PL169796B1

PL169796B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego PL PL PL PL

Info

Publication number: PL169796B1
Application number: PL91299925A
Authority: PL
Inventors: Esko Pohjala; Marjaana Heikkila-Hoikka; Hannu Nikander; Hannu Hanhijarvi
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1991-12-18
Publication date: 1996-08-30
Also published as: CA2098735A1; KR930703335A; US5393748A; ZA9110008B; FI906295A7; SK63493A3; TW201752B; NO932255L; JPH06504769A; FI906295A0; IE914389A1; DE69132164D1; ATE192452T1; WO1992011269A1; CN1062534A; FI89366B; EE02949B1; IL100337A; EP0563107A1; NZ241040A

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego o og ó l- nym wzorze 1, w którym R1 , R2 R3 i R4 niezaleznie oznaczaja prosty lub roz galeziony, ewen- tualnie nienasycony C1 -C1 0 -alkil, ewentualnie nienasycony C3 -C1 0 -cykloalkil, aryl, aralkil, sili l SiR3 lub atom wodoru, przy czym co najmnie j jedna z grup R1 R2 R3 i R4 oznacza atom wo- doru i co najmniej jedna z grup R1 R 2 R3 i R4 ma znaczenie inne niz atom wodoru, Q1 ozna- cza atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe aminowa NH 2 lub grupe OR1 ' , gdzi e R1 ' oznacza C1 -C4 -alkil lub acyl, Q2 oznacza grupe o wzorze, w którym Y ozna- cza ewentualnie podstawiona nasycona, czesciowo nasycona lub aromatyczna szescioczlo- nowa grupe heterocykliczna lub karbocyk liczna grupe aromatyczna, przy czym grupa hete- rocykliczna moze zawierac 1 do 3 atomów wybranych z grupy obejmujacej atomy N, O i S, X oznacza wi azanie, O, S lu b NR" ' gdzie R" ' oz nacza atom wodoru, nizszy C1 -C 4-alkil lub acyl, n oznacza liczbe calkowi ta od 0 do 6, a R' i R'' niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub nizszy C1 -C4 -alkil, przy czym jako atom pierscienia Y i/lu b atom lancucha z grupy X wyste- puje zawsze co najmniej jeden heteroatom z g r upy O, N i S, z tym, ze gdy Q1 oznacza OH, to wówczas Q2 ma znaczenie inne niz fenoksymetyl, a R1 i R3 maja znaczenie inne niz etyl, w tym s te re i z omerów takich jak izomery geometryczne i izome ry optyczn e czynne, a tak- ze farmakologia c z n e dopuszczalnych soli tych zwi azków, znamienny tym, ze tetraester kwasu metylenobisfosfonowego o wzorze 2, w którym Q1 i Q2 maja wyzej podane znacze- nie a R1 R2 R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru, selektywnie hydrolizuje sie do triestru o wzorze 1, w k tórym jedna z grup R1 R2 R3 i R 4 oznacza atom wodoru lub jego soli, lu b do diestru o wzorze 1, w którym dwie z grup R1 R2 R3 i R4 oznacza atom wodoru lub jego soli, lub do monoestru o wzorze 1 , w którym trzy z grup R1 R2 R3 i R 4 oznacza atom wodoru lub jego soli, i w razie potrzeby otrzymane czesciowe estro kwasy przeksztalca sie w czesciowe estro sole, lub otrzymane cz esciow e estro sole przekszt alca sie w czesciowe estro kwasy, i/lu b, w razie potrzeby, otrzymany z wi a z e k o wzorze 1 prze- ksztalca sie w i nny z w i azek o wzorze 1 przez hydrolize PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego podstawionych przy węglu metylenowym, w szczególności nowych estro kwasów i estro soli bisfosfonowych podstawionych przy węglu metylenowym. Związki te znajdują zastosowanie w środkach farmaceutycznych.

W kilku publikacjach ujawnione są kwasy metylenobisfosfonówe, ich sole lub niektóre tetraestry, lecz jest niewiele ujawnień odpowiednich częściowych estrów, tri-, di- i monoestrów.

169 796

W opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki 4447256 i RFN 2831578 ujawniono sposób wytwarzania niektórych estrów tetraetylowych kwasów pirydyloaminometylenobisfosfonowych. Zgodnie z tymi opisami patentowymi związki mogą być stosowane jako herbicydy, jednakże nie znaleziono żadnego ujawnienia farmaceutycznego efektu tych związków.

W europejskim opisie patentowym 337706 ujawniono wytwarzanie takich cyklilo- i heterocykliło-podstawionych tetraestrów kwasu metylenobisfosfonowego, w których podstawnik pierścieniowy jest albo częściowo aJbo całkowicie nasycony.

W europejskim opisie patentowym nr 282230 ujawniono wytwarzanie niektórych izoksazolilopodstawionych estrów tetraetylowych kwasu aminometylenobisfosfonowego, jak również wytwarzanie dwóch częściowych estrów.

W europejskim opisie patentowym nr 298553 ujawniono wytwarzanie fosfnianów metylenofosfonoalkilowych podstawionych przy węglu metylenowym.

Wytwarzanie tetraestrów kwasów metylenobisfosfonowych opisano również w publikacjach: J. Am. Chem. Soc. 78, (1956) 4450; J. Am. Chem. Soc. (1959) 2272; J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 1876; J. Org. Chem. 35, (1970) 3149; J. Org. Chem. 36, (1971) 3843, Phosphorus, Sulfur and Silicon 42, (1989), europejskie zgłoszenie patentowe nr 221611.

Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki 3 957 858 dotyczy grupy związków głównie w postaci tetraestrów i tetrakwasów przeznaczonych do obróbki wody. Zastosowanie to jest zupełnie różne od zastosowania związków otrzymywanych według niniejszego wynalazku. Związki według wynalazku są stosowane w leczeniu kości.

Obecnie odkryto, że nowe, podstawione częściowe estry kwasów metylenobisfosfonowych i ich sole w wielu przypadkach wykazują bardziej korzystne właściwości niż odpowiednie kwasy i sole bisfosfonowe z powodu ich lepszej kinetyki i dostępności, co podtrzymuje ich zdolność uczestniczenia w metabolizmie organizmu.

Nadają się one dobrze do leczenia zaburzeń związanych z metabolizmem wapnia i innych metali, zwłaszcza metali dwuwartościowych. Mogą być one stosowane zarówno w leczeniu chorób układu szkieletowego, takich jak osteoporoza i choroba Pageta, jak i w leczeniu chorób tkanek miękkich, takich jak zaburzenia osadzania i mineralizacji oraz tworzenia kości.

Z drugiej strony, jako analogi pirofosforanów nowe podstawione pochodne kwasu metylenobisfosfonowego nadają się również do leczenia zaburzeń funkcji (piro)fosforanowych w organizmie, w tym funkcji, w których aktywna lecz podatna na zakłócenia lub nieprawidłowo działająca część organiczna jest sprzężona do (piro)fosforanu lub działa jako kompleks metalu lub przy połączeniu wymienionych przypadków.

Nowe bisfosfoniany regulują poprzez mechanizm bezpośredni albo pośredni jakość i poziom kationów i/lub związków pirofosforanowych obecnych w postaci wolnej w płynach ustrojowych jak również związanych, aktywnych w tkankach i uwalnianych z tkanek. Są one zatem zdolne do regulowania metabolizmu, wzrostu i destrukcji komórek. W konsekwencji mają zastosowanie do leczenia na przykład raka kości i jego przerzutów, zwapnień ektopowych, kamicy moczowej, artretyzmu reumatoidalnego, infrakcji kości i degradacji kości.

Typowe dla nowych podstawionych metylenobisfosfonianów jest selektywne pożądane i kontrolowane działanie, zapewniające lepszy indeks terapeutyczny.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne kwasu metylenobisfosfonowego o ogólnym wzorze 1 ·,

169 796 w którym R¹ R² R³i R⁴ niezależnie oznaczają prosty lub rozgałęziony, ewentualnie nienasycony Ci-Ci-alkil, ewentualnie nienasycony C3-C10-cykloalk.il, aryl, aralkil, silil S1R3 lub atom wodoru, przy czym co najmniej jedna z grup Ri R2 R³i R⁴ oznacza atom wodoru i co najmniej jedna z grup Ri R2 R³i R* ma znaczenie inne niż atom wodoru, Qi oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę aminową NH2 lub grupę OR1, gdzie Ri oznacza Ci-C*-alkil lub acyl, Q² oznacza grupę o wzorze

R'

R” w którym Y oznacza ewentualnie podstawioną, nasyconą, częściowo nasyconą lub aromatyczną sześcioczłonową grupę heterocykliczną lub karbocykliczną grupę aromatyczną, przy czym grupa heterocykliczna może zawierać i do 3 atomów wybranych z grupy obejmującej atomy N, O i S, X oznacza wiązanie, O, S lub NR ', gdzie R ' oznacza atom wodoru, niższy Ci-C4-alkil lub acyl, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6, a R' i R niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy Ci-C4-alkil, przy czym jako atom pierścienia Y i/lub atom łańcucha z grupy X występuje zawsze co najmniej jeden heteroatom z grupy O, N i S, z tym, że gdy Qi oznacza OH, to wówczas Q2 ma znaczenie inne niż fenoksymetyl, a Ri R3 mają znaczenie inne niż etyl, w tym stereoizomerów takich jak izomery geometryczne i izomery optycznie czynne, a także farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków.

Grupy Ri R² R³i R⁴ niezależnie oznaczają prosty lub rozgałęziony alkil, alkenyl lub alkinyl i zawierają one odpowiednio od i do i0, względnie od 2 do i0 atomów węgla, korzystnie od i do 7, względnie 2 do 7 atomów węgla, korzystnie od i do 4, względnie 2 do 4 atomów węgla.

Ewentualnie nienasycony cykloalkil oznacza cykloalkil lub cykloalkenyl mający od 3 do I0 atomów węgla, jednakże korzystnie cyklopropyl, -butyl, -pentyl lub -heksyl.

Aryl lub aralkil jako grupy Ri R2 R³i R* oznacza ewentualnie niższy Ci-C4-alkil, niższy Ci-C4-alkoksyl lub podstawiony chlorowcem monocykliczny aryl lub aralkil, taki jak fenyl lub benzyl, jednakże korzystnie niepodstawiony fenyl lub benzyl.

Atomem chlorowca jest atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Grupą acylową jest alkile-, arylo- lub aryloalkilokarbonyl, albo alkoksy-, aryloksy- lub aralkoksykarbonyl, w którym alkil zawiera od i do 4 atomów węgla, a aryl i aralkil mają wyżej podane znaczenie.

W grupie sililowej SiR3 grupą R jest niższy alkil zawierający od i do 4 atomów C, a zwłaszcza metyl, etyl, izopropyl, butyl, t-butyl albo jest to fenyl lub R-podstawiony fenyl, przy czym możliwe są różne połączenia niższych grup alkilowych i fenylowych, takie jak dimetylo t-butylo, metylo diizopropylo, dimetylo fenylo, dietylo fenylo, metylo t-butylo fenylo, diizopropylo-(2,6-dimetylofenylo).

Jako heteroaromatyczne i nasycone heterocykliczne grupy Y można wymienić odpowiednio sześcioczłonowe nienasycone grupy pierścieniowe zawierające azot, tlen i/lub siarkę, takie jak ugrupowanie pirydyny, pirymidyny, pirazyny, piradyzyny, oksazyny, tiazyny, triazyny, jak również odpowiednie grupy nasycone, takie jak ugrupowania piperydyny, piperazyny, morfoliny, oksatianu, ditianu, tiomorfoliny, itd. Grupy heterocykliczne mogą być podstawione jak opisano poniżej dla grup arylowych i aralkilowych.

Grupa Y jako karbocykliczna grupa aromatyczna oznacza podstawiony lub niepodstawiony pierścień aromatyczny, taki jak monocykliczny aryl lub aralkil, zwłaszcza fenyl lub sprzężony lub mostkowy nienasycony lub częściowo nasycony układ pierścieniowy, taki jak naftyl, fenantryl, indenyl, indanyl, tetrahydronaftyl, bifenyl, di- i trifenylometyl, itd

Monocykliczny aryl lub aralkil może być przedstawiony wzorem

169 796

w którym grupy D' niezależnie oznaczają Ci-C4-alkil lub alkoksyl, atom chlorowca lub grupę nitrową, m' oznacza. liczbę całkowitą od 0 do 1, a D oznacza prosty lub rozgałęziony Ci-C6-alkilen, -alkenylen lub -alkinylen. Atomem chlorowca jest atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Grupa Y-X we wzorze 1 zawiera co najmniej jeden heteroatom z grupy O, N i S jako atom pierścienia w Y i/lub jako atom łańcucha w X.

Solami związków o wzorze 1 są zwłaszcza ich sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie zasadami, takie jak sole metali, na przykład sole metali alkalicznych, zwłaszcza sole litu, sodu i potasu, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia lub magnezu, sole miedzi, glinu lub cynku, jak również sole amoniowe z amoniakiem lub z aminami pierwszorzędowymi, drugorzędowymi lub trzeciorzędowymi, zarówno alifatycznymi i alicykicznymi, jak również aminami aromatycznymi oraz czwartorzędowe sole amoniowe, takie jak halogenki, siarczany i wodorotlenki, sole z aminoalkoholami, takimi jak etanolo-, dietanolo- i trietanoloaminy, tris(hydroksymetylo)aminometan, 1- i 2-metylo i 1,1-, 1,2- i 2,2-dimetyloaminoetanole, N-mono i N,N-dialkiloaminoetanole, N-ihydroksymetylo- i etylo)-N,N-etanodiam.iny, jak również amino podstawione etery koronowe i kryptandy i heterocykliczne sole amoniowe, takie jak sole azetydyniowe, pirolidyniowe, piperydyniowe, piperazyniowe, morfoliniowe, pirolilowe, imidazolilowe, pirydyniowe, pirymidyniowe, chinohniowe, itd.

Dobre rezultaty uzyskano z następującymi mono- lub dimetylo-, mono- lub dietylo-, mono- lub diizopropylo estrami, w których Q^! oznacza atom wodoru, a Y oznacza grupę heterocykliczną, taką jak niepodstawione lub metylopodstawione ugrupowanie pirydyny lub piperydyny, n oznacza O, a X oznacza NH lub S, zaś szczególnie dobre rezultaty uzyskano z następującymi związkami:

ester P,P'-dielylowy kwasu [[(6-metylo-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosf;:)nowego, ester P,P'-dietylowy kwasu [[(2-pirydynylo)amino]metylldeno]bisfbsfonowego, ester P,P-metylowy kwasu [[(2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego, ester P,P'-dietylowy kwasu [[(3-metylo-2-plrydynyIo)amlno]meiylideno]bisfosfbnowego, ester P,P'-dietylowy kwasu [[(4-metylo-2-pirydynylo)aminojmetylldeno]bisfosfonowego, ester monoizopropylowy kwasu [[(2-pirydynylo)tio]metyhdeno]bisfosfonowego, ester P,P'-dimetylowy kwasu [[(4-chlorofenylo)tio]metylideno]bisfosfonowego, ester monoetylowy kwasu [[(6-metylo-2-pirydynylo)amino]metylldeno]bisfosfonowego, ester monoetylowy kwasu [[(3-metylo-2-pirydynylo)ammo]metyhdeno]bisfosfonowego, ester monoizopropylowy kwasu [[1-hydroksy-2-(3-plrydynylo)]etylIdeno]bisfosfonow'ego, ester monometylowy kwasu [[1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)]e'tylideno)blsfosfonowego, ester monoizopropylowy kwasu [[2-(3-pirydynylo)]etylideno]bisfosfonowego, ester monometylowy kwasu [[2-(3-pirydynylo)]etylideno]bisfosfonowego, ester P,P'-dimetylowy kwasu [[(3-plryd;^m2^^lo)a^^l^o]m^'iylI<dt^I^o]l^l^fc^^ίf^)^<^'wego, ester P,P'-dietylowy kwasu [[(3-pir^^^;^l^o)t^o]met^:^i^(^^:i^o]bii^f’o!^ifoi^(^'wego, ester P,P'-diety!owy kwasu [[(4-pirydynylo)tio]metylideno]bisfosfonowego, ester monoizopropylowy kwasu [[(3-piry^^;^lo)t^o]met^l^!^^i^o]bi!^lfo!^:foi^«^'wego.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że tetraester kwasu metylenobisfosfonowego o wzorze 2 θ _OR1

OR'

OR

169 796 w którym Q^! i Q² mają wyżej podane znaczenie oraz R¹ R² R³i R⁴ mają wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru, selektywnie hydrolizuje się do triestru o wzorze I, w którym jedna z grup R1 R² R³i R4 oznacza atom wodoru lub jego soli, lub do diestru o wzorze 1, w którym dwie z grup R1 R2 R³i R4 oznaczają atom wodoru lub jego soli, lub do monoestru o wzorze 1, w którym trzy z grup R1 R2 R³i R⁴ oznaczają atom wodoru lub jego soli, i w razie potrzeby otrzymane częściowe estro kwasy przekształca się w częściowe estro sole, lub otrzymane częściowe estro sole przekształca się w częściowe estro kwasy, i/lub, w razie potrzeby, otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w inny związek o wzorze 1 przez hydrolizę.

Korzystnie, w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Q1 oznacza atom wodoru, Y oznacza niepodstawioną lub metylopodstawioną pirydynę lub piperydynę, n oznacza O, a X oznacza NH lub S, R1 oznacza metyl, etyl lub izopropyl, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru lub jeden z podstawników R2 i R3 może oznaczać metyl, etyl lub izopropyl, a R4 oznacza atom wodoru, w związku o wzorze 2, w którym Q', Y, n, X i R¹ mają wyżej podane znaczenie, a R2 R³i R⁴ oznaczają metyl, etyl, izopropyl lub niższy trójalkilosilil, hydrolizuje się R⁴ i każdy obecny niższy trójalkilosilil i ewentualnie także jeden lub oba podstawniki R2 i R3.

Tak więc związki o wzorze 1 wytwarza się przez selektywną hydrolizę tetraestrów o wzorze 2. Jako związek wyjściowy stosuje się zatem tetraester, w którym R1 R2 R³i R4 oraz Q1 i Q2 mają wyżej podane znaczenia i ten tetraester hydrolizuje się stopniowo do triestru o wzorze 3, diestru o wzorach 4 i 5 i monoestru o wzorze 6. W razie potrzeby częściowy ester lub jego sól można wyodrębnić i oczyścić przez ekstrakcję, krystalizację frakcyjną lub chromatograficznie, a w razie potrzeby wolny kwas można przeprowadzić w sól albo sól przeprowadzić w wolny kwas.

Reakcja ta jest przedstawiona na poniższym schemacie (reakcja przebiega w kierunku górnej strzałki).

Schemat

169 796

Hydrolizę tetraestrów o wzorze 2 można przeprowadzić zarówno przez działanie kwasem jak i zasadą, przez zastosowanie rozszczepienia termicznego, a w pewnych przypadkach również przy użyciu wody, alkoholi lub obojętnych lub nieobojętnych reagentów transalkilowania, -sililowania i -arylowania. Hydroliza przebiega korzystnie w temperaturze 10-150°C. Jako kwasy korzystnie stosuje się konwencjonalne kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i kwasy Lewisa, takie jak eterat trifluorku boru, tetrachlorek rytanu, itp., jak również wiele kwasów organicznych, takich jak kwas szczawiowy, kwas mrówkowy, kwas octowy i inne kwasy karboksylowe, kwas metanosułfonowy i inne kwasy sulfonowe, takie jak kwas tosylowy, następnie podstawione fluorem i chlorem kwasy karboksylowe i kwasy sulfonowe, takie jak kwas trifluoro octowy i kwas trifluorometanosulfonowy oraz ich roztwory wodne.

Jako zasady korzystnie stosuje się wodorotlenenki metali alkalicznych i amoniowe oraz amoniak i ich roztwory wodne, jak również wiele amin, takich jak aminy pierwszorzędowe, dnugorzędowe i trzeciorzędowe, takie jak na przykład dietylo-, tr^^^tylo-, diizopropylo i tributyloamina, anilina, N- i N,N-alkilopodstawione aniliny i aminy heterocykliczne, takie jak pirydyna, morfolina, piperydyna, piperazyna, etc. i hydrazyny, takie jak N,N-dimetylohydrazyna.

Ponadto można stosować kwasy i zasady związane ze stałym podłożem, takie jak Amberlity, albo w obecności rozpuszczalnika organicznego lub wody lub różnych mieszanin rozpuszczalników, albo w ich nieobecności.

Poza tym, przez działanie pewnymi metalami alkalicznymi, takimi jak sód i lit lub odpowiednimi solami nieorganicznymi, takimi jak jodek sodu, bromek litu, chlorek amonu i NaBr/PTC, grupę estrową można przekształcić w odpowiednią sól, taką jak sól sodowa, amonowa i litowa.

Rozszczepienie termiczne zwykle przebiega w temperaturze około 100 do 400°C, zwykle jednakże w temperaturze nie większej niż 250°C. Obecność odpowiedniego katalizatora, takiego jak kwas lub roztwór kwasu, lub czwartorzędowej soli amoniowej, umożliwia przeprowadzenie reakcji szybciej i w niższej temperaturze. Niektóre aktywne podstawniki, takie jak benzyl lub allil, mogą być usunięte przez redukcję katalityczną lub elektrolitycznie.

W celu poprawienia rozpuszczalności i regulowania temperatury podczas reakcji mogą być jako współrozpuszczalniki stosowane obojętne rozpuszczalniki organiczne, takie jak węglowodory, niższe alkohole i trwałe ketony i estry, halogenki alkilowe, takie jak chloroform, dichlorometan i -etan, etery, takie jak dioksan, dimetoksyetan, diglym, acetonitryl, etc.

Gdy grupy R1 do R4 w tetraestrze o wzorze 2 są takie same, hydroliza przebiega stopniowo i jest przerywana gdy stężenie żądanego estru częściowego jest największe.

W celu otrzymania szczególnej struktury estru częściowego pożądane jest stosowanie tetraestru o wzorze 2, w którym grupy estrowe nie są takie same, ale różnią się w odniesieniu do szybkości hydrolizy. Odkryto na przykład, że szybkość hydrolizy estrów alkilowych i siliiowych jest zależna od struktury w sposób następujący:

silil > tert > sek>prim

Możliwe jest wpływanie na szybkość hydrolizy przez zmianę również wielkości i kształtu podstawnika alkilowego i sililowego, jak również przez czynniki elektronowe. Często możliwe jest przeprowadzenie transestryfikacji w celu zmiany stopniowej hydrolizy różnych miejsc estrowych. Zwłaszcza ester metylowy może być korzystnie przekształcony w odpowiadający kwas poprzez ester sihlowy.

Zatem czyste estry częściowe korzystnie wytwarza się przeprowadzając selektywną hydrolizę mieszanych estrów o wzorze 1, które otrzymano z użyciem grup estrowych korzystnych z punktu widzenia hydrolizy.

Mogą być również stosowane inne selektywne reakcje hydrolizy, znane w szczególności w chemii fosforanów i monofosfonianów.

Postęp hydrolizy można śledzić na przykład chromatograficznie lub za pomocą spektroskopii 3’P-NMR. Reakcję można przerwać gdy poziom żądanego częściowego estru osiągnie najwyższą wartość a produkt można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej albo jako wolny

169 796 kwas albo jako sól przez wytrącenie, ekstrakcję lub chromatograficznie, zaś sól można przeprowadzić w wolny kwas albo wolny kwas przeprowadzić w jego sól.

Tetraestry o wzorze 2 stosowane jako związki wyjściowe w sposobie według wynalazku można otrzymać sposobami znanymi z literatury przez skonstruowanie struktury P-C-P z jej części, na przykład przy zastosowaniu reakcji Michealisa-Beckera, Michealisa-Arbuzova lub reakcji karboanionu, również etapowej, przy czym R’ do R⁴ mogą być wybrane i korzystnie wprowadzone jako części bisfosfonianu przy wzięciu pod uwagę struktury pożądanego częściowego estru i przez odpowiednie podstawienie tej struktury lub otrzymanego z niej anionu, na przykład przez reakcję alkilowania lub addycji.

N-podstawione tetraestry kwasu (aminometylideno)bisfosfonowego można otrzymać przez reakcję amino podstawionego związku z ortomrówczanem alkilu i reakcję pochodnej iminoestru otrzymanej jako związek pośredni z fosforynem dialkilowym albo jako takim albo w postaci oczyszczonej.

N-podstawione estry kwasu (aminometylideno)bisfosfonowego można również otrzymać przez reakcję między alkenylowymi estrami kwasu bisfosfonowego a pochodnymi aminowymi lub przez odpowiednie podstawienie estrów kwasu (alkilideno)bisfosfonowego.

Q-podstawione tetraestry kwasu (óksyalk^i^ii^^I^<ó)bi^lfó^ifo^^^'wego można otrzymać na przykład przez reakcję odpowiednich estrów dichloroalkiiowych z fosforynami dialkiiowymi i przez reakcję tak otrzymanych (chloroalkoksymetylojfosfonianów dialkiiowych z solą sodową fosforynu dialkilowego.

(Tiometylidenó)bisfosfóniany można otrzymać przez reakcję disiarczku i anionu metylenobi^fosfonianu.

Biorąc pod uwagę wytworzenie pożądanych częściowych estrów, otrzymane tetraestry można w razie potrzeby przeprowadzić w inne odpowiednie tetraestry drogą reakcji wymiany. W reakcjach tych grupy OR’ do OR4 można wymienić bezpośrednio lub poprzez odpowiedni fosfonochlorek, albo stosując inne znane sposoby.

Optycznie czynne częściowe estry mogą być najlepiej wytwarzane przy stosowaniu wyżej wymienionych związków wyjściowych, związków pośrednich i produktów końcowych, albo w reakcjach wymiany znane związki optycznie czynne, takie jak optycznie czynne alkohole.

Właściwości związków wytwarzanych według wynalazku zbadano w poniższych układach testowych.

Oznaczono czynność związków w hamowaniu resorpcji kości stymulowanej hormonem przytarczycznym w sklepieniu czaszki myszy in vitro, jak również w hamowaniu indukowanej retinoidem resorpcji kości u szczurów po wycięciu tarczycy [Reynolds and Dingle (Cals Tiss Res 1970; 4 : 339 i Trechsel et al. (j Clin Invest 1987; 80 : 1679)].

Tabela

Czynność antyresorpcyjna

Związek	Hamowanie resorpcji (%)
	100 pm in vitro	150 praoli/kg in vivo
Clodronate	43	64
[[(3-metyló-2-pirydynyló)aminó]metylidenó]bisfósfonian	51	NO
[[(2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonian	56	>100
[[(3-metyló-2-pirydynγló)aminó]metylidenó]blsfosfónian P,P-dietylu	43	66
P,P-ώetyló[[(2-pirld3nló)aminó)metylidenó]bitfóbf]orιιian PJP-dietylu	33	65
[[(l-pirydynylojtiojmetylidenolbisfbsfoniari monoizopropylu	50	87

NO = nie oznaczono

169 796

Z tabeli widoczne jest doskonałe działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, zwłaszcza ich lepsza względna czynność antyresorpcyjna in vivo, jeśli się weźmie pod uwagę, że nie wiążą się one z hydroksyapatytem, mimo tego ze hamują wzrost kryształów. Zapewniają one lepszy indeks terapeutyczny, wykazując mniej działań ubocznych.

Częściowe estry podstawionych kwasów bisfosfonowych o wzorze 1 można stosować jako środki farmaceutyczne jako takie lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, takich jak sole z metalami alkalicznymi lub sole amoniowe. Takie sole można wytworzyć przez reakcję estro kwasów z odpowiednimi zasadami nieorganicznymi lub organicznymi. Zależnie od warunków reakcji sole estrów można wytworzyć również bezpośrednio w wyżej wspomnianych reakcjach.

Nowe związki o wzorze 1 można podawać dojelitowo lub pozajelitowo. Można stosować wszystkie znane postacie do podawania, takie jak tabletki, kapsułki, granulki, syropy, roztwory, implanty i zawiesiny. Można również stosować wszystkie środki pomocnicze do wytwarzania, rozpuszczania i podawania preparatów, jak również stabilizatory, środki regulujące lepkość i dyspergujące oraz bufory.

Do takich środków pomocniczych należą między innymi bufory winianowe i cytrynianowe, alkohole, EDTA i inne nietoksyczne środki kompleksujące, stałe i ciekłe polimery i inne sterylne podłoża, skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, kwasy krzemowe, kwasy tłuszczowe, żelatyna, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tłuszcze zwierzęce i roślliuie oraz w riazepotrzeby środki zapachowe i słodzące.

Dawkowanie zależy od kilku czynników, na przykład od sposobu podawania, osobnika, wieku i indywidualnego stanu. Dawka dzienna wynosi około 0,1 do 1000 mg, zwykle

1-100 mg na osobę i można ją podawać jako dawkę pojedynczą lub podzieloną na kilka dawek.

W celu zastosowania medycznego można wytwarzać również preparaty do podawania domięśniowego lub pozajelltowego, na przykład koncentrat do infuzji, przy czym jako adiuwanty mogą być stosowane na przykład sterylna woda, bufor fosforanowy, NaCl, NaOH lub NaHCl lub inne znane adiuwanty farmaceutyczne odpowiednie do tego celu.

Związki o wzorze 1 w formie estrowo-kwasowej są cieczami lub substancjami woskowatymi, zwykle rozpuszczalnymi w rozpuszczalnikach organicznych i w niektórych przypadkach w wodzie. Sole estrowe są substancjami stałymi, krystalicznymi i typowo proszkowymi, które zwykle rozpuszczają się dobrze w wodzie, w niektórych przypadkach w rozpuszczalnikach organicznych, ale tylko niektóre struktury' są źle rozpuszczalne we wszystkich rozpuszczalnikach. Związki są bardzo trwałe, również w roztworach obojętnych w temperaturze pokojowej.

Struktura związków może być łatwo zweryfikowana za pomocą spektroskopii 1H, ¹³C i 3’f^-NMR i spektrometrii masowej FAB lub po sibilowaniu za pomocą s^p^e^łc^r^c^^kropiii masowej EI. Do oznaczania stężenia i zanieczyszczeń bardzo odpowiednia jest spektroskopia 3P-NMR (85% H3PO4, δ = 0). Dla związków polarnych może być stosowana również HPLC jonowymienna i ekskluzyjna, a dla tetraestrów i siliJcwanych pochodnych estro kwasów chromatografia gazowo-cieczowa i chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią masową.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, przy czym przykłady I-III dotyczą wytwarzania związków wyjściowych.

Przykład I. Wytwarzanie estru tetraetylowego kwasu [[(3-metylo-2-prydynylo)amino]metylidenc]bisfosfoncwego.

Mieszaninę 2-a.mlnc-3-me1ίylopirydyny (0,2 mola), ortomrówczanu trietylu (0,24 mola) i fosforanu dietyyowe.go (0,42 mola) ogrzewano w 150°C przez 30 minut, po czym oddestytowano utworzony w reakcji etanol. Mieszaninę ochłodzono, a surowy produkt oczyszczono chromatograficznie (eluent metanol-dichlorometan, 1:1). Wydajność 37 g (49%; 31-P-NMR 18,86 ppm; CDCl₃).

W podobny sposób wytworzono następujące związki wyjściowe.

Ester tetraetylowy kwasu [[(4-metylc-2-pitydynylo)amino]metylldeno]bisfosfonowego z 2-am.ino-4-metylopirydyny (31-P NMR 18,60 ppm; CDCl3).

Ester tetraetylowy kwasu [[(6-metylc-2-pitydynylo)amino]metylldeno]bisfosfonowegc z 2-ammo-6-metylopnydyny (31-P NMR 18,75 ppm; CDCl₃).

I69 796 ii

Ester tetraetylowy kwasu [[(2-pirydynylo)amino]metylldeno]bisfosfonowego z 2-aminopirydyny (3i-P NMR i8,62 ppm; CDCi₃).

Ester tetraetylowy kwasu [[(3-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego z 3-aminopirydyny.

Ester tetrazopropylowy kwasu [[(3-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego z 3-metylopirydyny.

Ester tetrametylowy kwasu [[(2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego z 2-aminopirydyny (3i-P NMR I6,00 ppm; CDCl₃).

Ester tetraetylowy kwasu [[(4-pirydynyło)amino]metylideno]bisfosfonowego z 4-aminopirydyny.

Ester tetraetylowy kwasu [[(3-hydroksy-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego (3i-P NMR i8,76 ppm; CDCl₃).

Ester tetraetylowy kwasu [[(4-metoksy-3-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego (3i-P NMR I8,i5 ppm; CDCl₃).

Ester tetraetylowy kwasu [[(4,6-dihydroksy-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego.

Przykład II. Wytwarzanie estru tetrametylowego kwasu [i-hydroksy-2-(2-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego.

Do chloroformowego roztworu fosforynu trimetylu (0,i mola) i fosforynu dimetylu (0,i mola) dodano powoli w 0°C chlorek (2-pirydynylo)acetylu (0,i mola) rozpuszczony w chloroformie. Mieszaninę ogrzewano w 80°C przez I0 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt oczyszczono za pomocą chromatografii podziałowej (eluent chlorek metylenu - metanol i:i). Wydajność 4 g (4i%).

W podobny sposób z odpowiednich związków postępując jak opisano wyżej wytworzono następujące związki wyjściowe.

Ester tetrazopropylowy kwasu [I-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego (3i-P NMR 20,02 ppm; CDCl₃).

Ester tetraizopropyłowy kwasu [I-hydroksy-2-(4-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego.

Przykład III. Wytwarzanie estru tetrazopropytowego kwasu [[2-(2-pirydynylo)etylidenojbisfosfonowego.

Sporządzono w atmosferze azotu zawiesinę wodorku sodu (0,i5 mola) w suchym toluenie i dodano powoli metylenofosfonian tetraizopropylu (0,065 mola). Roztwór mieszano do zakończenia wywiązywania się wodoru. Dodano powoli chlorek 2-pikolilu (0,72 mola) rozpuszczony w dimetyloformamidzie i ogrzewano roztwór do wrzenia przez I2 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i produkt oczyszczono za pomocą chromatografii podziałowej (eluent toluen - aceton, i:i). Wydajność 58%.

W podobny sposób z odpowiednich związków postępując jak opisano wyżej wytworzono następujące związki wyjściowe:

Ester tetrametylowy kwasu [[(2-pirydynylo)tio]metylideno]bisfosfonowego z disiarczku 2,2'-dipiryiynylowego (3i-P NMR 23,26 ppm; CDCl3).

Ester tetrazopropylowy kwasu [2-(3-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego (3I-P NMR 20,i3 ppm; CDCb).

Ester tetrazopropylowy kwasu [[(2-pirydynylo)tio]metylideno]bisfosfonowego z disiarczku 2,2'-dipirydyΊylowego (3I-P NMR i8,85 ppm; CDCl3).

Ester tetraetylowy kwasu [2-(3-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego (3I-P NMR 22,00 ppm; CDCh).

Ester tetrazopropylowy kwasu [[(3-pirydynylo)tio]metylideno]bisfosfonowego z disiarczku 3,3'-dipllyd>^^ylowego.

Ester tetraetytowy kwasu [[(4-pirydynylo)tio]metylideno]bisfosfonowego z disiarczku 4,4'-dipirydyny!owego.

Ester tetraetylowy kwasu [[(2-pirydynylo)tio]etylideno]bisfosfonowego z disiarczku 2,2'-dipiiy domyto wego.

169 796

Ester izopropylowe, trimetylowy kwasu [[(2-pirydynyIo)tio]metylideno]bisfosfonowego z disiarczku 2,2'-dipirydynylowego i metylenobisfosfonianu izopropylowo tr^i^^tt^yl^’wego (31-P NMR 20,21/17,5 ppm; CDCl₃).

Ester tetraizopropylowy kwasu [[(4-chlorofenylo)tio]metylideno]bisfosfonowego z disiarczku bis(4-chlorofenylowego) (31-P NMR 18,14 ppm; CDCl₃).

Ester tetraetylowy kwasu [[(4-chlorofenylo)tio]metylideno]bisfosfonowego z disiarczku bis(4-chlorofenylowego).

Ester P,P'-dimetylowy P,P'-diizopropylowy kwasu [2-(2-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego z chlorku 2-pikolilu i metylenobisfosfonianu P,P'-dimettyowo P,P'-diizopropylowego.

Ester P,P'-dimetylowy P,P'-diizopropylowy kwasu [2-(3-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego z chlorku 3-pikolilu i metylenobisfosfonianu P^-dimetyyowo P,P'-dtizopropylowego.

Ester tetraetyyowy kwasu [2-(4-pirydynylo)etylidenoebisfoefonowego z chlorku 2-pikolilu.

Dodatkowo, stosując jako zasadę sól sodową diizopropyloamidu można otrzymać:

Ester P,P'-dimetyiowo P,P'-bis(tnmetylosili!owy) kwasu [[(4-chlorofenylo)tio]metylideno]bisfo sfo nowego.

Ester P-etylowo P,P'P'-bis(tnmetylosililowy) kwasu [2-(2-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego.

Ester P-metylowo P,P'P'-trls(trimetyIosilliowy) kwasu [2-(3-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego.

Ester P-etylowo P,P'P'-tπs(tπmetyIosiliiowy) kwasu [[(4-chlorofenylo)tio]metylideno]bisfo sfo nowego.

Przykład IV. Wytwarzanie estru P,P'-dietyyowego kwasu [[(6-metylo-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego.

Do roztworu estru tetraetylowego kwasu [[(6-metylo-2-pirydynylo)amino]metylidenojbisfosfonowego (0,02 mola) i jodku sodu (0,04 mola) w acetonitrylu dodano powoli w temperaturze pokojowej chlorotrimetylosilan (0,042 mola). Roztwór mieszano powoli przez 3 godziny, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w małej ilości ciepłej wody i zalkalizowano roztwór rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Produkt wytrącono przez dodanie etanolu (31-P NMR 11,34/22,79 ppm, J = 34,3 Hz; D₂O).

W podobny sposób wytworzono poniższe estry i ich sole sodowe;:

Ester P,P-diizopropylowy kwasu [[(2-pirydynyIo)tto]metyIldeno]bisfbsfonowego z odpowiedniego estru tetrazopropyIowego (31-P NMR 9,34/20,44 ppm, J = 14,9 Hz; D₂O).

Ester P,P-dietylowy kwasu [[(2-pirydynylo)tio]metyIldenoebisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraetylowego.

Ester P,P-diizopropylowy kwasu [[(3-pirydynyIo)tto]metyIldeno]bisfbsfonowego z odpowiedniego estru tetrazopr o pudowego.

Ester P,P-dietylowy kwasu [[(2-pirydynyIo)to]InetyIldenoebisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraetylowego.

Ester P',P'-diizopropylowy kwasu [2-(2-pirydynyIo)etyIldenoebisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetylo P',P'-diizopropylowego.

Ester P',P'-dietylowy kwasu [2-(3-pirydynyIo)-1-hydroksyetylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetylo PyP-dietylowego.

Ester P,P-diizopropylowy kwasu [[(4-chlorofenylo)tio]metylldeno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetr&zopropyIowego (31-P NMR 10,84/21,38 ppm; J = 15,2 Hz; D₂O).

Ester P,P-dietylowy kwasu [[(6-metylo-2-pirydynyIo)amlno]metyIldeno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraetytowego (31-P NMR 11,3-4/22,79 ppm; J = 34,3 Hz; D₂O).

Ester P,P-dietylowy kwasu [[(4-metylo-2-pirydynylo)amino]metyJideno]bisfosfonowego (31-P NMR 11,43/22,83 ppm; J = 35,0 Hz; D₂O) z odpowiedniego estru tetraetytowego kwasu [[(4-metylo-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego.

Ester P,P-dietylowy kwasu [2-(3-pirydynJ^^ιe)et^lιi^^r^oel^l^fc^^f<^e^<^'wego z odpowiedniego estru tetraetytowego.

169 796

Ester P,P-dietylowy kwasu [(3-pirydynyloamino)metylideno]bisfbsfonowego z odpowiedniego estru tetraetytowego.

Przykład V. Wytwarzanie estru monoizopropylowego kwasu [[(4-chlorofenylo)tio]metylideno]bisfosfonowego i jego soli trisodowej.

Ester tetraizopropylowy kwasu [[(4-chlorofenylo)tio]melylideno]bisfosfQnowego (0,02 mola) rozpuszczono w dichlorometanie i do roztworu dodano powoli w temperaturze pokojowej bromotrimetylosilan (0,062 mola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w małej ilości wody, a roztwór zalkalizowano rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu. Produkt wytrącono przez dodanie etanolu (31-P nMr 12,21/18,25 ppm; J = 9,8 Hz; D₂O).

Przykład VI. Wytwarzanie estru tetriαzopropylowego kwasu [[(2-pirydylo)tio]metylideno]bisfosfbnowegó i jego soli sodowej.

Ester tetraizopropylowy kwasu [[(2-pirydylo)tio]metylideno]bisfbsfonowego (0,02 mola) rozpuszczono w acetonitrylu i do roztworu dodano powoli chloroftert-butylo/dimetylo^ilan (0,022 mola), rozpuszczony w acetonitrylu. Roztwór mieszano przez 4 godziny w 60°C. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w małej ilości wody. Roztwór zalkalizowano rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i wytrącono produkt przez dodanie etanolu (31-P NMR 7,78/23,6 ppm, J = 9,6 Hz; D₂O).

W podobny sposób, stosując zamiast chloro(tert-butylo/dimetylo)silanu na przykład bromotrimetylosilan (1 równoważnik) wytworzono następujące związki:

Ester trimetylowy kwasu [2-(2-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetrametyyowego.

Ester tnetylowy kwasu [2-(3-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraetytowego.

Ester tnetylowy kwasu [[(3-pirydynylo)tio]metylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraetyyowego.

Ester dimetylowo izopropylowy kwasu [[(2-piΓydynylo)tlo]metylideno]blsfosfonowegó z odpowiedniego estru izopropylowo ^metylowego.

Ester triizopropylowy kwasu [2-(3-p>irydyn;^^«ó)et;yli^(^^:n<ó]bi^f^^^1fó^<ó'wego (31-P NMR 26,33/15,09 ppm; CDClj).

Ester tnetylowy kwasu [[(4-metylo-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfo!sfonowego z odpowiedniego estru tetraetytowego (31-P NmR 8,62/26,15 ppm; J = 25,4 Hz, D₂O).

Ester triizopropylowy kwasu [l-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylidenó]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetr&Lzopropyyowego.

Przykład VII. Wytwarzanie estru P,P^^'d^^tt^l<ó'w^go kwasu [[(3-metylo-2-pirydynylo)amino]metylideno]blsfbsfonowegó.

Ester tetraety!owy kwasu [[(3-metyló-2-plrydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowegó (0,015 mola) rozpuszczono w wodnym etanolu i do roztworu dodano stężony roztwór wodorotlenku sodu (0,05 mola). Roztwór mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość po odparowaniu zmieszano z etanolem. Produkt przesączono i wysuszono (31-P NMR 16,60 ppm; D₂O).

W podobny sposób z odpowiednich związków postępując jak opisano wyżej wytworzono:

Ester P,P-dietylowy kwasu [[(2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego (31-P NMR 16,37 ppm; D₂O) z estru tetraetylowego kwasu [[(2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego.

Ester P,P'-dietylowy kwasu [[(4-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego.

Ester P,P'-drizopropylowy kwasu [[(4-chlorofenyio)tio]metyIideno]bi5fosfonowego z odpowiedniego estru tetruzopropylowego (31-P NMR 14,00 ppm; D₂O).

Ester P,P'-diizopropylowy kwasu [2-(2-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraizopropjyowego.

Ester P,P'-dietylowy kwasu [2-(3-pirydynylo)etyiideno]bisfcsfbnowego z odpowiedniego estru tetraeίylowegó.

169 796

Ester P,P'-dietylowy kwasu [1-hydroksy-2-(2-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetrametylowego.

Ester P,P'-dietylowy kwasu [1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylldeno]bisfbsfonowego z odpowiedniego estru tetraetylowego.

Ester P,P'-dietylowy kwasu [[(2-hydroksy-3-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraetylowego.

Ester P,P'-dietylowy kwasu [[(2-metoksy-3-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraetylowego.

Ester P,P'-dietylowy kwasu [[(4,6-dihydroksy-2-pirymidylo)amino]metylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraetylowego.

Przykład VIII. Wytwarzanie estru P,P'-dietylowego kwasu [[(6-metylo-2-pirydynylo)amino]metylldeno]bisfosfonowego i jego soli disodowej.

Ester tetraetylowy kwasu [[(6-metylo-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego (0,009 mola) rozpuszczono w mieszaninie morfoliny (40 ml) i dichlorometanu (50 ml). Roztwór mieszano przez dzień. Rozpuszczalnik odparowano, a sól morfolinową produktu rozpuszczono w acetonie. Do roztworu dodano roztwór wodorotlenku sodu (0,02 mola), po czym produkt wytrącił się w postaci soli disodowej (31-P NMR 16,45 ppm; D₂O).

W podobny sposób, stosując zamiast morfoliny na przykład piperydynę, 2-metylopiperydynę lub 4-ben-zylo-piperazynę wytworzono:

Ester P,P'-dimetylowy kwasu [[(4-plrydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego.

Ester P,P'-dietylowy kwasu [[^-pirydynyyojtiojmetylldenojbisfosfonowego.

Ester P,P'-dimetylowy kwasu [[(3-pirydynylo)amino]metylldeno]bisfosfonowego.

Ester P,P'-dimetylowy kwasu [2-(2-pirydynylo)metylldeno]bisfosfonowego.

Przykład IX. Wytwarzanie estru P^-dietytywego kwasu [[(4-metylo-2-pirydynylo)aminojmetyłideno]bisfosfonowego i jego soli disodowej.

Ester tetraetylowy kwasu [[^-metylo^-pirydynylojaminojmetylldenojbisfosfonowego (0,02 mola) rozpuszczono w dichlorometanie i do roztworu dodano powoli w temperaturze pokojowej bromotrimetylosilan (0,042 mola) Roztwór mieszano przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości po odparowaniu dodano roztwór wodorotlenku sodu (0,04 mola) oraz równą objętość etanolu, po czym produkt wytrącił się w postaci soli disodowej (31-P NMR 16,39 ppm; D₂O).

Ester P,P'-diizopropylowy kwasu [2-(2-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraizopropylowego.

Ester P,P'-dimetylowy kwasu [[(4-chlorofenylo)tio]metylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetrametylowego.

Ester P,P'-dimetylowy kwasu [[(2-plrydynylo)tto]metylldenoJblsfbsfonowego z odpowiedniego estru tetrametylowego.

Ester P,P'-diizopropylowy kwasu [2-(2-pirydynylo)tlo]metylideno]bisfbsfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetylo P',P'-diizopropyyowego.

Ester P,P'-dimetylowy kwasu [[(3-plrydynylo)tio]metylldeno]bisfbsfonowego z odpowiedniego estru tetrametylowego.

Ester P,P'-diizopropylowy kwasu [2-(3-pirydynyyo)etylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P-dimetylo P^P-diizopropytowego.

Ester P,P'-diizopropylowy kwasu [1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylldeno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraizopropylowego.

Przykład X. Wytwarzanie estru monoetylowego kwasu [[(6-metylo-2-pirydynylo)amino]metylldeno]bisfosfonowego i jego soli trisodowej.

Ester P,P’-dietylowy kwasu [(6-metyio-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego otrzymany według przykładu IV, (0,01 mola) zawieszono w 15% roztworze kwasu solnego i mieszano roztwór w 80°C. Postęp reakcji śledzono za pomocą 3’P NMR Po zakończeniu reakcji mieszaninę odparowano do sucha, pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w wodo169 796 rotlenku sodu, a utworzoną sól trisodową wytrącono przez dodanie etanolu. Produkt odsączono i wysuszono (wydajność 60%, 31-P NMR 11,73/19,11 ppm; J = 24,7 Hz; D2O).

W podobny sposób z odpowiednich związków postępując jak opisano wyżej wytworzono;

Ester monoizopropylowy kwasu [1-hydroksy-2-(2-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P'-diizopropylowego.

Ester monoizopropylowy kwasu [2-(3-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego (31-P NMR 18,76/17,45 ppm; CDCl₅) z odpowiedniego estru P,P'-diizopropylowego kwasu [2-(3-pirydynylo)etylićen o] bisfosfonowego.

Ester monoizopropylowy kwasu [[(2-pirydynylo)tio]metylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P'-diizopr opadowego (31-P nMr 11,79/18,05 ppm; J = 9,6 Hz; D₂O).

Ester monoizopropylowy kwasu [1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru P,P'-diizopropylowego.

Ester monoizopropylowy kwasu [[(3-pirydynylo)tio]metylideno]bisfosfonowego (31-P NMR 11,79/18,05 ppm; J = 9,6 Hz; D₂O) z estru P,P'-diizopropylowego kwasu [[(3-pirydynylo)tio]metylideno]bisfosfonowego.

Ester monometylowy kwasu [[(4^mi^^ycH2-piryd;y^;^lo)ami^o]metylli^<a^o]l^ii^i'oi^lfoi^(^-wego.

Ester monometylowy kwasu [[^-metylo^-pirydynylojaminojmetylidenojbisfosfonowego.

Ester monoizopropylowy kwasu [2-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego.

Przykład XI. Wytwarzanie estru P,P^^d^:^i^opr<^j^j^!(^'wego kwasu [[(2-pirydynylo)tio]met^]^lid<^i^<^]]^ii>sc^:^fc^i^t3o^i^i^o.

Ester tetraizopropylowy kwasu [[(2-pirydynylo)tio]metylideno]bisfosfonowego (0,01 mola) rozpuszczono w acetonie i do roztworu dodano jodek sodu (0,023 mola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin, po czym odsączono. Rozpuszczalnik odparowano. Produkt wydzielono z pozostałości po odparowaniu w postaci soli disodowej w sposób opisany w przykładzie poprzednim (wydajność 59%, 31-P NMr 14,09 ppm, D₂O).

Ester P,P'-dimetylowy kwasu [[(2-pirydylo)amino]metylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetrametyyowego (31-P NMR).

Ester P,P'-diizopropylowy kwasu [[(2-(3-pirydylo)tio]metylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraizopropylowego.

Ester P,P'-dietylowy kwasu [1-hydroksy-2-(4-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraetylowego.

Ester P,P'-diizopropylowy kwasu [[(2-(4-pirydynylo)tiolmetylldeno]bisfbsfbnowego z odpowiedniego estru tetraizopropylowego.

Ester P^-dietyyowy kwasu [1-hydroksy-2-(2-pirydylo)etylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraetyyowego.

Przykład XII. Wytwarzanie estru monoizopropylowego kwasu [[(2-pirydynylo)tio]metyCdeno]bisS^sfonowego i jego soli trisodowej.

Ester tetraizopropylowy kwasu [[(2-pirydynylo)tio]metylideno]bisfosfonowego (0,01 mola) rozpuszczono w toluenie i do roztworu dodano kwas metanosulfonowy (0,06 mola). Roztwór mieszano ogrzewając, a postęp hydrolizy śledzono za pomocą 31-P NMR. Mieszaninę ochłodzono, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w rozcieńczonym wodorotlenku sodu, a produkt wytrącono przez dodanie acetonu (wydajność 62%, 31-P NMR 11,79/18,05 ppm; J = 9,6 Hz; D₂O).

Ester P,P'-dnzopropylowy kwasu [2-(3-pirydynylo>-1-hydrokfyetylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraizopropylowego.

Ester monometylowy kwasu [2-(3-piryd;y^yloy-1-hydrokfyetylidenolbisfosfonowego z odpowiedniego estru tetrametylowego.

Ester P,P'-diizopropylowy kwasu [2-(2-pirydynylo}-1-hydrokfyetylideno]bιsfosfonowego z odpowiedniego estru tetraizopropylowego

Ester P,P'-diizopiOpylowy kwasu [2-(3-piryd)Tiylo)-etylideno]bisfosfonowego z odpowiedniego estru tetraizopropylowego.

169 796

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego o ogólnym wzorze 1 w którym R¹ R² R³i R⁴ niezależnie oznaczają prosty lub rozgałęziony, ewentualnie nienasycony Cr-Ci0-alkil, ewentualnie nienasycony C3-Ci0-cykloalkil, aryl, aralkil, silil S1R3 lub atom wodoru, przy czym co najmniej jedna z grup R1 R² R³i R4 oznacza atom wodoru i co najmniej jedna z grup R1 R² R³i R4 ma znaczenie inne niż atom wodoru, Q1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową atom chlorowca, grupę aminową NH2 lub grupę OR1, gdzie R1 oznacza CrC4-alkil lub acyl, Q2 oznacza grupę o wzorze

R*

Y-x-/c/_nR w którym Y oznacza ewentualnie podstawioną, nasyconą, częściowo nasyconą lub aromatyczną sześcioczłonową grupę heterocykliczną lub karbocykliczną grupę aromatyczną przy czym grupa heterocykliczna może zawierać 1 do 3 atomów wybranych z grupy obejmującej atomy N, O i S, X oznacza wiązanie, O, S lub NR ', gdzie R ' oznacza atom wodoru, niższy C1-C4-alkil lub acyl, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6, a R' i R niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy C_rC4-alkil, przy czym jako atom pierścienia Y i/lub atom łańcucha z grupy X występuje zawsze co najmniej jeden heteroatom z grupy O, N i S, z tym, że gdy Q1 oznacza OH, to wówczas Q2 ma znaczenie inne niz fenoksymetyl, a R1 R3 mają znaczenie inne niż etyl, w tym stereoizomerów takich jak izomery geometryczne i izomery optycznie czynne, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że tetraester kwasu

169 796 w którym Q’ i Q² mają wyżej podane znaczenie a R¹ R² R³i R⁴ mają wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru, selektywnie hydrolizuje się do triestru o wzorze 1, w którym jedna z grup R1 R² R³i R4 oznacza atom wodoru lub jego soli, lub do diestru o wzorze 1, w którym dwie z grup R1 R² R³i R4 oznacza atom wodoru lub jego soli, lub do monoestru o wzorze 1, w którym trzy z grup R1 R2 R³i R4 oznacza atom wodoru lub jego soli, i w razie potrzeby otrzymane częściowe estro kwasy przekształca się w częściowe estro sole, lub otrzymane częściowe estro sole przekształca się w częściowe estro kwasy, i/lub, w razie potrzeby, otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w inny związek o wzorze 1 przez hydrolizę.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Q' oznacza atom wodoru, Y oznacza niepodstawioną lub metylopodstawioną pirydynę lub piperydynę, n oznacza O, a X oznacza NH lub S, R1 oznacza metyl, etyl lub izopropyl, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru lub jeden z podstawników R2 i R3 może oznaczać metyl, etyl lub izopropyl, a R4 oznacza atom wodoru, w związku o wzorze 2, w którym Q1, Y, n, X i R1 mają wyżej podane znaczenie, a R² R³i R4 oznaczają metyl, etyl, izopropyl lub niższy trójalkilosilil, hydrolizuje się R⁴ i każdy obecny niższy trójalkilosilil i ewentualnie także jeden lub oba podstawniki R2 i R3.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru P,P'-dietylowego kwasu [[(6-metylo-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester tetraetylowy kwasu [[(6-metylo-2-pirydynylo)amino]metylidenojbisfosfonowego.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru P^-dietyyowego kwasu [[^-pirydyny^aminojmetylldenojbisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester tetraetylowy kwasu [[(2-piryd;y^;^^o)a;^:^o]met^lj^(^(^i^o]l^i:^lfoi^lfoi^(^'wego.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru P,P'-dietylowego kwasu [[(3-metylo-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester tetraetylowy kwasu [[(3-metylo-2-prydynylo)amino]metylidenojbisfosfonowego.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru P,P'-dieΐylowego kwasu [[(4-metylo-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester tetraetylowy kwasu [[(4-metylo-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru monoizopropylowego kwasu [[(2-pirydynylo)tio]metylideno]bisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester tetraizopropylowy kwasu [[(2-piryd;^i^;^do)^i(^]met^'li(^(^i^iD]bi:^i^^:^l^?onowego.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru monoetylowego kwasu [[(6-metylo-2-pirydynylo)amino]metylideno]bisfosfonowego, selektywnie hydrolizuje się ester P,P’-dietylowy kwasu [[(6-metylo-2-pirydynylo)amrno]metylideno]bisfósfonowego.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru monoizopropylowego kwasu [[2-(3-p^i^rydynyl<ó)]etyl^<^^l^<ó]bi^ί^^^lfól^<^wego selektywnie hydrolizuje się ester P,P'-diizopropylowy kwasu [(2-(3-pirydynylo)]etylidenó]bisfosfonowego.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania estru monoizopropylowego kwasu [[(3-pirydynylo)tio]metylldeno]bisfosfonowego selektywnie hydrolizuje się ester P,P'-diizopropylowy kwasu [(3-pirydynylo)tio]metylideno]bisfosfonówego.