FI75830B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara metylendifosfonsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara metylendifosfonsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75830B FI75830B FI832758A FI832758A FI75830B FI 75830 B FI75830 B FI 75830B FI 832758 A FI832758 A FI 832758A FI 832758 A FI832758 A FI 832758A FI 75830 B FI75830 B FI 75830B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- acid
- atom
- ester
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- -1 allyl halide Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 102100038520 Calcitonin receptor Human genes 0.000 claims 1
- 101710178048 Calcitonin receptor Proteins 0.000 claims 1
- 101150009276 SHR2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl-propan-2-yloxyphosphoryl]oxypropane Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)CP(=O)(OC(C)C)OC(C)C ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 101000693530 Staphylococcus aureus Staphylokinase Proteins 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N CHCl3 Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N bis(dimethoxyphosphoryl)methane Chemical compound COP(=O)(OC)CP(=O)(OC)OC XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- FKKVLRBGDJBEKG-UHFFFAOYSA-N (4-phenylsulfanyl-1-phosphonobutyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CCCSC1=CC=CC=C1 FKKVLRBGDJBEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SSFWRALQHVKBRP-UHFFFAOYSA-N (diethylcarbamothioyltrisulfanyl) n,n-diethylcarbamodithioate Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSSSC(=S)N(CC)CC SSFWRALQHVKBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEDWVNVYPXSFLZ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6-tridecafluorohexyl thiohypochlorite Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)SCl BEDWVNVYPXSFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRWUCXQPGUYPKG-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diethoxyphosphoryl)pentane Chemical compound CCCCC(P(=O)(OCC)OCC)P(=O)(OCC)OCC DRWUCXQPGUYPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKQYZCMBLDWDAR-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromohexylsulfanyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(SCCCCCCBr)C=C1 FKQYZCMBLDWDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AROCLDYPZXMJPW-UHFFFAOYSA-N 1-(octyldisulfanyl)octane Chemical compound CCCCCCCCSSCCCCCCCC AROCLDYPZXMJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKJFIERCXKKVFD-UHFFFAOYSA-N 1-[bis[di(propan-2-yloxy)phosphoryl]methylsulfanyl]-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)SC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YKJFIERCXKKVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJWVOQLJPNAQL-UHFFFAOYSA-N 1-[diethoxyphosphorylmethyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CP(=O)(OCC)OCC STJWVOQLJPNAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOVOULUMXXLOJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[(4-methylphenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SSC1=CC=C(C)C=C1 TZOVOULUMXXLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRQZWCLWENPKLS-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-[[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]disulfanyl]-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C([N+](=O)[O-])=CC=C1SSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 CRQZWCLWENPKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRYOZLKMXHUGKP-UHFFFAOYSA-N 1-phosphonopentylphosphonic acid Chemical compound CCCCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O IRYOZLKMXHUGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNFJDJUURJAICM-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4,6,6-hexaphenoxy-1,3,5-triaza-2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-triphosphacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound N=1P(OC=2C=CC=CC=2)(OC=2C=CC=CC=2)=NP(OC=2C=CC=CC=2)(OC=2C=CC=CC=2)=NP=1(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 RNFJDJUURJAICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTBTTYFYSGBQRB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-pyran-2-yloxy)-3,4-dihydro-2h-pyran Chemical compound O1C=CCCC1OC1OC=CCC1 DTBTTYFYSGBQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054266 2-mercaptobenzothiazole Drugs 0.000 description 1
- YOLFWWMPGNMXFI-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yldisulfanylthiophene Chemical compound C=1C=CSC=1SSC1=CC=CS1 YOLFWWMPGNMXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZSMSCYTCYQAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-1,3-benzothiazol-3-yldisulfanyl)-2h-1,3-benzothiazole Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2N1SSN1C2=CC=CC=C2SC1 HJZSMSCYTCYQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKHSJOKVSIIXGU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-phenylpropyldisulfanyl)propylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCSSCCCC1=CC=CC=C1 HKHSJOKVSIIXGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZPBSAOSSHPHM-UHFFFAOYSA-N 3-[bis[di(propan-2-yloxy)phosphoryl]methylsulfanyl]propylbenzene Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)SCCCC1=CC=CC=C1 SFZPBSAOSSHPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGLUZCZUKTKCC-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylsulfanylbenzene Chemical compound BrCCCSC1=CC=CC=C1 QKGLUZCZUKTKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNJDGNKHTMJKOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[bis[di(propan-2-yloxy)phosphoryl]methylsulfanyl]-1-nitro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 KNJDGNKHTMJKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVTGMRBTTHIUIC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)sulfanylpentanoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(SCCCCC(Cl)=O)C=C1 CVTGMRBTTHIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKRUMSWHDWKGHA-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCBr OKRUMSWHDWKGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKYDKCVZNMNZCM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3h-1,3-benzothiazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 NKYDKCVZNMNZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZUZJVLPAKJIBP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,2-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N=C(N)N=C2NNC=C21 BZUZJVLPAKJIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoyl chloride Chemical group ClC(=O)CCCCCBr HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KNJBKTLHWDZJID-UHFFFAOYSA-N CC(C)OP(=O)(C(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)SC(C(C(C(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)OC(C)C Chemical compound CC(C)OP(=O)(C(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)SC(C(C(C(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)OC(C)C KNJBKTLHWDZJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NMQISEPYZAMNQY-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxyethylsulfanyl(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OCCSC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O NMQISEPYZAMNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000003063 flame retardant Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSZKBWPMEPEYFU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(3-methoxy-3-oxopropyl)disulfanyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCSSCCC(=O)OC OSZKBWPMEPEYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- ABARMQVSPZAYRI-UHFFFAOYSA-N s-(4-bromobutyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCCCCBr ABARMQVSPZAYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
- C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3865—Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
- C07F9/4043—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing sulfur substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
- C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 75830
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten metyleenidi-fosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttises-5 ti käyttökelpoisten metyleenidifosfonihappojohdannaisten R,0 o Ro 0 OR, 1 Il 13 II / 1
p—C-P I
Rl° (CH2) ori 10 s R2 jossa R^ on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä 15 suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä; R2 on vetyatomi; alkyyliryhmä, joka voi olla substituoi-tu hydroksi- tai tioli- tai fenyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, alkoksikarbonyyliryh- / Zl 20 mällä, tai ryhmällä -N , jossa Z. ja Z_ toisistaan ^z2 riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyli- ryhmää; fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai yhdellä tai useam- 25 maila nitro-alempi alkyyli-, alempi alkoksi- tai trifluo- rimetyyliryhmällä, NH2-, COOH- tai COO-alkyyliryhmällä; X Z.
Il / 1 ryhmä -C-N , jossa X on happi- tai rikkiatomi ja ^Z2 30 Z^ ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä; 5 - 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka voi sisältää 1 tai 2 typpi-tai rikkiatomia, ja joka voi olla substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä; bentseenirenkaan kanssa kondensoitu 5-jäseninen syklinen ryhmä, jonka kaava on 35 (Xf 75830 jossa X on happiatomi, NH-ryhmä tai rikkiatomi ja on vety- tai halogeeniatomi, edullisesti klooriatomi; R3 on vetyatomi tai hydroksiryhmä; n on kokonaisluku 0-10 sillä edellytyksellä, että n 5 ei ole 0, kun R, = OH; R_ ei ole metyyli- tai pyridyyli-ryhmä, kun R^ = R^ = H ja n = 0; R^ ei ole ryhmä a jossa Q on halogeeniatomi tai nitro- tai trifluori-10 metyleeniryhmä, P on metyyli- tai etyyliryhmä kun R^ on metyyli- tai etyyliryhmä, R3 = H ja n = O; R2 ei ole fe-nyyliryhmä, kun R^ on etyyliryhmä, R^ = H ja n = 0; R2 ei ole substituoimaton alkyyli- tai fenyyliryhmä, kun R3 = OH ja n = 1; R2 ei ole metyyliryhmä, kun R3 = OH ja 15 n = 1; sekä sellaisten mainittujen johdannaisten epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä 20 on tulehdusta ja reumatismia vastustava aktiviteetti.
US-patenttijulkaisusta 3 683 080 tunnettujen fosfonihappojohdannaisten sanotaan olevan lääkevaikutuk-seltaan hyvin laajaspektrisiä. On tuskin mahdollista, että ne olisivat tulehduksen vastaisia, antiskeroottisesti 25 vaikuttavia, kivettymien vastaisia, rintasyövän vastaisia (Paget'in tauti) jne. Sivulla 4, riveillä 1 - 37 on sanottu, että edullinen yhdiste on 1-hydroksietaani-l,1-difos-fonihappo, jonka kaava on
HO> O ?H3 O /OH
\ Il I II
30 P- C -P C
/ I \
HO OH ^OH
sekä sen suolat, erikoisesti alkalimetallisuolat. Huomattakoon, että tätä editronihapoksi nimitettyä yhdistettä 35 (dinatriumsuolana) käytetään ainoastaan Paget'in taudin hoitoon, eikä suinkaan tulehduksen tai reuman vastaisena lääkkeenä.
Il 3 75830
Julkaisussa Flora, L., "Arthritis and Rheumatism", voi. 22 (1979), ss. 340 - 346, on verrattu kahden di-fosfonaatin aktiviteettejä: - editronihappo (dinatriumsuolana) ja 5 - dikloorimetyleenidifosfonihappo (dinatriumsuolana).
Vaikka havaittiin tiettyä tulehduksenvastaista aktiviteettiä, niin näiden kahden yhdisteen pääaktiviteetti koskee rustokudosta.
Nyt on käytetty vertailuyhdisteenä etidronihap-10 poa ja suoritettu kokeet jäljempänä tässä selityksessä kuvatulla tavalla. Kokeessa, jolla määritettiin in vitro neutraalien proteinaasien erittymisen estovaikutus, oli etidronihapon estovaikutus vain 3 %. Tämä on erittäin huono estovaikutus verrattuna uusien yhdisteiden vastaa-15 vaan vaikutukseen (taulukko VII). Vieraalla aineella aiheutetussa niveltulehduskokeessa in vivo oli etidronihapon estovaikutus 10 %. Uusilla yhdisteillä saadut tulokset ilmenevät jäljempänä esitetystä taulukosta VIII.
Joitakin kaavan I mukaisia yhdisteitä on kuvattu 20 kirjallisuudessa, mutta yhdessäkään tapauksessa niiden terapeuttisia ominaisuuksia ei ole mainittu.
US-patenttijulkaisussa 4 071 584 kuvataan, esittämättä niitä kuitenkaan vaatimuksissa, sellaiset kaavan
I mukaiset yhdisteet, joissa R. on CH., tai C-H-, R_ on H
0OP 1 J έ D 3
jossa P = CH^ tai ja Q = Br, NC^, tai sitten P = H
ja Q = Br, NC>2 tai Cl ja n = 0.
Tässä patenttijulkaisussa kuvataan niin ikään hap-30 po I: Rj * H, P = H, Q = Cl. Nämä tuotteet ovat välituotteita fosfonijohdannaisille, jotka on esitetty vaatimuksissa syöpymisen estoaineina, öljyn lisäaineina tai aineina, joista käytetään nimitystä "flame retardant".
Synthesis-aikakauslehden helmikuun 1980 numerossa 35 sivuilla 127 - 129 kirjoittajat kuvaavat muiden muassa yhdisteen I, jossa R^ = C2H5' R3 = R2 = C6H5' n = 0, mainitsematta mitään terapeuttisia ominaisuuksia.
4 75830 JP-patenttihakemuksessa 80 98193 ^Chemical Abstracts 93, 23 648z, (1980)^ mainitaan rikkaruohomyrkkyi- nä yhdisteet I, joissa = H, R2 = pyridyyli, R^ = H ja n = 0.
5 Julkaisussa Fur Praktische Chemie, 1970 (3), ss.
475 - 482, kuvataan yhdiste I, jossa R^ = H, R2 = CH^, R^ = H, n = 0. Kyseessä on puhtaasti kemiallinen artikkeli .
Muut yhdisteet I ovat uusia.
10 Tämän keksinnön kohteena on siis menetelmä kaa van I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Kun R^ = H käytetään seuraavaa menetelmää: R, ' O . O O /OR. ' R. '0 O M O /OR' 1 li il /X ·*· ii i i* / /P — CH2— P -> ^P — CH — P ^ 15 R^' O' ^OR^ R1'0/ OR^ R 'O O O OR. ' 1 \ Il il X 1 ---> P — CH — P^ X 1 \ R '0 (CH0) ^OR. ' (I) 1 . 2 n 1 20 1 5 R2
R^' =: alempi alkyyli M = Na tai K
25 R^ = alempi alkyyli Lähtöaineena käytetään metyleenidifosfonihapon 1 alempaa alkyyliesteriä, josta valmistetaan vastaava natrium-johdannainen sopivalla natriumreagenssilla, ku- 30 ten natriumhydridillä, sopivassa liuottimessa, kuten bentseenihiilivedyssä, edullisesti tolueenissa tai di-metyyliformamidissa.
Reaktio suoritetaan 0 - 50°C:ssa ja edullisesti huoneen lämpötilassa (20°C). Metallijohdannainen voi- 35 daan myös valmistaa kaliumhydroksidin avulla tolueenissa.
Sen jälkeen suoritetaan substituointi ryhmällä -^CH2^n-S-R2 käyttäen lähtöaineena edellä saatua metalli-johdannaista erottamatta sitä.
Il 75830
Kun n = O, natriumjohdannainen saatetaan reagoimaan disulfidin kanssa natriumjohdannaisen valmis tuksessa käytetyssä liuottimessa. Reaktion lämpötila ja kesto vaihtelevat huomattavasti käytetyistä reagensseista 5 riippuen. Reaktion lämpötila sijoittuu 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välille, kun taas reaktion kesto vaihtelee muutamasta tunnista useisiin vuorokausiin.
Disulfidi voidaan yhtä hyvin korvata vastaavalla sulfenyylikloridilla R2SC1.
10 Kun n on muu kuin O, natriumjohdannainen saate taan reagoimaan halogeeniyhdisteen Hal-(CH~) -S-R» kanssa m Π L·» huoneen lämpötilan ja liuottimen palautusjäähdytyskeitto-lämpötilan välisessä lämpötilassa. Yhdessä tämän menetelmän vaihtoehdossa käytetään dihalogeenijohdannaista 15 Hai-(CH2)n~Hal ja saatetaan tioli R2SH rea9°imaan näin saadun välituotteen kanssa.
Lopuksi, kun n = 3, yksi menetelmän vaihtoehto käsittää edellä esitetyn mukaisen difosfoniesterin subs-tituoimisen allyylihalogenidilla ja tiolin R2SH saattami-20 sen reagoimaan näin saadun allyylidifosfonaatin kanssa.
Kun käytetty tioli R^SH on haihtuva yhdiste, reaktio voidaan suorittaa autoklaavissa 80 - 150°C:ssa.
Kaikissa tapauksissa, jolloin liitettävässä ryhmässä -(CH2)n-S-R2 on helposti reagoivia substituentteja, 25 nämä substituentit voidaan ennalta suojata reagenssilla, joka on sittemmin helposti poistettavissa.
Näin ollen OH-ryhmät voidaan suojata esimerkiksi muodostamalla dihydropyraanieetteri ja karboksyyliryhmät voidaan suojata natriumsuoloinaan.
30 Kun R3 on OH, kaavan I mukaiset yhdisteet valmis tetaan seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 6 75830 o / or; p(or;)- 1
R S-(CH,) -COC1 -R^-CCH^-C'P
5 2 - n O
2 1 R’0 O OH o .or; hop(or; )- 1 v. n I il 1 10 -kJ-5, S>r~c-c< (I) V (ίΗ2>η °*ϊ s i «2
R3 = OH
15 = alkyyli
Happokloridi 2 saatetaan reagoimaan trialkyyli-fosfiitin kanssa 20 - 50°C:ssa. Näin saadaan yhdiste 3. Tämä tuote saatetaan erottamatta reagoimaan dialkyylifos-fiitin kanssa sekundäärisen amiinin, kuten dibutyyliamii-20 nin läsnäollessa 0 - 20°C:ssa.
Yhdessä tämän menetelmän vaihtoehdossa yhdiste 2 korvataan halogenoidulla happokloridilla Hai-(CH2) n_<--OCl (4), josta päästään kahdessa vaiheessa samalla tavalla yhdisteeseen: 25 r;o. 0 OH 0 ^or: 1 \ll * K 1
p— c — P
R;o (ch0) ^or; i j 2. n 1
Hai 30 Kun tämä yhdiste saatetaan reagoimaan tiolin R2SH kanssa sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä 1,5-diatsa-(5,4,0)bisyklo-5-undekeenin läsnäollessa alhaisessa lämpötilassa, saadaan tuotteet (I): R^ = OH, R^ = alkyyli.
Käyttäen lähtöaineina yhdisteitä (I), joissa R^ 35 on alkyyli, päästään saippuoimalla sellaisiin yhdisteisiin (I), joissa on vety. Reaktio suoritetaan keittämällä
II
7 75830 esteriä palautusjäähdyttäen laimeassa kloorivetyhapossa tapauksesta riippuen muutamasta tunnista aina vuorokauteen. Tuote erotetaan haihduttamalla liuotin ja näin saatu happo voidaan muuttaa tunnetulla tavalla joksikin 5 suolakseen. Tällöin käytetään kuumaa liuotinta siten, että suola saadaan kiteytymään jäähdyttämällä.
Estereiden saippuoiminen voidaan yhtä hyvin suorittaa trimetyylisilyylibromidin avulla jossakin sopivassa liuottimessa/ kuten hiilitetrakloridissa ei kovin kor-10 keassa lämpötilassa, mieluimmin huoneen lämpötilassa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 2-bentsoksatsolyyli-tiometyleenidifosfonihapon tetrametyy-15 liesteri (SR 41 625) (I) R1 = CV n = °> *2 = -^ 20
Seokseen, joka sisälsi 24 g metyleenidifosfoni-hapon tetrametyyliesteriä ja 50 ml dimetyyliformamidia, lisättiin typpikaasukehässä ja 15°C:ssa 2,5 g natriumhyd-ridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 15°C:ssa 25 ja lisättiin siihen sitten 20°C:ssa 44 g 2-dibentsoksat- solyyli-disulfidia. Sekoitusta jatkettiin 25°C:ssa 68 tunnin ajan ja haihdutettiin dimetyyliformamidi sitten 20°C:ssa vakuumissa. Jäännös liuotettiin metyleeniklori-diin ja puhdistettiin kromatografisesti 500 g:lla silika-30 geeliä.
Eluoimalla metyleenikloridilla poistettiin reagoimattomat lähtöaineet ja sen jälkeen eluoimalla mety-leenikloridin ja etanolin 96:4-seoksella (tilavuussuhde) saatiin haluttu tuote vielä epäpuhtaana.
35 Tuote puhdistettiin uudelleen kromatografisesti 160 g :11a silikageeliä. Käyttämällä liuottimena metyleeni- 8 75830 kloridin ja etanolin 97:3-seosta (tilavuussuhde) saatiin tuote, joka kiteytyi jäähdytettäessä liuos 0°C:seen; 76 - 8°C.
Menetellen samalla tavalla ja käyttäen metylee-5 nidifosfonihapon tetraisopropyyliesteriä sekä vaihdellen käytettävää disulfidia saatiin eri esterit, jotka on koottu taulukkoon I.
Taulukko I
10 H3C V χ ^ CH-0 0-CHC^
'VO o X
Xl) ||X CH
J P — CH—P 3 VV / (CH,) V V"3
15 ^ CH-<0 s 2 °-CH
Reaktio-olo- FysIkaaliset _ suhteet (läm- ominaisuudet
Koodinumero n K2 pötila ja kuumennus a ika^ χχ^00Η 90°c - 5 h 140°c 5R-41265 0 Γ |T (asetoni triili)
Keltainen öljy /iV/Cl 25°r - 6 h ohutlevykrcniatog-SR-41452 0 I II rafia silikageeli- levyllä ACOET-Et-OH 8:2 Rf = 0,7
II
75830
Esimerkki 2 4-fenyylitio-1,1-butyleenidifosfonihapon tetra-isopropyy- liesteri (SR 41 341) 5 s _f\ ^ch3 \=/
Valmistettiin metyleenidifosfonihapon tetraiso-10 propyyliesterin natriumjohdannainen (34,4 g) kuten esimerkissä 1 ja lisättiin sitten 28,7 g l-bromi-3-fenyylitio-propaania ja kuumennettiin reaktioseos 1 tunniksi 100°C:seen.
Liuotin haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja otettiin jäännös sitten talteen 500 ml .-aan vettä ja uutettiin 15 metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin liuotin vakuumissa. Jäännös kuumennettiin 130°C:seen vakuumissa haihtuvien tuotteiden eliminoimiseksi ja puhdistettiin sitten kromatog-rafisesti silikageelipylväällä eluoiden kloroformin ja me-20 tanolin 99:l-seoksella (tilavuussuhde) .
Näin saatiin öljymäinen tuote (23 g), joka puhdistettiin uudelleen kromatografisesti silikageelillä käyttäen samaa liuotinjärjestelmää. Kun suoritettiin ohutlevy-kromatografia silikageelilevyllä käyttäen liuottimena 2-25 butanolin ja veden 95:5-seosta (tilavuussuhde) saatiin täplä Rf-arvolla 0,57.
Esimerkki 3 n-oktyylitiometyleenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri (SR 41 454) 30 CH3 (1) Rx = -CH ; n ® R2 = ^ CH3 35 Meneteltiin esimerkin 1 menetelmän mukaisesti käyt täen liuottimena vedettömän tolueenin ja dimetyyliformami-din seosta.
10 75830
Reaktioseos kuumennettiin 100°C:seen 16 tunnin ajaksi ja saatiin sen jälkeen samalla käsittelyllä haluttu tuote öljymäisessä muodossa ja sille saatiin ohutlevykro-matocjrafiällä käyttäen silikageelilevyä ja liuottimena 5 etyyliasetaatin ja etanolin 8:2-seosta (tilavuussuhde) luonteenomainen Rf-arvo 0,65.
Samalla tavalla korvaten dioktyylidisulfidi ek-vivalenttisella määrällä di-p-tolyylidisulfidia saatiin p-tolyylitiometyleenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri 10 (SR 41 455) öljymäisenä tuotteena, jolle saatiin ohutlevy-kromatografiällä käyttäen silikageelilevyä ja liuottimena etyyliasetaatin ja etanolin 8:2-seosta (tilavuussuhde) luonteenomaiseksi Rf-arvoksi 0,57.
Samoin käyttäen di(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-15 disulfidia saatiin (3-trifluorimetyyli-fenyylitio)-mety- leenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri; Rf; 0,51 (etyyliasetaatti-etanoli 95:5, tilavuussuhde)(SR 42 248).
Lopuksi käyttäen di-(3-trifluorimetyyli-4-nitro-fenyyli)disulfidia saatiin samalla tavalla (3-trifluorime-20 tyyli-4-nitro-fenyylitio)-metyleenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri; Rf : 0,51 (etyyliasetaatti-etanoli 95:5, tilavuussuhde)(SR 42 247)
Esimerkki 4 7-(4-nitro-fenyylitio)-1,1-heptylideenidifosfonihapon 25 tetraisopropyyliesteri (SR 42 147) CH3 (I) R1 = ; n = 6; R3 = H;R2 = V* ^ ^ch3
Liuokseen, joka sisälsi 27 g metyleenidifosfoni-hapon tetraisopropyyliesteriä 200 ml:ssa tolueenia, lisät-35 tiin pieninä erinä 3,8 g natriumhydridin 50-prosenttista öljysuspensiota. Kun lisäys oli päättynyt, reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti ja lisättiin sitten 27 g l-(4-nitro-fenyylitio-6-bromi-heksaania ja kuumennettiin reaktioseos 3 tunniksi 80°C:seen.
Il n 75830
Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja otettiin jäännös talteen heksaaniin. Liuos pestiin kaksi kertaa vedellä ja kuivattiin sitten natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kroma-5 tografisesti silikageelipylväällä eluoiden metyleeniklori-din ja metanolin 98:2-seoksella (tilavuussuhde).
Näin saatiin 8,5 g öljymäistä tuotetta, jolle saatiin ohutlevykromatografiällä silikageelilevyllä käyttäen liuottimena etyyliasetaatin ja etanolin 95:5-seosta 10 (tilavuussuhde) luonteenomainen Rf-arvo 0,37.
Menetellen samalla tavalla, mutta vaihdellen käytettävää bromijohdannaista saatiin: - 7-(4-metoksi-fenyylitio)-1,1-heptylideenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri (SR 42 306) 15 Rf : 0,37 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 95:5); - 7-(4-kloori-fenyylitio)-1,1-heptylideenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri (SR 41 964) RF : 0,37 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 95:5); - 7- (3,4-dikloori-f enyylitio) -1,1-hept.ylideenidifosfoni-20 hapon tetraisopropyyliesteri (SR 42 146)
Rf : 0,37 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 95:5); -7-(4-kloori-fenyylitio)-1,1-undekylideenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri (SR 42 145)
Rf : 0,37 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 95:5) 25 Esimerkki 5 (3-fenyyli-propyylitio)-metyleenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri (SR 41 907)
Sekoitettiin 20 tunnin ajan 25°C:ssa seosta, 30 joka sisälsi 29,2 g metyleenidifosfonihapon tetraisopro-pyyliesteriä, 80 ml tolueenia, 11,2 g kaliumhydroksidia ja 23,2 g di-(3-fenyyli-propyyli)disulfidia.
Seos pestiin viisi kertaa 50 ml :11a vettä ja kuivattiin liuos sen jälkeen natriumsulfaatilla ja haih-35 dutettiin se kuiviin vakuumissa.
75830 12 Näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin kroma-tografisesti pylväällä, joka sisälsi 500 g silikageeliä. Epäpuhtaudet eliminoitiin eluoimalla metyleenikloridilla ja saatiin sitten eluoimalla metyleenikloridin ja etanolin 5 95:5-seoksella (tilavuussuhde) haluttu tuote (11,2 g), jolle sitten suoritettiin ohutlevykromatografia silikagee- l.i levyllä: Rf = 0,5 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuus-suhde 95:5). Samalla tavalla, mutta käyttäen di(2-metoksi-karbonyyli-etyyli)disulfidia saatiin (2-metoksikarbonyyli-10 etyylitio)-metyleenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri (SR 42 250); Rf : 0,37 (etyyliasetaattietanoli, tilavuus-suhde 95:5).
Esimerkki 6 (Ν,Ν-dietyylitiokarbamoyylitio)-metyleenidifosfonihapon 15 tetraetyyliesteri (SR 41 905)
Meneteltiin kuten esimerkissä 3 käyttäen lähtöaineina metyleenidifosfonihapon tetraetyyliesteriä ja bis-(dietyylitiokarbamoyylitio)-disulfidia. Samalla tavalla 20 saatiin öljymäinen tuote, jonka Rf-arvo oli 0,5 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 8:2) ohutlevykromatografiällä silikageelilevyllä.
Esimerkki 7 (Perfluoriheksyylitio)-metyleenidifosfonihapon tetraisopro-25 pyyliesteri (SR 42 327)
Sekoitettiin 25°C:ssa typpikaasukehässä seosta, joka sisälsi 16 g metyleenidifosfonihapon tetraisopropyy-liesteriä ja 1,05 g natriumhydridiä. 1 tunnin kuluttua li- 30 sättiin 10 ml perfluoriheksyylisulfenyylikloridia. Lämpötila kohosi spontaanisti 80°C:seen. Reaktioseosta pidettiin 3 tuntia tässä lämpötilassa ja kaadettiin sitten 50 ml:aan vettä ja uutettiin eetterillä. Liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen 100 ml:aan heksaania. Liuos 35 pestiin viisi kertaa 100 ml :11a vettä, kuivattiin sitten ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Il 13 75830 Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika-geelipylväällä. Reagoimattomat tuotteet eliminoitiin mety-leenikloridilla ja eluoitiin haluttu tuote sitten metylee-nikloridin ja etanolin 97:3-seoksella.
5 Tuote saatiin öljymäisessä muodossa. Rf : 0,60 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 95:5).
Esimerkki 8
Metyylitiometyleenidifosfonihapon tertiobutyyljämiinitri-suola 10 (SR 41 036) (I) Rx = H; n = O; R2 = CH3
Seokseen, joka sisälsi 8,8 g metyleenidifosfoni-hapon tetraisopropyyliesteriä ja 25 ml tolueenia, lisättiin 0 C:ssa 0,65 g natriumhydridiä ja sekoitettiin sitten 1 tun-15 nin ajan 15°C:ssa. Lisättiin 25 ml dimetyylidisulfidia ja kuumennettiin reaktioseos 60°C:seen 24 tunnin ajaksi. Sitten reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja otettiin jäännös talteen 250 ml:ssa isopropyylieetteriä. Liukenematon aineosa erotettiin suodattamalla ja suodos haihdu-20 tettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidipylväällä (150 g). Eluoitiin ensin isopropyy-lieetterillä epäpuhtauksien eliminoimiseksi ja sen jälkeen metyleenikloridilla, jolloin saatiin haluttu tuote.
3 g edellä saatua esteriä keitettiin palautus-25 jäähdyttäen 5 tunnin ajan 12 ml:ssa kloorivetyhapon 6N vesi-liuosta. Liuos pestiin kolme kertaa 30 ml :11a pentaania ja poistettiin sitten epäpuhtaudet vesifaasista aktiivihiilellä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Näin saatu hapon raakatuote muutettiin suolaksi 30 lisäämällä siihen 2,4 g tertiobutyyliamiinia 200 mlrssa kiehuvaa absoluuttista etanolia. Jäähdyttämällä saatiin tertiobutyyliamiinitrisuola värittömänä kiinteänä aineena; sp : 212°C.
Samalla tavalla vaihdellen käytettäviä disulfi-35 deja valmistettiin seuraavat taulukkoon 2 kootut hapot (I).
Taulukko 2 14 75 8 30
HO 0 0 OH
^ p-CH-P ^ (CH2)n
S
*2 n° qC Reaktio-olosuhteet n R | Pvot"Pttu cede 2 Substituution Hydrolyysi: lämpötila ja HCl:n kons.
___kesto__ja kesto--.
/OH, tertiobutyy- SR A1100 0 -CH U0°C HC1 6N liamiinin di- ^CH3 24 5h 252¾ Sp'! hydrokloridi
/V . 20°C HC1 6H sp. > 280°C
SR 41179 0 16h 24h hydrokloridi
Mi^s 20°C HCl 6N Sp. > 300°C
SRA1264 0 J 3h gh
' N
90ος HCl 6N hydrokloridi SR A1266 0 (CH2>2NH2 2 h 18 h sp.: 235 -
290°C
,“3 20'C HCl 6H hydrokloridi
SR 41344 0 (CHjljK 20 h leh sp.: 176 C
___^3___ /7-p, 110-C HCl «N tertiobutyy- SR 41482 O -(/V) „ . . k ““f \—/ A8 h t» h trisuola sp.: 24 C (mukana _____1/2 H^O)
Cl 'Vt—v. 20°C HCl 6N vapaa happo
SR 41688 0 -<P>- Uh 16h SP. 260°C
Cl
II
15 7 5 8 3 0
Taulukko 2 (jatkoa)
Koodi- Reaktio-olosuhteet numero n ^2 Substituution! Hydrolyysi: ^otettu tuo- lämpötila ja |HCl:n kons. kesto ! ja kesto
Cl V—λ 20 C HC1 6H : Vapaa happo
SR 41689 0 16 h 16 h Sp.: 226ÖC
C1 t-butyyli- O amiinin di- 20°C HC1 6N ;suola sp.:
: 270 C
Esimerkki 9 (4-kloori-fenyyli)-tiometyleenidifosfonihappo, tertiobutvy-liamiinin disuola (SR 41 319) 20 (I) Rx = H; n = 0; R2 =
Meneteltiin kuten esimerkissä 4, mutta korvattiin liuottimena tolueeni dimetyyliformamidilla.
Substituution suorittamiseksi reaktioseos kuumen-25 nettiin 25°C:seen 6 tunniksi. Esteri erotettiin esimerkissä 4 esitetyllä tavalla ja saippuoitiin se sitten 12 N HCl:llä 18 tunnin aikana.
Samalla tavalla saatiin happo, joka muutettiin t-butyyliamiinidisuolaksi esimerkissä 4 esitetyllä tavalla.
30 Sp: 253°C (hajoaa).
Samalla tavalla vaihdellen käytettäviä disulfideja saatiin keksinnön mukaiset yhdisteet (I), jotka on koottu taulukkoon 3.
ie 75830
Taulukko 3
HO ^ 0 0 ^OH
\ll II
p-CH-PC" (in.) I 2 n s *2
Reaktio-olosuhteet_t
Substituu- Tlydrolyysir koodinutnerc n tion lämpö- kons. ja Erotettu tuote tila ja kesto ____kesto______ SR 41263 O Π ί 2°°C HC1 6N vaPaa haPP°
24 h 12 h sp. >300°C
H
IW 20°C HC1 10N vapaa happo
SR 41388 0 t . to k sp. : 272 C
I j] 4 h 12 h (haj.) (kiteytyi 1 vesimolekyylir kanssa) ! -N r>n°c uci am vapaa happo SR 41480 0 I i| ,, C ÖN n
ANJJ 16 h 16 h SP· > 260 C
Cl N
H
20°C HC1 12N tertiobutyyli- SR 41552 0 CH -(CH ) - ... amiinin suola
3 26 18 h 20 h Sp. : 218 C
II
17 75830
Esimerkki 10 3-metyylitio-],, i-propylideenidifosfonihapon tertiobutyyli- amiinisuola (SR 41 273) 5 (I) Rx = H; n = 2; R2 = CH3
Meneteltiin kuten esimerkissä 4 korvaten disul-fidi-1-bromi-2-metyylitio-etaani11a.
Reaktioseos kuumennettiin 20 tunniksi 30°C:seen ja erotettiin sen jälkeen esteri, joka sitten hydrolysoi- 10 tiin esimerkissä 4 esitetyllä tavalla 8N HCltllä keittäen palautusjäähdyttäen 7 tunnin ajan.
Lopuksi happo muutettiin suolaksi tertiobutyyli-amiinin avulla. Sp : 212 - 4°C.
Esimerkki 11 15 4-fenyy1itio-1,1-butylideenidifosfonihappo, tertiobutyyli- amiinin disuola (SR 41 342) 20 (1> - H; n - 3; R2 - -
Keitettiin palautusjäähdyttäen 7 tunnin ajan liuosta, joka sisälsi 5 g esteriä SR 41 341 (esimerkki 1) 25 18 ml:ssa 6N kloorivetyhappoa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin talteen 25 mlraan vettä. Saostuma erotettiin linkoamalla ja kuivattiin ja kiteytettiin sitten uudelleen asetonitriilistä ja muutettiin suolaksi tertiobutyyliamiinilla; sp : 223°C.
30 Samalla tavalla vaihdellen lähtöaineena käytettä vää esteriä saatiin tuotteet, jotka on koottu taulukkoon 4.
Taulukko 4 is 758 30
HO. 0 0 ^OH
Il H
P-CH-P
HO"^ (CH ) OH
I 2 n S I
__*2_
Hydrolyysi: Erotettu
Koodi- n £ HCl:n kons. tuote numero 2 ja kesto SR 41421 O -(CH ) CH HC1 12N Vapaa hapP°
273 16 h sp.: 155-160°C
HC1 L2N t-butyyliamii- SR 41456 0 ( / CH3 £ nin disuola
16 h sp.: 255-260°C
(hajoaa) SR 4 1272 O HC1 6N t-butyyliamii- iK 0 v. j g h nm tnsuola
I— 198-202°C
__COOH_____ S™ 0 -<CH2>3-{3
Il HC1 1 ">n t-butyyliamii- SR 41960 0 -C-N^^^ nin disuola
^-C2H5 16 h sp.: 235°C
i(hajoaa) n—v HC1 12 N vapaa happo
SR 42249 O 10 h sp.: 202-204°C
_ CF3 _ en , laen , /T^\ HC1 6N t-butyyliamii- SR 41959 6 -\ _>-C1 nin disuola
X-7 12 h sp.: 220-224°C
cl r, r\ HC1 12 N t-butyyliamii- SR 42143 6 —if XV-C1 .„ . nin disuola
\- / 12 h sp.: 224-226 C
II
V______ 19 7 5 8 3 0
Esimerkki 12
Heksadekyylitiometyleenidifosfonihapon ammoniummonosuola (SR 41 453) (I) R1 = H; n = O; R2 = -(CHj)15-CH3 5 Meneteltiin esimerkissä 4 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta käytettiin liuottimena tolueenin ja di-metyyliformamidin 40:2-seosta (tilavuussuhde).
Reaktioseos kuumennettiin 100°C:seen 20 tunniksi ja näin saatu vastaava esteri hydrolysoitiin keittämällä lä sitä palaustusjäähdyttäen 15 tuntia 12 N HClrssä. Hapon raakatuote liuotettiin ammoniakkiin ja saatiin näin ammoniummonosuola; sp : 103 - 110°C.
Samalla tavalla vaihdellen käytettävää disulfidia saatiin dekyylitiometyleenidifosfonihappo t-butyyliamiini-15 disuolanaan erotettuna (SR 41 457). Sp : 170 - 175°C.
Esimerkki 13 ( 2-hydroksi-etyylitio)-metyleenidifosfonihappo, tertiobu-tyyliamiinin disuola (SR 41 313) 20 (I) Rjl = H; n = O; R2 = -(CH2)15~CH3 a) Kuumennettiin 70°C:seen 1 minuutin ajaksi seos, joka sisälsi 35 g di-(2-hydroksi-etyyli)-disulfidia, 80 ml 3,4-dihydro-2H-pyraania ja 0,1 g paratolueenisulfoni-happoa.
25 Reaktioseos jäähdytettiin 40°C:seen ja sitä se koitettiin 10 minuuttia. Sen jälkeen seos kaadettiin 200 ml:aan vettä ja uutettiin eetterillä. Eetteriliuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 71 g disulfidia, jonka molemmat alkoholiryhmät oli suojattu 3,4-di-30 hydro-2H-pyranyylieetterin muodossa.
b) Edellä saadun disulfidin kondensointi metylee-nidifosfonihapon tetraisopropyyliesterin kanssa suoritettiin esimerkin 5 tekniikalla 20°C:ssa 3 tunnin aikana.
c) Edellisessä vaiheessa saatu tuote (18 g) 35 liuotettiin 150 ml:aan metanolia ja lisättiin 2 ml konsentroitua kloorivetyhappoa. Reaktioseosta keitettiin palautus- 20 75830 jäähdyttäen 1 tunti, konsentroitiin metanoli ja kaadettiin seos 200 ml:aan vettä. Uutettiin kaksi kertaa mety-leenikloridilla, kuivattiin liuos ja haihdutettiin se kuiviin. Näin saatiin 13 g esteriä, josta suojaryhraät oli 5 poistettu.
d) Esteri saippuoitiin esimerkissä 4 esitetyllä tavalla keittäen sitä palautusjäähdyttäen 6N kloorivety-hapon kanssa 16 tunnin ajan.
Näin saatu happo käsiteltynä tertiobutyyliamii-10 nilla etanolissa antoi disuolan SR 41 318; sp : 168°C.
Esimerkki 14
Metyylitio-metyleenidifosfonihapon dinatriumsuola (SR 41 553) (I) R = H? n = O; R2 = CH3 15 Liuotettiin 5 g metyylitiometyleenidifosfonihap- poa (esimerkki 4) 50 ml:aan tislattua vettä, johon oli liuotettu 1,3 g natriumhydroksidia.
Liuos suodatettiin ja lisättiin sitten 200 ml metanolia ja jätettiin kiteytymään. Saostuma erotetttiin 20 linkoamalla ja pestiin metanolilla. Tuote kuivattiin 80° C:ssa vakuumissa ja saatiin näin natriumdisuola, joka kiteytyi puolen molekyylin kanssa vettä; sp> 270°C.
Esimerkki 15 25 2-bentsotiatsolyyli-tiometyleenidifosfonihappo, tertiobu- tyyliamiinin trisuola (SR) 41 481) 30 (I) * ° ' * ** ‘ a) di-(3-bentsotiatsolyyli)-disulfidi Liuokseen, joka sisälsi 30 g 2-merkapto-bentso-tiatsolia ja 1,6 g natriumhydroksidia 800 ml:ssa absoluut-35 tista etanolia, lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 20 g jodia ja 115 g kaliumjodidia 400 ml:ssa vettä. Lisävk-
II
21 75830 sen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja erotettiin saostuma sen jälkeen linkoamalla ja pestiin se ensin etanolilla ja sitten eetterillä .
5 Kuivaamalla saatiin 23 g disulfidia; sp : 174°C.
b) Edellä saatu disulfidi kondensoitiin metylee-nidifosfonihapon tetrametyyliesterin kanssa esimerkin 5 mukaisella tekniikalla (kuumennus 20°C:seen 2 tunniksi).
c) Liuokseen, joka sisälsi 6,5 g edellä saatua 10 tetrametyyliesteriä 80 mlrssa hiilitetrakloridia, lisättiin typpikaasukehässä 10°C:een lämpötilassa 7 ml trime-tyylisilyylibromidia ja sekoitettiin 30 minuuttia tässä lämpötilassa.
Lisättiin 10 ml vettä, erotettiin vesifaasi ja 15 pestiin se eetterillä. Haihduttamalla vesifaasi saatiin 4 g haluttua happoa. Tämä muutettiin trisuolaksi t-butyy-liamiinin avulla etanolissa; sp : 202 - 204°C.
Samalla tavalla käyttäen di-(2-tienyyli)-disul-20 fidia saatiin lopuksi 2-tienyyli-tiometyleenidifosfoni- happo tertiobutyyliamiinitrisuolana, joka kiteytyi 2 vesi-molekyylin kanssa (SR 41 549); sp : 210°C.
Esimerkki 16 25 4- (metyylitio)-1,1-butylideenidifosfonihapon t-butyyli- ammoniumsuola (I) R1 = H; n = 3:R2 = CH3 a) 3-butenyyli-l,1-dieenidifosfonihapon tetraiso-propyyliesteri 30 Seokseen, joka sisälsi 6,8 g metyleenidifosfoni- hapon tetraisopropyyliesteriä ja 20 ml tolueenia, lisättiin 10°C:ssa 5 minuutinaikana 0,5 g natriumhydridiä. Sekoitettiin 15°C:ssa 1 tunnin ajan ja lisättiin sitten 15,5 ml allyylibromidia ja jatkettiin sekoitusta 20°C:ssa 35 20 tunnin ajan.
75830
Reaktioseos sekoitettiin 100 ml:aan isopropyyli-eetteriä ja 50 ml:aan vettä. Orgaaninen faasi erotettiin dekantoimalla ja pestiin se kolme kertaa 50 ml :11a vettä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin öljymäinen 5 tuote (4,5 g), joka sitten tislattiin vakuumissa; kp/0,02 mm/Hg : 103 - 110°C.
b) 4-(metyylitio)-1,1-butylideenidifosfonihapon tetraisopropyyliesteri
Kuumennettiin 130°C:seen autoklaavissa 20 tunnik-10 si seos, joka sisälsi 4,5 g edellä saatua tuotetta, 50 ml metyylimerkaptaania ja 0,1 g bentsoyyliperoksidia.
Reaktion päätyttyä reaktioseos tislattiin vakuumissa erittäin vähäisessä paineessa ja koottiin fraktio (3,6 g), joka tislautui 120 - 130°C:ssa paineen ollessa 15 2 x 10 ~*mm/Hg.
c) Keitettiin palautusjäähdyttäen 14 tuntia seosta, joka sisälsi 3,6 g edellä saatua esteriä ja 14 ml 3N kloorivetyhappoa. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja otettiin jäännös sitten talteen 30 ml saan vettä ja 30 20 ral:aan eetteriä.
Vesifaasi erotettiin, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin uudelleen kuiviin. Jäännös otettiin talteen 20 ml:aan etanolia ja käsiteltiin 2,5 ml :11a tertio-butyyliamiinia. Lisäämällä 20 ml eetteriä saatiin 1,4 g 25 haluttua suolaa; sp : 190°C.
Esimerkki 17 5-merkapto-l,l-pentylideenidifosfoninappo, t-butyvliamij-nin disuola (SR 41 527) 30 Menetellen kuten esimerkissä 4 käyttöen lähtöai neina metyleenidifosfonihapon tetraetyyliesteriä ja 4-asetyylitio-l-bromibutaania valmistettiin 5-asetyylitio- 1,1-pentylideenidifosfonihapon tetraetyyliesteri öljymäi-senä tuotteena.
Il 23 75830 Näin saatu esteri käsiteltiin 12 N HCl:llä 7 tunnin aikana esimerkissä 9 esitetyllä tavalla. Esteri-ryhmät ja tiolin asetyyliryhmä hydrolysoitiin ja päästiin näin yhdisteeseen SR 41 527, joka erotettiin t-butyylia-5 miinin disuolana; sp: 160°C.
Esimerkki 13 7-(l-metyyli-2-imidatsolyyli-tio)-1,1-heptylideenldifos-fonihappo, tertiobutyyliamiinin disuola 10 (SR 42 132) a) Valmistettiin 7-bromi-l,1-heptylideenidifos-fonihapon tetraisopropyyliesteri esimerkissä 16 a) esitetyllä tavalla käyttäen 1,6-dibromiheksaania.
b) Kuumennettiin 80°C:seen 2 tunniksi liuos, 15 joka sisälsi 10 g edellä saatua bromijohdannaista, 2 g 2-merkapto-l-metyyli-imidatsolia ja 0,3 g natriumhydrok-sidia 50 ml:ssa 96-prosenttista etanolia.
Seos haihdutettiin kuiviin, otettiin jäännös talteen veteen ja uutettiin eetterillä. Liuos pestiin 20 natriumhydroksidin 3 N liuoksella ja sen jälkeen vedellä.
Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Tuote puhdistettiin kromatografisesti silikagee-lipylväällä eluoiden metyleenikloridin ja metanolin seok-25 sella, tilavuussuhde 98:2. Näin saatiin 4 g haluttua esteriä .
c) Hydrolysointi suoritettiin 12 N kloorivety-napolla keittäen palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Haluttu tuote erotettiin tertiobutyyliamiinidisuolana; 158 - 162°C.
30 Esimerkki 19 5-(4 — fluori-fenyylitio)-1-hydroksi-l,1-pentylideenidifos-fonihapon tetraetyyliesteri (SR 41 906) 12,1 g:aan 5-(4 —fluori-fenyylitio)-valeryyliklo-35 ridia lisättiin typpikaasukehässä ja 30°C:ssa samalla koko ajan sekoittaen 8,8 g trietyylifosfiittia. Sekoitusta 24 75830 jatkettiin 3 tuntia 35°C:ssa ja jäähdytettiin reaktio-seos sitten 0°C:seen ja lisättiin 10 minuutin aikana seos, joka sisälsi 0,45 ml dibutyyliamiinia ja 6,5 ml dietyylifosfiittia. Jatkettiin sekoitusta 1 tunnin ajan 5 5°C:ssa ja lisättiin sitten 20 ml kloorivetyhapon 1 N liuosta ja 100 ml etyylieetteriä. Sekoituksen jälkeen eetterifaasi erotettiin ja uutettiin vesifaasi uudelleen 100 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin 10 liuottimet vakuumissa.
Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika-geelipylväällä eluoiden metyleenikloridin ja etanolin seoksella, tilavuussuhde 95:5.
Näin saatiin haluttu tuote värittömänä öljynä 15 (8,7 g). Ohutlevykromatografia silikageelilevyllä:
Rf : 0,40 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 95:5).
Samalla tavalla, mutta vaihdellen käytettävää happokloridia ja/tai fosfiittia, valmistettiin seuraavaan taulukkoon kootut tuotteet (I) .
Il 25 7 5 8 3 0
Taulukko V
ft,0^ 0 OH 0 , OR.
1 Il I II / 1
P-0-C
K.O^ (CT.) OR, 1 j 1 n i
S
t _______s_ ~ " I ”Ohutlevvkror.iatograf ia koodinunerc ^ R2 n siiikageelilevyllä I | Väritön öljy, Rf=U,40 j i i (ctyyliasetaatti- I SR ή 1962 j -CH3 -(CH2)4*CH3 3 etanoli, 80-20, j j tilavuussuhde) j _ Väritön öljy, R£=0,3 I SR 41963 | -C H_ 2 (etyyliasetaatti- I 25 \ / etanoli, 9o-a, I __ I__tilavuussuhde)_ j j I ^3 Väritön öljy, Rf=0,3 ! SR 42292 i -C H*. | —C-CH 1 (etyyliasetaatti- ! I L 5 i ' J etanoli, 93-5, ! | ! 3 tilavuusuhde) j Väritön öljy, Rf=0,5 I // \\ , (etyyliasetaatti- | SR il» -CjHj -fVci, « «anon, 90-10, J j tilayuusuhde) Öljy, Rf = 0,34 i /} λ (etvvliasetaatti- SR 41876 -C2H5 Cl 3 etanoll, 95-5, } tilavuusuhde) j Cl Väritön öljy, Rf=0,2f I N-(etyyliasetaatti- SR 92295 -C2H5 h J| J “ etanoli, 95-5, ( tilavuusuhde)
! | Väritön öljy, Rf=0,3C
(etyyliasetaatti- SR 42014 "^2^5 . ~^^2^2'^3 ^ etanoli, 95-5, ! tilavuusuhde) j Väritön öljy, Rf=0,2: | (etyyliasetaatti- SR 42089 -C,Hc j CH- 10 j etanoli, 95-5, 2-3 3 j tilavuussuhde) ' _i_i__: 26 75830
Esimerkki 20 5- (2-pyridyyli-tio)-1-hydroksi-l>1-pentylideenidifosfoni-hapon tetraetyyliesteri (SR 42 090) 5 a) Valmistettiin 5-bromi-l-hydroksi-pentylideeni- fosfonihapon tetraetyyliesteri esimerkissä 19 kuvatulla tekniikalla käyttäen 5-bromi-valeryylikloridia happoklo-ridina.
Tämä tuote erotettiin öljymäisenä.
10 Ohutlevykromatografia silikageelilevyllä:
Rf: 0,4 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 80:20).
b) 0°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 4,4 g edellä saatua tuotetta 5 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 15 minuutin aikana 2,2 g 2-merkaptopyridiiniä 15 ja 2 g 1,5-diatsa-(5,4,0)bisyklo-5-undekeeniä sekoitettuna 6 ml:aan asetonitriiliä. Sekoitettiin 1 tunti 0°C:ssa ja puhdistettiin tuote kromatografisesti silikageelipylvääl-lä (150 g). Metyleenikloridilla suoritetun pesun jälkeen eluoitiin metyleenikloridin ja etanolin seoksella, tila-20 vuussuhde 95:5.
Haluttu tuote saatiin kellertävänä öljynä. Ohutlevykromatografia silikageelilevyllä:
Rf: 0,15 (etyyliasetaatti-etanoli, tilavuussuhde 95:5).
Samalla tavalla, mutta korvaten kohdan a) 5-bromi-25 valeryylikloridi 6-bromi-heksanoyylikloridilla, saatiin 6- bromi-l-hydroksi-l,1-heksylideenidifosfonihapon dietyy-liesteri.
Tämä tuote käsiteltiin kohdassa b) esitetyllä tavalla 5-kloori-2-merkapto-bentsotiatsolilla, jolloin 30 saatiin 6-/T5-kloori-2-bentsotiatsolyyli)-tio/-l-hydroksi- 1,1-heksylideenidifosfonihapon tetraetyyliesteri (SR 42 294) värittömänä kiinteänä aineena; sp: 72°C (isopropyylieetteri).
It 27 758 30
Esimerkki 21 4- (4-kloori-fenyylitio)-1-hydroksi-l,1-butylideenidifos-fonihappo, tertiobutyyliamiinin disuola (SR 41 903) 5 Keitettiin palautusjäähdyttäen typpikaasukehässä 12 tunnin ajan seosta, joka sisälsi 5 g 4-(4-kloori-fenyy-litio)-1-hydroksi-l,1-butylideenidifosfonihapon tetraetyy-liesteriä ja 50 ml 12 N kloorivetyhappoa. Reaktioseos haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa ja liuotettiin jäännös 10 sitten 100 ml:aan tislattua vettä ja pestiin liuos kaksi kertaa 100 ml :11a eetteriä. Vesifaasi haihdutettiin kuiviin. Jäännökseksi saatiin väritön kiinteä aine, joka liuotettiin 30 ml:aan isopropanolia ja käsiteltiin 3,6 ml :11a tertiobutyyliamiinia. Saostuma erotettiin linkoamalla ja 15 pestiin isopropanolilla, asetonilla ja lopuksi eetterillä.
Vakuumissa kuivaamalla saatiin väritön kiinteä tuote (4 g); sp : 202 - 205°C (hajoaa) .
Samalla tavalla käyttäen lähtöaineena esteriä SR 42 090 (esimerkki 20) saatiin 5-(2-pyridyyli-tio)-1,1-20 pentylideenidifosfonihappo, joka erotettiin vapaana happo na (SR 42 099); sp : 194 - 7°C (isopropanoli).
Esimerkki 22 5- (4 —fluori-fenyylitio)-1-hydroksi-l,1-pentylideenidifos- 25 fonihappo, tertiobutyyliamiinin disuola (SR 41 909) 10°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi esteriä SR 41 906 (esimerkki 19) 15 ml:ssa hiilitetraklo-ridia, lisättiin samalla koko ajan sekoittaen 5 ml trime-30 tyylibromisilaania ja jätettiin seos 40 tunniksi 25°C:seen.
Lisättiin 40 ml vettä ja sekoitettiin 1 tunti. Vesifaasi erotettiin dekantoimalla ja pestiin 2 kertaa 30 ml:11a metyleenikloridia. Vesifaasi haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös otettiin talteen 30 ml:aan vettä ja haih-35 dutettiin uudelleen kuiviin vakuumissa.
ι: _________ 28 75830
Siirappimainen jäännös muutettiin dibutyyliamiini-suolaksi esimerkissä 21 esitetyllä tavalla. Lopuksi saatiin väritön kiinteä tuote; sp:211 - 5°C.
Samalla tavalla käyttäen lähtöaineina edellä saa-5 tuja eri estereitä valmistettiin seuraavan taulukon hapot.
29 75830
Taulukko VI
HO. O OH 0 ✓OH
\ Il I II
J^P— C-
(CH ) ^ OH
I L n 5 I
RZ
[Koodinumero n Erotettu tuote j Ominaispiirteet f/ \V tertiobutyyliamiinin disuola
SR 42142 10 -^y_cH3 sp. : 242-246°C
i— ___2—-__ ! sr 42097 10 -CH tertiobutyyliamiinin disuola 3 sp. : 195-200°C (hajoaa)
Cl L
vapaa happo, kiteytyy yhden SR 42304 5 |l 1' J vesimolekyylin kanssa
i jsp. : 205—208 C
i___ ! 2,5 tertiobutyyliamiini- j SR 42015 5 -CH_CH_CH, molekyylin kanssa kiteytynyt I 223 suola; sp.: 202-205°C (haj.)
Xi Cl Y vapaa happo
sp. : 165-168°C
'__ ^ l / " \ ^ . // Λ „ fdinatriumsuola
SR ^2016 4 ~\_/~CH3 sp. 300°C
1 CHj tertiobutyyliamiinin suola i SR 42293 1 -C-CH (15¾¾¾0). . v j | i sp. : 220-22o C (najoaa) CH3 tertiobutyyliamiinin suola SR 41961 3 -(CH,) -CH (1,5 molekyyliä)
H S sp. : 175-178°C
/7~T\ vapaa happo
SR 42017 2 —V sp. : 145-14S°C
30 75830
Keksinnön mukaiset yhdisteet sopivat hyvin käytettäviksi tulehdusta vastustavina ja reumatismia vastustavina lääkkeinä ja niiden farmakologiset ominaisuudet on todistettu seuraavalla tavalla.
5 Tutkimus in vitro
In vitro -tutkimus perustuu siihen seikkaan, että rustosolut erittävät viljelmässä neutraaleja proteinaase-ja, kun niitä on stimuloitu vatsakalvon makrofagien ja veren yksitumaisten solujen tuottamalla tekijällä.
10 Tämän tyyppisen stimulaation esiintyminen reumaat tisissa sairauksissa on osoitettu selvästi lukuisissa julkaisuissa .
Kokeen periaatteena on siis tutkia neutraalien proteinaasien erittymistä stimuloiduilla rustosoluilla, 15 jotka on käsitelty tutkittavilla tuotteilla verrattuna erittymiseen sellaisilla stimuloiduilla rustosoluilla, joita ei ole käsitelty.
Koemenettely oli seuraavanlainen.
Rustosolujen valmistaminen 20 Rustosolut erotettiin vasikan nenän väliseinän rustosta tai kaniinin nivelrustosta entsymaattisesti liuottamalla ja niistä muodostettiin viljelmä, jossa miljöönä oli 10 % vasikan seerumia sisältävä DMEM solutiheyden 15 ollessa 5 x 10 solua 10 cm:n Petrimaljaa kohden. Miljöö 25 uusittiin aina 48 tunnin välein.
Viikon viljelmän jälkeen soluista tehtiin alavil-jelmä trypsiini-ADTAzlla käsittelemällä. Soluista muodostettiin uudelleen viljelmä, jossa alustana oli 10 % vasikan sikiön seerumia sisältävä DMEM tiheyden ollessa 2 x 105 30 solua yhtä 16 mm:n maljaa kohden. 3 päivän kuluttua viljelmät yhdistettiin.
Vatsakalvon makrofagien hallittavissa olevan miljöön valmistaminen
Kaniinin vatsakalvon makrofagit saatiin menetel-35 mällä, jonka ovat kuvanneet DESHMUKH-PHADKE et coll., Biochemical Biophysical Reseach Communication, 85, 490 - 6, (1978).
Il 31 75830
Ihraisen veren yksitumaisia soluja valmistettiin ja viljeltiin DAYERin et coll. menetelmällä/The Journal of Immunology, 124 , 1712 - 1720 (1980),7.
Viljelyn jälkeen miljöö, joka sisälsi "rustosoluja 5 stimuloivan tekijän" otettiin talteen, suodatettiin 0,22
Milliporella ja jäähdytettiin -20°C:seen.
Rustosolujen stimulointi
Viljelmiä yhdistettäessä rustosolujen miljöö vaihdettiin DMEM-miljööseen, joka sisälsi 1 % vasikan sikiön 10 seerumia ja johon oli lisätty 20 % rustosoluja aktivoivaa tekijää sisältävää miljöötä.
Tutkittavat tuotteet lisättiin viljelymiljööseen samanaikaisesti aktivointimiljöön kanssa sellaisena pitoisuutena, ettei tuotteen sytotoksisuudesta tai liukenemat-15 tomuudesta ole pelkoa. Kolmen päivän viljelyn jälkeen mil jöö otettiin talteen sen sisältämien neutraalien protei-naasien pitoisuuden analysoimiseksi.
Neutraalien proteinaasien analysointi Käytettiin tutkimusmenettelyä, jonka ovat kuvan-20 neet VAES et coll., Biochemical Journal, 172 261 (1978) .
Keksinnön eri tuotteilla saadut tulokset on koottu taulukkoon 7. Ne on ilmaistu neutraalien proteinaasien erittymisen prosentuaalisena estymisenä stimuloiduilla rustosoluilla, jotka oli käsitelty tutkittavilla tuotteil-25 la verrattuna vastaavaan erittymiseen sellaisilla stimu loiduilla rustosoluilla, joita ei ollut käsitelty tuotteilla .
15 vuorokauden kuluttua joukosta erotettiin ne eläimet, joilla ilmeni selvimpiä niveltulehduksen oireita. 30 Nämä rotat jaettiin 5 rotan ryhmiin, minkä jälkeen kukin ryhmä käsiteltiin tutkittavalla tuotteella antamalla sitä 10 mg/kg päivässä 6 päivänä viikossa ihon kautta. Yksi ryhmistä sai vain pelkkää liuotinta ja toimi näin vertailuryhmänä .
35 3 viikon käsittelyn jälkeen eläimet surmattiin ja kunkin yksilön oikea takakäpälä leikattiin nilkkanivelen kohdalta ja punnittiin.
75830 32
Kullekin ryhmälle määritettiin näiden painojen keskiarvo ja standardipoikkeama.
Kunkin tuotteen aktiivisuus on ilmaistu käsiteltyjen niveltulehdusta potevien rottien käpälän keskimää-5 räisen painon prosentuaalisena vaihteluna verrattuna vertailuryhmän rottien artriittisen käpälän keskimääräiseen painoon.
Keksinnön eri tuotteilla saadut tulokset on koottu taulukkoon 8.
10 Taulukko VII
Tuotteen koo- Rustosoluvil j el- tuotteen koodi- Rustosoluviljelmä dinumero mä estymis-% numero estymis-% 15 SR 41036 72 + 8 SR 41319 85 + 1 SR 41100 20 + 1 SR 41179 75 + 7 SR 41421 97+2 SR 41264 50 + 10 SR 41457 95+3 SR 41263 90+1 SR 41453 40 + 2 SR 41480 56+9 20 SR 41266 68 + 8 SR 41481 74 + 9 SR 41344 31+6 SR 41177 69 + 4 SR 41482 83+6 SR 41342 99+1 SR 41456 98+2 SR 41388 90+1 SR 41908 82 + 2 SR 41960 55 +4 25 SR 41689 90 + 3 SR 41690 97 + 1 SR 41688 94+1 SR 42249 92+4 SR 41549 50+4 SR 41687 89+2 SR 41527 54+3 SR 41959 79+2 SR 41625 92+0 SR 42099 50+5 30 -—_______
In vivo -tutkimus; Vieraan aineen aiheuttama niveltulehdus
Mycobacterium-ruiske saa rotalla aikaan eräiltä 25 ominaisuuksiltaan ihmisellä esiintyvää reunaattista niveltulehdusta muistuttavan polyartriitin.
Il 33 7 5 8 3 0
Koemenettely
Keskimäärin 150 g painaville urospuolisille Sprague-Dawlwy -rotille annettiin ihonsisäisesti häntään ruiskeena Mycobacterium tuberculosis-suspensiota (0,4 mg 5 0,05 ml:aa paraffiiniöljyä kohti).
Viidentoista vuorokauden kuluttua eläimillä ilmeni erittäin selviä niveltulehduksen oireita.
Taulukko VIII
10 Tuotteen Niveltulehdus Tuotteen Niveltulehdus koodinro Käpälän paino koodinro Käpälän paino estymis-% estymis-% SR 41036 23 SR 41319 29 SR 41100 37 SR 41452 15 15 SR 41421 55 SR 41272 25 SR 41454 33 SR 41179 25 SR 41453 58 SR 41264 43 SR 41266 29 SR 41263 19 SR 41344 35 SR 41273 39 20 SR 41388 42 SR 41552 36 SR 41482 41 SR 41689 31 SR 41690 35 SR 41319 35 SR 41688 38 SR 41549 34 SR 41480 40 SR 41481 40 25 SR 41342 38 SR 41 687 38 SR 41527 34 SR 41959 60 SR 41341 24 SR 42017 49 SR 41961 53 SR 41903 55 SR 41903 55 SR 42016 48 30 SR 41909 53 SR 42099 44 SR 42015 47 SR 42097 50 34 7 5 8 3 0
Lisäksi keksinnön mukaiset tuotteet ovat varsin vähän myrkyllisiä.
Niitä voidaan käyttää tautien hoidossa ihmisillä tulehdusperäisten taudintilojen ja erityisesti niveltuleh-5 dustilojen hoitoon. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan etenkin käyttää reumaattisen polyartriitin hoitoon.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla suun kautta, endorektaalisti ja parenteraalisesti annettaviksi soveltuvissa annostusmuodoissa.
10 Tällöin kysymykseen voivat tulla etenkin kapselit ja tabletit, jotka sisältävät pääasiallista vaikuttavaa ainetta 10 - 500 mg yksikköä kohden.
Tuotteiden päivittäinen annostus aikuisilla voi olla 100 mg - 5 g:n luokkaa päivässä useampiin annoskertoi-15 hin jaettuna.
Esimerkkinä voidaan valmistaa seuraavanlainen ga-leeninen yhdistelmä:
Kapselit CM 41 421 200 mg 20 Aerosil 1 mg
Magnesiumstearatti 3 mg STARX 1500 -tärkkelys 9 6 mg 300 mg
II
Claims (6)
1. Il 13 II / 1 p—C-P I Rl0^ «Li X°R1 I n 10 s R2 jossa R^ on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä 15 suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä; R2 on vetyatomi; alkyyliryhmä, joka voi olla substituoi-tu hydroksi- tai tioli- tai fenyyliryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, alkoksikarbonyyliryh- / Zl 20 mällä, tai ryhmällä -N , jossa Z. ja Z~ toisistaan ^Z2 riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyli- ryhmää; fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai yhdellä tai useam- 25 maila nitro-alempi alkyyli-, alempi alkoksi- tai trifluo- rimetyyliryhmällä, NH2-, COOH- tai COO-alkyyliryhmällä; X Z1 H / 1 ryhmä -C-N , jossa X on happi- tai rikkiatomi ja Z2
30 Z^ ja Z2 tarkoittavat samaa kuin edellä; 5 - 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka voi sisältää 1 tai 2 typpi-tai rikkiatomia, ja joka voi olla substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä; bentseenirenkaan kanssa kondensoitu 5-jäseninen syklinen ryhmä, jonka kaava on
35. R4 jossa X on happiatomi, NH-ryhmä tai rikkiatomi ja R^ on 75830 36 vety- tai halogeeniatomi, edullisesti klooriatomi; on vetyatomi tai hydroksiryhmä; n on kokonaisluku 0-10, sillä edellytyksellä, että - n ei ole 0, kun R3 = OH;
5. R_ ei ole metyyli- tai pyridyyliryhmä, kun R, = R- = H ja ö-0P . - R2 ei ole ryhmä, jossa Q on halogeeniatomi tai nitro- tai trifluorimetyleeniryhmä, P on metyyli- tai etyy-liryhmä kun R^ on metyyli tai etyyliryhmä, R^ = H ja n on 0;
10. R2 ei ole fenyyliryhmä, kun Rj on etyyliryhmä, R^ = H ja n = 0; - R2 ei ole alkyyli- tai substituoimaton fenyyliryhmä, kun R^ = OH ja n = 1; sekä sellaisten mainittujen johdannaisten epäorgaanisten 15 ja orgaanisten emästen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, joissa R = H, tunnettu siitä, että a) metyleenidifosfonihapon alempi alkyyliesteri muutetaan vastaavaksi natrium- tai kaliumjohdannaiseksi, 20 joka saatetaan reagoimaan yhdisteen R2~S-S-R2, R2SC1 tai Hai-(CH2)n~S-R2 kanssa, joissa R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on vetyatomi, tai b) metyleenidifosfonihapon alempi alkyyliesteri 25 saatetaan reagoimaan allyylihalogenidin kanssa, ja näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan tiolin kanssa, jonka kaava on SHR2, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa n on 3, tai c) happokloridi, jonka kaava on R2S-(CH2)n~COCl, 30 jossa R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trialkyylifosfiitin kanssa lämpötilassa 20 -50°C, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan dialkyylifosfiitin kanssa sekundäärisen amiinin läsnäollessa lämpötilassa 0 - 20°C, sellaisen kaavan I mukai-35 sen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on hydroksiryhmä, tai d) happokloridi, jonka kaava on Hai(CH2)n~COCl, saatetaan reagoimaan trialkyylifosfiitin kanssa lämpötilassa 20 - 50°C, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan dialkyylifosfiitin kanssa sekundäärisen II 37 75830 amiinin läsnäollessa lämpötilassa 0 - 20°C, minkä jälkeen näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan tiolin kanssa, jonka kaava on RgSH, liuottimessa, kuten aseto-nitriilissä, ja 1,5-diatsobisyklo(5,4,0)undek-5-eenin 5 läsnäollessa, sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen saa miseksi, jossa on hydroksiryhmä; ja että näin saatu yhdiste haluttaessa saippuoidaan tai muutetaan suolaksi.
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mety-leenidifosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden 5 kaava on R, 0 o Ro O OR,
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että natrium- tai kaliumjohdan- nainen saatetaan reagoimaan yhdisteen R2~S-S-R2 kanssa liuottimessa, kuten tolueenissa tai dimetyyliformamidis-sa, lämpötilassa, joka on 20°C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natrium- tai kaliumjohdan-nainen saatetaan reagoimaan yhdisteen Hai-(CH2)n~S-R2 kanssa liuottimessa, kuten tolueenissa tai dimetyyliform-amidissa, lämpötilassa, joka on 20°C:n ja liuottimen kie-20 humispisteen välillä. 38 7 5 8 3 0
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8213250A FR2531088B1 (fr) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation |
FR8213250 | 1982-07-29 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI832758A0 FI832758A0 (fi) | 1983-07-29 |
FI832758A FI832758A (fi) | 1984-01-30 |
FI75830B true FI75830B (fi) | 1988-04-29 |
FI75830C FI75830C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=9276447
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI832758A FI75830C (fi) | 1982-07-29 | 1983-07-29 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara metylendifosfonsyraderivat. |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4746654A (fi) |
EP (1) | EP0100718B1 (fi) |
JP (1) | JPS5942395A (fi) |
KR (1) | KR910000726B1 (fi) |
AR (2) | AR242394A1 (fi) |
AT (1) | ATE30235T1 (fi) |
AU (1) | AU566880B2 (fi) |
CA (1) | CA1267650A (fi) |
CS (1) | CS252463B2 (fi) |
CZ (1) | CZ419191A3 (fi) |
DD (1) | DD213670A5 (fi) |
DE (1) | DE3374062D1 (fi) |
DK (1) | DK170342B1 (fi) |
DZ (1) | DZ562A1 (fi) |
EG (1) | EG15968A (fi) |
ES (1) | ES8403923A1 (fi) |
FI (1) | FI75830C (fi) |
FR (1) | FR2531088B1 (fi) |
GR (1) | GR79597B (fi) |
HU (1) | HU190454B (fi) |
IE (1) | IE56343B1 (fi) |
IL (1) | IL69347A (fi) |
LU (1) | LU88723I2 (fi) |
MA (1) | MA19858A1 (fi) |
NL (1) | NL960007I2 (fi) |
NO (2) | NO164712C (fi) |
NZ (1) | NZ205061A (fi) |
OA (1) | OA07507A (fi) |
PH (1) | PH22082A (fi) |
PL (2) | PL142022B1 (fi) |
PT (1) | PT77122B (fi) |
SG (1) | SG18588G (fi) |
SU (2) | SU1333240A3 (fi) |
YU (1) | YU45143B (fi) |
ZA (1) | ZA835578B (fi) |
Families Citing this family (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2558837B1 (fr) * | 1984-01-26 | 1986-06-27 | Sanofi Sa | Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant |
PH27078A (en) * | 1984-12-21 | 1993-02-01 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates |
IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
US5641762A (en) * | 1985-05-02 | 1997-06-24 | Research Corporation Technologies, Inc. | Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase |
US4761406A (en) * | 1985-06-06 | 1988-08-02 | The Procter & Gamble Company | Regimen for treating osteoporosis |
US4902679A (en) * | 1985-12-13 | 1990-02-20 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates |
DE3770982D1 (de) * | 1986-04-24 | 1991-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel. |
IL84731A0 (en) * | 1986-12-19 | 1988-05-31 | Norwich Eaton Pharma | Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them |
EP0282309A3 (en) * | 1987-03-11 | 1990-03-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Azole-aminomethylene bisphosphonic acid derivatives |
IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
DE3805663A1 (de) * | 1988-02-24 | 1989-09-07 | Henkel Kgaa | Oxaalkanpolyphosphonsaeuren, ihre verwendung als thresholder sowie diese verbindungen enthaltende, komplexierend wirkende zusammensetzungen |
CH675422A5 (fi) * | 1988-03-31 | 1990-09-28 | Symphar Sa | |
FR2629716B1 (fr) * | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
ATE136870T1 (de) * | 1988-11-01 | 1996-05-15 | Arch Dev Corp | Verfahren zur abtrennung von metallischen ionen mit phosphonsäuren als complexbildner |
US5154843A (en) * | 1989-02-08 | 1992-10-13 | The Lubrizol Corporation | Hydroxyalkane phosphonic acids and derivatives thereof and lubricants containing the same |
PH26923A (en) * | 1989-03-08 | 1992-12-03 | Ciba Geigy | N-substituted amino alkanediphosphonic acids |
US5220021A (en) * | 1989-04-03 | 1993-06-15 | The Upjohn Company | Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents |
JPH0377894A (ja) * | 1989-08-18 | 1991-04-03 | Toray Ind Inc | メチレンジホスホン酸化合物 |
DE69023844T2 (de) * | 1989-09-06 | 1996-06-20 | Merck & Co Inc | Acyloxymethylester der Bisphonsäuren als Knochenresorptions-Inhibitoren. |
DE59107135D1 (de) * | 1990-01-18 | 1996-02-08 | Ciba Geigy Ag | Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate |
IE912115A1 (en) * | 1990-06-25 | 1992-01-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use |
EP0544812B1 (en) * | 1990-08-21 | 1995-04-05 | The Upjohn Company | Bisphosphonic acid derivatives as anti-arthritic agents |
WO1992010504A2 (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-25 | The Upjohn Company | Phosphonic acid derivatives useful as antiinflammatory agents |
CA2058012A1 (en) * | 1990-12-19 | 1992-06-20 | Takashi Sohda | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use |
IT1244698B (it) * | 1991-02-01 | 1994-08-08 | Gentili Ist Spa | Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale |
JPH06508365A (ja) * | 1991-06-19 | 1994-09-22 | ジ・アップジョン・カンパニー | 抗炎症剤としてのりん酸ジアルキル(ジアルコキシホスフィニル)メチル類 |
EP0521622B1 (en) * | 1991-07-03 | 1997-08-13 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories |
CA2095128C (en) * | 1991-09-05 | 1998-01-06 | Norio Kawabe | Methanediphosphonate derivative, its manufacturing process and its pharmaceutical applications |
JPH06172372A (ja) * | 1991-11-06 | 1994-06-21 | Takeda Chem Ind Ltd | スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途 |
EP0541037A3 (en) * | 1991-11-06 | 1997-02-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof |
US5763611A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
KR950701929A (ko) * | 1992-05-29 | 1995-05-17 | 제이코버스 코넬리스 레이서 | 비정상적인 칼슘 및 인산염 대사를 치료하기 위한 황-함유 포스포네이트 화합물(sulfur-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism) |
US5391743A (en) * | 1992-05-29 | 1995-02-21 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque |
SK144694A3 (en) * | 1992-05-29 | 1995-06-07 | Procter & Gamble Pharma | Thio-substituted nitrogen containing heterocyclic phosphate compounds for treating calcium and phosphate metabolism |
CA2136825C (en) * | 1992-05-29 | 1997-10-28 | Frank H. Ebetino | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque |
US5753634A (en) * | 1992-05-29 | 1998-05-19 | The Procter & Gamble Company | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
RU2119794C1 (ru) * | 1992-06-30 | 1998-10-10 | Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. | Использование фосфонатов и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств для лечения артрита, способ лечения |
US5618804A (en) * | 1992-07-10 | 1997-04-08 | Toray Industries, Inc. | Methanediphosphonic acid derivative, process for production thereof and use for pharmaceuticals |
GB9215433D0 (en) * | 1992-07-21 | 1992-09-02 | Cmb Foodcan Plc | Apparatus for stripping a drawn article from a punch |
FR2694558B1 (fr) * | 1992-08-05 | 1994-10-28 | Sanofi Elf | Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
EP0654035B1 (en) * | 1992-08-07 | 1997-08-20 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Phosphonoacetic esters and acids as anti-inflammatories |
WO1994009017A1 (en) * | 1992-10-09 | 1994-04-28 | The Upjohn Company | Pyrimidine bisphosphonate esters and (alkoxymethylphosphinyl)alkyl phosphonic acids as anti-inflammatories |
JPH06135976A (ja) * | 1992-10-30 | 1994-05-17 | Toray Ind Inc | メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途 |
US5332728A (en) * | 1992-11-23 | 1994-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating a fungal infection |
AU670337B2 (en) | 1992-11-30 | 1996-07-11 | Novartis Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing |
US6399592B1 (en) | 1992-12-23 | 2002-06-04 | Merck & Co., Inc. | Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss |
JP2546067B2 (ja) * | 1993-02-25 | 1996-10-23 | 東レ株式会社 | メタンジホスホン酸化合物の製造方法 |
FR2703590B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse . |
US5854227A (en) * | 1994-03-04 | 1998-12-29 | Hartmann; John F. | Therapeutic derivatives of diphosphonates |
US20010007863A1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
US5886206A (en) * | 1994-08-24 | 1999-03-23 | Toray Industries, Inc. | Process for production of methanediphosphonic acid compound |
WO1996039107A1 (en) | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices |
US5880111A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Farcasiu; Dan | Therapeutic derivations of diphosphonates |
ATE290871T1 (de) * | 1995-09-29 | 2005-04-15 | Novartis Pharma Gmbh | Verfahren zur behandlung navikularer krankheiten bei pferden |
AU721320B2 (en) * | 1996-10-09 | 2000-06-29 | Elizanor Biopharmaceuticals, Inc. | Diphosphonate therapeutic compounds |
US8586781B2 (en) | 1998-04-02 | 2013-11-19 | Mbc Pharma, Inc. | Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same |
SK286080B6 (sk) | 1998-09-09 | 2008-03-05 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Heterocyklické aromatické zlúčeniny obsahujúce fosfonátovú skupinu, ich použitie a farmaceutická kompozícia obsahujúca uvedené zlúčeniny |
FR2784031B1 (fr) * | 1998-10-02 | 2002-02-01 | Sanofi Elf | Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries |
EP1057488A4 (en) * | 1998-12-25 | 2003-10-22 | Toray Industries | INTERLEUKIN-6 PRODUCTION INHIBITORS |
JP4733888B2 (ja) | 1999-07-23 | 2011-07-27 | ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィア | 誘導体化ポリウレタン組成物およびその製造方法 |
AR021347A1 (es) * | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
WO2001044257A1 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitors |
CN100595204C (zh) * | 1999-12-22 | 2010-03-24 | 症变治疗公司 | 双氨基化膦酸酯前药 |
US6677320B2 (en) | 2000-01-20 | 2004-01-13 | Hoffmann-La Roches Inc. | Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance |
US7563774B2 (en) * | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
EP1383510B1 (en) * | 2001-04-10 | 2012-10-17 | MBC Pharma, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
US20060269602A1 (en) * | 2001-04-13 | 2006-11-30 | Dasch James R | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
US6558702B2 (en) * | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
TWI315982B (en) * | 2001-07-19 | 2009-10-21 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
US20050070504A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-03-31 | The Procter & Gamble Co. | Risedronate compositions and their methods of use |
SK2532004A3 (en) * | 2001-12-21 | 2004-11-03 | Procter & Gamble | Method for the treatment of bone disorders |
AU2002364051A1 (en) * | 2002-01-24 | 2003-09-02 | Children's Medical Center Corporation | Anti-cancer combination and use thereof |
CA2480814A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
KR20120065435A (ko) * | 2002-05-10 | 2012-06-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 |
EP1513523A1 (en) * | 2002-06-06 | 2005-03-16 | Merck Frosst Canada & Co. | 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases |
WO2004029117A2 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Derivatized polyurethane compositions which exhibit enhanced stability in biological systems and methods of making the same |
US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
SG174628A1 (en) | 2002-12-20 | 2011-10-28 | Hoffmann La Roche | High dose ibandronate formulation |
WO2005007034A1 (en) * | 2003-07-08 | 2005-01-27 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Steroid lipid-modified polyurethane as an implantable biomaterial, the preparation and uses thereof |
AU2004266740B2 (en) | 2003-08-21 | 2010-08-26 | Merck Frosst Canada Ltd | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
NZ545804A (en) * | 2003-09-19 | 2009-09-25 | Wisconsin Alumni Res Found | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-or-vitamin D derivatives and a bisphosphonate |
US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
SI1753395T1 (sl) | 2004-05-24 | 2011-01-31 | Warner Chilcott Co Llc | Enterične trdne formulacije oralnih odmerkov bifosfonata, ki vsebuje kelirno sredstvo |
UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
CN101005847A (zh) * | 2004-08-18 | 2007-07-25 | 症变治疗公司 | 果糖1,6-双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂 |
US8697139B2 (en) | 2004-09-21 | 2014-04-15 | Frank M. Phillips | Method of intervertebral disc treatment using articular chondrocyte cells |
DK1855674T3 (da) | 2005-03-02 | 2014-10-20 | Merck Sharp & Dohme | Sammensætning til hæmning af cathepsin k |
CN101198316A (zh) * | 2005-03-17 | 2008-06-11 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米微粒双膦酸盐组合物 |
US7538163B2 (en) * | 2005-03-24 | 2009-05-26 | Medtronic, Inc. | Modification of thermoplastic polymers |
WO2009082437A2 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof |
EP2324041A4 (en) | 2008-08-13 | 2012-06-13 | Targanta Therapeutics Corp | PHOSPHONIZED RIFAMYCINS AND ITS APPLICATION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF BONE AND JOINT INFECTIONS |
US20120100206A1 (en) | 2009-06-11 | 2012-04-26 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof |
FR2954320B1 (fr) | 2009-12-17 | 2012-06-15 | Cll Pharma | Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels |
US8791162B2 (en) | 2011-02-14 | 2014-07-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
LT2731591T (lt) | 2011-07-13 | 2020-12-28 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Liposomos, kuriose kartu inkapsuliuotas bisfosfonatas ir amfipatinis agentas |
WO2013019874A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Mbc Pharma, Inc. | Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates |
GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
CA2923272A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
PL407922A1 (pl) | 2014-04-16 | 2015-10-26 | Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie |
KR20160147007A (ko) | 2014-05-30 | 2016-12-21 | 화이자 인코포레이티드 | 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체 |
WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1302557B (fi) * | 1963-04-09 | 1971-08-26 | ||
US3957858A (en) * | 1970-04-13 | 1976-05-18 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
US3654151A (en) * | 1970-04-13 | 1972-04-04 | Monsanto Co | Deflocculation of solid materials in aqueous medium |
US3705191A (en) * | 1970-04-13 | 1972-12-05 | Monsanto Co | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
US4171373A (en) * | 1974-01-07 | 1979-10-16 | William H. Rorer, Inc. | Ethynylbenzene compounds and derivatives thereof to treat pain, fever and inflammation |
US4071584A (en) * | 1977-01-03 | 1978-01-31 | Monsanto Company | Hydroxyphenylthiophosphoranylidene organophosphorus compounds |
US4264582A (en) * | 1978-07-31 | 1981-04-28 | The Procter & Gamble Company | Isobutylphenylacetate anti-inflammatory composition |
JPS5598193A (en) * | 1979-01-22 | 1980-07-25 | Nissan Chem Ind Ltd | Methylenediphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent |
GB2043072B (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-23 | Symphar Sa | Diphosphonate compounds |
US4330530A (en) * | 1980-12-22 | 1982-05-18 | The Procter & Gamble Company | Anti-arthritic compositions and method using gold salts and organophosphonates |
DE3365492D1 (en) * | 1982-01-27 | 1986-10-02 | Schering Ag | Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
-
1982
- 1982-07-29 FR FR8213250A patent/FR2531088B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-07-21 IE IE1716/83A patent/IE56343B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-22 DK DK336783A patent/DK170342B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-25 NO NO832701A patent/NO164712C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-07-25 AT AT83401520T patent/ATE30235T1/de active
- 1983-07-25 LU LU88723C patent/LU88723I2/fr unknown
- 1983-07-25 DE DE8383401520T patent/DE3374062D1/de not_active Expired
- 1983-07-25 EP EP83401520A patent/EP0100718B1/fr not_active Expired
- 1983-07-26 CA CA000433224A patent/CA1267650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-26 IL IL69347A patent/IL69347A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-27 GR GR72051A patent/GR79597B/el unknown
- 1983-07-27 AU AU17324/83A patent/AU566880B2/en not_active Expired
- 1983-07-27 PH PH29310A patent/PH22082A/en unknown
- 1983-07-28 ES ES524495A patent/ES8403923A1/es not_active Expired
- 1983-07-28 HU HU832658A patent/HU190454B/hu unknown
- 1983-07-28 MA MA20079A patent/MA19858A1/fr unknown
- 1983-07-28 OA OA58074A patent/OA07507A/xx unknown
- 1983-07-28 PT PT77122A patent/PT77122B/pt unknown
- 1983-07-28 KR KR1019830003523A patent/KR910000726B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-07-28 NZ NZ205061A patent/NZ205061A/en unknown
- 1983-07-29 ZA ZA835578A patent/ZA835578B/xx unknown
- 1983-07-29 PL PL1983259142A patent/PL142022B1/pl unknown
- 1983-07-29 FI FI832758A patent/FI75830C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-29 SU SU833628775A patent/SU1333240A3/ru active
- 1983-07-29 DD DD83253536A patent/DD213670A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-29 PL PL1983243229A patent/PL141316B1/pl unknown
- 1983-07-29 YU YU1600/83A patent/YU45143B/xx unknown
- 1983-07-29 CS CS835688A patent/CS252463B2/cs unknown
- 1983-07-29 JP JP58139324A patent/JPS5942395A/ja active Granted
- 1983-07-30 EG EG468/83A patent/EG15968A/xx active
- 1983-11-27 DZ DZ836911A patent/DZ562A1/fr active
-
1984
- 1984-06-26 SU SU843754451A patent/SU1367859A3/ru active
-
1985
- 1985-06-11 AR AR85300673A patent/AR242394A1/es active
- 1985-06-11 AR AR85300674A patent/AR242393A1/es active
-
1986
- 1986-04-24 US US06/858,573 patent/US4746654A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-03-07 US US07/165,080 patent/US4876248A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-23 SG SG185/88A patent/SG18588G/en unknown
-
1991
- 1991-12-31 CZ CS914191A patent/CZ419191A3/cs unknown
-
1996
- 1996-04-24 NL NL960007C patent/NL960007I2/nl unknown
-
1998
- 1998-03-06 NO NO1998011C patent/NO1998011I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI75830B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara metylendifosfonsyraderivat. | |
EP0033195B1 (en) | Pyrimidine-2-sulphides and their s-oxides for use in medicine, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and such compounds when novel per se | |
CH661437A5 (it) | Bifosfonati farmacologicamente attivi, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. | |
WO1996001267A1 (en) | Phosphonic acid compounds, their production and use | |
AU653428B2 (en) | Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories | |
SK63493A3 (en) | Novel bisphosphonic acids derivatives and process for its preparation | |
HUT56376A (en) | Process for producing methylenediphosphonic acid derivatives and inflammation inhibitiors comprising same as active ingredient | |
AU657018B2 (en) | Guanidinoalkyl-1, 1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use | |
HU199151B (en) | Process for producing bis-phosphonic acid derivatives | |
PL144353B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of methylenediophosphonic acid | |
US4006204A (en) | Phosphoric acid diesters | |
PT95166A (pt) | Processo para a preparacao de derivados fosfolipidicos e de composicoes que os contem | |
FI75560B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(hydroxialkyltiometyl)pyridiner. | |
FI56966C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridyl)-omega-fenylalkylaminer med antisekretorisk aktivitet | |
NO169441B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 7-oksomitosanderivater | |
CA2058012A1 (en) | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use | |
PL158165B1 (pl) | Sposób wytwarzania acylowych pochodnych hydroksypirymidyn PL PL PL PL | |
NO841486L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av hydroksylerte difenylazometin-derivater | |
JPS59205382A (ja) | アミノ2硫化物 | |
JPS6050191B2 (ja) | 5↓−フルオロウラシル誘導体 | |
CS247198B2 (cs) | Způsob výroby derivátů kyseliny methylendifosfonové | |
CS202081B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů benzopyranu | |
MXPA06007401A (es) | Proceso para la preparacion de derivados de piridina | |
JPH0469373A (ja) | アルカンスルホンアニリド誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L65 Extension date: 20080729 |
|
ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
MA | Patent expired |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO |
|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS |