropyyliesteri (SR 42 147) CH3 (I) R1 = ; n = 6; R3 = H;R2 = V* ^ ^ch3
Liuokseen, joka sisälsi 27 g metyleenidifosfoni-hapon tetraisopropyyliesteriä 200 ml:ssa tolueenia, lisät-35 tiin pieninä erinä 3,8 g natriumhydridin 50-prosenttista öljysuspensiota. Kun lisäys oli päättynyt, reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti ja lisättiin sitten 27 g l-(4-nitro-fenyylitio-6-bromi-heksaania ja kuumennettiin reaktioseos 3 tunniksi 80°C:seen.
Il n 75830
Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja otettiin jäännös talteen heksaaniin. Liuos pestiin kaksi kertaa vedellä ja kuivattiin sitten natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kroma-5 tografisesti silikageelipylväällä eluoiden metyleeniklori-din ja metanolin 98:2-seoksella (tilavuussuhde).
Näin saatiin 8,5 g öljymäistä tuotetta, jolle saatiin ohutlevykromatografiällä silikageelilevyllä käyttäen liuottimena etyyliasetaatin ja etanolin 95:5-seosta 10 (tilavuussuhde) luonteenomainen Rf-arvo 0,37.
Menetellen samalla tavalla, mutta vaihdellen käytettävää bromijohdannaista saatiin: - 7-(4-metoksi-fenyylitio)-1,1-heptylideenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri (SR 42 306) 15 Rf : 0,37 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 95:5); - 7-(4-kloori-fenyylitio)-1,1-heptylideenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri (SR 41 964) RF : 0,37 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 95:5); - 7- (3,4-dikloori-f enyylitio) -1,1-hept.ylideenidifosfoni-20 hapon tetraisopropyyliesteri (SR 42 146)
Rf : 0,37 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 95:5); -7-(4-kloori-fenyylitio)-1,1-undekylideenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri (SR 42 145)
Rf : 0,37 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 95:5) 25 Esimerkki 5 (3-fenyyli-propyylitio)-metyleenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri (SR 41 907)
Sekoitettiin 20 tunnin ajan 25°C:ssa seosta, 30 joka sisälsi 29,2 g metyleenidifosfonihapon tetraisopro-pyyliesteriä, 80 ml tolueenia, 11,2 g kaliumhydroksidia ja 23,2 g di-(3-fenyyli-propyyli)disulfidia.
Seos pestiin viisi kertaa 50 ml :11a vettä ja kuivattiin liuos sen jälkeen natriumsulfaatilla ja haih-35 dutettiin se kuiviin vakuumissa.
75830 12 Näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin kroma-tografisesti pylväällä, joka sisälsi 500 g silikageeliä. Epäpuhtaudet eliminoitiin eluoimalla metyleenikloridilla ja saatiin sitten eluoimalla metyleenikloridin ja etanolin 5 95:5-seoksella (tilavuussuhde) haluttu tuote (11,2 g), jolle sitten suoritettiin ohutlevykromatografia silikagee- l.i levyllä: Rf = 0,5 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuus-suhde 95:5). Samalla tavalla, mutta käyttäen di(2-metoksi-karbonyyli-etyyli)disulfidia saatiin (2-metoksikarbonyyli-10 etyylitio)-metyleenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri (SR 42 250); Rf : 0,37 (etyyliasetaattietanoli, tilavuus-suhde 95:5).
Esimerkki 6 (Ν,Ν-dietyylitiokarbamoyylitio)-metyleenidifosfonihapon 15 tetraetyyliesteri (SR 41 905)
Meneteltiin kuten esimerkissä 3 käyttäen lähtöaineina metyleenidifosfonihapon tetraetyyliesteriä ja bis-(dietyylitiokarbamoyylitio)-disulfidia. Samalla tavalla 20 saatiin öljymäinen tuote, jonka Rf-arvo oli 0,5 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 8:2) ohutlevykromatografiällä silikageelilevyllä.
Esimerkki 7 (Perfluoriheksyylitio)-metyleenidifosfonihapon tetraisopro-25 pyyliesteri (SR 42 327)
Sekoitettiin 25°C:ssa typpikaasukehässä seosta, joka sisälsi 16 g metyleenidifosfonihapon tetraisopropyy-liesteriä ja 1,05 g natriumhydridiä. 1 tunnin kuluttua li- 30 sättiin 10 ml perfluoriheksyylisulfenyylikloridia. Lämpötila kohosi spontaanisti 80°C:seen. Reaktioseosta pidettiin 3 tuntia tässä lämpötilassa ja kaadettiin sitten 50 ml:aan vettä ja uutettiin eetterillä. Liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen 100 ml:aan heksaania. Liuos 35 pestiin viisi kertaa 100 ml :11a vettä, kuivattiin sitten ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Il 13 75830 Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika-geelipylväällä. Reagoimattomat tuotteet eliminoitiin mety-leenikloridilla ja eluoitiin haluttu tuote sitten metylee-nikloridin ja etanolin 97:3-seoksella.
5 Tuote saatiin öljymäisessä muodossa. Rf : 0,60 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 95:5).
Esimerkki 8
Metyylitiometyleenidifosfonihapon tertiobutyyljämiinitri-suola 10 (SR 41 036) (I) Rx = H; n = O; R2 = CH3
Seokseen, joka sisälsi 8,8 g metyleenidifosfoni-hapon tetraisopropyyliesteriä ja 25 ml tolueenia, lisättiin 0 C:ssa 0,65 g natriumhydridiä ja sekoitettiin sitten 1 tun-15 nin ajan 15°C:ssa. Lisättiin 25 ml dimetyylidisulfidia ja kuumennettiin reaktioseos 60°C:seen 24 tunnin ajaksi. Sitten reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja otettiin jäännös talteen 250 ml:ssa isopropyylieetteriä. Liukenematon aineosa erotettiin suodattamalla ja suodos haihdu-20 tettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylväällä (150 g). Eluoitiin ensin isopropyy-lieetterillä epäpuhtauksien eliminoimiseksi ja sen jälkeen metyleenikloridilla, jolloin saatiin haluttu tuote.
3 g edellä saatua esteriä keitettiin palautus-25 jäähdyttäen 5 tunnin ajan 12 ml:ssa kloorivetyhapon 6N vesi-liuosta. Liuos pestiin kolme kertaa 30 ml :11a pentaania ja poistettiin sitten epäpuhtaudet vesifaasista aktiivihiilellä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Näin saatu hapon raakatuote muutettiin suolaksi 30 lisäämällä siihen 2,4 g tertiobutyyliamiinia 200 mlrssa kiehuvaa absoluuttista etanolia. Jäähdyttämällä saatiin tertiobutyyliamiinitrisuola värittömänä kiinteänä aineena; sp : 212°C.
Samalla tavalla vaihdellen käytettäviä disulfi-35 deja valmistettiin seuraavat taulukkoon 2 kootut hapot (I).
Taulukko 2 14 75 8 30
HO 0 0 OH
^ p-CH-P ^ (CH2)n
S
*2 n° qC Reaktio-olosuhteet n R | Pvot"Pttu cede 2 Substituution Hydrolyysi: lämpötila ja HCl:n kons.
___kesto__ja kesto--.
/OH, tertiobutyy- SR A1100 0 -CH U0°C HC1 6N liamiinin di- ^CH3 24 5h 252¾ Sp'! hydrokloridi
/V . 20°C HC1 6H sp. > 280°C
SR 41179 0 16h 24h hydrokloridi
Mi^s 20°C HCl 6N Sp. > 300°C
SRA1264 0 J 3h gh
' N
90ος HCl 6N hydrokloridi SR A1266 0 (CH2>2NH2 2 h 18 h sp.: 235 -
290°C
,“3 20'C HCl 6H hydrokloridi
SR 41344 0 (CHjljK 20 h leh sp.: 176 C
___^3___ /7-p, 110-C HCl «N tertiobutyy- SR 41482 O -(/V) „ . . k ““f \—/ A8 h t» h trisuola sp.: 24 C (mukana _____1/2 H^O)
Cl 'Vt—v. 20°C HCl 6N vapaa happo
SR 41688 0 -<P>- Uh 16h SP. 260°C
Cl
II
15 7 5 8 3 0
Taulukko 2 (jatkoa)
Koodi- Reaktio-olosuhteet numero n ^2 Substituution! Hydrolyysi: ^otettu tuo- lämpötila ja |HCl:n kons. kesto ! ja kesto
Cl V—λ 20 C HC1 6H : Vapaa happo
SR 41689 0 16 h 16 h Sp.: 226ÖC
C1 t-butyyli- O amiinin di- 20°C HC1 6N ;suola sp.:
: 270 C
Esimerkki 9 (4-kloori-fenyyli)-tiometyleenidifosfonihappo, tertiobutvy-liamiinin disuola (SR 41 319) 20 (I) Rx = H; n = 0; R2 =
Meneteltiin kuten esimerkissä 4, mutta korvattiin liuottimena tolueeni dimetyyliformamidilla.
Substituution suorittamiseksi reaktioseos kuumen-25 nettiin 25°C:seen 6 tunniksi. Esteri erotettiin esimerkissä 4 esitetyllä tavalla ja saippuoitiin se sitten 12 N HCl:llä 18 tunnin aikana.
Samalla tavalla saatiin happo, joka muutettiin t-butyyliamiinidisuolaksi esimerkissä 4 esitetyllä tavalla.
30 Sp: 253°C (hajoaa).
Samalla tavalla vaihdellen käytettäviä disulfideja saatiin keksinnön mukaiset yhdisteet (I), jotka on koottu taulukkoon 3.
ie 75830
Taulukko 3
HO ^ 0 0 ^OH
\ll II
p-CH-PC" (in.) I 2 n s *2
Reaktio-olosuhteet_t
Substituu- Tlydrolyysir koodinutnerc n tion lämpö- kons. ja Erotettu tuote tila ja kesto ____kesto______ SR 41263 O Π ί 2°°C HC1 6N vaPaa haPP°
24 h 12 h sp. >300°C
H
IW 20°C HC1 10N vapaa happo
SR 41388 0 t . to k sp. : 272 C
I j] 4 h 12 h (haj.) (kiteytyi 1 vesimolekyylir kanssa) ! -N r>n°c uci am vapaa happo SR 41480 0 I i| ,, C ÖN n
ANJJ 16 h 16 h SP· > 260 C
Cl N
H
20°C HC1 12N tertiobutyyli- SR 41552 0 CH -(CH ) - ... amiinin suola
3 26 18 h 20 h Sp. : 218 C
II
17 75830
Esimerkki 10 3-metyylitio-],, i-propylideenidifosfonihapon tertiobutyyli- amiinisuola (SR 41 273) 5 (I) Rx = H; n = 2; R2 = CH3
Meneteltiin kuten esimerkissä 4 korvaten disul-fidi-1-bromi-2-metyylitio-etaani11a.
Reaktioseos kuumennettiin 20 tunniksi 30°C:seen ja erotettiin sen jälkeen esteri, joka sitten hydrolysoi- 10 tiin esimerkissä 4 esitetyllä tavalla 8N HCltllä keittäen palautusjäähdyttäen 7 tunnin ajan.
Lopuksi happo muutettiin suolaksi tertiobutyyli-amiinin avulla. Sp : 212 - 4°C.
Esimerkki 11 15 4-fenyy1itio-1,1-butylideenidifosfonihappo, tertiobutyyli- amiinin disuola (SR 41 342) 20 (1> - H; n - 3; R2 - -
Keitettiin palautusjäähdyttäen 7 tunnin ajan liuosta, joka sisälsi 5 g esteriä SR 41 341 (esimerkki 1) 25 18 ml:ssa 6N kloorivetyhappoa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin talteen 25 mlraan vettä. Saostuma erotettiin linkoamalla ja kuivattiin ja kiteytettiin sitten uudelleen asetonitriilistä ja muutettiin suolaksi tertiobutyyliamiinilla; sp : 223°C.
30 Samalla tavalla vaihdellen lähtöaineena käytettä vää esteriä saatiin tuotteet, jotka on koottu taulukkoon 4.
Taulukko 4 is 758 30
HO. 0 0 ^OH
Il H
P-CH-P
HO"^ (CH ) OH
I 2 n S I
__*2_
Hydrolyysi: Erotettu
Koodi- n £ HCl:n kons. tuote numero 2 ja kesto SR 41421 O -(CH ) CH HC1 12N Vapaa hapP°
273 16 h sp.: 155-160°C
HC1 L2N t-butyyliamii- SR 41456 0 ( / CH3 £ nin disuola
16 h sp.: 255-260°C
(hajoaa) SR 4 1272 O HC1 6N t-butyyliamii- iK 0 v. j g h nm tnsuola
I— 198-202°C
__COOH_____ S™ 0 -<CH2>3-{3
Il HC1 1 ">n t-butyyliamii- SR 41960 0 -C-N^^^ nin disuola
^-C2H5 16 h sp.: 235°C
i(hajoaa) n—v HC1 12 N vapaa happo
SR 42249 O 10 h sp.: 202-204°C
_ CF3 _ en , laen , /T^\ HC1 6N t-butyyliamii- SR 41959 6 -\ _>-C1 nin disuola
X-7 12 h sp.: 220-224°C
cl r, r\ HC1 12 N t-butyyliamii- SR 42143 6 —if XV-C1 .„ . nin disuola
\- / 12 h sp.: 224-226 C
II
V______ 19 7 5 8 3 0
Esimerkki 12
Heksadekyylitiometyleenidifosfonihapon ammoniummonosuola (SR 41 453) (I) R1 = H; n = O; R2 = -(CHj)15-CH3 5 Meneteltiin esimerkissä 4 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta käytettiin liuottimena tolueenin ja di-metyyliformamidin 40:2-seosta (tilavuussuhde).
Reaktioseos kuumennettiin 100°C:seen 20 tunniksi ja näin saatu vastaava esteri hydrolysoitiin keittämällä lä sitä palaustusjäähdyttäen 15 tuntia 12 N HClrssä. Hapon raakatuote liuotettiin ammoniakkiin ja saatiin näin ammoniummonosuola; sp : 103 - 110°C.
Samalla tavalla vaihdellen käytettävää disulfidia saatiin dekyylitiometyleenidifosfonihappo t-butyyliamiini-15 disuolanaan erotettuna (SR 41 457). Sp : 170 - 175°C.
Esimerkki 13 ( 2-hydroksi-etyylitio)-metyleenidifosfonihappo, tertiobu-tyyliamiinin disuola (SR 41 313) 20 (I) Rjl = H; n = O; R2 = -(CH2)15~CH3 a) Kuumennettiin 70°C:seen 1 minuutin ajaksi seos, joka sisälsi 35 g di-(2-hydroksi-etyyli)-disulfidia, 80 ml 3,4-dihydro-2H-pyraania ja 0,1 g paratolueenisulfoni-happoa.
25 Reaktioseos jäähdytettiin 40°C:seen ja sitä se koitettiin 10 minuuttia. Sen jälkeen seos kaadettiin 200 ml:aan vettä ja uutettiin eetterillä. Eetteriliuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 71 g disulfidia, jonka molemmat alkoholiryhmät oli suojattu 3,4-di-30 hydro-2H-pyranyylieetterin muodossa.
b) Edellä saadun disulfidin kondensointi metylee-nidifosfonihapon tetraisopropyyliesterin kanssa suoritettiin esimerkin 5 tekniikalla 20°C:ssa 3 tunnin aikana.
c) Edellisessä vaiheessa saatu tuote (18 g) 35 liuotettiin 150 ml:aan metanolia ja lisättiin 2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Reaktioseosta keitettiin palautus- 20 75830 jäähdyttäen 1 tunti, konsentroitiin metanoli ja kaadettiin seos 200 ml:aan vettä. Uutettiin kaksi kertaa mety-leenikloridilla, kuivattiin liuos ja haihdutettiin se kuiviin. Näin saatiin 13 g esteriä, josta suojaryhraät oli 5 poistettu.
d) Esteri saippuoitiin esimerkissä 4 esitetyllä tavalla keittäen sitä palautusjäähdyttäen 6N kloorivety-hapon kanssa 16 tunnin ajan.
Näin saatu happo käsiteltynä tertiobutyyliamii-10 nilla etanolissa antoi disuolan SR 41 318; sp : 168°C.
Esimerkki 14
Metyylitio-metyleenidifosfonihapon dinatriumsuola (SR 41 553) (I) R = H? n = O; R2 = CH3 15 Liuotettiin 5 g metyylitiometyleenidifosfonihap- poa (esimerkki 4) 50 ml:aan tislattua vettä, johon oli liuotettu 1,3 g natriumhydroksidia.
Liuos suodatettiin ja lisättiin sitten 200 ml metanolia ja jätettiin kiteytymään. Saostuma erotetttiin 20 linkoamalla ja pestiin metanolilla. Tuote kuivattiin 80° C:ssa vakuumissa ja saatiin näin natriumdisuola, joka kiteytyi puolen molekyylin kanssa vettä; sp> 270°C.
Esimerkki 15 25 2-bentsotiatsolyyli-tiometyleenidifosfonihappo, tertiobu- tyyliamiinin trisuola (SR) 41 481) 30 (I) * ° ' * ** ‘ a) di-(3-bentsotiatsolyyli)-disulfidi Liuokseen, joka sisälsi 30 g 2-merkapto-bentso-tiatsolia ja 1,6 g natriumhydroksidia 800 ml:ssa absoluut-35 tista etanolia, lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 20 g jodia ja 115 g kaliumjodidia 400 ml:ssa vettä. Lisävk-
II
21 75830 sen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja erotettiin saostuma sen jälkeen linkoamalla ja pestiin se ensin etanolilla ja sitten eetterillä .
5 Kuivaamalla saatiin 23 g disulfidia; sp : 174°C.
b) Edellä saatu disulfidi kondensoitiin metylee-nidifosfonihapon tetrametyyliesterin kanssa esimerkin 5 mukaisella tekniikalla (kuumennus 20°C:seen 2 tunniksi).
c) Liuokseen, joka sisälsi 6,5 g edellä saatua 10 tetrametyyliesteriä 80 mlrssa hiilitetrakloridia, lisättiin typpikaasukehässä 10°C:een lämpötilassa 7 ml trime-tyylisilyylibromidia ja sekoitettiin 30 minuuttia tässä lämpötilassa.
Lisättiin 10 ml vettä, erotettiin vesifaasi ja 15 pestiin se eetterillä. Haihduttamalla vesifaasi saatiin 4 g haluttua happoa. Tämä muutettiin trisuolaksi t-butyy-liamiinin avulla etanolissa; sp : 202 - 204°C.
Samalla tavalla käyttäen di-(2-tienyyli)-disul-20 fidia saatiin lopuksi 2-tienyyli-tiometyleenidifosfoni- happo tertiobutyyliamiinitrisuolana, joka kiteytyi 2 vesi-molekyylin kanssa (SR 41 549); sp : 210°C.
Esimerkki 16 25 4- (metyylitio)-1,1-butylideenidifosfonihapon t-butyyli- ammoniumsuola (I) R1 = H; n = 3:R2 = CH3 a) 3-butenyyli-l,1-dieenidifosfonihapon tetraiso-propyyliesteri 30 Seokseen, joka sisälsi 6,8 g metyleenidifosfoni- hapon tetraisopropyyliesteriä ja 20 ml tolueenia, lisättiin 10°C:ssa 5 minuutinaikana 0,5 g natriumhydridiä. Sekoitettiin 15°C:ssa 1 tunnin ajan ja lisättiin sitten 15,5 ml allyylibromidia ja jatkettiin sekoitusta 20°C:ssa 35 20 tunnin ajan.
75830
Reaktioseos sekoitettiin 100 ml:aan isopropyyli-eetteriä ja 50 ml:aan vettä. Orgaaninen faasi erotettiin dekantoimalla ja pestiin se kolme kertaa 50 ml :11a vettä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin öljymäinen 5 tuote (4,5 g), joka sitten tislattiin vakuumissa; kp/0,02 mm/Hg : 103 - 110°C.
b) 4-(metyylitio)-1,1-butylideenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri
Kuumennettiin 130°C:seen autoklaavissa 20 tunnik-10 si seos, joka sisälsi 4,5 g edellä saatua tuotetta, 50 ml metyylimerkaptaania ja 0,1 g bentsoyyliperoksidia.
Reaktion päätyttyä reaktioseos tislattiin vakuumissa erittäin vähäisessä paineessa ja koottiin fraktio (3,6 g), joka tislautui 120 - 130°C:ssa paineen ollessa 15 2 x 10 ~*mm/Hg.
c) Keitettiin palautusjäähdyttäen 14 tuntia seosta, joka sisälsi 3,6 g edellä saatua esteriä ja 14 ml 3N kloorivetyhappoa. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja otettiin jäännös sitten talteen 30 ml saan vettä ja 30 20 ral:aan eetteriä.
Vesifaasi erotettiin, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin uudelleen kuiviin. Jäännös otettiin talteen 20 ml:aan etanolia ja käsiteltiin 2,5 ml :11a tertio-butyyliamiinia. Lisäämällä 20 ml eetteriä saatiin 1,4 g 25 haluttua suolaa; sp : 190°C.
Esimerkki 17 5-merkapto-l,l-pentylideenidifosfoninappo, t-butyvliamij-nin disuola (SR 41 527) 30 Menetellen kuten esimerkissä 4 käyttöen lähtöai neina metyleenidifosfonihapon tetraetyyliesteriä ja 4-asetyylitio-l-bromibutaania valmistettiin 5-asetyylitio- 1,1-pentylideenidifosfonihapon tetraetyyliesteri öljymäi-senä tuotteena.
Il 23 75830 Näin saatu esteri käsiteltiin 12 N HCl:llä 7 tunnin aikana esimerkissä 9 esitetyllä tavalla. Esteri-ryhmät ja tiolin asetyyliryhmä hydrolysoitiin ja päästiin näin yhdisteeseen SR 41 527, joka erotettiin t-butyylia-5 miinin disuolana; sp: 160°C.
Esimerkki 13 7-(l-metyyli-2-imidatsolyyli-tio)-1,1-heptylideenldifos-fonihappo, tertiobutyyliamiinin disuola 10 (SR 42 132) a) Valmistettiin 7-bromi-l,1-heptylideenidifos-fonihapon tetraisopropyyliesteri esimerkissä 16 a) esitetyllä tavalla käyttäen 1,6-dibromiheksaania.
b) Kuumennettiin 80°C:seen 2 tunniksi liuos, 15 joka sisälsi 10 g edellä saatua bromijohdannaista, 2 g 2-merkapto-l-metyyli-imidatsolia ja 0,3 g natriumhydrok-sidia 50 ml:ssa 96-prosenttista etanolia.
Seos haihdutettiin kuiviin, otettiin jäännös talteen veteen ja uutettiin eetterillä. Liuos pestiin 20 natriumhydroksidin 3 N liuoksella ja sen jälkeen vedellä.
Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Tuote puhdistettiin kromatografisesti silikagee-lipylväällä eluoiden metyleenikloridin ja metanolin seok-25 sella, tilavuussuhde 98:2. Näin saatiin 4 g haluttua esteriä .
c) Hydrolysointi suoritettiin 12 N kloorivety-napolla keittäen palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Haluttu tuote erotettiin tertiobutyyliamiinidisuolana; 158 - 162°C.
30 Esimerkki 19 5-(4 — fluori-fenyylitio)-1-hydroksi-l,1-pentylideenidifos-fonihapon tetraetyyliesteri (SR 41 906) 12,1 g:aan 5-(4 —fluori-fenyylitio)-valeryyliklo-35 ridia lisättiin typpikaasukehässä ja 30°C:ssa samalla koko ajan sekoittaen 8,8 g trietyylifosfiittia. Sekoitusta 24 75830 jatkettiin 3 tuntia 35°C:ssa ja jäähdytettiin reaktio-seos sitten 0°C:seen ja lisättiin 10 minuutin aikana seos, joka sisälsi 0,45 ml dibutyyliamiinia ja 6,5 ml dietyylifosfiittia. Jatkettiin sekoitusta 1 tunnin ajan 5 5°C:ssa ja lisättiin sitten 20 ml kloorivetyhapon 1 N liuosta ja 100 ml etyylieetteriä. Sekoituksen jälkeen eetterifaasi erotettiin ja uutettiin vesifaasi uudelleen 100 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin 10 liuottimet vakuumissa.
Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika-geelipylväällä eluoiden metyleenikloridin ja etanolin seoksella, tilavuussuhde 95:5.
Näin saatiin haluttu tuote värittömänä öljynä 15 (8,7 g). Ohutlevykromatografia silikageelilevyllä:
Rf : 0,40 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 95:5).
Samalla tavalla, mutta vaihdellen käytettävää happokloridia ja/tai fosfiittia, valmistettiin seuraavaan taulukkoon kootut tuotteet (I) .
Il 25 7 5 8 3 0
Taulukko V
ft,0^ 0 OH 0 , OR.
1 Il I II / 1
P-0-C
K.O^ (CT.) OR, 1 j 1 n i
S
t _______s_ ~ " I ”Ohutlevvkror.iatograf ia koodinunerc ^ R2 n siiikageelilevyllä I | Väritön öljy, Rf=U,40 j i i (ctyyliasetaatti- I SR ή 1962 j -CH3 -(CH2)4*CH3 3 etanoli, 80-20, j j tilavuussuhde) j _ Väritön öljy, R£=0,3 I SR 41963 | -C H_ 2 (etyyliasetaatti- I 25 \ / etanoli, 9o-a, I __ I__tilavuussuhde)_ j j I ^3 Väritön öljy, Rf=0,3 ! SR 42292 i -C H*. | —C-CH 1 (etyyliasetaatti- ! I L 5 i ' J etanoli, 93-5, ! | ! 3 tilavuusuhde) j Väritön öljy, Rf=0,5 I // \\ , (etyyliasetaatti- | SR il» -CjHj -fVci, « «anon, 90-10, J j tilayuusuhde) Öljy, Rf = 0,34 i /} λ (etvvliasetaatti- SR 41876 -C2H5 Cl 3 etanoll, 95-5, } tilavuusuhde) j Cl Väritön öljy, Rf=0,2f I N-(etyyliasetaatti- SR 92295 -C2H5 h J| J “ etanoli, 95-5, ( tilavuusuhde)
! | Väritön öljy, Rf=0,3C
(etyyliasetaatti- SR 42014 "^2^5 . ~^^2^2'^3 ^ etanoli, 95-5, ! tilavuusuhde) j Väritön öljy, Rf=0,2: | (etyyliasetaatti- SR 42089 -C,Hc j CH- 10 j etanoli, 95-5, 2-3 3 j tilavuussuhde) ' _i_i__: 26 75830
Esimerkki 20 5- (2-pyridyyli-tio)-1-hydroksi-l>1-pentylideenidifosfoni-hapon tetraetyyliesteri (SR 42 090) 5 a) Valmistettiin 5-bromi-l-hydroksi-pentylideeni- fosfonihapon tetraetyyliesteri esimerkissä 19 kuvatulla tekniikalla käyttäen 5-bromi-valeryylikloridia happoklo-ridina.
Tämä tuote erotettiin öljymäisenä.
10 Ohutlevykromatografia silikageelilevyllä:
Rf: 0,4 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 80:20).
b) 0°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 4,4 g edellä saatua tuotetta 5 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 15 minuutin aikana 2,2 g 2-merkaptopyridiiniä 15 ja 2 g 1,5-diatsa-(5,4,0)bisyklo-5-undekeeniä sekoitettuna 6 ml:aan asetonitriiliä. Sekoitettiin 1 tunti 0°C:ssa ja puhdistettiin tuote kromatografisesti silikageelipylvääl-lä (150 g). Metyleenikloridilla suoritetun pesun jälkeen eluoitiin metyleenikloridin ja etanolin seoksella, tila-20 vuussuhde 95:5.
Haluttu tuote saatiin kellertävänä öljynä. Ohutlevykromatografia silikageelilevyllä:
Rf: 0,15 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 95:5).
Samalla tavalla, mutta korvaten kohdan a) 5-bromi-25 valeryylikloridi 6-bromi-heksanoyylikloridilla, saatiin 6- bromi-l-hydroksi-l,1-heksylideenidifosfonihapon dietyy-liesteri.
Tämä tuote käsiteltiin kohdassa b) esitetyllä tavalla 5-kloori-2-merkapto-bentsotiatsolilla, jolloin 30 saatiin 6-/T5-kloori-2-bentsotiatsolyyli)-tio/-l-hydroksi- 1,1-heksylideenidifosfonihapon tetraetyyliesteri (SR 42 294) värittömänä kiinteänä aineena; sp: 72°C (isopropyylieetteri).
It 27 758 30
Esimerkki 21 4- (4-kloori-fenyylitio)-1-hydroksi-l,1-butylideenidifos-fonihappo, tertiobutyyliamiinin disuola (SR 41 903) 5 Keitettiin palautusjäähdyttäen typpikaasukehässä 12 tunnin ajan seosta, joka sisälsi 5 g 4-(4-kloori-fenyy-litio)-1-hydroksi-l,1-butylideenidifosfonihapon tetraetyy-liesteriä ja 50 ml 12 N kloorivetyhappoa. Reaktioseos haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa ja liuotettiin jäännös 10 sitten 100 ml:aan tislattua vettä ja pestiin liuos kaksi kertaa 100 ml :11a eetteriä. Vesifaasi haihdutettiin kuiviin. Jäännökseksi saatiin väritön kiinteä aine, joka liuotettiin 30 ml:aan isopropanolia ja käsiteltiin 3,6 ml :11a tertiobutyyliamiinia. Saostuma erotettiin linkoamalla ja 15 pestiin isopropanolilla, asetonilla ja lopuksi eetterillä.
Vakuumissa kuivaamalla saatiin väritön kiinteä tuote (4 g); sp : 202 - 205°C (hajoaa) .
Samalla tavalla käyttäen lähtöaineena esteriä SR 42 090 (esimerkki 20) saatiin 5-(2-pyridyyli-tio)-1,1-20 pentylideenidifosfonihappo, joka erotettiin vapaana happo na (SR 42 099); sp : 194 - 7°C (isopropanoli).
Esimerkki 22 5- (4 —fluori-fenyylitio)-1-hydroksi-l,1-pentylideenidifos- 25 fonihappo, tertiobutyyliamiinin disuola (SR 41 909) 10°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi esteriä SR 41 906 (esimerkki 19) 15 ml:ssa hiilitetraklo-ridia, lisättiin samalla koko ajan sekoittaen 5 ml trime-30 tyylibromisilaania ja jätettiin seos 40 tunniksi 25°C:seen.
Lisättiin 40 ml vettä ja sekoitettiin 1 tunti. Vesifaasi erotettiin dekantoimalla ja pestiin 2 kertaa 30 ml:11a metyleenikloridia. Vesifaasi haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös otettiin talteen 30 ml:aan vettä ja haih-35 dutettiin uudelleen kuiviin vakuumissa.
ι: _________ 28 75830
Siirappimainen jäännös muutettiin dibutyyliamiini-suolaksi esimerkissä 21 esitetyllä tavalla. Lopuksi saatiin väritön kiinteä tuote; sp:211 - 5°C.
Samalla tavalla käyttäen lähtöaineina edellä saa-5 tuja eri estereitä valmistettiin seuraavan taulukon hapot.
29 75830
Taulukko VI
HO. O OH 0 ✓OH
\ Il I II
J^P— C-
(CH ) ^ OH
I L n 5 I
RZ
[Koodinumero n Erotettu tuote j Ominaispiirteet f/ \V tertiobutyyliamiinin disuola
SR 42142 10 -^y_cH3 sp. : 242-246°C
i— ___2—-__ ! sr 42097 10 -CH tertiobutyyliamiinin disuola 3 sp. : 195-200°C (hajoaa)
Cl L
vapaa happo, kiteytyy yhden SR 42304 5 |l 1' J vesimolekyylin kanssa
i jsp. : 205—208 C
i___ ! 2,5 tertiobutyyliamiini- j SR 42015 5 -CH_CH_CH, molekyylin kanssa kiteytynyt I 223 suola; sp.: 202-205°C (haj.)
Xi Cl Y vapaa happo
sp. : 165-168°C
'__ ^ l / " \ ^ . // Λ „ fdinatriumsuola
SR ^2016 4 ~\_/~CH3 sp. 300°C
1 CHj tertiobutyyliamiinin suola i SR 42293 1 -C-CH (15¾¾¾0). . v j | i sp. : 220-22o C (najoaa) CH3 tertiobutyyliamiinin suola SR 41961 3 -(CH,) -CH (1,5 molekyyliä)
H S sp. : 175-178°C
/7~T\ vapaa happo
SR 42017 2 —V sp. : 145-14S°C
30 75830
Keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat hyvin käytettäviksi tulehdusta vastustavina ja reumatismia vastustavina lääkkeinä ja niiden farmakologiset ominaisuudet on todistettu seuraavalla tavalla.
5 Tutkimus in vitro
In vitro -tutkimus perustuu siihen seikkaan, että rustosolut erittävät viljelmässä neutraaleja proteinaase-ja, kun niitä on stimuloitu vatsakalvon makrofagien ja veren yksitumaisten solujen tuottamalla tekijällä.
10 Tämän tyyppisen stimulaation esiintyminen reumaat tisissa sairauksissa on osoitettu selvästi lukuisissa julkaisuissa .
Kokeen periaatteena on siis tutkia neutraalien proteinaasien erittymistä stimuloiduilla rustosoluilla, 15 jotka on käsitelty tutkittavilla tuotteilla verrattuna erittymiseen sellaisilla stimuloiduilla rustosoluilla, joita ei ole käsitelty.
Koemenettely oli seuraavanlainen.
Rustosolujen valmistaminen 20 Rustosolut erotettiin vasikan nenän väliseinän rustosta tai kaniinin nivelrustosta entsymaattisesti liuottamalla ja niistä muodostettiin viljelmä, jossa miljöönä oli 10 % vasikan seerumia sisältävä DMEM solutiheyden 15 ollessa 5 x 10 solua 10 cm:n Petrimaljaa kohden. Miljöö 25 uusittiin aina 48 tunnin välein.
Viikon viljelmän jälkeen soluista tehtiin alavil-jelmä trypsiini-ADTAzlla käsittelemällä. Soluista muodostettiin uudelleen viljelmä, jossa alustana oli 10 % vasikan sikiön seerumia sisältävä DMEM tiheyden ollessa 2 x 105 30 solua yhtä 16 mm:n maljaa kohden. 3 päivän kuluttua viljelmät yhdistettiin.
Vatsakalvon makrofagien hallittavissa olevan miljöön valmistaminen
Kaniinin vatsakalvon makrofagit saatiin menetel-35 mällä, jonka ovat kuvanneet DESHMUKH-PHADKE et coll., Biochemical Biophysical Reseach Communication, 85, 490 - 6, (1978).
Il 31 75830
Ihraisen veren yksitumaisia soluja valmistettiin ja viljeltiin DAYERin et coll. menetelmällä/The Journal of Immunology, 124 , 1712 - 1720 (1980),7.
Viljelyn jälkeen miljöö, joka sisälsi "rustosoluja 5 stimuloivan tekijän" otettiin talteen, suodatettiin 0,22
Milliporella ja jäähdytettiin -20°C:seen.
Rustosolujen stimulointi
Viljelmiä yhdistettäessä rustosolujen miljöö vaihdettiin DMEM-miljööseen, joka sisälsi 1 % vasikan sikiön 10 seerumia ja johon oli lisätty 20 % rustosoluja aktivoivaa tekijää sisältävää miljöötä.
Tutkittavat tuotteet lisättiin viljelymiljööseen samanaikaisesti aktivointimiljöön kanssa sellaisena pitoisuutena, ettei tuotteen sytotoksisuudesta tai liukenemat-15 tomuudesta ole pelkoa. Kolmen päivän viljelyn jälkeen mil jöö otettiin talteen sen sisältämien neutraalien protei-naasien pitoisuuden analysoimiseksi.
Neutraalien proteinaasien analysointi Käytettiin tutkimusmenettelyä, jonka ovat kuvan-20 neet VAES et coll., Biochemical Journal, 172 261 (1978) .
Keksinnön eri tuotteilla saadut tulokset on koottu taulukkoon 7. Ne on ilmaistu neutraalien proteinaasien erittymisen prosentuaalisena estymisenä stimuloiduilla rustosoluilla, jotka oli käsitelty tutkittavilla tuotteil-25 la verrattuna vastaavaan erittymiseen sellaisilla stimu loiduilla rustosoluilla, joita ei ollut käsitelty tuotteilla .
15 vuorokauden kuluttua joukosta erotettiin ne eläimet, joilla ilmeni selvimpiä niveltulehduksen oireita. 30 Nämä rotat jaettiin 5 rotan ryhmiin, minkä jälkeen kukin ryhmä käsiteltiin tutkittavalla tuotteella antamalla sitä 10 mg/kg päivässä 6 päivänä viikossa ihon kautta. Yksi ryhmistä sai vain pelkkää liuotinta ja toimi näin vertailuryhmänä .
35 3 viikon käsittelyn jälkeen eläimet surmattiin ja kunkin yksilön oikea takakäpälä leikattiin nilkkanivelen kohdalta ja punnittiin.
75830 32
Kullekin ryhmälle määritettiin näiden painojen keskiarvo ja standardipoikkeama.
Kunkin tuotteen aktiivisuus on ilmaistu käsiteltyjen niveltulehdusta potevien rottien käpälän keskimää-5 räisen painon prosentuaalisena vaihteluna verrattuna vertailuryhmän rottien artriittisen käpälän keskimääräiseen painoon.
Keksinnön eri tuotteilla saadut tulokset on koottu taulukkoon 8.
10 Taulukko VII
Tuotteen koo- Rustosoluvil j el- tuotteen koodi- Rustosoluviljelmä dinumero mä estymis-% numero estymis-% 15 SR 41036 72 + 8 SR 41319 85 + 1 SR 41100 20 + 1 SR 41179 75 + 7 SR 41421 97+2 SR 41264 50 + 10 SR 41457 95+3 SR 41263 90+1 SR 41453 40 + 2 SR 41480 56+9 20 SR 41266 68 + 8 SR 41481 74 + 9 SR 41344 31+6 SR 41177 69 + 4 SR 41482 83+6 SR 41342 99+1 SR 41456 98+2 SR 41388 90+1 SR 41908 82 + 2 SR 41960 55 +4 25 SR 41689 90 + 3 SR 41690 97 + 1 SR 41688 94+1 SR 42249 92+4 SR 41549 50+4 SR 41687 89+2 SR 41527 54+3 SR 41959 79+2 SR 41625 92+0 SR 42099 50+5 30 -—_______
In vivo -tutkimus; Vieraan aineen aiheuttama niveltulehdus
Mycobacterium-ruiske saa rotalla aikaan eräiltä 25 ominaisuuksiltaan ihmisellä esiintyvää reunaattista niveltulehdusta muistuttavan polyartriitin.
Il 33 7 5 8 3 0
Koemenettely
Keskimäärin 150 g painaville urospuolisille Sprague-Dawlwy -rotille annettiin ihonsisäisesti häntään ruiskeena Mycobacterium tuberculosis-suspensiota (0,4 mg 5 0,05 ml:aa paraffiiniöljyä kohti).
Viidentoista vuorokauden kuluttua eläimillä ilmeni erittäin selviä niveltulehduksen oireita.
Taulukko VIII
10 Tuotteen Niveltulehdus Tuotteen Niveltulehdus koodinro Käpälän paino koodinro Käpälän paino estymis-% estymis-% SR 41036 23 SR 41319 29 SR 41100 37 SR 41452 15 15 SR 41421 55 SR 41272 25 SR 41454 33 SR 41179 25 SR 41453 58 SR 41264 43 SR 41266 29 SR 41263 19 SR 41344 35 SR 41273 39 20 SR 41388 42 SR 41552 36 SR 41482 41 SR 41689 31 SR 41690 35 SR 41319 35 SR 41688 38 SR 41549 34 SR 41480 40 SR 41481 40 25 SR 41342 38 SR 41 687 38 SR 41527 34 SR 41959 60 SR 41341 24 SR 42017 49 SR 41961 53 SR 41903 55 SR 41903 55 SR 42016 48 30 SR 41909 53 SR 42099 44 SR 42015 47 SR 42097 50 34 7 5 8 3 0
Lisäksi keksinnön mukaiset tuotteet ovat varsin vähän myrkyllisiä.
Niitä voidaan käyttää tautien hoidossa ihmisillä tulehdusperäisten taudintilojen ja erityisesti niveltuleh-5 dustilojen hoitoon. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan etenkin käyttää reumaattisen polyartriitin hoitoon.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla suun kautta, endorektaalisti ja parenteraalisesti annettaviksi soveltuvissa annostusmuodoissa.
10 Tällöin kysymykseen voivat tulla etenkin kapselit ja tabletit, jotka sisältävät pääasiallista vaikuttavaa ainetta 10 - 500 mg yksikköä kohden.
Tuotteiden päivittäinen annostus aikuisilla voi olla 100 mg - 5 g:n luokkaa päivässä useampiin annoskertoi-15 hin jaettuna.
Esimerkkinä voidaan valmistaa seuraavanlainen ga-leeninen yhdistelmä:
Kapselit CM 41 421 200 mg 20 Aerosil 1 mg
Magnesiumstearatti 3 mg STARX 1500 -tärkkelys 9 6 mg 300 mg
II

Claims (6)

35 75830
1. Il 13 II / 1 p—C-P I Rl0^ «Li X°R1 I n 10 s R2 jossa R^ on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä 15 suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä; R2 on vetyatomi; alkyyliryhmä, joka voi olla substituoi-tu hydroksi- tai tioli- tai fenyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, alkoksikarbonyyliryh- / Zl 20 mällä, tai ryhmällä -N , jossa Z. ja Z~ toisistaan ^Z2 riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyli- ryhmää; fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai yhdellä tai useam- 25 maila nitro-alempi alkyyli-, alempi alkoksi- tai trifluo- rimetyyliryhmällä, NH2-, COOH- tai COO-alkyyliryhmällä; X Z1 H / 1 ryhmä -C-N , jossa X on happi- tai rikkiatomi ja Z2
30 Z^ ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä; 5 - 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka voi sisältää 1 tai 2 typpi-tai rikkiatomia, ja joka voi olla substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä; bentseenirenkaan kanssa kondensoitu 5-jäseninen syklinen ryhmä, jonka kaava on
35. R4 jossa X on happiatomi, NH-ryhmä tai rikkiatomi ja R^ on 75830 36 vety- tai halogeeniatomi, edullisesti klooriatomi; on vetyatomi tai hydroksiryhmä; n on kokonaisluku 0-10, sillä edellytyksellä, että - n ei ole 0, kun R3 = OH;
5. R_ ei ole metyyli- tai pyridyyliryhmä, kun R, = R- = H ja ö-0P . - R2 ei ole ryhmä, jossa Q on halogeeniatomi tai nitro- tai trifluorimetyleeniryhmä, P on metyyli- tai etyy-liryhmä kun R^ on metyyli tai etyyliryhmä, R^ = H ja n on 0;
10. R2 ei ole fenyyliryhmä, kun Rj on etyyliryhmä, R^ = H ja n = 0; - R2 ei ole alkyyli- tai substituoimaton fenyyliryhmä, kun R^ = OH ja n = 1; sekä sellaisten mainittujen johdannaisten epäorgaanisten 15 ja orgaanisten emästen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, joissa R = H, tunnettu siitä, että a) metyleenidifosfonihapon alempi alkyyliesteri muutetaan vastaavaksi natrium- tai kaliumjohdannaiseksi, 20 joka saatetaan reagoimaan yhdisteen R2~S-S-R2, R2SC1 tai Hai-(CH2)n~S-R2 kanssa, joissa R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on vetyatomi, tai b) metyleenidifosfonihapon alempi alkyyliesteri 25 saatetaan reagoimaan allyylihalogenidin kanssa, ja näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan tiolin kanssa, jonka kaava on SHR2, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa n on 3, tai c) happokloridi, jonka kaava on R2S-(CH2)n~COCl, 30 jossa R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trialkyylifosfiitin kanssa lämpötilassa 20 -50°C, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan dialkyylifosfiitin kanssa sekundäärisen amiinin läsnäollessa lämpötilassa 0 - 20°C, sellaisen kaavan I mukai-35 sen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on hydroksiryhmä, tai d) happokloridi, jonka kaava on Hai(CH2)n~COCl, saatetaan reagoimaan trialkyylifosfiitin kanssa lämpötilassa 20 - 50°C, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan dialkyylifosfiitin kanssa sekundäärisen II 37 75830 amiinin läsnäollessa lämpötilassa 0 - 20°C, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan tiolin kanssa, jonka kaava on RgSH, liuottimessa, kuten aseto-nitriilissä, ja 1,5-diatsobisyklo(5,4,0)undek-5-eenin 5 läsnäollessa, sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen saa miseksi, jossa on hydroksiryhmä; ja että näin saatu yhdiste haluttaessa saippuoidaan tai muutetaan suolaksi.
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mety-leenidifosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden 5 kaava on R, 0 o Ro O OR,
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että natrium- tai kaliumjohdan- nainen saatetaan reagoimaan yhdisteen R2~S-S-R2 kanssa liuottimessa, kuten tolueenissa tai dimetyyliformamidis-sa, lämpötilassa, joka on 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natrium- tai kaliumjohdan-nainen saatetaan reagoimaan yhdisteen Hai-(CH2)n~S-R2 kanssa liuottimessa, kuten tolueenissa tai dimetyyliform-amidissa, lämpötilassa, joka on 20°C:n ja liuottimen kie-20 humispisteen välillä. 38 7 5 8 3 0
FI832758A 1982-07-29 1983-07-29 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara metylendifosfonsyraderivat. FI75830C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8213250A FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1982-07-29 Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
FR8213250 1982-07-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832758A0 FI832758A0 (fi) 1983-07-29
FI832758A FI832758A (fi) 1984-01-30
FI75830B FI75830B (fi) 1988-04-29
FI75830C true FI75830C (fi) 1988-08-08

Family

ID=9276447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832758A FI75830C (fi) 1982-07-29 1983-07-29 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara metylendifosfonsyraderivat.

Country Status (35)

Country Link
US (2) US4746654A (fi)
EP (1) EP0100718B1 (fi)
JP (1) JPS5942395A (fi)
KR (1) KR910000726B1 (fi)
AR (2) AR242393A1 (fi)
AT (1) ATE30235T1 (fi)
AU (1) AU566880B2 (fi)
CA (1) CA1267650A (fi)
CS (1) CS252463B2 (fi)
CZ (1) CZ419191A3 (fi)
DD (1) DD213670A5 (fi)
DE (1) DE3374062D1 (fi)
DK (1) DK170342B1 (fi)
DZ (1) DZ562A1 (fi)
EG (1) EG15968A (fi)
ES (1) ES8403923A1 (fi)
FI (1) FI75830C (fi)
FR (1) FR2531088B1 (fi)
GR (1) GR79597B (fi)
HU (1) HU190454B (fi)
IE (1) IE56343B1 (fi)
IL (1) IL69347A (fi)
LU (1) LU88723I2 (fi)
MA (1) MA19858A1 (fi)
NL (1) NL960007I2 (fi)
NO (2) NO164712C (fi)
NZ (1) NZ205061A (fi)
OA (1) OA07507A (fi)
PH (1) PH22082A (fi)
PL (2) PL142022B1 (fi)
PT (1) PT77122B (fi)
SG (1) SG18588G (fi)
SU (2) SU1333240A3 (fi)
YU (1) YU45143B (fi)
ZA (1) ZA835578B (fi)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
PH27078A (en) * 1984-12-21 1993-02-01 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates
US5641762A (en) * 1985-05-02 1997-06-24 Research Corporation Technologies, Inc. Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
DE3770982D1 (de) * 1986-04-24 1991-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
KR880011136A (ko) * 1987-03-11 1988-10-26 모리오까 시게오 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
DE3805663A1 (de) * 1988-02-24 1989-09-07 Henkel Kgaa Oxaalkanpolyphosphonsaeuren, ihre verwendung als thresholder sowie diese verbindungen enthaltende, komplexierend wirkende zusammensetzungen
CH675422A5 (fi) * 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
FR2629716B1 (fr) * 1988-04-07 1991-07-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP3021035B2 (ja) * 1988-11-01 2000-03-15 アーク・デベロップメント・コーポレーション ホスホン酸及び分離におけるその使用
US5154843A (en) * 1989-02-08 1992-10-13 The Lubrizol Corporation Hydroxyalkane phosphonic acids and derivatives thereof and lubricants containing the same
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5220021A (en) * 1989-04-03 1993-06-15 The Upjohn Company Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
DE69023844T2 (de) * 1989-09-06 1996-06-20 Merck & Co Inc Acyloxymethylester der Bisphonsäuren als Knochenresorptions-Inhibitoren.
EP0438375B1 (de) * 1990-01-18 1995-12-27 Ciba-Geigy Ag Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
AU8495091A (en) * 1990-08-21 1992-03-17 Upjohn Company, The Bisphosphonic acid derivatives as anti-arthritic agents
EP0561948B1 (en) * 1990-12-07 1995-04-05 The Upjohn Company Phosphonic acid derivatives useful as antiinflammatory agents
ATE133677T1 (de) * 1990-12-19 1996-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonsäurederivate, ihre produktion und ihre verwendung
IT1244698B (it) * 1991-02-01 1994-08-08 Gentili Ist Spa Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale
EP0590009B1 (en) * 1991-06-19 1998-03-18 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphates as anti-inflammatory agents
EP0521622B1 (en) * 1991-07-03 1997-08-13 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
CA2095128C (en) * 1991-09-05 1998-01-06 Norio Kawabe Methanediphosphonate derivative, its manufacturing process and its pharmaceutical applications
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
JPH06172372A (ja) * 1991-11-06 1994-06-21 Takeda Chem Ind Ltd スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
HUT72061A (en) * 1992-05-29 1996-03-28 Procter & Gamble Pharma Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque, and pharmaceutical preparations containing them
NZ253526A (en) * 1992-05-29 1997-01-29 Procter & Gamble Pharma Thio-substituted heterocyclic phosphonate derivatives and medicaments
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
EP0642519B1 (en) * 1992-05-29 2000-08-09 Procter & Gamble Pharmaceuticals Sulfur-containing phosponate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
DK0650361T3 (da) * 1992-06-30 1999-06-23 Procter & Gamble Pharma Sammensætninger til behandling af arthritis, hvilke sammensætninger indeholder phosphonater og NSAID'er
CA2111670A1 (en) * 1992-07-10 1994-01-20 Norio Kawabe A methanediphosphonic acid derivative, process for production thereof and use for pharmaceuticals
GB9215433D0 (en) * 1992-07-21 1992-09-02 Cmb Foodcan Plc Apparatus for stripping a drawn article from a punch
FR2694558B1 (fr) * 1992-08-05 1994-10-28 Sanofi Elf Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0654035B1 (en) * 1992-08-07 1997-08-20 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Phosphonoacetic esters and acids as anti-inflammatories
JPH08502287A (ja) * 1992-10-09 1996-03-12 ジ・アップジョン・カンパニー 抗炎症剤としてのピリミジンビスホスホン酸エステルおよび（アルコキシメチルホスフィニル）アルキルホスホン酸
JPH06135976A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Toray Ind Inc メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途
US5332728A (en) * 1992-11-23 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating a fungal infection
AU670337B2 (en) 1992-11-30 1996-07-11 Novartis Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
US6399592B1 (en) 1992-12-23 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss
CN1038033C (zh) * 1993-02-25 1998-04-15 东丽株式会社 甲基二膦酸化合物的制备方法
FR2703590B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .
US5854227A (en) * 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
KR100369929B1 (ko) * 1994-08-24 2003-04-08 도레이 가부시끼가이샤 메탄디포스폰산 화합물의 제조법
CA2223450A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Merck & Co., Inc. Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
WO1997012619A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-10 Novartis Ag Method of treating the navicular disease in horses
AU721320B2 (en) * 1996-10-09 2000-06-29 Elizanor Biopharmaceuticals, Inc. Diphosphonate therapeutic compounds
US8586781B2 (en) 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
CA2343027A1 (en) 1998-09-09 2000-03-16 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
FR2784031B1 (fr) * 1998-10-02 2002-02-01 Sanofi Elf Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries
CA2321864A1 (en) * 1998-12-25 2000-07-06 Toray Industries, Inc. Interleukin-6 production inhibitor
DE60041876D1 (de) 1999-07-23 2009-05-07 Philadelphia Children Hospital Polyurethanderivatzusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
AU2583901A (en) 1999-12-17 2001-06-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
US6965033B2 (en) * 1999-12-22 2005-11-15 Metabasis Therapeutics, Inc. Bisamidate phosphonate prodrugs
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
EP1383510B1 (en) * 2001-04-10 2012-10-17 MBC Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US6558702B2 (en) * 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
TWI315982B (en) * 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
MXPA04006027A (es) * 2001-12-21 2004-09-27 Procter & Gamble Metodo para el tratamiento de trastornos de los huesos.
CA2472578A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
AU2003226148A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-27 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
KR20140021045A (ko) * 2002-05-10 2014-02-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
WO2003103664A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-18 Merck Frosst Canada & Co. 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
WO2004029117A2 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 The Children's Hospital Of Philadelphia Derivatized polyurethane compositions which exhibit enhanced stability in biological systems and methods of making the same
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
JP4427453B2 (ja) * 2002-12-20 2010-03-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 高用量イバンドロネート製剤
US7408014B2 (en) * 2003-07-08 2008-08-05 The Children's Hospital Of Philadelphia Steroid lipid-modified polyurethane as an implantable biomaterial, the preparation and uses thereof
AU2004266740B2 (en) 2003-08-21 2010-08-26 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsin cysteine protease inhibitors
AU2004273672A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin D derivatives and a bisphosphonate
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
KR101388777B1 (ko) 2004-05-24 2014-04-23 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 킬레이팅제를 함유하는 비스포스포네이트의 고형의 장용 경구 투여 형태
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2006023515A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel thiazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US8697139B2 (en) 2004-09-21 2014-04-15 Frank M. Phillips Method of intervertebral disc treatment using articular chondrocyte cells
JP2008531691A (ja) 2005-03-02 2008-08-14 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド カテプシンｋ阻害組成物
EA200701997A1 (ru) * 2005-03-17 2008-02-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Композиция из наночастиц бисфосфоната
WO2006102603A2 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Medtronic, Inc. Modification of thermoplastic polymers
US8354446B2 (en) 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
EP2324041A4 (en) 2008-08-13 2012-06-13 Targanta Therapeutics Corp PHOSPHONIZED RIFAMYCINS AND ITS APPLICATION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF BONE AND JOINT INFECTIONS
WO2010143193A1 (en) 2009-06-11 2010-12-16 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof
FR2954320B1 (fr) 2009-12-17 2012-06-15 Cll Pharma Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels
US8791162B2 (en) 2011-02-14 2014-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
SI2731591T1 (sl) 2011-07-13 2021-02-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Liposomi ko-inkapsulirajoči bifosfonat in amfipatično sredstvo
CA2843885C (en) 2011-08-01 2020-03-10 Mbc Pharma, Inc. Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015054089A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
WO2015181676A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1302557B (fi) * 1963-04-09 1971-08-26
US3705191A (en) * 1970-04-13 1972-12-05 Monsanto Co Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3957858A (en) * 1970-04-13 1976-05-18 Monsanto Company Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3654151A (en) * 1970-04-13 1972-04-04 Monsanto Co Deflocculation of solid materials in aqueous medium
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
US4171373A (en) * 1974-01-07 1979-10-16 William H. Rorer, Inc. Ethynylbenzene compounds and derivatives thereof to treat pain, fever and inflammation
US4071584A (en) * 1977-01-03 1978-01-31 Monsanto Company Hydroxyphenylthiophosphoranylidene organophosphorus compounds
US4264582A (en) * 1978-07-31 1981-04-28 The Procter & Gamble Company Isobutylphenylacetate anti-inflammatory composition
JPS5598193A (en) * 1979-01-22 1980-07-25 Nissan Chem Ind Ltd Methylenediphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4330530A (en) * 1980-12-22 1982-05-18 The Procter & Gamble Company Anti-arthritic compositions and method using gold salts and organophosphonates
DE3365492D1 (en) * 1982-01-27 1986-10-02 Schering Ag Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NO164712C (no) 1990-11-07
AU566880B2 (en) 1987-11-05
OA07507A (fr) 1985-03-31
HU190454B (en) 1986-09-29
CS568883A2 (en) 1987-01-15
IE831716L (en) 1984-01-29
ES524495A0 (es) 1984-04-16
DK170342B1 (da) 1995-08-07
FI832758A (fi) 1984-01-30
PL142022B1 (en) 1987-09-30
NL960007I2 (nl) 1997-03-03
ES8403923A1 (es) 1984-04-16
AU1732483A (en) 1984-02-02
EG15968A (en) 1989-01-30
IL69347A (en) 1987-02-27
PH22082A (en) 1988-05-20
CZ419191A3 (en) 1993-10-13
PL141316B1 (en) 1987-07-31
NO164712B (no) 1990-07-30
LU88723I2 (fr) 1996-08-23
YU160083A (en) 1986-08-31
IL69347A0 (en) 1983-11-30
ATE30235T1 (de) 1987-10-15
FI75830B (fi) 1988-04-29
CA1267650A (en) 1990-04-10
SG18588G (en) 1988-09-30
SU1333240A3 (ru) 1987-08-23
PT77122B (fr) 1986-01-24
PT77122A (fr) 1983-08-01
YU45143B (en) 1992-03-10
EP0100718B1 (fr) 1987-10-14
GR79597B (fi) 1984-10-31
MA19858A1 (fr) 1984-04-01
DE3374062D1 (en) 1987-11-19
IE56343B1 (en) 1991-07-03
NL960007I1 (nl) 1996-09-02
KR910000726B1 (ko) 1991-01-31
DK336783A (da) 1984-01-30
KR840005459A (ko) 1984-11-12
FI832758A0 (fi) 1983-07-29
DZ562A1 (fr) 2004-09-13
JPH0429676B2 (fi) 1992-05-19
EP0100718A1 (fr) 1984-02-15
FR2531088B1 (fr) 1987-08-28
SU1367859A3 (ru) 1988-01-15
US4876248A (en) 1989-10-24
JPS5942395A (ja) 1984-03-08
NO832701L (no) 1984-01-30
FR2531088A1 (fr) 1984-02-03
US4746654A (en) 1988-05-24
NO1998011I1 (no) 1998-03-06
ZA835578B (en) 1984-04-25
PL243229A1 (en) 1984-07-16
AR242394A1 (es) 1993-03-31
NZ205061A (en) 1987-08-31
DD213670A5 (de) 1984-09-19
AR242393A1 (es) 1993-03-31
DK336783D0 (da) 1983-07-22
CS252463B2 (en) 1987-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI75830C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara metylendifosfonsyraderivat.
CH661437A5 (it) Bifosfonati farmacologicamente attivi, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
EP0033195B1 (en) Pyrimidine-2-sulphides and their s-oxides for use in medicine, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and such compounds when novel per se
US4312989A (en) Pharmacologically active amine boranes
AU653428B2 (en) Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
SK63493A3 (en) Novel bisphosphonic acids derivatives and process for its preparation
HUT56376A (en) Process for producing methylenediphosphonic acid derivatives and inflammation inhibitiors comprising same as active ingredient
AU657018B2 (en) Guanidinoalkyl-1, 1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use
US4876247A (en) Methlenediphosphonic acid derivatives, and antirheumatic pharmaceutical composition in which they are present and methods of using same
HU199151B (en) Process for producing bis-phosphonic acid derivatives
FI66369C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara p-2-tenoyl)fenylalkansyror och derivat av dessa
PT95166A (pt) Processo para a preparacao de derivados fosfolipidicos e de composicoes que os contem
FI75560B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(hydroxialkyltiometyl)pyridiner.
US4489069A (en) Substituted thiazolidinyl esters of mineral acids
PL158165B1 (pl) Sposób wytwarzania acylowych pochodnych hydroksypirymidyn PL PL PL PL
NO841486L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av hydroksylerte difenylazometin-derivater
CZ282524B6 (cs) Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek
US5565440A (en) Methane diphosphonic acid derivative, its production process and its pharmaceutical applications
CS247198B2 (cs) Způsob výroby derivátů kyseliny methylendifosfonové
JPS6050191B2 (ja) ５↓−フルオロウラシル誘導体
PL125682B1 (en) Process for preparing compounds with nitrogen atom in nodal position
JPH0469373A (ja) アルカンスルホンアニリド誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L65

Extension date: 20080729

ND Supplementary protection certificate (spc) granted
MA Patent expired

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: SANOFI-AVENTIS