DK170342B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af methylendiphosphonsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af methylendiphosphonsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK170342B1
DK170342B1 DK336783A DK336783A DK170342B1 DK 170342 B1 DK170342 B1 DK 170342B1 DK 336783 A DK336783 A DK 336783A DK 336783 A DK336783 A DK 336783A DK 170342 B1 DK170342 B1 DK 170342B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
formula
compounds
sodium
compound
Prior art date
Application number
DK336783A
Other languages
English (en)
Other versions
DK336783D0 (da
DK336783A (da
Inventor
Jean-Claude Breliere
Xavier Emonds-Alt
Georges Garcia
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of DK336783D0 publication Critical patent/DK336783D0/da
Publication of DK336783A publication Critical patent/DK336783A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170342B1 publication Critical patent/DK170342B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3865—Polyphosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/4043—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing sulfur substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i DK 170342 B1
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte methylendiphosphonsyrederivater.
Den foreliggende opfindelse angår nærmere bestemt en analogi- 5 fremgangsmåde til fremstilling af methylendiphosphonsyrederi - vater med den almene formel (I):
RlO 0 R3 ORi \« i ?/ p-c-P (I) 1» / I \
RlO (CH2)n ORi
S
R2 15 hvori
Rj betegner hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer; 20 r2 betegner hydrogen, en alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med en hydroxyl- eller thiolgruppe, et eller flere halogenatomer, en alkoxycarbonylgruppe, phenyl eller en gruppe /Zl 25 -N , hvor Ζχ og Z2 uafhængigt af hinanden betegner hy- drogen eller en lavere alkylgruppe; en phenyl gruppe, der eventuelt er substitueret én eller flere gange med et halogenatom, en nitrogruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe, 30 en alkoxycarbonylgruppe, en trifluormethylgruppe eller med en NH2- eller COOH-gruppe, x *1 » / en gruppe -C-N , hvor X betegner oxygen eller svovl, og 35 \ Z2 Ζχ og Z2 er som ovenfor angivet, DK 170342 B1 2 en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring valgt blandt pyridin, pyrimidin og l-methyl-2-imidazolyl, eller en 5-leddet heterocykli sk ring, der er kondenseret med en ben-5 zenkerne og har formlen: -0O" hvor X betegner oxygen, en NH-gruppe eller svovl, og R4 betegner hydrogen eller et halogenatom, fortrinsvis chlor; 15 R3 betegner hydrogen eller en hydroxylgruppe; og n betegner et helt tal mellem 0 og 10, med det forbehold, at n ikke er lig med 0, når R3 betegner OH, 20 R2 er andet end methyl eller pyridyl, når Ri = R3 = H, og n * 0, R2 er andet end phenyl eller ethyl, når Ri er ethyl, R3 = H, 25 og n = 0,
R2 er andet end gruppen med formlen 30 OP
hvori Q er halogen, en nitrogruppe eller en trifluormethyl-gruppe, og P er methyl, ethyl eller n-butyl, når Ri er methyl 35 , 3 DK 170342 B1 eller ethyl, R3 er hydrogen, og n = 0, og R2 er andet end en alkyl gruppe eller en usubst i tueret phenyl-gruppe, når R3 = OH, og n = 1, samt salte af forbindelserne med formlen I, hvori R-|_ = H, med 5 uorganiske eller organiske baser. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
US patentskrift nr. 4.071.584 beskriver, uden at de er genstand for krav, forbindelser med formlen (I), hvor R-^ er CH3 eller C2H5, R3 er H, og R2 betegner gruppen « 10 hvori P = CH3, Q = Br, N02, eller P = H, og Q = Br, N02, Cl og n = 0.
I skriftet beskrives ligeledes syren (I) : R1 = H, P = H, Q = Cl. Disse forbindelser er omsætningsprodukter af phosphor-derivater, der i sig selv angives at være korrosionsin-15 hibitorer, olieadditiver eller "flammehæmmende midler".
I tidsskriftet Synthesis fra februar 1980, side 127-129, beskriver forfatterne blandt andet forbindelsen (I) , hvor R.^ = C2Hg, R3 = H, R2 = CgHg, n = 0, uden at anføre nogen terapeutisk egenskab.
4 DK 170342 B1 I japansk patentansøgning nr. 80 98193 [Chemical Abstracts 93, 23648z, (1980)] beskrives som herbicider forbindelserne (I), * hvor Ri = H, R2 = pyridyl, Rj * H og n = 0.
Tidsskriftet Fiir Praktische Chemie, 1970 (3), side 475-482, 5 beskriver forbindelsen (I), hvor Rj = H, R2 = CH3, R3 = Η, n = 0. Der er tale om en rent kemisk vare.
Fra US patentskrift nr. 3.683.080 og Arthritis and Rheumatism, bind 22, (1979), nr. 4, side 340-346, kendes ethan-l-hydroxy- 1,1-diphosphonsyre (EHDP) og en lang række andre phosphonsyre-10 derivater. Forbindelserne angives at besidde nyttig antiin-flammatorisk og antirheumatisk virkning. Virkningen af forbindelserne med formlen I fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse er dog klart bedre end virkningen af forbindelsen (EHDP).
15 Den foreliggende opfindelse angår som nævnt en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen (I).
Når R3 = H, anvendes følgende fremgangsmåde: R,0 0 o ORi RiO 0 M o ORi 1 \|| 1/ 1 \ι I »/
20 P-CH2-p - p- CH-P
/ \ / \ D
R^0 ORj RiO 0R1
Rj = lavere alkyl 25 M * Na eller K
RiO 0 0 ORi \i 1/ _ P-CH-P (I) 30 RiO ( |h2 ) n
S
I * r2 Ri = lavere alkyl DK 170342 B1 s
Som udgangsprodukt anvendes en lavere alkylester af methylen-diphosphonsyre _1, hvoraf man fremstiller det tilsvarende natrium·-' eller kaliumdetivat ved indvirkning af et natrium- eller kaliumindførende middel, såsom natriumhydrid, i et egnet opløs-5 ningsmiddel/ såsom benzeniske hydrocarboner, fortrinsvis toluen, eller i dimethylformamid, eller kaliumcarbonat i toluen.
Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur i intervallet fra 0 til 50°C og fortrinsvis ved omgivelsernes tempe-10 ratur (20°c).
Substitutionen med gruppen -(CH2)n~S-R2 gennemføres derpå ved at gå ud fra det som ovenfor anført opnåede og ikke isolerede 15 metalderivat.
Når n = 0, bringes disulfidet R2S-S-R2 til omsætning med natriumderivatet i det opløsningsmiddel, der anvendtes til at fremstille natriumderivatet. Temperaturen og varigheden af 20 omsætningen varierer, især afhængigt af de anvendte reagenser. Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis mellem 20°C og opløsningsmidlets kogepunkt, medens omsætningens varighed varierer fra nogle timer til flere dage.
25 Man kan ligeledes erstatte di sulfidet med sulfenylchlorid svarende til R2SC1.
Når n er andet end 0, omsættes en halogeneret forbindelse Hal(CH2)n"s”R2 med natriumderivatet fortrinsvis ved en tempe-30 ratur i intervallet mellem omgivelsernes temperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. En variant af denne metode består i at anvende et dihalogenderivat Hal-(CH2)n“Ha1 og at omsætte thiolen R2SH med det således opnåede mellemprodukt .
35 - Endelig, når n = 3, består en variant af analogifremgangsmåden i at substituere diphosphonsyreesteren som angivet med et allylhalogenid og derpå omsætte thiolen R2SH med det således 6 DK 170342 B1 opnåede allyldiphosphonat. Når den anvendte thiol R2SH er ’ flygtig, kan man arbejde i en autoklav ved en temperatur mellem 80 og 150°C.
I alle tilfælde, hvor den indførte gruppe -(C^) bærer 5 reaktionsdygtige substituenter, skal disse forinden være blokeret med et reagens, der senere let kan fjernes.
Således kan OH-grupperne f.eks. blokeres ved dannelsen af en dihydropyranether, og carboxylgrupperne kan blokeres i form af et natriumsalt.
10 Når R3 er OH, fremstilles forbindelserne (I) ifølge reaktionsskemaet : P(OR,), ° ^0R1
R„S- (CH0 ) -COC1-- —> R0S- (CH„ ) -C-P CT
2 2 n 2 2 n „ \ np O 0Ri 2 3 HOP(OR,)0 R,0 J ?H » ,OR.
-/P-C-(I) R, = OH
R,0 ' ^OR. J
(CH0) R, = lavere s alkyl *2
Syrechloridet 2 omsættes med et trialkylphosphit ved en temperatur mellem 20 og 50°C. Herved opnås forbindelsen 3^. Denne behandles uden at blive isoleret med et dialkylphosphit i 15 nærværelse af en sekundær amin, såsom dibutylamin ved en temperatur mellem 0 og 20°C.
En variant af denne fremgangsmåde består i at erstatte for- “ bindeisen 2 med et halogeneret syrechlorid
Hal-(CH„) -COCL (4), der i to trin på samme måde fører til 2 n — 1 forbindelsen: 7 DK 170342 B1 R,0. 0 OH O ^OR.
1 ti t ii * -p — c —Pv^ ri° Φλ °h
Hal
Denne, behandlet med en thiol °Pløsnin9smiddel, såsom acetonitril og i nærværelse af 1,5-diaza-(5,4,0)-bicyk- lo-5—undecen og ved lav temperatur fører til forbindelserne (I): R3 = OH, R1 = alkyl.
5 ud fra forbindelserne (I), hvor R^ er alkyl, når man frem til forbindelserne (I), hvor R^ betegner hydrogen, ved forsæbning. Man arbejder med opvarmning under tilbagesvaling af esteren i fortyndet saltsyre i en periode, der alt efter omstændighederne varierer fra nogle timer til 24 timer. Efter 10 isolering ved inddampning kan den således opnåede syre på kendt måde omdannes til ét af sine salte. Man arbejder i et varmt opløsningsmiddel på en sådan måde, at saltet udkrystalliserer ved afkøling.
Forsæbningen af estrene kan ligeledes gennemføres ved indvirk-15 ning med trimethylsilylbromid i et opløsningsmiddel, såsom carbontetrachlorid, ved en let forhøjet temperatur, som oftest ved omgivelsernes temperatur.
De følgende eksempler er medtaget for at illustrere opfindelsen .
20 Eksempel 1.
Tetramethyl-2-benzoxazolyl-thiomethylendiphosphonat.
(SR 41 625) (I) R, = CH ; n = 0; R0 = -/ ^ΤΓ^Ι
\ AV
\NT
8 DK 170342 B1
Til en blanding af 24 g tetramethylendiphosphonat og 50 ml dimethylformamid sættes under nitrogenatmosfære og ved 15°C * 2,5 g natriumhydrid. Blandingen henstår under omrøring i 1 time ved 15°C, hvorpå man ved 20°C tilsætter 44 g 2-dibenz-5 oxazolyldisulfid. Omrøringen fortsættes ved 25°C i 68 timer, hvorpå dimethylformamidet afdampes ved 20°C under vakuum.
Resten opløses i methylenchlorid og kromatograferes på en søjle med 500 g siliciumdioxid.
Ved eluering med methylenchlorid fjernes de udgangsprodukter, 10 der ikke har reageret, hvorpå man ved elueringen med en 96-4 (vol/vol) methylenchlorid-ethanolblanding opnår det ønskede produkt, der stadig er urent.
Produktet renses ved udførelse af en yderligere kromatografi på en søjle med 160 g siliciumdioxid. Ved eluering med en 15 opløsningsmiddelblanding på 97-3 (vol/vol) methylenchlorid-ethanol opnås et produkt, der krystalliserer ved afkøling af opløsningen til 0°C. Smeltepunktet af produktet er 76-78°C.
Ved at gå frem på samme måde med tetraisopropylesteren af methylendiphosphonsyren og ved at variere den benyttede di-sulfid opnås de forskellige estre, der er anført i tabel 1.
Tabel 1.
H3CX /CH3
CH-0 0-CH
25 HjC7
-3 P-CH-P
H3Cn. / (CH-) \ /CH3 \CH-C «1 2 n 0-CH<" H3C R2 XcH3 9 DK 170342 B1
Arbejdsbeting- K°de nr. n r2 ΪΞτ ^iske karakteri- ____,__varmninqstid) 5ί^_
COOH 140°C
SR-41 265 0 jT 90 C-5 timer (acetonitril)
Gul olie tyndtlagskraratogra- SR-41 452 O j 25 06 timer fi på siliciumdioxid ACOET-Et OH 8-2 (vol/ vol) Rf = 0,7
Eksempel 2.
Tetraisopropyl-4-phenylthio-l,1-butylendiphosphonat.
(SR 41 341) ^ CK3 j7-\ (I) R^ a “Cr! ; n = 3; 3-^ ~ ~~~\ j rir \s=z/ 3
Natriumderivatet af tetraisopropylnethylendiphosphonatet 5 (34,4 g) fremstilles som i eksempel 1, derpå tilssttes 28,7 g l-brom-3-phenylthiopropan, og der opvarmes til 100°C i 1 time.
Opløsningen inddampes til tørhed under vakuum, hvorpå man optager resten i 500 ml vand og ekstraherer med methylenchlo-rid. Den organiske fase skilles fra, tørres over natriumsulfat,, 10 og opløsningsmidlet afdampes under vakuum. Resten opvarmes til 130°C under kraftigt vakuum for at fjerne de flygtige produkter. Derpå kromatograferes på en silicagelsøjle, idet der elueres med en 99-1 (vol/vol) chloroform-methanolblan-ding.
15 Der opnås herved en olie (23 g), der på ny renses ved krona- 10 DK 170342 B1 tografi på silicagel med det samme opløsningsmiddelsystem.
Ved tyndtlagskromatografi på siliciumdioxid med opløsningsmiddelsystemet 95-5 (vol/vol) 1-butanon-vand opnås en plet ved Rf 0,57.
5 Eksempel 3.
Tetraisopropyl-n-octylthiomethylendiphosphonat.
(SR 41 454) CH, X 3 (I) Rx = -CH^ . n = O; R2 = -(CH2)7"CH3 CH3
Man går frem ifølge metoden beskrevet i eksempel 1 ved som opløsningsmiddel at benytte en blanding af vandfri toluen 10 og dimethylformamid.
Efter opvarmning i 16 timer til 100°C opnås ved samme behandling det ønskede produkt i form af en olie, der ved tyndtlags-kromatografi på siliciumdioxid i opløsningsmiddelsystemet 8-2 (vol/vol) ethylacetat-ethanol karakteriseret ved en Rf-værdi 15 på 0,65.
Ved at erstatte dioctyldisulfidet med en ækvivalent mængde di-p-tolyldisulfid opnås på samme måde tetraisopropyl-p-to-lylthiomethylendiphosphonat (SR 41 455) i form af en olie, der ved tyndtlagskromatografi på siliciumdioxid med opløsningsmid-20 delsystemet 8-2 (vol/vol) ethylacetat-ethanol karakteriseres ved en Rf-værdi på 0,57.
Med tetraisopropyl-di(3-trifluormethylphenyl)- disulfid opnås på samme måde tetraisopropyl-(3-trifluormethyl-phenylthio)-methylendiphosphonat. Rf: 0,51 (ethylacetat-ethanol, 95-5 vo-25 lumen/volumen (SR 42 248).
Endelig opnås ved anvendelsen af di(3-trifluormethyl-4-nitro- 11 DK 170342 B1 phenyl)disul£id på samme måde tetraisopropyl(3-trifluormethyl- 4-nitrophenylthio)methylendiphosphonat. Rf: 0,51 (ethylace-tat-ethanol, 95-5 volumen/volumen) (SR 42 247).
Eksempel 4.
5 Tetraisopropyl-7-(4-nitro-phenylthio)-1,1-heptylidendiphospho- nat.
(SR 42 147) (I) Rx = -CK ; n ~ 6; R3 = H; R£ = \ch3 ~
Til en opløsning af 27 g tetraisopropylmethylendiphosphonat i 200 ml toluen sættes portionsvis 3,8 g af en 50% suspension 10 af natriumhydrid i olie. Efter endt tilsætning henstilles blandingen i 1 time under omrøring, hvorpå man tilsætter 1-(4-nitro-phenylthio ) -6-bromhexan og opvarmer i 3 timer til 80°C.
Man inddamper til tørhed under vakuum og optager resten i hexan. Opløsningen vaskes to gange med vand og tørres derpå 15 over natriumsulfat. Man afdamper opløsningsmidlet indtil tørhed, og resten kromatograferes på en siliciumdioxidsøjle, idet der elueres med en 98-2 (vol/vol) methylenchlorid-methanol-blanding.
Der opnås således 8,5 g af en olie, der ved tyndtlagskroma-20 tografi på siliciumdioxid med et opløsningsmiddelsystem bestående af ethylacetat-ethanol, 95-5 vol/vol, karakteriseres ved en Rf-værdi på 0,37.
Ved at gå frem på samme måde, men ved at variere det anvendte bromderivat, opnås: DK 170342 Bl 12 - tetraisopropyl-7-(4-methoxyphenylthio)-l,l~heptylidendiphos- 4 phonat (SR 42 306),
Rf: 0,37 (ethylacetat-ethanol, 95,5 vol/vol), - tetraisopropyl-7-(4-chlorphenylthio)-1,1-heptylidendiphos-5 phonat (SR 41 964),
Rf: 0,37 (ethylacetat-ethanol, 95-5 vol/vol), - tetraisopropyl-7-(3,4-dichlor-phenylthio)-1,1-heptylidendi-phosphonat (SR 42 146),
Rf: 0,37 (ethylacetat-ethanol, 95-5 vol/vol), 10 - tetraisopropyl-7-(4-chlorphenylthio)-l,1-undecylidendiphos- phonat (SR 42 145),
Rf: 0,37 (ethylacetat-ethanol, 95-5 vol/vol).
Eksempel 5.
Tetraisopropyl-(3-phenyl-propylthio)methylendiphosphonat.
15 (SR 41 907).
I 20 timer omrøres ved 25°c en blanding af 29,2 g tetraiso-propylmethylendiphosphonat, 80 ml toluen, 11,2 g kaliumcarbonat og 23,2 g di(3-phenylpropyl)disulfid.
Blandingen vaskes fem gange med 50 ml vand, og opløsningen 20 tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under vakuum.
Der opnås en olie, der kromatograferes på en 500 g silicium-dioxidsøjle. Efter fjernelse af urenheder, der elueres med ethylenchlorid, opnås ved eluering med en 95-5 (vol/vol) methy-25 lenchlorid-ethanolblanding det ønskede produkt (11,2 g). Ved tyndtlagskromatografi på silica: Rf = 0,5 (ethylacetat-ethanol, 95-5 vol/vol). På samme måde, men ved anvendelse af di(2-meth-oxycarbonylethyl)disulfid, opnås tetraisopropyl (2-methoxycar-bonylethylthio)methylendiphosphonat (SR 42 250). Rf: 0,37 30 (ethylacetat-ethanol, 95-5 vol/vol).
Eksempel 6.
13 DK 170342 B1
Tetraethyl-(Ν,Ν-diethylthiocarbamoylthio)methylendiphosphonat. (SR 41 905).
Man arbejder som i eksempel 3 ved at gå ud fra tetraethyl-5 methylendiphosphonat og bis(diethylthiocarbamoyl)disulfid.
På tilsvarende måde opnås en olie med Rf: 0,5 (ethylacetat-ethanol, 8-2 vol/vol) ved tyndtlagskromatografi på silicium-dioxid.
Eksempel 7.
10 Tetraisopropyl(perfluorhexylthio)methylendiphosphonat.
(SR 42 327).
Ved 25°C omrøres i en nitrogenatmosfære en blanding af 16 g tetraisopropylmethylendiphosphonat og 1,05 g natriumhydrid. Efter 1 time tilsættes 10 ml perfluorhexylsulfenylchlorid.
15 Temperaturen stiger spontant til 80°C. Denne temperatur holdes i 3 timer, hvorpå blandingen udhældes i 50 ml vand og ekstra-heres med ether. Opløsningsmidlet afdampes, og resten optages i 100 ml hexan. Opløsningen vaskes fem gange med 100 ml vand, hvorpå opløsningen tørres og inddampes til tørhed under vakuum.
20 Resten kromatograferes på en siliciumdioxidsøjle. Forbindelserne, der ikke har reageret, fjernes med methylenchlorid, og derpå elueres det ønskede produkt med en 97-3 (vol/vol) methylenchlorid-ethanolblanding.
Forbindelsen opnås i form af en olie. Rf: 0,60 (ethylacetat-25 ethanol, 95-5 vol/vol).
Eksempel 8.
Tredobbelt salt af tert.-butylamin med methylthiomethylen-diphosphonsyre.
14 DK 170342 B1 (SR 41 036).
(I) R1 = Η; n = O; R2 = CH-j.
Til en blanding af 8,8 g tetraisopropylmethylendiphosphonat og 25 ml toluen sættes ved 0°C 0,65 g natriumhydrid, hvor-5 på der omrøres i 1 time ved 15°C. Der tilsættes 25 ml dimethyl-disulfid, og derpå opvarmes til 60°C i 24 timer. Der inddampes til tørhed under vakuum, og resten optages i 250 ml isopropyl-ether. Dopløseligt materiale filtreres fra, og der inddampes til tørhed. Der kromatograferes på en aluminiumoxidsøjle (150 10 g). Der elueres først med isopropylether for at fjerne uren hederne og derpå med methylenchlorid, hvorved den ønskede forbindelse opnås.
3 g af den som ovenfor anført opnåede ester i 12 ml vandig 6N saltsur opløsning opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer.
15 Opløsningen vaskes tre gange med 30 ml pentan, hvorpå den vandige fase affarves med aktivt carbon og inddampes til tørhed under vakuum.
Man danner salt med den således opnåede rå syre ved tilsætning af 2,4 g tert.-butylamin i 200 ml kogende absolut ethanol.
20 Ved afkøling opnås det tredobbelte tert.-butylaminsalt i form af et farveløst fast stof. Smeltepunkt 212°C.
Ved at variere de benyttede disulfider fremstilles på samme måde syrerne (I), der er anført i tabel 2.
Tabel 2.
15 DK 170342 B1
KO O O OH
''-'ν,ιι " P-CH-P^ (Cllj '^^OH , i n
S
i R, tm
Kode Arbejdsbetingelser nrn Substitutions-j-Hydrolyse . temperatur og med kone. I sol er et varighed Kl ca va- forbindelse ✓CH, Dobbelt
Cn / ii,,,, Λ 110°C 6N HCl tert.-butylamin-
Si\ 41 i.00 0 “Cn Ί . i
\ n, , - , salt I
^CH3 u h 5 h Smp. : 252°C
i I
20°C 6N HCl chlorhydrat
SR 41179 0 ^ jl 16 h 24 h Smp. > 280°C
' il 20°C 6N HCl chlorhydrat
SR 41264 0 L JJ 3 h 8 h Smp. > 300°C
7 W
20°C 8N HCl chlorhydrat
SR 41266 0 (CH2)2NH2 2h 18 h Smp. : 285-290°C
/¾ 20°C 8N HCl chlorhydrat
SR 41344 0 (CK2)2K 20 h \8 h Smp. : 176°C
CH3 ___-_[ __ linop tredobbelt i SR 41482 0 tert.-butvlamin- \—/ 48 h 6h salt
Smp.: 24°C (med : __1/2 H?Q)_I
'Vr7\ 20°C 6N HCl fri syre
SR 41638 0 16 h !6 h Smp. > 260°C
Cl 16 DK 170342 B1
Tabel 2 (fortsat)
Arbejdsbetingelser ·' n Substitutions- -Hydrolyse Isoleret nr* “ temperatur og med kone. forbindelse varighed HCl^og va- i Cl j \ 20°C 6N HCl fri sYre
SR 416S9 o|.-/ y 16 h 16 h Smp. : 226°C
•_i w _ j dobbelt ! // \\ tert.-butyl- ! SR. 41690! 0 ) 20°C 6N HCl aminsalt
.( I 'i N' Smp.: 270°C
:_1_l___
Eksempel 9.
Tert.-butylamindobbeltsalt af (4-chlorphenyl)thiomethylen-diphosphonsyre.
(SR 41 319) C) = R; n = 0; R2 = -^^)~C1 5 Man går frem som i eksempel 81 idet man som opløsningsmiddel erstatter toluen med dimethylformamid.
For at gennemføre substitutionen opvarmes sammen med disulfidet til 25°C i 6 timer. Esteren isoleres som angivet i eksempel 8, hvorpå der forsæbes med 12N HCl i 18 timer.
10 På samme måde opnås syren, der omdannes til t.-butylamindob-beltsaltet deraf, som angivet i eksempel 8. Smeltepunkt 253°C (dekomponering).
17 DK 170342 B1
Ved at variere de benyttede disulfider opnås på samme måde forbindelserne ifølge opfindelsen, der er anført i tabel 3.
TABEL 3.
KO .0 0 OH
" li
K0^ 0H S
*2
Arbejdsbetingelser Kode nr. Substitu- Hydrolyse n tionstemp.ped kone. Isoleret og varig- HC1 og va~ forbindelse _hed_righed_ „ 20“C 6N HC1 fri Syre „ SR -ri— o.? 0 I. I l| * q hftoOp
24 h 12 h Smp* * > 300 C
K
fri syre
KK 20°C ION HCl Smp.: 272°C
SR 41388 0 , u ,, . (dekomp. ) (kry- {I A h stal liserer med vandmolekylet ----- .. ........ I·· — — .... .........................
,,, -ϊί 20°C 6N HCl fri syre SR 41480 0 || Il ^ 0
16 h 16 h Smp. > 260 C
pi ^ ί»
Ci H
; 1 i ί i •! i i j j j ?0eC 12N HCl tert.-butyl-
Iss 41552 !°i W»· «h ^Tns°c· ; I I_
Eksempel 10.
18 DK 170342 B1
Tert.-butylaminsalt af 3-methylthio-l,1-propylidendiphosphon-syre.
(SR 41 273) 5 (I) = Η; n = 2; R2 = CH3
Man går frem som i eksempel 8, idet man erstatter disulfidet med l-brom-2-methylthioethan.
* Efter opvarmning til 30°C i 20 timer isoleres esteren, hvorpå der hydrolyseres som angivet i eksempel 8 med 8N HC1 under 10 tilbagesvaling i 7 timer.
Til sidst omdannes syren til saltet ved indvirkning med tert.-butylamin. Smeltepunkt: 212-214°C.
Eksempel 11.
Tert.-butylamindobbeltsaltet af 4-phenylthio-l,l-butyliden-15 diphosphonsyre.
(SR 41 342) (I) = Η; n = 3; R2 = -
En opløsning af 5 g af esteren (SR 41 341) (eksempel 2) i 18 ml 6N saltsyre opvarmes under tilbagesvaling i 7 timer.
Der inddampes til tørhed, cg. resten optages i 25 ml vand.
20 Præcipitatet filtreres fra , tørres og omkrystalliseres i acetonitril, hvor man danner salt med tert.-butylamin. Smeltepunkt: 223°C.
19 DK 170342 B1
Ved at variere udgangsesteren opnås på samme måde de produkter, der er samlet i tabel 4.
Tabel 4.
KO. 0 0 ^ P-CII- (cit) ok i 2 n
S
*2
Hydrolyse isoleret
Kbde nr n me<^ ^onc* forbindelse - ° nr* 2 HC1 og va- ___riqhed___________ SR 41421 0 -(CH0)nCK 12NHC1 fri syre
“ · * 16 h ;smp.155-160 C
n—\ i okt trrn dobbeltsalt_ SR *1456 0 —/ y—CK^ 12N HC1 ar t-butyl- \=/ 16 h amin
smp. :255-260°C
...........jdekrimp...)__ ,—, tredobbelt t.~ ςκ 41070 o -v v «6Ν HCl · butylaminsalt
\=J 8 h Srrp.lS8-202°C
_i__COOK_ SR 41908 0 -(CHP3-/3 if hHC1 ^.=176-178¾ S c jr jdobbeltsalt af SR 41960 0 -i-'ÅC 2 5 12N HC1 t.-tatylanjin - ^-C,H. 16 h *5" 235,c 2 3 (dekcrnp.) SR U^ls o 12N HC1 frl syre o
~ \z=Z 10 h Smp.202-204°CJ
! I
S 1 ^__ ; 3pbbeltsalt af “ *1M9 j 6 -Ø-ci “ “ LSf^oc _i___ /C^ J dobbeltsalt' SR 42143 ! 6 ^ F1 ‘af t.-butyl- - \_ / ^ : 12 h anun
S — i Sæ. 224-226°C
i 1 • i_;_;_ 20 DK 170342 B1
Eksempel 12«
Monoammoniumsalt af hexadecylthiomethylendiphosphonsyre.
(SR 41 453) (I) R1 = Η; n = O; R2 = -(CH2)15-CH3 5 Man går frem som ved fremgangsmåden i eksempel 4f men idet der som opløsningsmiddel anvendes en 40-2 (vol/vol) blanding af toluen og dimethylformamid.
Efter opvarmning til 100°C i 20 timer opnås den tilsvarende ester, der hydrolyseres ved opvarmning under tilbagesvaling 10 i 15 timer med 12N HC1. Opløst i ammoniak danner den rå syre et monoammoniumsalt. Smeltepunkt: 103-110°C.
Ved at variere det anvendte disulfid opnås på samme måde decyl-thiomethylendiphosphonsyren, isoleret i form af t- butylamin-dobbeltsaltet (SR 41 457). Smeltepunkt 170-175°C.
15 Eksempel 13.
Tert.-butylamindobbeltsaltet af (2-hydroxyethylthio)methylendi-phosphonsyre.
(SR 41 318) (I) R^ = Η; n = O; R2 = HO-CH2CH2- 20 a) En blanding af 35 g di(2-hydroxyethyl)disulfid, 80 ml 3,4-dihydro-2H-pyran og 0,1 g paratoluensulfonsyre opvarmes til 70°C i 1 minut.
Der afkøles til 40°C og omrøres i 10 minutter. Blandingen udhældes i 200 ml vand og ekstraheres med ether. Etheropløsningen tør-25 res, og opløsningsmidlet afdampes til tørhed til opnåelse af 71 g disulfid, der har sine to alkoholfunktioner blokeret 21 DK 170342 B1 i form af 3,4-dihydro-2H-pyranylether.
b) Man gennemfører kondensationen af ovennævnte disulfid med tetraisopropylmethylendiphosphonatet ved hjælp af metoden ifølge eksempel 5, idet temperaturen holdes ved 20°C i 3 timer.
5 c) Den ifølge det foregående afsnit opnåede forbindelse (18 g) opløses i 150 ml methanol, og der tilsættes 2 ml koncentreret saltsyre. Der opvarmes under tilbagesvaling i 1 time, hvorpå methanolen afdampes, og resten udhældes'i 200 ml vand. Der ekstra-heres to gange med methylenchlorid, opløsningen tørres og 10 inddampes til tørhed. Man opnår således 13 g af den afbeskyttede ester.
d) Esteren forsæbes som angivet i eksempel 8, ved under tilbagesvaling at opvarme med 6N saltsyre i 16 timer.
Den således opnåede syre, behandlet med tert.-butylamin i 15 ethanol, fører til dobbeltsaltet SR 41 318. Smeltepunkt: 168°C.
Eksempel 14.
Dinatriumsalt af methylthiomethylendiphosphonsyre.
(SR 41 553).
(I) R1 = Η; n = 0; R2 = CH3 20 5 g methylthiomethylendiphosphonsyre (eksempel 8 ) opløses i 50 ml destilleret vand indeholdende 1,8 g natriumhydroxid i opløsning.
Opløsningen filtreres, tilsættes 200 ml methanol og udkrystalliseres. Præcipitatet filtreres fra og vaskes 25 med methanol. Der tørres ved 80°C under vakuum, hvorved der opnås et dinatriumsalt med 1/2 molekyle krystalvand. Smeltepunkt: >270°C.
Eksempel 15.
22 DK 170342 B1
Tredobbelt tert.-butylaminsalt af 2-benzothiazolylthiomethy-lendiphosphonsyre.
(SR 41 481) (1) Rx = Hj n - 0; 5 a) di(2-benzothiazolyl)disulfid.
Til en opløsning af 30 g 2-mercaptobenzothiazol og 1,6 g natriumhydroxid i 800 ml absolut ethanol sættes dråbevis en opløsning af 20 g jod og 115 g kaliumjodid i 400 ml vand.
Efter endt tilsætning omrøres i 30 minutter ved omgivelsernes 10 temperatur, hvorpå præcipitatet filtreres fra og vaskes med ethanol og derpå med esteren.
Efter tørring opnås 28 g disulfid. Smeltepunkt 174°C.
b) Det ovennævnte disulfid kondenseres med tetramethyl-methylen-diphosphonat ved hjælp af metoden ifølge eksempel 5 (opvarmning 15 i 2 timer ved 20°C).
c) Til en opløsning af 6,5 g af tetramethylesteren, der som ovenfor anført er opnået i 80 ml carbontetrachlorid, sættes under nitrogenatmosfære ved en temperatur på 10°C 7 ml tri-methylsilylbromid, og der omrøres i 30 minutter ved denne 2 0 temperatur.
Der tilsættes 10 ml vand, den vandige fase skilles fra, og denne vaskes med ether. Ved inddampning af den vandige fase opnås 4 g af den ønskede syre. Denne omdannes til tredobbelt salt ved indvirkning med t-butylamin i ethanol. Smeltepunkt 25 202-204°C.
23 DK 170342 B1
Ved anvendelse af di(2-thienyl)disulfid på samme måde opnås til slut 2-thienylthiomethylendiphosphonsyren isoleret i form af det tredobbelte tert.-butylaminsalt med 2 molekyler krystalvand (SR 41 549). Smeltepunkt 210°C.
5 Eksempel 16.
t-butylammoniumsalt af 4-(methylthio)-l,l-butylidendiphos-phonsyre.
(SR 41 177) (I) R^ = Η; n = 3; R2 = CH3 10 a) Tetraisopropyl-3-buten-l,1-ylidiendiphosphonat.
En blanding af 6,8 g tetraisopropylmethylendiphosphonat og 20 ml toluen tilsættes ved 10°C i løbet af 5 minutter 0,5 g natriumhydrid. Der omrøres ved 15°C i 1 time, hvorpå der tilføres 15,5 ml allylbromid og omrøres ved 20°C i 20 timer.
15 Reaktionsblandingen optages i 100 ml isopropylether og 50 ml vand. Den organiske fase dekanteres fra og vaskes tre gange med 50 ml vand, tørres derpå og inddampes til tørhed. Der opnås en olie (4,5 g), der destilleres under vakuum; E./0,02 mm: 108-110°C.
20 b) Tetraisopropyl-4-(methylthio)-l,l-butylidendiphosphonat.
I en autoklav opvarmes til 130°C i 20 timer en blanding af 4,5 g af det som ovenfor anført opnåede produkt, 50 ml methyl-mercaptan og 0,1 g benzoylperoxid.
Efter afsluttet omsætning destilleres reaktionsblandingen 25 under kraftigt vakuum, og man opsamler fraktionen (3,6 g), der destillerer mellem 120 og 130°C ved 2 x 10 ^ mm Hg.
24 DK 170342 B1 c) En blanding af 3,6 g af den som ovenfor anført opnåede ester og 14 ml 8N saltsyre opvarmes under tilbagesvaling i 14 timer. Der inddampes til tørhed under vakuum, og resten optages i 30 ml vand og 30 ml ether.
5 Den vandige fase fraskilles, behandles med aktivt carbon og inddampes på ny til tørhed. Resten genoptages i 20 ml ethanol og behandles med 2,5 ml tert.-butylamin. Ved tilsætning af 20 ml ether opnås 1,4 g af det ønskede salt. Smeltepunkt: 190°C.
10 Eksempel 17.
t-butylamindobbeltsaltet af 5-mercapto-l,1-pentylidendiphos-phonsyre.
(SR 41 527).
Ved at arbejde som i eksempel 4, og ved at gå ud fra tetraethyl-15 methylendiphosphonat og 4-acetylthio-l-brom-butan, fremstilles tetraethyl-5-acetylthio-l,l-pentylidendiphosphonat i form af en olie.
Den således opnåede ester behandles med 12N HC1 i 7 timer som angivet i eksempel 9. Man hydrolyserer således esterfunk-20 tionerne og thiolens acetylgruppe til opnåelse af forbindelsen SR 41 527 isoleret i form af t-butylamindobbeltsaltet. Smeltepunkt 160°C.
Eksempel 18.
Tert.-butylamin-7-(l-methyl-2-imidazolylthio)-l,1-heptyliden-25 diphosphonatsyredobbeltsalt.
(SR 42 132).
a) Tetraisopropyl-7-brom-l,1-heptylidendiphosphonat fremstilles som angivet i eksempel 16 a) under anvendelse af 1,6-di-bromhexan.
25 DK 170342 B1 b) Opløsningen af 10 g af det ovenfor nævnte bromderivat, 2 g 2-mercapto-l-methylimidazol og 0,8 g natriumhydroxid i 50 ml 96% ethanol opvarmes til 80°C i 2 timer.
Der inddampes til tørhed, resten optages i vand og ekstraheres 5 med ether. Opløsningen vaskes med en 3N opløsning af natriumhydroxid og derpå med vand. Opløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed.
Der kromatograferes på en siliciumdioxidsøjle, idet der elueres med en 98-2 vol/vol methylenchlorid-methanolblanding. Således 10 opnås 4 g af den ønskede ester.
c) Esteren hydrolyseres med 12N saltsyre, idet der opvarmes under tilbagesvaling i 16 timer. Titelforbindelsen isoleres i form af tert.-butylamindobbeltsaltet. Smeltepunkt 158-162°C.
Eksempel 19.
15 Tetraethyl-5-(4-fluorphenylthio)-l-hydroxy-l,1-pentylidendi-phosphonat.
(SR 41 906).
Til 12,1 g 5-(4-fluorphenylthio)valeroylchlorid anbragt under en nitrogenatmosfære sættes ved 30°C under omrøring 8,8 g 20 triethylphosphit. Der omrøres i 3 timer ved 35°C, hvorpå reaktionsblandingen afkøles til 0°C, og i løbet af 10 minutter tilsættes en blanding af 0,45 ml dibutylamin og 6,5 ml diethyl-phosphit. Den henstår under omrøring ved 5°C i 1 time, hvorpå der tilsættes 20 ml IN HCl-opløsning og 100 ml ethylether.
25 Efter omrøring fraskilles etherfasen, og vandfasen reekstraheres med 100 ml methylenchlorid. De organiske ekstrakter samles, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlerne afdampes under vakuum.
Resten kromatograferes på en siliciumdioxidsøjle, idet man 30 eluerer med en 95-5 vol/vol methylenchlorid-ethanolblanding.
26 DK 170342 B1
Man opnår således den ønskede forbindelse i form af en farveløs olie (8,7 g).
Tyndtlagskromatografi på siliciumdioxid:
Rf: 0,40 (ethylacetat-ethanol, 95-5 vol/vol).
5 På lignende måde, men idet det benyttede syrechlorid og/eller phosphitten varieres fremstilles forbindelserne (I), der er samlet i den efterfølgende tabel 5.
Tabel V.
27 DK 170342 B1 R O O Oli O ^ OR.
^ P-C-P
R-O^ (CH ) ^0Rn x j 2 η ι έ _*2_
Kode nr. ! ,R, S, Tyndtlagskromatogra- 1 R n riske.egenskaber på X-:__SlIlGlUmiOXlcT ^
Farveløs olie,Rf = 0,40 (ethylacetat- SR 41942 'CH^ 3 ethanol,S0-20 vol/vol
Farveløs olie,Rf = cn 41063 _r rj -Z~\ O °'3 (ethylacetat- SR ^1963 C2h_ >l_/ 2 ethanol, 95-5, vol/ ____ vol)___ ^3 ' Farveløs olie,Rf = SR 42292 -C II. —C-CH, 1 0,3 (ethylacetat- 2 0 1 3 ethanol, 95-5, vol/ ___ CH3 vol)
Farveløs olie,Rf = /7-Λ 0,5 (ethylacetat- SR 41940 -C2H5 ^H3 4 ethanol, 90-10 vol/ ___[vol)_ __
Olie „ /7~~\ . Rf: 0,34 (ethylacetat - R h-18/6 3 ethanol, 95-5 vol/ vol)
Farveløs olie,Rf = , λ7-0,25 (ethylacetat- SR 42295 ”C217‘5 (l h ^ 4 ethanol, 95-5 vol/ _ YY^%I1 vol> ,_,
Farveløs olie,Rf: 0,30 (ethylacetat- SR 42014 “^2^5 ^^2^2-^¾ 3 ethanol, 95-5, vol/ vol)
Farveløs olie,Rf: 0,25 (ethylacetat- SR 42039 -C.IL CH. 10 ethanol, 95-5, vol/ 2 ^ j vol)
Eksempel 20.
28 DK 170342 B1
Tetraethyl-5-(2-pyridylthio)-l-hydroxy-l,1-pentylidendiphospho-nat.
(SR 42 090).
5 a) Tetraethyl-5-brom-l-hydroxypentylidendiphosphonat fremstilles ved hjælp af metoden ifølge eksempel 19, idet 5-bromva-leToylchlorid anvendes som syrechloridet.
Forbindelsen isoleres i form af en olie.
Tyndtlagskromatografi på siliciumdioxid: 10 Rf: 0,4 (ethylacetat-ethanol, 80-20, vol/vol).
b) Til en opløsning af 4,4 g af ovennævnte forbindelse i 5 ml acetonitril, der er afkølet til 0°C, sættes i løbet af 15 minutter en blanding af 2,2 g 2-mercaptopyridin og 2 g 1,5-diaza-5- bicyklo(5,4-0)undecen i 6 ml acetonitril. Blandingen 15 omrøres i 1 time ved '0°C,' og kroma tograf eres efterfølgende på en siliciumdioxidsøjle (150 g). Efter vask'med methylenchlorid elu-eres med en blanding af methylenchlorid-ethanol, 95-5, vol/vol.
Den ønskede forbindelse opnås i form af en gullig olie.
Tyndtlagskromatografi på siliciumdioxid: 20 Rf; 0,15 (ethylacetat-ethanol, 95-5, vol/vol).
På tilsvarende måde, men ved i afsnit a) at erstatte 5-brom-valerylchloridet med 6-bromhexanoylchlorid, opnås diethyl-6-brom-1-hydroxy-1,1-hexylidendiphosphonat.
Dette behandlet med 6-chlor-2-mercaptobenzothiazol som angivet 5 25 i afsnit b) fører til tetraethyl-6-[(6-chlor- 2-benzothia-zolyl)thio]-l-hydroxy-l,1-hexylidendiphosphonat (SR 42 294) i form af et farveløst fast stof. Smeltepunkt 72°C (isopropyl ether) .
Eksempel 21.
29 DK 170342 B1
Tert.-butylamindobbeltsalt af 4-(4-chlorphenylthio)-l-hydroxy- 1.1- butylidendiphosphonsyre.
(SR 41 903).
5 En blanding af 5 g tetraethyl-4-(4-chlorphenylthio)-l-hydroxy- 1.1- butylidendiphosphonat og 50 ml 12N saltsyre opvarmes under tilbagesvaling under nitrogen i 12 timer. Der inddampes til tørhed under vakuum, hvorpå resten opløses i 100 ml destilleret vand og vaskes to gange med 100 ml ether. Den vandige 10 fase inddampes til tørhed. Tilbage bliver et farveløst fast stof, der opløses i 30 ml isopropanol og behandles med 3,6 ml tert.-butylamin. Præcipitatet filtreres fra og vaskes med isopropanol, acetone og til slut med ether. Efter tørring under vakuum opnås et farveløst fast stof (4 g). Smeltepunkt 15 202- 205°C (dekomponering).
På samme måde opnås ud fra esteren SR 42090 (eksempel 20) 5-(2-pyridylthio)-l-hydroxy-l,1-pentylidendiphosphonsyre isoleret i form af den frie syre (SR 42 099). Smeltepunkt 194-197°C (isopropanol).
20 Eksempel 22.
Tert.-butylamindobbeltsalt af 5-(4-fluorphenylthio)-l-hydroxy- 1.1- pentylidendiphosphonsyre.
(SR 41 909).
Til den omrørte og til 10°C afkølede opløsning af esteren 25 SR 41 906 (eksempel 19) i 15 ml carbontetrachlorid sættes 5 ml trimethylbromsilan, og opløsningen henstår i 40 timer ved 25°C. Der tilsættes 40 ml vand og omrøres i 1 time. Den vandige fase dekanteres fra og vaskes to gange med 30 ml me~ thylenchlorid. Den vandige fase inddampes til tørhed under 30 vakuum. Resten optages i 30 ml vand og inddampes på ny til tørhed under vakuum.
30 DK 170342 B1
Den sirupagtige rest omdannes til dibutylaminsalt som angivet i eksempel 21. Der opnås til slut et farveløst fast stof. Smeltepunkt 211-215°C.
Ved at gå ud fra de forskellige som ovenfor anført opnåede 5 estere opnås på samme måde syrerne, der er anført i følgende tabel.
Tabel VI.
DK 170342 Bl 31
KO. O OH O /OH
ti i tf S'
-C-?C
/ '
IKT c CII0) OH
I 2 n
S
_*2_
Kode nr. n Isolationsform, egenskaber /--,,0 ί i Λ'""'λ tert.-butylamindobbeltsalt
£RAil42 I 10 j &np.: 242-246°C
SR 42097 10 | -CU, ' j 3 Srnp.: 195-200 C (dekomp.) v__^/x>Z Fri syre med 1 molekyle „ Λ9304 3 li Ti I krystalvand
Sa -4230^ 5 ^s^^Cl : 205-208°C
J Salt med 2,5 molekyler SR 42015 5 -CH-CH-CH, tert.-butylaminsalt
Snp.: 202-205°C (dekomp.) _I_j__
Fri s^e
SR 42296 4 jy \\ Slip.: 165-168°C
_i _ ft \\ Dinatriumsalt SR 42016 4 —< >-CH, __\rz/ 13_jSmp.: > 300°C_ CH tert.-butylaminsalt > 3 (1,75 mol) SR 42253 1 "?"CH3 &rp.: 220-225°C (dekomp.) ch3 j I tert.-butylaminsalt ' SR 41961 i 3 I -(011,),-011- (1,5 mol) j j 2 4 3 5^.. 175-I78°c O! Fri syre
Snp.: 145-148°C
_1_ 32 DK 170342 B1
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen anvendes fordelagtigt som antiinflammatoriske og antirheumatiske lægemidler, og deres farmakologiske egenskaber er blevet påvist på følgende måde.
5 Forsøg in vitro.
Forsøget in vitro er baseret på, at chondrocyter under dyrkning udsondrer neutrale proteinaser efter stimulering med en faktor, der er syntetiseret ud fra peritoneale makrofager og énkernede blodceller.
10 Anvendelse af denne stimulationstype i tilfælde af rheumatiske sygdomme er tydeligt dokumenteret i flere publikationer.
Princippet i forsøget består derfor i at undersøge sekretionen af neutrale proteinaser fra de stimulerede chondrocyter, der er behandlet med forbindelserne, sammenlignet med sekretionen 15 fra de stimulerede chondrocytter, der ikke er behandlet.
Følgende forskrift blev benyttet.
Fremstilling af chondrocyterne.
Chondrocyterne isoleres ud fra brusk fra næseskillevæggen hos kalve eller brusk fra led hos kaniner ved enzymatisk op- 20 løsning og dyrkes i et DMEM-medium med 10% kalveserum med 15 en tæthed på 5 x 10 celler pr. petriskål på 10 cm. Kulturmediet fornyes for hver 48 timer.
Efter 1 uges dyrkning efterdyrkes cellerne ved behandling med trypsinen EDTA. Cellerne bringes tilbage til dyrkning 25 i DMEM-mediet med 10% kalvefosterserum med en tæthed på 2 x 105 celler pr. 16 mm hul. Sammenflydningen gennemføres efter 3 dages dyrkning.
33 DK 170342 B1
Fremstilling af mediet, der er konditioneret med peritoneale makrofager.
De peritoneale makrofager fra kanin opnås ifølge fremgangsmåden, der er beskrevet af Deshmukh-Phadke et coll., Bioche-5 mical Biophysical Research Communication, 85, 490-6 (1978).
Énkernede celler fra menneskeblod forberedes og dyrkes ved proceduren ifølge Dayer et coll. [The Journal of Immunology, 124, 1712-1720 (1980)].
Efter dyrkning opsamles mediet indeholdende "den chondrocyt-10 stimulerende faktor", og det filtreres på Millipore 0,22μ og fryses til -20°C.
Stimulering af chondrocyter.
Til sammenflydning ændres chondrocyternes dyrkningsmedium med DMEM-mediet indeholdende 1% kalvefosterserum, der indeholder 15 indeholder 20% af mediet indeholdende chondrocyternes aktiveringsfaktor.
Forbindelserne, der skal afprøves, indføres i dyrkningsmediet samtidigt med aktiveringsmediet med en koncentration, der forhindrer cytotoksicitet af forbindelsen eller uopløselighed 20 deraf. Efter tre dages dyrkning opsamles mediet for at bestemme dets indhold af neutrale proteinaser.
Bestemmelse af neutrale proteinaser.
Man benytter forskriften ifølge VAES et col., Biochemical Journal, 172, 261 (1978).
25 Resultaterne, der er opnået med de forskellige forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, er samlet i tabel 7. De er udtrykt i procent inhibering af sekretionen af neutrale proteinaser fra de stimulerede chondrocyter, der er behandlet med forbindelserne, som skal afprøves sammenlignet med sekre- 5 34 DK 170342 B1 tionen fra stimulerede chondrocyter, der ikke er behandlet med forbindelserne.
• Tabel VII.
Forbindelsens Chondrocyt under Forbindelsens Chondrocyt under j kode nr. i dyrkning kode nr. dyrkning j 1Q · ' % inhibering % inhibering j SR 41035 j 72 j S SF. 41319 S3 + 1 SR 411C0 i 20 + 1 SR 41179 75 +7 SR 41421 I 97+2 SR 41264 50 + 10 SR 41457 95 + 3 SR 41263 90 + 1 15 SR 41453 40 + 2 SR 414S0 56 + 9 SR 41255 6S + 8 SR 41431 74 + 9 i SR 41344 31 + 6 SR 4U77 69 +4 SR 41432 S3 + 6 SR 41342 99 + 1 SR 41456 95 + 2 SR 4138S 90 + 1 20 “ ”, SR 41908 82 + 2 SR 41960 55 +4 SR 416S9 90 + 3 SR 41690 97 +1
Sr. 41 688 94 + 1 SR 42249 92 +- 4 SR 41549 50 +4 SR 41537 89 +2 SR 41527 54 + 3 SR 41959 79 + 2 25 “ ~ SR 41625 92 + 0 SR 42099 50 +3
Til sammenligning med de i tabel VII viste resultater blev 30 der under de samme forsøgsbetingelser foretaget et forsøg in vitro med etidronat (dinatriumethan-l-hydroxy-l,l-diphos-phonat). Etidronat udviser en inhiberende virkning på 30%, hvilket netto er lavere end for forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, f.eks. især forbindelse nr. SR 41319, der 35 udviser en %inhibering på 85%.
35 DK 170342 B1
Undersøgelse in vivo; Arthritis med adjuvans.
Injektion af Mycobacterium i rotter medfører en en polyarthri-5 tis, der i visse henseender svarer til den humane rheumatoide arthritis.
Forskrift.
En suspension af Mycobacterium tuberculosis (0,4 mg pr. 0,05 ml paraffinolie) injiceres ad intradermal vej i halen på Sprague-Dawley hanrotter med en gennemsnitlig vægt på 150 g.
Efter 15 dage frasorteres dyrene, der udviser de mest fremhersk-15 ende symptomer på arthritis. Disse rotter deles i grupper på 5 dyr, hvorpå hver gruppe behandles med forbindelsen, der skal undersøges, i en dosis på 10 mg/kg pr. dag i 6 dage pr. uge ad kutan vej. En af grupperne modtager kun opløsningsmidlet og tjener som referencegruppe.
20
Efter 3 ugers behandling dræbes dyrene, og den højre bagpote skæres af i højde med vristen og vejes derpå.
For hver gruppe bestemmes gennemsnitsværdien og standardaf-25 vigeisen for disse vægte.
Virkningen af hver forbindelse udtrykkes ved variationen i procent af gennemsnitsvægten af poterne fra arthritiske rotter, der er behandlet, i forhold til gennemsnitsvægten af poterne fra arthritiske rotter fra kontrolgruppen.
Resultaterne, der er opnået med forskellige forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, er samlet i tabel 8.
35 -36
Tabel VIII
DK 170342 B1
Forbindel- krthritisv. ned. ad juvans), Forbindel- [Arthritis med adjuvansJ sens kode bagt af pote, sens kode vægt'af pote, nr. % injjibéring nr. % inhibering 5 ______’—II- SR 41036 23 SR 41319 29 SR 41 ICO 37 SR 41452 15 SR 41421 55 SR 41272 25 SR 41454 33 SR 41179 25 10 SR 41453 58 SR 41264 43 SR 41266 29 SR 41263 19 SR 41344 35 SR 41273 39 SR 4138S 42 SR 41552 36 SR 41482 41 SR 416S9 31 15 SR 41690 35 SR 4168S 33 SR 41549 34 SR 414S0 40 SR 41481 40 SR 41342 38 SR 416S7 38 SR 41527 34 SR 41959 60 20 SR 41341 24 SR 42017 49 SR 419.61 53 j SR 41903 55 SR 41903 55 j SR 42016 j 43# SR 41909 53 ! SR 42099 j 44 SR 42015 47 I SR 42097 j 50 •25 _[_
Til sammenligning med de i tabel VIII viste resultater blev der udført et in vivo-forsøg med etidronat under samme forsøgsbetingelser som angivet ovenfor. Ved dette sammenlig-30 ningsforsøg blev %inhi bering for etidronat bestemt til 11%, hvilken værdi er lavere end for forbi ndelserne fremstillet ifølge opfindelsen.
Resultater fra in vivo-forsøg opnået efter oral admin i strå-3 S
tion viser ligeledes forbindelse SR 41319's overlegenhed i forhold til etidronat, jf. nedenstående resultater: « 37 DK 170342 B1
Forbindelse Dosis Behandlingstidsrum %inhibering SR 41319 50 mg/kg 3 uger 42 5 etidronat 200 mg/kg 3 uger 37 SR 41319 25 mg/kg 2 måneder 34 etidronat 100 mg/kg 2 måneder 22
Desuden er forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kun lidt toksiske.
De kan benyttes indenfor human sygdomsbehandling til behandling af lidelser som følge af inflammatoriske fænomener og især til behandling af arthritistilstande. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan især anvendes til behandling af rheumatoid polyarthritis.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan foreligge ^ i passende administrationsformer til administration ad oral, endorektal og parenteral vej.
Der kan især være tale om gelatinøse piller eller tabletter indeholdende en mængde aktivt stof på 10 til 500 mg/ enhed.
25
Den daglige dosis af disse forbindelser til voksne personer kan være af størrelsesordenen 100 mg til 5 g pr. dag fordelt på flere indtagelser.
30
Eksempelvis kan nævnes følgende galeniske middel:
Gelatinøs pille.
CM 41421 200 mg 35 Aerosil 1 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Amidon STARX 1500 96 mg 300 mg.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af methylendiphos-5 phonsyrederivater med formlen (I): Rl° 0 R3 - jfORi \» I »/ P-C-P_ (I! / I \ lo »1° (CH2)n OR! S r2 hvori 15 Ri betegner hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer; R2 betegner hydrogen, en alkylgruppe, der eventuelt er substi-20 tueret med en hydroxyl- eller thiolgruppe, et eller flere halogenatomer, en alkoxycarbonylgruppe, en phenylgruppe eller en gruppe y'11
25 -N , hvor og Z2 uafhængigt af hinanden betegner hy- XZ2 drogen eller en lavere alkylgruppe; en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret én eller flere gange med et halogenatom, en nitrogruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe, en 30 alkoxycarbonylgruppe, en trifluormethylgruppe eller en NI^- eller COOH-gruppej x M i / en gruppe -C-N^^ , hvor X betegner oxygen eller svovl, og
35 Z2 Zi og Z2 er som ovenfor angivet, DK 170342 B1 en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring valgt blandt pyri din, pyrimidin og l-methyl-2-iinidazolyl, eller en 5-leddet heterocyklisk ring, der er kondenseret med en ben-5 zenkerne og har formlen: HU
10 N ^ hvor X betegner oxygen, en NH-gruppe eller svovl, og R4 betegner hydrogen eller et halogenatom,
15 R3 betegner hydrogen eller en hydroxyl gruppe; og n betegner et helt tal mellem 0 og 10, med det forbehold, at 1. n ikke er lig med 0, når R3 betegner OH; 20
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at natriumderivatet omsættes med R2-S-S-R2, hvor R2 har de ovenfor angivne betydninger, i et opløsningsmiddel, såsom 25 toluen eller dimethylformamid, ved en temperatur mellem 20°C og opløsningsmidlets kogepunkt.
2. R2 er andet end methyl eller pyridyl, når Ri = R3 = H, og n = 0;
3. Anal ogi fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at natriumderivatet omsættes med Hal-(CH2)n"s_R2' hvor Hal, η og R2 har de ovenfor angivne betydninger, i et opløsningsmiddel/ såsom toluen og dimethyl formamid, ved en temperatur mellem 20°C og opløsningsmidlets kogepunkt.
3. R2 er andet end phenyl eller ethyl, når Ri er ethyl, R3 =
25 H, og n = 0,
4. Anal ogi fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at man fremstiller derivater med formlen I, hvori R2 betegner en gruppe med formlen: 5 DK 170342 B1 "Λ N ^ hvori X har de ovenfor anførte betydninger, og om ønsket forsæber derivater, der foreligger i form af estere, og om ønsket danner salte heraf med uorganiske eller organiske baser.
4. R2 er andet end gruppen med formlen 30 ___ OP .s- hvori Q er halogen, en nitrogruppe eller en trifluormethyl-gruppe, og P er methyl, ethyl eller n-butyl, når Ri er methyl eller ethyl, R3 er hydrogen, og n = 0, og 35 DK 170342 B1 f
5. Analogi fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man danner ammoniumsalte, mono-, di- eller tri-(tert.-butylamin)-salte eller dinatriumsalte af derivaterne med formlen I.
5. R2 er andet end en alkylgruppe eller en usubstitueret phe-nylgruppe, når R3 = OH, og n = 1; samt salte af forbindelserne med formlen I, hvori Rj = H, med 5 uorganiske eller organiske baser, kendetegnet ved, at a) man overfører en lavere alkylester af methylendiphosphon-syre til det tilsvarende natriumderivat ved indvirkning af et 10 natriumindførende middel, såsom natriumhydrid, eller til det tilsvarende kaliumderivat ved indvirkning af kaliumcarbonat i toluen, hvorpå man omsætter natriumforbindelsen eller kaliumforbindelsen med en forbindelse valgt blandt forbindelserne med formlen 15 R2“S-S-R2, R2SC1 og Hal-(CH2)n-S-R2, hvor R2 og n har de ovenfor anførte betydninger, og Hal er halogen, og hvor eventuelle øvrige reaktionsdygtige substi-20 tuenter er blokeret med beskyttelsesgrupper på en sådan måde, at der opnås en forbindelse med formlen (I), hvor R3 = H, hvorefter eventuelle beskyttelsesgrupper fjernes, eller b) man overfører en lavere alkylester af methylendiphosphon-25 syre til det til svarende natriumderivat eller kaliumderivat, hvorpå man omsætter natrium- eller kaliumderivatet med et allylhalogenid, hvorefter man omsætter den opnåede forbindelse med en thiol med formlen SHR2/ hvori R2 har de ovenfor anførte betydninger, og hvor eventuelle øvrige reaktionsdygtige sub-30 stituenter er blokeret med beskyttelsesgrupper, til opnåelse af forbindelser med formlen I, hvor n = 3, og R3 = H, hvorefter man fjerner eventuelle beskyttelsesgrupper, eller c) man omsætter et syrechlorid med formlen R2S-(CH2)n-C0Cl, 35 hvori R2 og n har de ovenfor anførte betydninger, med et tri- alkylphosphit ved en temperatur mellem 20°C og 50eC, hvorpå man behandler det opnåede produkt med et dialkylphosphit i DK 170342 B1 nærværelse af en sekundær amin ved en temperatur mellem 0°C og 20*0 til opnåelse af forbindelserne med formlen I, hvori R3 = OH, eller 5 d) man omsætter et halogeneret syrechlorid med formlen Hal - (CH2)n"C0Cl, hvori Hal er halogen, og n har den ovenfor angivne betydning, med et trialkylphosphit ved en temperatur mellem 20°C og 50°C, hvorpå man behandler det opnåede produkt med et dialkylphosphit i nærværelse af en sekundær amin ved en 10 temperatur mellem 0°C og 20°C, hvorefter man behandler det opnåede produkt med en thiol med formlen R2SH, hvori R2 har de ovenfor angivne betydninger, i et opløsningsmiddel, fortrinsvis acetonitril, og i nærværelse af 1,5-diaza-[5.4.0]-bicyklo-5-undecen til opnåelse af forbindelser med formlen I, hvori 15 r3 = oh, hvorpå forbindelser med formlen (I), der foreligger i form af estere, om ønsket forsæbes til opnåelse af forbindelser med formlen I, hvor Rj = H, som om ønsket omdannes til salte heraf 20 med uorganiske eller organiske baser.
6. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller derivater med formlen I, hvori = H, r2 =“(o) *ci, = h, og n = O, og om ønsket danner farmaceutisk acceptable salte heraf med uorganiske eller organiske baser. 20 25 30 35
DK336783A 1982-07-29 1983-07-22 Analogifremgangsmåde til fremstilling af methylendiphosphonsyrederivater DK170342B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8213250 1982-07-29
FR8213250A FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1982-07-29 Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK336783D0 DK336783D0 (da) 1983-07-22
DK336783A DK336783A (da) 1984-01-30
DK170342B1 true DK170342B1 (da) 1995-08-07

Family

ID=9276447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK336783A DK170342B1 (da) 1982-07-29 1983-07-22 Analogifremgangsmåde til fremstilling af methylendiphosphonsyrederivater

Country Status (35)

Country Link
US (2) US4746654A (da)
EP (1) EP0100718B1 (da)
JP (1) JPS5942395A (da)
KR (1) KR910000726B1 (da)
AR (2) AR242394A1 (da)
AT (1) ATE30235T1 (da)
AU (1) AU566880B2 (da)
CA (1) CA1267650A (da)
CS (1) CS252463B2 (da)
CZ (1) CZ419191A3 (da)
DD (1) DD213670A5 (da)
DE (1) DE3374062D1 (da)
DK (1) DK170342B1 (da)
DZ (1) DZ562A1 (da)
EG (1) EG15968A (da)
ES (1) ES524495A0 (da)
FI (1) FI75830C (da)
FR (1) FR2531088B1 (da)
GR (1) GR79597B (da)
HU (1) HU190454B (da)
IE (1) IE56343B1 (da)
IL (1) IL69347A (da)
LU (1) LU88723I2 (da)
MA (1) MA19858A1 (da)
NL (1) NL960007I2 (da)
NO (2) NO164712C (da)
NZ (1) NZ205061A (da)
OA (1) OA07507A (da)
PH (1) PH22082A (da)
PL (2) PL142022B1 (da)
PT (1) PT77122B (da)
SG (1) SG18588G (da)
SU (2) SU1333240A3 (da)
YU (1) YU45143B (da)
ZA (1) ZA835578B (da)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
PH27078A (en) * 1984-12-21 1993-02-01 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US5641762A (en) * 1985-05-02 1997-06-24 Research Corporation Technologies, Inc. Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
EP0243173B1 (en) * 1986-04-24 1991-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
KR880011136A (ko) * 1987-03-11 1988-10-26 모리오까 시게오 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
DE3805663A1 (de) * 1988-02-24 1989-09-07 Henkel Kgaa Oxaalkanpolyphosphonsaeuren, ihre verwendung als thresholder sowie diese verbindungen enthaltende, komplexierend wirkende zusammensetzungen
CH675422A5 (da) * 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
FR2629716B1 (fr) * 1988-04-07 1991-07-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP3021035B2 (ja) * 1988-11-01 2000-03-15 アーク・デベロップメント・コーポレーション ホスホン酸及び分離におけるその使用
US5154843A (en) * 1989-02-08 1992-10-13 The Lubrizol Corporation Hydroxyalkane phosphonic acids and derivatives thereof and lubricants containing the same
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5220021A (en) * 1989-04-03 1993-06-15 The Upjohn Company Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents
JPH0377894A (ja) * 1989-08-18 1991-04-03 Toray Ind Inc メチレンジホスホン酸化合物
EP0416689B1 (en) * 1989-09-06 1995-11-29 Merck & Co. Inc. Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors
EP0438375B1 (de) * 1990-01-18 1995-12-27 Ciba-Geigy Ag Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
DE69108733T2 (de) * 1990-08-21 1995-09-14 Upjohn Co Bisphosphonsäurederivate als antiarthritische mittel.
CA2094123A1 (en) * 1990-12-07 1992-06-08 Pharmacia & Upjohn Company Llc Phosphonic acid derivatives useful as antiinflammatory agents
ATE133677T1 (de) * 1990-12-19 1996-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonsäurederivate, ihre produktion und ihre verwendung
IT1244698B (it) * 1991-02-01 1994-08-08 Gentili Ist Spa Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale
CA2102303A1 (en) * 1991-06-19 1992-12-20 Roy Allen Johnson Dialkyl (dialkoxyphosphinyl) methyl phosphates as anti-inflammatory agents
EP0521622B1 (en) * 1991-07-03 1997-08-13 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories
ATE165603T1 (de) * 1991-09-05 1998-05-15 Toray Industries Methandiphosphonsäurederivat, herstellung davon und verwendung davon als arzneimittel
JPH06172372A (ja) * 1991-11-06 1994-06-21 Takeda Chem Ind Ltd スクアレン合成酵素阻害剤およびその用途
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
JPH07507317A (ja) * 1992-05-29 1995-08-10 プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換窒素含有複素環式ホスホネート化合物
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
DK0646119T3 (da) * 1992-05-29 1998-12-14 Procter & Gamble Pharma Phosphonatforbindelser indeholdende kvaternært nitrogen til behandling af unormalt calcium- og phosphatstofskifte samt tan
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
DE69329199D1 (de) * 1992-05-29 2000-09-14 Procter & Gamble Pharma Schwefel-enthaltende phosphonat-verbindungen zur behandlung von abnormalem calzium- und phosphat- metabolismus
DK0650361T3 (da) * 1992-06-30 1999-06-23 Procter & Gamble Pharma Sammensætninger til behandling af arthritis, hvilke sammensætninger indeholder phosphonater og NSAID'er
EP0603401B1 (en) * 1992-07-10 2001-04-11 Toray Industries, Inc. Methanediphosphonate derivative, production thereof, and pharmaceutical use thereof
GB9215433D0 (en) * 1992-07-21 1992-09-02 Cmb Foodcan Plc Apparatus for stripping a drawn article from a punch
FR2694558B1 (fr) * 1992-08-05 1994-10-28 Sanofi Elf Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
ATE157097T1 (de) * 1992-08-07 1997-09-15 Upjohn Co Phosphonoessigsäure und ester als antientzündungsmittel
AU4859493A (en) * 1992-10-09 1994-05-09 Upjohn Company, The Pyrimidine bisphosphonate esters and (alkoxymethylphosphinyl)alkyl phosphonic acids as anti-inflammatories
JPH06135976A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Toray Ind Inc メタンジホスホン酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途
US5332728A (en) * 1992-11-23 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating a fungal infection
AU670337B2 (en) 1992-11-30 1996-07-11 Novartis Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
US6399592B1 (en) 1992-12-23 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss
FI944998A0 (fi) * 1993-02-25 1994-10-24 Toray Industries Menetelmä metaanidifosfonihappoyhdisteen valmistamiseksi
FR2703590B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .
US5854227A (en) * 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
ATE235499T1 (de) * 1994-08-24 2003-04-15 Toray Industries Verfahren zur herstellung einer methanphosphonsäureverbindung
JPH11511041A (ja) 1995-06-06 1999-09-28 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 整形外科的埋め込み装置の無菌性動揺を防止するビスホスホネートセメント組成物
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
JPH11513383A (ja) * 1995-09-29 1999-11-16 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト ウマの舟状骨病を治療する方法
US6333424B1 (en) * 1996-10-09 2001-12-25 Eliza Nor Biopharmaceuticals, Inc. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US8586781B2 (en) 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
DE69910045T2 (de) 1998-09-09 2004-04-22 Metabasis Therapeutics Inc., San Diego Neue heteroaromatische fructose 1,6-bisphosphatase inhibitoren
FR2784031B1 (fr) * 1998-10-02 2002-02-01 Sanofi Elf Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries
EP1057488A4 (en) * 1998-12-25 2003-10-22 Toray Industries INTERLEUKIN-6 PRODUCTION INHIBITORS
US6320011B1 (en) 1999-07-23 2001-11-20 The Children's Hospital Of Philadelphia Derivatized polyurethane compositions which exhibit enhanced stability in biological systems and methods of making the same
US6900282B2 (en) * 1999-07-23 2005-05-31 The Children's Hospital Of Philadelphia Derivatized polyurethane compositions which exhibit enhanced stability in biological systems and methods of making the same
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
WO2001044257A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
MXPA02006156A (es) * 1999-12-22 2003-09-22 Metabasis Therapeutics Inc Nuevos profarmacos de bisamidato fosfonato.
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US7563774B2 (en) * 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
EP1383510B1 (en) * 2001-04-10 2012-10-17 MBC Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6558702B2 (en) * 2001-04-13 2003-05-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
TWI315982B (en) * 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
CA2469779C (en) * 2001-12-21 2008-02-12 The Procter & Gamble Company Method for the treatment of bone disorders
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
JP4502641B2 (ja) * 2002-01-24 2010-07-14 ティルタン ファーマ リミテッド 抗癌組み合わせおよびその使用方法
US20050176685A1 (en) * 2002-04-05 2005-08-11 Daifotis Anastasia G. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
CN1939314A (zh) * 2002-05-10 2007-04-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗和预防骨质疏松症的二膦酸
US20060258726A1 (en) * 2002-06-06 2006-11-16 Xavier Billot 1,5-Disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
SI1596870T2 (sl) * 2002-12-20 2011-07-29 Hoffmann La Roche Formulacija z visokim odmerkom ibandronata
WO2005007034A1 (en) 2003-07-08 2005-01-27 The Children's Hospital Of Philadelphia Steroid lipid-modified polyurethane as an implantable biomaterial, the preparation and uses thereof
AU2004266740B2 (en) 2003-08-21 2010-08-26 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2005027921A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a bisphosphonate
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
PT2269584T (pt) 2004-05-24 2022-07-01 Theramex Hq Uk Ltd Forma de dosagem oral entérica sólida de um bisfosfonato contendo um agente quelante
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
JP2008510018A (ja) * 2004-08-18 2008-04-03 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規チアゾール阻害物質
US8697139B2 (en) 2004-09-21 2014-04-15 Frank M. Phillips Method of intervertebral disc treatment using articular chondrocyte cells
SI1855674T1 (sl) 2005-03-02 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Sestavek za inhibicijo katepsina k
EA200701997A1 (ru) * 2005-03-17 2008-02-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Композиция из наночастиц бисфосфоната
DE602006006663D1 (de) * 2005-03-24 2009-06-18 Medtronic Inc Modifizierung von thermoplastischen polymeren
PT2222636E (pt) 2007-12-21 2013-07-16 Ligand Pharm Inc Moduladores seletivos de recetores de andrógeno (sarms) e suas utilizações
WO2010019511A2 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Targanta Therapeutics Corp. Phosphonated rifamycins and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
EP2440250A1 (en) 2009-06-11 2012-04-18 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, Ltd. Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof
FR2954320B1 (fr) 2009-12-17 2012-06-15 Cll Pharma Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
ES2819059T3 (es) 2011-07-13 2021-04-14 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Liposomas que encapsulan conjuntamente un bifosfonato y un agente anfipático
WO2013019874A1 (en) 2011-08-01 2013-02-07 Mbc Pharma, Inc. Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
EP3055314B1 (en) 2013-10-08 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
ES2864079T3 (es) 2014-05-30 2021-10-13 Pfizer Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de andrógenos
MX2021012690A (es) 2019-04-19 2022-01-31 Ligand Pharm Inc Formas cristalinas y metodos para producir formas cristalinas de un compuesto.
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1302557B (da) * 1963-04-09 1971-08-26
US3957858A (en) * 1970-04-13 1976-05-18 Monsanto Company Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3705191A (en) * 1970-04-13 1972-12-05 Monsanto Co Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof
US3654151A (en) * 1970-04-13 1972-04-04 Monsanto Co Deflocculation of solid materials in aqueous medium
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
US4171373A (en) * 1974-01-07 1979-10-16 William H. Rorer, Inc. Ethynylbenzene compounds and derivatives thereof to treat pain, fever and inflammation
US4071584A (en) * 1977-01-03 1978-01-31 Monsanto Company Hydroxyphenylthiophosphoranylidene organophosphorus compounds
US4264582A (en) * 1978-07-31 1981-04-28 The Procter & Gamble Company Isobutylphenylacetate anti-inflammatory composition
JPS5598193A (en) * 1979-01-22 1980-07-25 Nissan Chem Ind Ltd Methylenediphosphonic acid derivative and herbicide comprising it as active constituent
GB2043072B (en) * 1979-02-13 1983-11-23 Symphar Sa Diphosphonate compounds
US4330530A (en) * 1980-12-22 1982-05-18 The Procter & Gamble Company Anti-arthritic compositions and method using gold salts and organophosphonates
EP0085321B1 (de) * 1982-01-27 1986-08-27 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
SU1333240A3 (ru) 1987-08-23
YU45143B (en) 1992-03-10
DK336783D0 (da) 1983-07-22
AU566880B2 (en) 1987-11-05
IE831716L (en) 1984-01-29
HU190454B (en) 1986-09-29
CZ419191A3 (en) 1993-10-13
PT77122B (fr) 1986-01-24
AR242393A1 (es) 1993-03-31
OA07507A (fr) 1985-03-31
KR840005459A (ko) 1984-11-12
AU1732483A (en) 1984-02-02
FI832758A0 (fi) 1983-07-29
JPS5942395A (ja) 1984-03-08
NL960007I1 (nl) 1996-09-02
SU1367859A3 (ru) 1988-01-15
ES8403923A1 (es) 1984-04-16
EG15968A (en) 1989-01-30
AR242394A1 (es) 1993-03-31
NO832701L (no) 1984-01-30
MA19858A1 (fr) 1984-04-01
PT77122A (fr) 1983-08-01
SG18588G (en) 1988-09-30
NZ205061A (en) 1987-08-31
US4746654A (en) 1988-05-24
DK336783A (da) 1984-01-30
DD213670A5 (de) 1984-09-19
JPH0429676B2 (da) 1992-05-19
LU88723I2 (fr) 1996-08-23
CS252463B2 (en) 1987-09-17
CA1267650A (en) 1990-04-10
FR2531088A1 (fr) 1984-02-03
ATE30235T1 (de) 1987-10-15
PL142022B1 (en) 1987-09-30
NO164712B (no) 1990-07-30
ES524495A0 (es) 1984-04-16
EP0100718B1 (fr) 1987-10-14
PL141316B1 (en) 1987-07-31
KR910000726B1 (ko) 1991-01-31
US4876248A (en) 1989-10-24
NO164712C (no) 1990-11-07
GR79597B (da) 1984-10-31
YU160083A (en) 1986-08-31
FR2531088B1 (fr) 1987-08-28
EP0100718A1 (fr) 1984-02-15
PH22082A (en) 1988-05-20
NO1998011I1 (no) 1998-03-06
DZ562A1 (fr) 2004-09-13
IL69347A0 (en) 1983-11-30
IL69347A (en) 1987-02-27
IE56343B1 (en) 1991-07-03
CS568883A2 (en) 1987-01-15
FI75830B (fi) 1988-04-29
FI75830C (fi) 1988-08-08
ZA835578B (en) 1984-04-25
PL243229A1 (en) 1984-07-16
NL960007I2 (nl) 1997-03-03
FI832758L (fi) 1984-01-30
DE3374062D1 (en) 1987-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170342B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af methylendiphosphonsyrederivater
WO1996001267A1 (en) Phosphonic acid compounds, their production and use
KR100220157B1 (ko) 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체
EP0033195B1 (en) Pyrimidine-2-sulphides and their s-oxides for use in medicine, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and such compounds when novel per se
CS266345B2 (en) Process for preparing new derivatives of diphosphonic acid
US4110460A (en) 2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazole derivatives and applications thereof
SK144694A3 (en) Thio-substituted nitrogen containing heterocyclic phosphate compounds for treating calcium and phosphate metabolism
Gierczyk et al. Synthesis of substituted 1, 3, 4-thiadiazoles using Lawesson's reagent
HU199151B (en) Process for producing bis-phosphonic acid derivatives
US4876247A (en) Methlenediphosphonic acid derivatives, and antirheumatic pharmaceutical composition in which they are present and methods of using same
NZ245414A (en) Guanidinoalkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JP3009196B2 (ja) 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法
US5364846A (en) N-cycloalkylaminoethane-1,1-bis (phosphonic acid) useful for the treatment of osteoporosis and degenerative joint disease
HU192951B (en) Process for producing pyrimidine derivatives of anti-ulcer activity
JPH07507316A (ja) 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換環式ホスホネート化合物
CA2058012A1 (en) Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
PL117941B1 (en) Process for preparing derivatives of thieno-/2,3-c/and-/3,2-c/pyridinespiridina
US3634435A (en) Certain s-(n-methylene-pyridone - (2)-o o-dilower-alkyl mono and dithio phosphates and derivatives
Abdou et al. A practical synthesis of thio-bisphosphonic acids for the treatment of arthritis, based on the chemistry of tetraethyl methylene-1, 1-bisphosphonate
US3169904A (en) Triazine derivatives possessing aphicidal properties
US3220922A (en) Amino-triazol derivatives
US4190664A (en) Amidino and guanidino phosphonates
CZ282524B6 (cs) Deriváty kyseliny methylendifosfonové, způsob jejich přípravy a protizánětový a protirevmatický farmaceutický prostředek
CS247198B2 (cs) Způsob výroby derivátů kyseliny methylendifosfonové

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1997 00020, 970501

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: CA 1997 00020, 970501, EXPIRES: 20080722

PUP Patent expired