JP3224817B2 - 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体 - Google Patents

新規なメチレンビスホスホン酸誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はメチレン炭素の部位に置換基を有する新規な
メチレンビスホスホン酸誘導体、特にメチレン炭素の部
位に置換基を有する新規なビスホスホン酸エステル酸お
よびエステル塩に関し、またこれらの新規な化合物を製
造する方法および、これらの新規な化合物を含有するカ
ルシウム代謝異常による疾患用治療剤に関するものであ
る。
いくつかの報告がメチレンビスホスホン酸、それらの
塩類あるいはそれらのテトラエステル類について開示し
ているが、対応する部分エステルであるトリ−、ジ−お
よびモノエステルに関してはごくわずかの開示があるの
みである。
米国特許第4,447,256号および西独特許第2831578号
（スズキ等）には、幾つかのピリジルアミノメチレンビ
スホスホン酸テトラエチルエステル類の製造方法が開示
されている。それらの特許によると、それらの化合物は
除草剤として用いることができるが、それらの化合物の
薬理効果についての開示はない。
欧州特許第337,706（イソムラ等）には、その様な環
状基あるいはヘテロ環状基を置換基として有するアミノ
メチレンビスホスホン酸テトラエステル類の製造方法が
開示されており、その環状の置換基は部分的あるいは全
体的に飽和のものである。
欧州特許第282,320（サカモト等）には、幾つかのイ
ソオキサゾリル基を置換基として有するアミノメチレン
ビスホスホン酸テトラアルキルエステル類の製造方法
が、２つの部分エステル類と共に開示されている。
欧州特許第298,552（F.H.エベチーノ）には、メチレ
ン炭素の部位に置換基を有するホスフィン酸メチレンホ
スホノアルキル類の製造方法が開示されている。
メチレンビスホスホン酸のテトラエステル類の製造は
以下の刊行物に記述されている。J.Am.Chem.Soc.78,（1
956）4450;J.Chem.Soc.（1959）2272;J.Am.Chem.Soc.84
（1962）1876;J.Org.Chem.35,（1970）3149;J.Org.Che
m.36,（1971）3843;Phosphorus,Sulfur and Silicon 4
2,（1989）73;EP特許出願公開第221611号公報。
本発明により、メチレンビスホスホン酸の新規な置換
された部分エステルおよびそれらの塩が、多くの場合、
その優れた薬効学的挙動および有効性の故に、対応する
ビスホスホン酸およびそれらの塩に比較してより好まし
い特性を示し、しかも、生体の代謝の調節において錯体
形成剤として関与する能力を維持することが発見され
た。
本発明の化合物は、カルシウムおよびその他の金属、
特に２価の金属、の代謝異常の治療にきわめて有効であ
る。これらの化合物は、骨粗鬆症およびページェット病
のような、特に骨形成異常および吸収異常に代表される
骨格系疾病、及び、更に沈着化や無機化状態ならびに骨
形成異常のような軟骨組織における疾患の治療に用いる
ことができる。
他方、ピロホスフェート〔ピロリン酸エステル（pyro
phosphate）〕類似体である本発明の新規な置換された
メチレンビスホスホン酸誘導体も、生物体の（ピロ）ホ
スフェート機能における異常の治療に好適である。（ピ
ロ）ホスフェート機能には、活性だが障害を引き起こし
たり或いは異常に作用する器質部分が（ピロ）ホスフェ
ートに結合するというような機能が含まれる。又、本発
明の新規な置換されたメチレンビスホスホン酸誘導体は
金属錯体としても作用する。或いは又、上記した両者の
機能の組合せによる治療にも好適である。
本発明の新規なビスホスホネートは、直後にあるいは
間接的メカニズムを通して、組織に結合して、組織中で
活性のありそしてまた組織から脱離してくるカチオンの
レベルを制御するとともに体液中に遊離して存在するカ
チオンおよび／またはピロリン酸化合物の質とレベルを
調節する。したがって、これらの化合物は細胞の代謝、
成長、破壊を調節することができる。この結果、これら
は、例えば骨の癌、およびその転移、逸所性カルシウム
沈着症、尿石症、慢性関節リウマチ、骨感染症および骨
分解の治療に有用である。
新規な置換されたメチレンビスホスホネートの代表的
な特性は、選択的に望ましく制御された作用であり、よ
り良好な治療指標を提供することができる。
本発明は、式Ｉ ［式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立的して炭素
数１〜10のアルキル基または水素原子であって、R1、
R2、R3およびR4のうちの少なくとも１つは水素原子であ
り、かつR1、R2、R3およびR4のうちの少なくとも１つは
上記アルキル基である;Q1は水素原子または水酸基であ
る;Q2は、式 で表される基である（ここで、Ｙは、フェニル基、ピリ
ジニル基、ピリミジニル基またはピペリジニル基であ
り、これらの基には炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基が
１〜３個置換していてもよい;Xは、結合を表すかまたは
ＳもしくはNHである;nは０〜６の整数である;R′および
Ｒ″は、それぞれ水素原子または炭素数１〜４のアルキ
ル基である；但し、環状基Ｙの環構成原子及び／又は基
Ｘの鎖構成原子として、ＮおよびＳから選ばれる少なく
とも１つのヘテロ原子を必ず有する）］ で表され、その幾何異性体や光学異性体のような立体異
性体を包含する新規なビスホスホン酸誘導体またはその
薬理学的に許容される塩に関する。
上記のように、R1、R2、R3およびR4のうちの１〜３個
がアルキル基を示し、その炭素数は１〜10であり、好ま
しくは１〜７、より好ましくは１〜４である。また、環
状の置換基Ｙに置換するハロゲン原子としては、塩素原
子、臭素原子、フッ素原子または沃素原子がある。
式Ｉ中のＹ−Ｘ−基は、基Ｙの環状構成原子および／
または基Ｘの鎖状構成原子として、ＮおよびＳから選ば
れる少なくとも１個のヘテロ原子を含む。
式Ｉで表わされる化合物の塩は、特に、医療として許
容される塩基との塩、例えば金属塩、特に、リチウム、
ナトリウム、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カル
シウムやマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、
銅、アルミニウムや亜鉛塩又はアンモニア及び脂肪族、
脂環式、芳香族の第一アミン、第二アミン、第三アミン
とのアンモニウム塩、ならびに例えば第四級アンモニウ
ムハライド塩、第四級アンモニウム硫酸塩、第四級アン
モニウム水酸化物塩のような第四級アンモニウム塩、ま
たはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、１−及び２−メチルならびに1,1−,1,2−,2,2−ジ
メチルアミノエタノール、Ｎ−モノ及びN,N−ジアルキ
ルアミノエタノール、Ｎ−（ヒドロキシメチル−及びヒ
ドロキシエチル）−N,N−エタンジアミンのようなアミ
ノアルコールとの塩および、アミノクラウンエーテルや
クリプテートとの塩ならびにアゼチジニウム、ピロリジ
ニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、モルホリニ
ウム、ピロリウム、イミダゾリウム、ピリジニウム、ピ
リミジニウム、キノリニウム等との塩である複素環式ア
ンモニウム塩である。
良好な結果は、以下のモノ−またはジメチル−、モノ
−またはジエチル−、モノ−またはジイソプロピルエス
テルで得られており（Q1は水素であり、Ｙは非置換のま
たはメチル基で置換されたピリジンまたはピペリジンで
代表される複素環式基であり、ｎは０であり、且つ、Ｘ
はNHまたはＳである）、特に良好な結果は、以下の化合
物で得られている。
［［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
ン］ビスホスホン酸P,P′−ジエチルエステル、 ［［（２−ピリジニル）アミノ］メチリデン］ビスホス
ホン酸P,P′−ジエチルエステル、 ［［（２−ピリジニル）アミノ］メチリデン］ビスホス
ホン酸P,P′−ジメチルエステル、 ［［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
ン］ビスホスホン酸P,P′−ジエチルエステル、 ［［（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
ン］ビスホスホン酸P,P′−ジエチルエステル、 ［［（２−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸モノイソプロピルエステル、 ［［（４−クロロフェニル）チオ］メチリデン］ビスホ
スホン酸P,P′−ジメチル及びモノエチルエステル、 ［［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
ン］ビスホスホン酸モノエチルエステル、 ［［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
ン］ビスホスホン酸モノメチルエステル、 ［［（１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）］エチ
リデン］ビスホスホン酸モノイソプロピルエステル、 ［［（１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）］エチ
リデン］ビスホスホン酸モノメチルエステル、 ［２−（２−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
モノイソプロピルエステル、 ［２−（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
モノメチルエステル、 ［［（３−ピリジニル）アミノ］メチリデン］ビスホス
ホン酸P,P′−メチルエステル、 ［［（３−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸P,P′−ジエチルエステル、 ［［（４−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸P,P′−ジエチルエステル、及び ［［（３−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸モノイソロピルエステル 本発明はまた、式Ｉで表される化合物の製造方法に関
し、 ａ）式II （式中、Q1およびQ2は式Ｉに定義した通りである;R1、R
2、R3およびR4は、それぞれ炭素数１〜10のアルキル基
であるか、またはそのうちの１〜３個がトリ低級アルキ
ルシリル基である）で表されるメチレンビスホスホン酸
テトラエステルを選択的に加水分解して、 式Ｉに対応するトリエステル（R1、R2、R3およびR4の
うちの１つが水素原子である）もしくはその塩とする
か、または 式Ｉに対応するジエステル（R1、R2、R3およびR4のう
ちの２つが水素原子である）もしくはその塩とするか、
または 式Ｉに対応するモノエステル（R1、R2、R3およびR4の
うちの３つが水素原子である）もしくはその塩とする；
あるいは、 ｂ）式VII （式中、Q1およびQ2は式Ｉに定義した通りである）で表
されるビスホスホン酸もしくはその金属塩もしくはその
アンモニウム塩、または対応する酸四塩化物を、目的と
する基R1、R2、R3およびR4に対応するエステル化剤と反
応させることにより選択的にエステル化して、 式Ｉに対応するモノエステル（R1、R2、R3およびR4の
うちの３つが水素原子である）とするか、または 式Ｉに対応するジエステル（R1、R2、R3およびR4のう
ちの２つが水素原子である）とするか、または 式Ｉに対応するトリエステル（R1、R2、R3およびR4の
うちの１つが水素原子である）とするか、 更に、所望により、得られる部分エステル酸を対応す
る部分エステル塩に変換する；あるいは、 ｃ）式IX で表されるホスホネート（ホスホン酸エステル）を、 式Ｘ に対応する活性化ホスフェート（リン酸エステル:Z≠
Ｈ）または水素ホスホネート（Ｚ＝Ｈ）と反応させる
か、 （これらの式において、Ｙ′は、水素原子、水酸基、ハ
ロゲン原子またはその他の脱離基である;Zは、水素原
子、ハロゲン原子、アシルオキシ基、スルホニルオキシ
基、アルコキシ基またはアリールオキシ基である;R1、R
2、R3およびR4ならびにQ1およびQ2は、式Ｉに定義した
通りであるか、またはQ1およびQ2は二重結合酸素原子ま
たはイミノ基を形成する）、または式Ｘに対応するホス
ファイト（亜リン酸エステル）と反応させる；あるい
は、 ｄ）式Ｉに対応するビスホスホネート（但し、Q2に代え
てカルボアニオン部位を有する）をω−脱離基置換のQ2
と反応させるか、または式Ｉに対応するビスホスホネー
ト（但し、Q2に代えて脱離基を含有する）をQ2に対応す
るω−カルボアニオンと反応させるか、または（Q2−
C1）−ω−カルボアニオンをマイケル付加によりアルキ
リデンビスホスホネートに付加する；あるいは ｅ）式XI （式中、R1、R2、R3およびR4ならびにQ1およびQ2は、式
Ｉに定義した通りである）で表されるビスホスホナイト
化合物または対応する水素ホスホネート化合物を酸化し
て、式Ｉで表される化合物とする、 更に、所望により、上記ｃ）〜ｅ）のいずれかの方法
により得られる部分エステル酸を部分エステル塩に変換
するか、または得られる部分エステル塩を部分エステル
酸に変換し、および／または所望により、得られる式Ｉ
で表される化合物を加水分解、エステル化またはエステ
ル交換反応により式Ｉで表される別の化合物に変換する
か、および／または式Ｉで表される化合物における基Q1
を定義された範囲内で別の基Q1に変換する、ことを特徴
とする。
本発明の製造方法の一つの態様によれば、本発明の化
合物は、式Ｉに対応するテトラエステルの選択的加水分
解により製造される。このテトラエステル（II）を出発
物質として用い、スキーム１に示したように段階的に加
水分解を行うことにより、トリエステルIII、ジエステ
ルIVおよびＶとモノエステルVIが得られる。ここで、Q1
およびQ2は式Ｉに定義した通りであり、R1、R2、R3およ
びR4は炭素数１〜10のアルキル基またはトリ低級アルキ
ルシリル基であって、R1、R2、R3およびR4のうちの少な
くとも１つは上記アルキル基である。より具体的には、
R1、R2、R3およびR4のうちの１〜３個がトリ低級アルキ
ルシリル基である場合、少なくとも該シリル基は選択的
に加水分解される。また、上記エステルを本発明の目的
化合物とする場合は、式III中のR1〜R3、式IV中のR1お
よびR2、式Ｖ中のR1およびR3、ならびに式VI中のR1は、
それぞれ炭素数１〜10のアルキル基を示す。
必要に応じて、得られる部分エステルIIIからVIまた
はその塩を抽出、分別結晶化またはクロマトグラフィー
により単離、精製することができる。更に必要に応じ
て、遊離酸を塩にあるいは塩を遊離酸に変換することが
可能である。
この反応をスキーム１に示す（反応は上側の矢印の方
向で起こる）。なお、スキーム１に示すR1、R2、R3およ
びR4は、必ずしも式Ｉに示すものと一致しないが、便宜
上式Ｉに対応するものとして示している。
式IIで表わされるテトラエステルの加水分解は、酸や
塩基の存在下での処理、加熱分解、またある場合には
水、アルコールまたは他の中性または非中性アルキル交
換剤やシリル基交換剤を用いて実施することができる。
加水分解は好ましくは10〜150℃の温度範囲で実施され
る。酸としては、好ましくは塩酸、硫酸、リン酸のよう
な通常の無機酸、トリフルオロエーテル硼素、四塩化チ
タン等のルイス酸、およびシュウ酸、ギ酸、酢酸および
他のカルボン酸のような多くの有機酸、メタンスルホン
酸および例えばトシル酸のような他のスルホン酸、トリ
クロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の塩素や
フッ素により置換されたカルボン酸やスルホン酸、なら
びにそれらの水溶液が用いられる。
塩基としては、好ましくは水酸化アルカリ、水酸化ア
ンモニウム、アンモニアやそれらの水溶液、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ジイソプロルアミン、トリブ
チルアミン、アニリン、Ｎ−およびN,N−アルキル置換
アニリンのような第一、第二、第三アミン等の多くのア
ミン、ピリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン
等の複素環式アミン、およびN,N−ジメチルヒドラジン
のようなヒドラジンを挙げることができる。
更に、アンバーライトのような固体状物質に固定され
た酸や塩基を、有機溶媒、水及びこれらの混合溶媒の存
在下または不存在下で用いることができる。
また更に、ナトリウムやリチウムのようなある種のア
ルカリ金属で処理するか、または相間移動触媒（PTC）
の存在下にヨウ化ナトリウム、臭化リチウム、塩化アン
モニウムまたは臭化ナトリウムのような好適な無機塩で
処理することにより、エステル基をホスホン酸ナトリウ
ム、ホスホン酸アンモニウムやホスホン酸リチウムのよ
うな対応する塩に転換することができる。
加熱による切断反応は約100〜400℃の温度で起きる
が、通常は250℃以下の温度で起きる。酸や酸水溶液、
または第４級アンモニウム塩のような適切な触媒が存在
すると、切断反応をより速くより低温で行うことが可能
となる。
溶解性を改良したり、また反応中の反応温度を制御す
る目的で、炭化水素、低級アルコール、安定なケトンや
エステル、クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロ
ロエタンのようなハロゲン化アルキル、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジグライム、アセトニトリルのような
エーテルに代表される不活性や有機溶媒を共溶媒として
使用することができる。
式IIで表わされるテトラエステルのR1〜R4が全て同じ
アルキル基であると、加水分解はスキーム１に従って段
階的に起こり、所望の部分エステルの濃度が最大のとこ
ろで反応を停止する。
特定の部分エステル構造を有する化合物を製造するた
めには、式IIにおいてエステル基が異なっており又それ
らの異なったエステル基の加水分解速度が異なるような
テトラエステルを用いるのが好ましい。例えばアルキル
エステルやシリルエステルの加水分解速度は次に示すよ
うに構造に依存することが発見された： シリル基＞第３級基＞第２級基＞第１級基。
加水分解速度を制御するのに、電子的因子とともにア
ルキル基やシリル基の大きさや形状を利用することも可
能である。
トリ低級シリル基において、低級アルキル基として
は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、
ｔ−ブチル基等がある。更に、これらの低級アルキル基
が組合わされた種々の基、例えばジメチルｔ−ブチル基
や、メチルジイソプロピル基を有するシリル基も含まれ
る。異なったエステル部位の段階的加水分解反応を変化
させる目的で、エステル交換を行うことが屡々有効であ
る。特にメチルエステルはシリルエステル以上に対応す
る酸に転換できる。
純粋な部分エステルは、加水分解の容易さから考えて
有利なエステル基を用いて製造した式Ｉで表わされる混
合エステルを選択的に加水分解することにより製造でき
る。
リン酸エステル化学及びモノホスホン酸エステル化学
で既知の選択的加水分解反応も利用することが出来る。
加水分解の進行度は例えばクロマトグラフィーや31P
−NMRを用いる方法で追跡でき、所望の部分エステルの
量が最大の所で反応は停止でき、反応生成物は、反応混
合物から沈澱、抽出またはクロマトグラフィーにより遊
離酸あるいは対応する塩の形で単離が可能であり、そし
て、塩は遊離酸に、また遊離酸はその塩に転換すること
が可能である。
本発明に基づく化合物は、上記の反応スキーム１（反
応は下側の矢印の方向に従って起こる）に従いビスホス
ホン酸の選択的エステル化によっても製造可能である。
出発物質としては、式VIIで表わされるテトラ酸を用
いるが、それらは遊離の酸、または金属塩やアンモニウ
ム塩のような塩の形で良く、あるいは対応するホスホン
酸四塩化物が用いられる。そして所望の最終生成物に依
存して、反応物質としては、所望の脂肪族アルコール；
それに対応するオルトエステル、ケテンアセタールのよ
うな活性化アルキル化剤；あるいは他の適切なアルキル
基転移剤（例えばジアゾ化合物、活性カルボン酸エステ
ル、硫酸エステル等）を用いることができ、その量は１
〜４当量である。反応は通常無水条件下で、好ましくは
０℃〜150℃の温度範囲で実施でき、あるいは不活性や
共溶媒を併用するときには、その沸点において実施でき
る。
エステルIIIからVIはまた、しばしばビスホスホン酸
のアンモニウム塩であるところのビスホスホン酸アニオ
ンと有機ハロゲン化物や有機スルホン酸塩との間の求核
的置換反応により、あるいは、ホスホン酸と好適なアル
コールとの間での縮合反応をカルボジイミドのような脱
水剤を併用することで製造できる。
純粋な部分エステル、また混合エステルは、式VIIで
表わされるテトラ酸の選択的エステル化、その際所望な
らば段階的エステル化により製造することができる。ま
た、リン酸エステル化学とモノホスホン酸エステル化学
において既知の他の選択的エステル化反応も利用するこ
とができる。
エステル化反応の進行度は、例えばクロマトグラフィ
ーや31P−NMRを用いる方法により追跡可能であり、反応
は所望の部分エステルの量が最大になった時点で停止す
る。生成物は反応混合物から沈澱、抽出、クロマトグラ
フィーを用いて単離できる。所望ならば、得られた塩を
遊離酸へ、または得られた遊離酸をその塩へ転換するこ
とができる。
本発明によるビスホスホン酸の部分エステルは、次式
によりその部分からＰ−Ｃ−Ｐ骨格を形成することによ
り製造することもできる。
（式中、Ｙ′は水素原子、水酸基、ハロゲン原子または
他の脱離基であり、Ｚはハロゲン原子、アシルオキシ
基、スルホニルオキシ基、アルコキシ基、またはアリー
ルオキシ基であり、R1〜R4ならびにQ1およびQ2は上記で
定義した通りであるか、Q1およびQ2は二重結合の酸素原
子またはイミノ基である。塩基は、例えば水素化ナトリ
ウム、ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルア
ミドである。出発物質中に場合により存在する遊離酸部
位（R1〜R4の１つが水素原子である部位）はカップリン
グ反応の前に充分量の塩基を用いて中和しておく必要が
ある。またQ1およびQ2の活性部位は中和されなければな
らない、あるいは該活性部位は保護基で保護されなけれ
ばならない。
また、ミカエリス−アルブーゾフ反応を利用すること
ができ、その場合、第２の反応化合物はホスファイトで
あり、或いは、ミカエリス−ベッカー反応を利用するこ
とができ、その場合、Ｚは水素原子である。
場合によっては、Q1基は、置換反応、或いは酸化また
は還元反応によって導入してもよく、例えば、水酸基は
水素原子、ハロゲン原子またはアミノ基から得ることが
でき、水素原子はハロゲン原子から得ることができる。
ビスホスホネートカルボアニリンの反応或いはＣ−ハ
ロゲン原子またはその他の脱離基の関与する対応の反応
によって、Q2をこの分子に導入することができ、その場
合、Q2反応試薬は、脱離基でω−置換されているか、ま
たは、対応するω−カルボアニオンである。
本発明による化合物は、欧州特許出願第0221611号に
記載するアルキリデンホスホン酸エステルへのマイケル
付加を適応することによって製造することもできる。
本発明によるエステルは、酸化程度の低いＰ−Ｃ−Ｐ
構造体から、酸化反応 （R1〜R4およびQ1とQ2は、式Ｉに定義した通りであり、
ホスホナイト構造が水素ホスホン酸エステル構造との平
衡状態で存在することができる）によって製造すること
もできる。過酸化水素、過ハロゲン化合物、過酸、過マ
ンガン酸塩などに代表される、あらゆる通常の酸化剤や
その溶液を使用することができる。
本発明によるビスホスホン酸の部分エステルは、分子
内または分子間交換反応を行うことにより他の部分エス
テルから製造することもできる。
上記の反応において出発物質として用いられるテトラ
エステル類IIおよび対応のテトラ酸類VIIは、Ｐ−Ｃ−
Ｐ骨格をその部分構造化合物から形成するような、既知
の方法により、例えば、ミカエリス−ベッカー反応やミ
カエリス−アルブーゾフ反応やカルボアニオン反応を段
階的に利用して製造することができ（この場合、R1〜R4
は、所望の部分エステルの構造を考慮してビスホスホネ
ートの構成部分として選択し、有利に導入することがで
きる）、更に、この骨格またはそれから得られるアニオ
ンを、例えば、アルキル化反応或いは付加反応によっ
て、好適に置換することによって製造することができ
る。
Ｎ−置換した（アミノメチリデン）ビスホスホン酸テ
トラエステル類は、アミノ基を置換基として有する化合
物をオルト蟻酸アルキルと反応させ、更に、中間生成物
として得られたイミノエーテル誘導体を亜リン酸ジアル
キルと、そのまま或いは精製した後、反応させることに
よって製造することができる。
Ｎ−置換した（アミノメチリデン）ビスホスホン酸エ
ステル類は、また、例えば、アルケニルビスホスホン酸
エステルとアミノ誘導体との反応によって、或いは、
（アルキリデン）ビスホスホン酸エステル類を好適に置
換することによって製造することができる。
（チオメチリデン）ビスホスホン酸エステルは、ジス
ルフィドとメチリデンビスホスホネートアニオンを反応
させることによって、好適に製造することができる。
所望の部分エステルの製造を考慮にいれると、製造さ
れるテトラエステル類は、もし望まれるならば、交換反
応を用いて他の好適なテトラエステル類に転換すること
ができる。それにより基OR1〜OR4は直接または対応する
ホスホノクロリドを経由して交換され、あるいは、既知
の他の工程を適用することにより交換される。
光学活性な部分エステルは、上記の出発物質、中間
体、最終生成物の製造において、あるいは上記の交換反
応において、光学活性アルコールのような既知の光学活
性化合物を用いることにより最も好ましく製造すること
ができる。
本発明による化合物の性質を以下の試験方法で測定し
た。
in vitroでのマウスの頭蓋冠の副甲状腺ホルモンで刺
激した骨成分の再吸収を阻害する活性度を、in vivoで
甲状腺上皮小体切除したラットの類網膜を誘導した骨成
分の再吸収の阻害度と共に測定した［レイノズルおよび
ディングル（Reynolds ＆ Dingle）（Calc Tiss Res 19
70年;4:339）、およびトレヒセル（Trechsel）等（J Cl
in Invest 1987年;80:1679）］（表）。
上記の表から、本発明の化合物が結晶成長を阻害して
も、ヒドロキシアパタイトと結合しないということを考
慮に入れると、本発明の化合物の優れた点、特に、優れ
た相対的なin vivoでの耐再吸収性活性度が明白であ
る。本発明の化合物は、より良好な治療指数をもたら
し、副作用はより少ない。
式Ｉの置換されたビスホスホン酸類の部分エステル類
は、カルシウム代謝異常による疾患用治療剤として、或
いは、アルカリ塩またはアンモニウム塩などに代表され
る、薬理的に好適なそれらの塩類として使用できる。そ
の様な塩類は、そのエステル酸類と、対応する無機また
は有機塩基類とを反応させることによって製造できる。
反応条件によって、エステル塩類は、上記の反応で直線
生成することもできる。
本発明による新規な式Ｉの化合物は、経口的にまたは
非経口的に投与できる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シ
ロップ剤、液剤、移植剤、懸濁剤のような全ての従来の
投与形態を用いることができる。製剤の製造、溶解およ
び投与のために従来用いられている全てのアジュバント
および安定剤、粘度調節剤、分散剤および緩衝液を使用
することができる。
このようなアジュバントとしては、中でも、酒石酸塩
とクエン酸塩の緩衝液、アルコール類、EDTA及び他の無
毒の錯体試薬、固体および液体ポリマー、他の無菌物
質、澱粉、乳糖、マンニット、メチルセルロース、タル
ク、ケイ酸、脂肪酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、動物性および植物性脂
肪、および、もし望まれるならば、芳香剤や甘味料を挙
げることができる。投与量は幾つかの要因、例えば、投
与方法、種類、年令および個々の疾病状態によって左右
される。一日当たりの投与量は１人当たり約0.1〜1000m
g、通常は１〜100mgであり、一回で投与してもよいし、
また数回に分けて投与してもよい。次に、典型的なカプ
セル剤および錠剤の例を示す： カプセル mg/1カプセル 活性成分 10.0mg 澱粉 20.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 錠 剤 mg/1錠剤 活性成分 40.0mg 微結晶性セルロース 20.0mg 乳糖 67.0mg 澱粉 10.0mg タルク 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 医療の用途に、点滴濃縮液または注射剤のような筋肉
内投与製剤または非経口的投与製剤も製造できる。点滴
濃縮液の場合は、アジュバントとして、例えば、滅菌
水、リン酸緩衝液、NaCl、NaOHまたはHCl、或いは、他
の公知の製薬的に好適なアジュバントも使用できる。
本発明によるエステル酸型化合物の形態は、液状或い
はろう状物質であり、通常は有機溶媒に溶解し、また幾
つかの化合物は水に溶ける。エステル塩は、固体状、結
晶状または典型的には粉状物質であり、通常はよく水に
溶解し、ある場合には有機溶媒にもよく溶解するが、少
しの例においては、全ての溶媒に殆ど溶解しない構造を
有するものもある。この化合物は室温で大変安定性がよ
く、また中性溶液でも安定性を示す。
本発明の化合物の構造は、1H−、13C−、31P−NMR−
分光法およびFAB−質量分析法により容易に確認され
る。濃度と純度の測定には31P−NMR−分光法を用いると
便利である（85％H3PO4、δ＝０）。極性化合物には、
イオン交換法や排除HPLC法を使用でき、またテトラエス
テルやシリル化されたエステル酸誘導体には、GLCまた
はGC/MSを使用できる。本発明の化合物から、結晶水の
ある場合はその含量、およびナトリウムや他の金属の含
有量も別々に測定した。アミン塩からは窒素を測定し
た。
次に、本発明を実施例によって更に詳細に説明する
が、本発明の範囲を限定するものではない。
出発物質の製造 実施例Ａ ［［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
ン］ビスホスホン酸テトラエチルエステルの製造 ２−アミノ−３−メチルピリジン（0.2モル）とオル
ト蟻酸トリエチル（0.24モル）と亜リン酸ジエチル（0.
42モル）との混合物を150℃で30分間加熱した。その
後、反応生成物のエタノールを留去した。混合物を冷却
し、粗生成物をクロマトグラフィーで精製した（溶離
剤：メタノール−ジクロロメタン、1:1）。収量は37g
（49％、31−Ｐ NMR 18.86ppm、CDCl3）であった。
同様の方法で、以下の物質が製造できる。
［［（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
ン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル（31−Ｐ NM
R 18.60ppm、CDCl3）を２−アミノ−３−メチルピリジ
ンから。
［［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
ン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル（31−Ｐ NM
R 18.75ppm、CDCl3）を２−アミノ−６−メチルピリジ
ンから。
［［（２−ピリジニル）アミノ］メチリデン］ビスホス
ホン酸テトラエチルエステル（31−Ｐ NMR 18.62pp
m、CDCl3）を２−アミノピリジンから。
［［（３−ピリジニル）アミノ］メチリデン］ビスホス
ホン酸テトラエチルエステルを３−アミノピリジンか
ら。
［［（３−ピリジニル）アミノ］メチリデン］ビスホス
ホン酸テトライソプロピルエステルを３−アミノピリジ
ンから。
［［（２−ピリジニル）アミノ］メチリデン］ビスホス
ホン酸テトラメチルエステル（31−Ｐ NMR 16.00pp
m、CDCl3）を２−アミノピリジンから。
［［（４−ピリジニル）アミノ］メチリデン］ビスホス
ホン酸テトラエチルエステルを４−アミノピリジンか
ら。
［［（４−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］メチリ
デン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル（31−Ｐ
NMR 18.15ppm、CDCl3）。
実施例Ｂ ［１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニル）エチリデ
ン］ビスホスホン酸テトラメチルエステルの製造 亜リン酸トリメチル（0.1モル）と亜リン酸ジメチル
（0.1モル）とのクロロホルム溶液に、塩化（２−ピリ
ジニル）アセチル（0.1モル）をクロロホルムに溶かし
た溶液を０℃で徐々に加えた。混合液を80℃で10時間加
熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、生成物をフラッ
シュクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：塩化メチ
レン−メタノール、1:1）。収量は14g（41％）であっ
た。
同様な方法で、以下の物質が製造できる。
［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデ
ン］ビスホスホン酸テトライソプロピルエステル（31
Ｐ−NMR 20.02ppm;CDCl3）。
［１−ヒドロキシ−２−（４−ピリジニル）エチリデ
ン］ビスホスホン酸テトライソプロピルエステル。
実施例Ｃ ［２−（２−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
テトライソプロピルエステルの製造 窒素雰囲気中で乾燥トルエン中に水素化ナトリウム
（0.15モル）をスラリー状にし、メチレンビスホスホン
酸テトライソプロピル（0.065モル）を徐々に加えた。
得られた溶液を、水素の発生が止むまで撹拌した。ジメ
チルホルムアミドに溶かした２−ピコリルクロリド（0.
72モル）を徐々に加え、得られた溶液を12時間還流し
た。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラ
フィーで精製した（溶離剤：トルエン−アセトン、1:
1）。収量は58％であった。
同様な方法で、以下の物質が製造できる。
［［（２−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸テトラメチルエステル（31−Ｐ NMR 23.26ppm、C
DCl3）を2,2′−ジピリジニルジスルフィドから。
［［（２−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸テトライソプロピルエステル（31−Ｐ NMR 18.85
ppm、CDCl3）を2,2′−ジピリジニルジスルフィドか
ら。
［２−（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
テトライソプロピルエステル（31−Ｐ NMR 20.13pp
m、CDCl3）。
［２−（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
テトラエチルエステル（31−Ｐ NMR 22.00ppm;CDC
l3）。
［［（３−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸テトライソプロピルエステルを3,3′−ジピリジニ
ルジスルフィドから。
［［（４−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸テトラエチルエステルを4,4′−ジピリジニルジス
ルフィドから。
［［（２−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸テトラエチルエステルを2,2′−ジピリジニルジス
ルフィドから。
［［（２−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸イソプロピルトリメチルエステル（31−Ｐ NMR 2
0.21/17.5ppm;CDCl3）を2,2′−ジピリジニルジスルフ
ィドとメチレンビスホスホン酸イソプロピルトリメチル
から。
［［（４−クロロフェニル）チオ］メチリデン］ビスホ
スホン酸テトライソプロピルエステル（31−Ｐ NMR 1
8.14ppm、CDCl3）をビス（４−クロロフェニル）ジスル
フィドから。
［［（４−クロロフェニル）チオ］メチリデン］ビスホ
スホン酸テトラエチルエステルをビス（４−クロロフェ
ニル）ジスルフィドから。
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
P,P−ジメチルＰ′,P′−ジイソプロピルエステルを２
−ピコリルクロリドとP,P−ジメチルＰ′,P′−ジイソ
プロピルメチレンビスホスホネートから。
［２−（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
P,P′−ジメチルP,P′−ジイソプロピルエステルを３−
ピコリルクロリドとP,P′−ジメチルP,P′−ジイソプロ
ピルメチレンビスホスホネートから。
［２−（４−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
テトラエチルエステルを４−ピコリルクロリドから。
さらに、塩基としてリチウムジイソプロピルアミドを
用いることにより、以下の物質が製造できる。
［［（４−クロロフェニル）チオ］メチリデン］ビスホ
スホン酸P,P′−ジメチルP,P′−ビス（トリメチルシリ
ル）エステル。
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
Ｐ−エチルP,P′,P′−トリス（トリメチルシリル）エ
ステル。
［２−（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
Ｐ−メチルP,P′,P′−トリス（トリメチルシリル）エ
ステル。
［［（４−クロロフェニル）チオ］メチリデン］ビスホ
スホン酸Ｐ−エチルP,P′,P′−トリス（トリメチルシ
リル）エステル。
実施例１ ［［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
ン］ビスホスホン酸P,P−ジエチルエステルの製造 ［［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリ
デン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル（0.02モ
ル）とヨウ化ナトリウム（0.04モル）とのアセトニトリ
ル溶液に、クロロトリメチルシラン（0.042モル）を室
温で徐々に加えた。溶液を３時間撹拌した後、溶媒を減
圧下で蒸発させた。残留物を少量の温水に溶解した後、
その溶液を薄い水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし
た。エタノールを加えることによって生成物を沈澱させ
た（31−Ｐ NMR 11.34/22.79ppm、Ｊ＝34.3Hz、D
2O）。
同様の方法で、以下のエステルおよびそのナトリウム
塩が製造できる。
［［（２−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホス
ホン酸P,P−ジイソプロピルエステル（31−Ｐ NMR 9.
34/20.44ppm、Ｊ＝14.9Hz、D2O）を対応するテトライソ
プロピルエステルから。
［［（２−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホス
ホン酸P,P−ジエチルエステルを対応するテトラエチル
エステルから。
［［（３−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホス
ホン酸P,P−ジイソプロピルエステルを対応するテトラ
イソプロピルエステルから。
［［（４−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホス
ホン酸P,P−ジエチルエステルを対応するテトラエチル
エステルから。
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン
酸Ｐ′,P′−ジイソプロピルエステルを対応するP,P−
ジメチルＰ′,P′−ジイソプロピルエステルから。
［２−（３−ピリジニル）−１−ヒドロキシエチリデ
ン］ビスホスホン酸Ｐ′,P′−ジエチルエステルを対応
するP,P−ジメチルＰ′,P′−ジエチルエステルから。
［［（４−クロロフェニル）チオ］メチリデン］ビス
ホスホン酸P,P−ジイソプロピルエステル（31−Ｐ NMR
10.84/21.38ppm、Ｊ＝15.2Hz、D2O）を対応するテト
ライソプロピルエステルから。
［［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリ
デン］ビスホスホン酸P,P−ジエチルエステル（31−Ｐ
NMR 11.34/22.79ppm、Ｊ＝34.3Hz、D2O）を対応する
テトラエチルエステルから。
［［（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリ
デン］ビスホスホン酸P,P−ジエチルエステル（31−Ｐ
NMR 11.43/22.83ppm、Ｊ＝34.0Hz、D2O）を対応する
テトラエチルエステルから。
［２−（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン
酸P,P−ジエチルエステルを対応するテトラエチルエス
テルから。
［（３−ピリジニルアミノ）メチリデン］ビスホスホ
ン酸P,P−ジエチルエステルを対応するテトラエチルエ
ステルから。
実施例２ ［［（４−クロロフェニル）チオ］メチリデン］ビスホ
スホン酸モノイソプロピルエステルおよびその三ナトリ
ウム塩の製造 ［［（４−クロロフェニル）チオ］メチリデン］ビス
ホスホン酸のテトライソプロピルエステル（0.02モル）
をジクロロメタンに溶解した後、その溶液にプロモトリ
メチルシラン（0.062モル）を室温で徐々に加えた。得
られた溶液を室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で
蒸発させた。残留物を少量の水に溶解した後、その溶液
を薄い水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした。エタ
ノールを加えることによって生成物を沈殿させた（31−
Ｐ NMR 12.21/18.25ppm、Ｊ＝9.8Hz、D2O）。
実施例３ ［［（２−ピリジル）チオ］メチリデン］ビスホスホン
酸トリイソプロピルエステルおよびそのナトリウム塩の
製造 ［［（２−ピリジル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸テトライソプロピルエステル（0.02モル）をアセト
ニトリルに溶解した後、その溶液にアセトニトリルに溶
解したクロロ（ｔ−ブチル）（ジメチル）シラン（0.02
2モル）を徐々に加えた。得られた溶液を60℃で４時間
撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を少量の水に溶解し
た。この水溶液を薄い水酸化ナトリウム溶液でアルカリ
性とした後、エタノールを加えることによって生成物を
沈澱させた（31−Ｐ NMR 7.78/23.76ppm、Ｊ＝9.6H
z、D2O）。
同様な方法で、クロロ（ｔ−ブチル）（ジメチル）シ
ランの代わりに例えばブロモトリメチルシラン（１当
量）を用いることにより、以下の物質が製造できる。
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン
酸トリメチルエステルを対応するテトラメチルエステル
から。
［２−（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン
酸トリエチルエステルを対応するテトラエチルエステル
から。
［［（３−（ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホ
スホン酸トリエチルエステルを対応するテトラエチルエ
ステルから。
［［（２−（ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホ
スホン酸ジメチルイソプロピルエステルを対応するイソ
プロピルトリメチルエステルから。
［２−（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン
酸トリイソプロピルエステル（31−Ｐ NMR 26.23/15.
09ppm、CDCl3）。
［［（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリ
デン］ビスホスホン酸トリエチルエステル（31−Ｐ NM
R 8.62/26.15ppm、Ｊ＝25.4Hz、D2O）を対応するテト
ラエチルエステルから。
［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデ
ン］ビスホスホン酸トリイソプロピルエステルを対応す
るテトライソプロピルエステルから。
実施例４ ［［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
ン］ビスホスホン酸P,P′−ジメチルエステルの製造 ［［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリ
デン］ビスホスホン酸テトラエチルエステル（0.015モ
ル）をエタノール水溶液に溶解し、得られた溶液に濃縮
水酸化ナトリウム溶液（0.05モル）を加えた。得られた
溶液を１夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をエ
タノール中に撹拌した。生成物を濾過し、乾燥した（31
−Ｐ NMR 16.60ppm、D2O）。
同様な方法で、以下の物質が製造できる。
［［（２−ピリジニル）アミノ］メチリデン］ビスホ
スホン酸P,P′−ジエチルエステル（31−Ｐ NMR 16.3
7ppm、D2O）。
［［（４−ピリジニル）アミノ］メチリデン］ビスホ
スホン酸P,P′−ジエチルエステル。
［［（４−クロロフェニル）チオ］メチリデン］ビス
ホスホン酸P,P′−ジイソプロピルエステル（31−Ｐ N
MR 14.00ppm、D2O）を対応するテトライソプロピルエ
ステルから。
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン
酸P,P′−ジイソプロピルエステルを対応するテトライ
ソプロピルエステルから。
［２−（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン
酸P,P′−ジエチルエステルを対応するテトラエチルエ
ステルから。
［１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニル）エチリデ
ン］ビスホスホン酸P,P′−ジメチルエステルを対応す
るテトラメチルエステルから。
［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデ
ン］ビスホスホン酸P,P′−ジエチルエステルを対応す
るテトラエチルエステルから。
［［（２−メトキシ−３−ピリジニル）アミノ］メチ
リデン］ビスホスホン酸P,P′−ジエチルエステルを対
応するテトラエチルエステルから。
実施例５ ［［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
ン］ビスホスホン酸P,P′−ジエチルエステルおよびそ
の二ナトリウム塩の製造 ［［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリ
デン］ビスホスホン酸のテトラエチルエステル（0.009
モル）をモルホリン（40ml）とジクロロメタン（50ml）
との混合液に溶解した。得られた溶液を１日間撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、生成物のモルホリニウム塩をアセ
トンに溶解した。得られた溶液に水酸化ナトリウム溶液
（0.02モル）を加え、生成物を二ナトリウム塩（31−Ｐ
NMR 16.45ppm、D2O）の形で沈殿させた。
同様な方法でモルホリンの代わりに、例えば、ピペリ
ジン、２−メチルピペリジンまたは４−ベンジルピペラ
ジンを用いることにより以下の物質が製造できる。
［［（４−ピリジニル）アミノ］メチリデン］ビスホス
ホン酸P,P′−ジメチルエステル、 ［［（３−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸P,P′−ジエチルエステル、 ［［（３−ピリジニル）アミノ］メチリデン］ビスホス
ホン酸P,P′−ジメチルエステル、 ［２−（２−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
P,P′−ジメチルエステル。
実施例６ ［［（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
ン］ビスホスホン酸P,P′−ジエチルエステルおよびそ
の二ナトリウム塩の製造 ［［（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリ
デン］ビスホスホン酸のテトラエチルエステル（0.02モ
ル）をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液にブロモ
トリメチルシラン（0.042モル）を室温で徐々に加え
た。得られた溶液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸
発させた。残留物に水酸化ナトリウム溶液（0.04モル）
および等容量のエタノールを加え、生成物を二ナトリウ
ム塩として沈殿させた（31−Ｐ NMR 16.39ppm、D
2O）。
同様な方法で、以下の物質が製造できる。
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
P,P′−ジイソプロピルエステルを対応するテトライソ
プロピルエステルから。
［［（４−クロロフェニル）チオ］メチリデン］ビスホ
スホン酸P,P′−ジメチルエステルを対応するテトラメ
チルエステルから。
［［（２−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸P,P′−ジメチルエステルを対応するテトラメチル
エステルから。
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
P,P′−ジイソプロピルエステルを対応するP,P′−ジメ
チルP,P′−ジイソプロピルエステルから。
［［（３−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸P,P′−ジメチルエステルを対応するテトラメチル
エステルから。
［２−（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
P,P′−ジイソプロピルエステルを対応するP,P′−ジメ
チルP,P′−ジイソプロピルエステルから。
［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデ
ン］ビスホスホン酸P,P′−ジイソプロピルエステルを
対応するテトライソプロピルエステルから。
実施例７ ［［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
ン］ビスホスホン酸モノエチルエステルおよびその三ナ
トリウム塩の製造 実施例５により製造された［［（６−メチル−２−ピ
リジニル）アミノ］メチリデン）］ビスホスホン酸P,
P′−ジエチルエステル（0.01モル）を15％塩酸でスラ
リー状にし、80℃で撹拌した。反応の進行を31P NMR測
定によって追跡した。反応後、混合物を蒸発によって乾
燥し、残留物を水酸化ナトリウム溶液に溶解し、エタノ
ールを加えることによって、生成された三ナトリウム塩
を沈澱させた。沈澱した生成物を濾過し、乾燥した（収
量:60％、31−Ｐ NMR 11.73/19.11ppm、Ｊ＝24.7Hz、
D2O）。
同様の方法で、以下の物質が製造できる。
［１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニル）エチリデ
ン］ビスホスホン酸モノイソプロピルエステルを対応す
るP,P′−ジイソプロピルエステルから。
［２−（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
モノイソプロピルエステル（31−Ｐ NMR 18.76/17.45
ppm、CDCl3）。
［［（２−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸モノイソプロピルエステル（31−Ｐ NMR 11.79/1
8.05ppm、Ｊ＝9.6Hz、D2O）を対応するP,P′−ジイソプ
ロピルエステルから。
［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデ
ン］ビスホスホン酸モノイソプロピルエステルを対応す
るP,P′−ジイソプロピルエステルから。
［［（３−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸モノイソプロピルエステル（31−Ｐ NMR 11.79/1
8.05ppm、Ｊ＝9.6Hz、D2O）を対応するP,P′−ジイソプ
ロピルエステルから。
［［（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
ン］ビスホスホン酸モノメチルエステル。
［［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
ン］ビスホスホン酸モノメチルエステル。
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
モノイソプロピルエステル。
実施例８ ［［（２−ピリジル）チオ］メチリデン］ビスホスホン
酸P,P′−ジイソプロピルエステルの製造 ［［（２−ピリジル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸テトライソプロピルエステル（0.01モル）をアセト
ンに溶解した後、その溶液にヨウ化ナトリウム（0.023
モル）を加えた。得られた溶液を室温で８時間撹拌した
後、ろ過した。溶媒を蒸発させた。上記の実施例におい
て説明した方法で、生成物を残留物から二ナトリウム塩
として単離した。（収量59％、31−Ｐ NMR 14.09pp
m、D2O）。
同様な方法で、以下の物質を製造できる。
［［（２−ピリジル）アミノ］メチリデン］ビスホス
ホン酸P,P′−ジメチルエステル（31−Ｐ NMR）を対応
するテトラメチルエステルから。
［［（２−（３−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビ
スホスホン酸P,P′−ジイソプロピルエステルを対応す
るテトライソプロピルエステルから。
［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデ
ン］ビスホスホン酸P,P′−ジエチルエステルを対応す
るテトラエチルエステルから。
［［２−（４−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビス
ホスホン酸P,P′−ジイソプロピルエステルを対応する
テトライソプロピルエステルから。
［１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニル）エチリデ
ン］ビスホスホン酸P,P′−ジエチルエステルを対応す
るテトラエチルエステルから。
実施例９ ［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデ
ン］ビスホスホン酸モノメチルエステルの製造 微粉状の［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）
エチリデン］ビスホスホン酸（0.005モル）を100mlのク
ロロホルム中でスラリー状にし、得られた混合物にジア
ゾメタンの約２％エーテル溶液25mlを室温で加えた。そ
の後で、１時間混合を続けた。混合液を減圧下で蒸発さ
せた（収量38％）。
実施例10 ［［（２−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
ン酸モノイソプロピルエステルおよびその三ナトリウム
塩の製造 ［［（２−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホス
ホン酸テトライソプロルエステル（0.01モル）をトルエ
ンに溶解させた。得られた溶液にメタンスルホン酸（0.
06モル）を加えた。得られた溶液を加熱中撹拌し、加水
分解の進行を31P NMR測定によって追跡した。混合物を
冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を薄い水酸
化ナトリウム溶液に溶解し、アセトンを加えることによ
って、生成物を沈澱させた（収量:62％、31−Ｐ NMR
11.79/18.05ppm、Ｊ＝9.6Hz、D2O）。
同様の方法で、以下の物質が製造できる。
［２−（３−ピリジニル）−１−ヒドロキシエチリデ
ン］ビスホスホン酸P,P′−ジイソプロピルエステルを
対応するテトライソプロピルエステルから。
［２−（３−ピリジニル）−１−ヒドロキシエチリデ
ン］ビスホスホン酸モノメチルエステルを対応するテト
ラメチルエステルから。
［２−（２−ピリジニル）−１−ヒドロキシエチリデ
ン］ビスホスホン酸P,P′−ジイソプロピルエステルを
対応するテトライソプロピルエステルから。
［２−（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
P,P′−ジイソプロピルエステルを対応するテトライソ
プロピルエステルから。
実施例11 ［［（４−クロロフェニル）チオ］メチリデン］ビスホ
スホン酸P,P′−ジメチルエステルおよびその二ナトリ
ウム塩の製造 ［［（４−クロロフェニル）チオ］メチリデン］ビス
ホスホン酸P,P′−ジメチルP,P′−ビス（トリメチルシ
リル）エステル（0.01モル）と希塩酸の混合物を０℃で
0.5時間撹拌した。ろ過した溶液に薄い水酸化ナトリウ
ム溶液を加え（0.01モル過剰）、生成物をエタノールで
沈殿させた。
同様な方法で、以下の物質を製造できる。
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
モノエチルエステル、 ［２−（２−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
モノメチルエステル、 ［［（４−クロロフェニル）チオ］メチリデン］ビスホ
スホン酸モノエチルエステル。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｂ 9/59 9/59 9/6512 9/6512 (72)発明者 ニカンデル、ハンヌ フィンランド国、エスエフ−21330 パ ーティネン、セキレンティエ 736 (72)発明者 ハンヒイェルヴィ、ハンヌ フィンランド国、エスエフ−20600 ツ ルク、パロケルイェンカトゥ １ エイ エス． ２ (56)参考文献 特開 昭61−40294（ＪＰ，Ａ) 米国特許3962318（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1987）, 30［８］，ｐ．1426−1433 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 9/40 A61K 31/66 A61K 31/675 A61K 31/695 A61P 3/14 C07F 9/58 C07F 9/59 C07F 9/6512 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ ［式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して炭素数
    １〜10のアルキル基または水素原子であって、R1、R2、
    R3およびR4のうちの少なくとも１つは水素原子であり、
    かつR1、R2、R3およびR4のうちの少なくとも１つは上記
    アルキル基である;Q1は水素原子または水酸基である;Q2
    は下記の式で表される基である （ここで、Ｙは、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジ
    ニル基またはピペリジニル基であり、これらの基には炭
    素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
    基、ハロゲン原子またはニトロ基が１〜３個置換してい
    てもよい;Xは、結合を表すかまたは−Ｓ−もしくは−NH
    −である;nは０〜６の整数である;R′およびＲ″は、そ
    れぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル
    基である；但し、環状基Ｙの環構成原子及び／又は基Ｘ
    の鎖構成原子として、ＮおよびＳから選ばれる少なくと
    も１つのヘテロ原子を必ず有する）］ で表され、その立体異性体を包含するビスホスホン酸誘
    導体またはその薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】前記式Ｉ中のR1、R2、R3およびR4のうちの
    １つまたは２つがメチル基、エチル基またはイソプロピ
    ル基であって、残りが水素原子であり、Q1が水素原子で
    あり、Ｙが非置換またはメチル基置換のピリジニル基ま
    たはピリジニル基であり、ｎが０であり、かつＸが−Ｓ
    −または−NH−である請求項１記載のビスホスホン酸誘
    導体またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】前記式Ｉで表される化合物が、 ［［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
    ン］ビスホスホン酸P,P′−ジエチルエステル、 ［［（２−ピリジニル）アミノ］メチリデン］ビスホス
    ホン酸P,P′−ジエチルエステル、 ［［（２−ピリジニル）アミノ］メチリデン］ビスホス
    ホン酸P,P−ジメチルエステル、 ［［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
    ン］ビスホスホン酸P,P′−ジエチルエステル、 ［［（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
    ン］ビスホスホン酸P,P′−ジエチルエステル、 ［［（２−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
    ン酸モノイソプロピルエステル、 ［［（４−クロロフェニル）チオ］メチリデン］ビスホ
    スホン酸P,P′−ジメチルエステル、 ［［（４−クロロフェニル）チオ］メチリデン］ビスホ
    スホン酸モノエチルエステル、 ［［（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
    ン］ビスホスホン酸モノエチルエステル、 ［［（３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチリデ
    ン］ビスホスホン酸モノメチルエステル、 ［［（１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）］エチ
    リデン］ビスホスホン酸モノイソプロピルエステル、 ［［（１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）］エチ
    リデン］ビスホスホン酸モノメチルエステル、 ［２−（２−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
    モノイソロピルエステル、 ［２−（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸
    モノメチルエステル、 ［［（３−ピリジニル）アミノ］メチリデン］ビスホス
    ホン酸P,P′−ジメチルエステル、 ［［（３−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
    ン酸P,P′−ジメチルエステル、 ［［（４−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
    ン酸P,P′−ジメチルエステル、および ［［（３−ピリジニル）チオ］メチリデン］ビスホスホ
    ン酸モノイソプロピルエステル よりなる群から選ばれる請求項１記載のビスホスホン酸
    誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】式II （式中、Q1およびQ2は請求項１で定義した通りである;R
    1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して炭素数１〜10
    のアルキル基であるか、またはそのうちの１〜３個がト
    リ低級アルキルシリル基であって、残りが炭素数１〜10
    のアルキル基である）で表されるメチレンビスホスホン
    酸テトラエステルを選択的に加水分解して、 前記式Ｉに対応するトリエステル（R1、R2、R3およびR4
    のうちの１つが水素原子である）もしくはその塩とする
    か、または 前記式Ｉに対応するジエステル（R1、R2、R3およびR4の
    うちの２つが水素原子である）もしくはその塩とする
    か、または 前記式Ｉに対応するモノエステル（R1、R2、R3およびR4
    のうちの３つが水素原子である）もしくはその塩とす
    る、 ことを特徴とする請求項１記載のビスホスホン酸誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩の製造方法。
  5. 【請求項５】式VII （式中、Q1およびQ2は請求項１で定義した通りである）
    で表されるビスホスホン酸もしくはその金属塩もしくは
    そのアンモニウム塩、または対応する酸四塩化物を、基
    R1、R2、R3およびR4に対応するエステル化剤と反応させ
    ることにより選択的にエステル化して、 前記式Ｉに対応するモノエステル（R1、R2、R3およびR4
    のうちの３つが水素原子である）とするか、または 前記式Ｉに対応するジエステル（R1、R2、R3およびR4の
    うちの２つが水素原子である）とするか、または 前記式Ｉに対応するトリエステル（R1、R2、R3およびR4
    のうちの１つが水素原子である）とする、 更に、所望により、部分エステル酸を対応する部分エス
    テル塩に変換する、 ことを特徴とする請求項１記載のビスホスホン酸誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩の製造方法。
  6. 【請求項６】式IX で表されるホスホネートを、 式Ｘ に対応する活性化ホスフェート（Ｚ≠Ｈ）または水素ホ
    スホネート（Ｚ＝Ｈ）と反応させるか、 （これらの式において、Ｙ′は、水素原子、水酸基、ハ
    ロゲン原子またはその他の脱離基である;Zは、水素原
    子、ハロゲン原子、アシルオキシ基、スルホニルオキシ
    基、アルコキシ基またはアリールオキシ基である;R1、R
    2、R3およびR4ならびにQ1およびQ2は、請求項１で定義
    した通りである； 但し、Q1およびQ2は二重結合酸素原子またはイミノ基を
    形成してもよい）、 または式Ｘに対応するホスファイトと反応させる、 更に、所望により、得られる部分エステル酸を部分エス
    テル塩に変換するか、または得られる部分エステル塩を
    部分エステル酸に変換する、 ことを特徴とする請求項１記載のビスホスホン酸誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩の製造方法。
  7. 【請求項７】前記式Ｉに対応するビスホスホネート（但
    し、Q2に代えてカルボアニオン部位を有する）をω−脱
    離基置換のQ2と反応させるか、または前記式Ｉに対応す
    るビスホスホネート（但し、Q2に代えて脱離基を含有す
    る）をQ2に対応するω−カルボアニオンと反応させる
    か、または（Q2−C1）−ω−カルボアニオンをマイケル
    付加によりアルキリデンビスホスホネートに付加する、 更に、所望により、得られる部分エステル酸を部分エス
    テル塩に変換するか、または得られる部分エステル塩を
    部分エステル酸に変換する、 ことを特徴とする請求項１記載のビスホスホン酸誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩の製造方法。
  8. 【請求項８】式XI （式中、R1、R2、R3およびR4ならびにQ1およびQ2は、請
    求項１で定義した通りである）で表されるビスホスホナ
    イト化合物または対応する水素ホスホネート化合物を酸
    化する、 更に、所望により、得られる部分エステル酸を部分エス
    テル塩に変換するか、または得られる部分エステル塩を
    部分エステル酸に変換する、 ことを特徴とする請求項１記載のビスホスホン酸誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩の製造方法。
  9. 【請求項９】請求項１記載のビスホスホン酸誘導体また
    はその薬理学的に許容される塩を活性成分として含有す
    ることを特徴とするカルシウム代謝異常による疾患用治
    療剤。
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