CZ288084B6 - Substituované parciální estery kyseliny bisfosfonové a jejich soli, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek je obsahující - Google Patents
Substituované parciální estery kyseliny bisfosfonové a jejich soli, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288084B6 CZ288084B6 CZ19931217A CZ121793A CZ288084B6 CZ 288084 B6 CZ288084 B6 CZ 288084B6 CZ 19931217 A CZ19931217 A CZ 19931217A CZ 121793 A CZ121793 A CZ 121793A CZ 288084 B6 CZ288084 B6 CZ 288084B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyridyl
- ester
- bisphosphonic acid
- methylidene
- formula
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 100
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 2
- -1 (6-methyl -2-pyridinyl)amino Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- BAYFWSDXNJQZPY-UHFFFAOYSA-N [[(4-methylpyridin-2-yl)amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=CC=NC(NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 BAYFWSDXNJQZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PUHGLMILUJLANU-UHFFFAOYSA-N [[(6-methylpyridin-2-yl)amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=N1 PUHGLMILUJLANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GSFPLMKLRCPZAI-UHFFFAOYSA-N [phosphono(pyridin-3-ylsulfanyl)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=CN=C1 GSFPLMKLRCPZAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 5
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NAIJOBGUXRHQJW-UHFFFAOYSA-N [[(3-methylpyridin-2-yl)amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O NAIJOBGUXRHQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UZJOTADJRUAYAS-UHFFFAOYSA-N [[hydroxy(propan-2-yloxy)phosphoryl]-pyridin-2-ylsulfanylmethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=CC=N1 UZJOTADJRUAYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OEAFYMDEEMRBOS-UHFFFAOYSA-N [phosphono-(pyridin-2-ylamino)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=CC=CC=N1 OEAFYMDEEMRBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PKIFYAUOFPNTPB-UHFFFAOYSA-N [1-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]-2-pyridin-3-ylethyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=CN=C1 PKIFYAUOFPNTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWSWCIJAGXXZQJ-UHFFFAOYSA-N [1-[hydroxy(propan-2-yloxy)phosphoryl]-2-pyridin-2-ylethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=N1 BWSWCIJAGXXZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MULZLKPCXHDEJV-UHFFFAOYSA-N [[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]-[(6-methylpyridin-2-yl)amino]methyl]phosphonic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=CC=CC(C)=N1 MULZLKPCXHDEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QBNGAQBIYFJRFY-UHFFFAOYSA-N [phosphono(pyridin-4-ylsulfanyl)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=NC=C1 QBNGAQBIYFJRFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- NGMZSXZBZNXBGX-UHFFFAOYSA-N (1-phosphono-2-pyridin-2-ylethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=N1 NGMZSXZBZNXBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 6
- KZMOFWIRXNQJET-UHFFFAOYSA-N (1-phosphono-2-pyridin-3-ylethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=CN=C1 KZMOFWIRXNQJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- PTUUKJCOPULGGN-UHFFFAOYSA-N [phosphono(pyridin-2-ylsulfanyl)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=CC=N1 PTUUKJCOPULGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- WFAPNJWWCLEEPF-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[di(propan-2-yloxy)phosphoryl]methylsulfanyl]pyridine Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)SC1=CC=CC=N1 WFAPNJWWCLEEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- XXNASZAYANFLID-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-2-ylethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CC=N1 XXNASZAYANFLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWXISMREWSHJRW-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=CC(C)=N1 FWXISMREWSHJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- WABKPUFPJUFZMI-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]-2-pyridin-3-ylethyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CC1=CC=CN=C1 WABKPUFPJUFZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N [amino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical class OP(=O)(O)C(N)P(O)(O)=O FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFOAJHQSAXHBDS-UHFFFAOYSA-N [phosphono-(pyridin-3-ylamino)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=CC=CN=C1 IFOAJHQSAXHBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBGRETPFBONMPF-UHFFFAOYSA-N [phosphono-(pyridin-4-ylamino)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=CC=NC=C1 HBGRETPFBONMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BHPWCKXAIGRABY-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=NC=CC=C1C BHPWCKXAIGRABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- XUEJOQAFZNFVMN-UHFFFAOYSA-N (1-diethoxyphosphoryl-2-pyridin-3-ylethyl)-ethoxyphosphinic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)C(P(=O)(OCC)OCC)CC1=CC=CN=C1 XUEJOQAFZNFVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHBKCYBURHSQKY-UHFFFAOYSA-N (1-dimethoxyphosphoryl-2-pyridin-2-ylethyl)-methoxyphosphinic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(P(=O)(OC)OC)CC1=CC=CC=N1 AHBKCYBURHSQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULHIXHOEBPSBLC-UHFFFAOYSA-N (1-phosphono-2-pyridin-4-ylethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=NC=C1 ULHIXHOEBPSBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJQXDZYMRSEAH-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-3-ylethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)C(O)C1=CC=CN=C1 STJQXDZYMRSEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VNLCORAJOFEAFH-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)-2-pyridin-2-ylethanol Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(P(=O)(OC)OC)CC1=CC=CC=N1 VNLCORAJOFEAFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWULTBGAENZEDB-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis[di(propan-2-yloxy)phosphoryl]-2-pyridin-3-ylethanol Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C(O)(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)CC1=CC=CN=C1 IWULTBGAENZEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDQXYNMXUABLW-UHFFFAOYSA-N 1-[bis[di(propan-2-yloxy)phosphoryl]methylsulfanyl]-4-chlorobenzene Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)SC1=CC=C(Cl)C=C1 UHDQXYNMXUABLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIXXRXGPBFMPFD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[(4-chlorophenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SSC1=CC=C(Cl)C=C1 ZIXXRXGPBFMPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(methylamino)ethanol Chemical class CNC(CO)NC RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYDUCRIBPUOMI-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2-bis[di(propan-2-yloxy)phosphoryl]ethyl]pyridine Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)CC1=CC=CC=N1 FFYDUCRIBPUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKWMNWQPBICQDN-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(diethoxyphosphoryl)methylamino]-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=NC(O)=CC(O)=N1 FKWMNWQPBICQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWJNWAHFHTGIO-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(diethoxyphosphoryl)methylamino]pyridin-3-ol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=NC=CC=C1O HQWJNWAHFHTGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFWBIHPTGDRSAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(dimethoxyphosphoryl)methylsulfanyl]pyridine Chemical compound COP(=O)(OC)C(P(=O)(OC)OC)SC1=CC=CC=N1 QFWBIHPTGDRSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURPISYZTZHYBW-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-3-yldisulfanyl)pyridine Chemical compound C=1C=CN=CC=1SSC1=CC=CN=C1 YURPISYZTZHYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRWMXAXMGSKDGU-UHFFFAOYSA-N 3-[2,2-bis(diethoxyphosphoryl)ethyl]pyridine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)CC1=CC=CN=C1 DRWMXAXMGSKDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHBAPGWWRFVTFS-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dipyridyl disulfide Chemical compound C=1C=NC=CC=1SSC1=CC=NC=C1 UHBAPGWWRFVTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCMPDWXXDWGGF-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(diethoxyphosphoryl)methylsulfanyl]pyridine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)SC1=CC=NC=C1 CDCMPDWXXDWGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1 QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001289141 Babr Species 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PLHGBBJWZDVUFG-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=C(C=CC=C1)Cl Chemical compound C(C)(C)OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=C(C=CC=C1)Cl PLHGBBJWZDVUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSSVULFHHGITSW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[SiH](C)C.[Cl] Chemical compound CC(C)(C)[SiH](C)C.[Cl] CSSVULFHHGITSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKXMKNYLWVLSIT-UHFFFAOYSA-N CCC(C)(C)OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=NC=CC=C1 Chemical compound CCC(C)(C)OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=NC=CC=C1 ZKXMKNYLWVLSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEXZCGVZZVJRPE-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=CC=C1NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound COC1=NC=CC=C1NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UEXZCGVZZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000007014 Michaelis-Becker reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTCYQTZESXXASQ-UHFFFAOYSA-N OC1=CC(O)=NC(NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=N1 Chemical compound OC1=CC(O)=NC(NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=N1 PTCYQTZESXXASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBLDRTPGSQDFEN-UHFFFAOYSA-N OC1=NC=CC=C1NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound OC1=NC=CC=C1NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O HBLDRTPGSQDFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N P(O)(OCOP(O)=O)=O Chemical class P(O)(OCOP(O)=O)=O KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFWAGHXPCWSLX-UHFFFAOYSA-N [(4-chlorophenyl)sulfanyl-[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]methyl]phosphonic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 AUFWAGHXPCWSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYYOIGKBMDEJB-UHFFFAOYSA-N [1-[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]-2-pyridin-2-ylethyl]phosphonic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=N1 JNYYOIGKBMDEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUUPODPUSDJJE-UHFFFAOYSA-N [1-[hydroxy(propan-2-yloxy)phosphoryl]-2-pyridin-3-ylethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=CN=C1 JZUUPODPUSDJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQUQJPFXDUGEB-UHFFFAOYSA-N [1-di(propan-2-yloxy)phosphoryl-2-pyridin-3-ylethyl]-propan-2-yloxyphosphinic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)CC1=CC=CN=C1 FIQUQJPFXDUGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLCPMXKHIQFSGS-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(propan-2-yloxy)phosphoryl]-2-pyridin-2-ylethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=N1 XLCPMXKHIQFSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHLZGMBPMKWPML-UHFFFAOYSA-N [[hydroxy(methoxy)phosphoryl]-[(3-methylpyridin-2-yl)amino]methyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=NC=CC=C1C UHLZGMBPMKWPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKNSTRSSLBQRFK-UHFFFAOYSA-N [[hydroxy(methoxy)phosphoryl]-[(4-methylpyridin-2-yl)amino]methyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=CC(C)=CC=N1 CKNSTRSSLBQRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEZHLUDMOJQCE-UHFFFAOYSA-N [[hydroxy(propan-2-yloxy)phosphoryl]-pyridin-3-ylsulfanylmethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=CN=C1 UGEZHLUDMOJQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISYOAINCSGBAX-UHFFFAOYSA-N [di(propan-2-yloxy)phosphoryl-pyridin-2-ylsulfanylmethyl]-propan-2-yloxyphosphinic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)SC1=CC=CC=N1 KISYOAINCSGBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMQAUPHLHOWIR-UHFFFAOYSA-N [diethoxyphosphoryl(pyridin-3-ylsulfanyl)methyl]-ethoxyphosphinic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)C(P(=O)(OCC)OCC)SC1=CC=CN=C1 ZEMQAUPHLHOWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O azetidin-1-ium Chemical compound C1C[NH2+]C1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical group 0.000 description 1
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical compound C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UBOHUFJTZHSLQI-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]-4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC(C)=CC=N1 UBOHUFJTZHSLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIJHEOCYYSJRJT-UHFFFAOYSA-N n-[bis(diethoxyphosphoryl)methyl]pyridin-3-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(P(=O)(OCC)OCC)NC1=CC=CN=C1 HIJHEOCYYSJRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical group OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
Substituované parciální estery kyseliny bisfosfonové obecného vzorce I, v němž R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. značí jednotlivě C.sub.1-10.n.alkyl nebo vodík, přičemž alespoň jedna z uvedených skupin je vodík a alespoň jedna z těchto skupin má jiný význam než vodík, Q.sup.1.n. je vodík nebo hydroxyl, Q.sup.2.n. značí skupinu obecného vzorce Y-X-(CR'R'').sub.n.n.-, v němž Y je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo piperidyl, popřípadě substituované C.sub.1-4.n.alkylem, C.sub.1-4.n.alkoxylem, halogenem nebo nitroskupinou, X značí vazbu, S nebo NH a n je celé číslo 0 až 6. Jeden z popsaných způsobů přípravy spočívá v selektivní hydrolýze tetraesteru kyseliny methylenbisfosfonové vzorce II, na triester nebo jeho sůl, nebo na diester nebo jeho sůl, nebo na monoester nebo jeho sůl. Farmaceutický přípravek je určen pro selektivní regulaci látkového metabolismu, zejména vápníku a fosforu. Jako účinnou látku obsahuje substituované parciální estery kyseliny bisfosfonové ve sŕ
Description
Substituované parciální estery kyseliny bisfosfonové a jejich soli, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek je obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká parciálních esterů kyseliny bisfosfonové, které jsou substituované na methylenovém uhlíku, a jejich solí, způsobu jejich přípravy a farmaceutického přípravku je obsahujícího. Jedná se zde zejména o nové bisfosfonové esterové kyseliny a esterové soli substituované na methylenovém uhlíku.
Dosavadní stav techniky
O methylenbisfosfonových kyselinách, jejich solích a některých tetraesterech pojednává mnoho publikací. Existuje však málo pojednání o příslušných parciálních esterech, tri-, di- a monoesterech.
V patentových spisech US 4 447 256 a DE28 31 578 (Suzuki et al.) se pojednává o způsobu přípravy některých tetraethylesterů kyseliny pyridylaminomethylenbisfosfonové. Podle uvedených patentů se předmětné sloučeniny mohou používat jako herbicidy, neuvádí se zde však žádná zmínka o farmaceutickém účinku těchto sloučenin.
V patentu EP 337 706 (Isomura et al.) se popisuje příprava tetraesterů takové cyklyl- nebo heterocyklylsubstituované aminomethylenbisfosfonové kyseliny, u nichž kruhový substituent je částečně nebo zcela nasycený.
V patentu EP 282 320 (Sakamoto et al.) se uvádějí některé estery tetraalkylové izoxazolylem substituované kyseliny aminomethylenbisfosfonové, jakož i příprava dvou parciálních esterů.
V patentu EP 298 553 (F. H. Ebetino) se popisuje příprava methylenfosfonoalkylfosfinátů, substituovaných na methylenovém uhlíku.
Příprava tetraesterů methylenbisfosfonových kyselin je popsána rovněž v publikacích: J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 4450; J. Chem. Soc. (1959) 2272; J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 1876; J. Org. Chem. 35 (1970) 3149; J. Org. Chem. 36 (1971) 3843 a v publikaci Phosphorus, Sulfur and Silicon 42 (1989) 73, jakož i v EP patentové přihlášce 221 611.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou substituované parciální estery kyseliny bisfosfonové obecného vzorce I
OR1
I 23
OP-OR2 OR3
Q'-C------P-OR4(I),
Q2O ve kterém
R1, R2, R3 a R4značí jednotlivě Ci-ioalkyl nebo vodík, přičemž alespoň jedna z uvedených skupin je vodík a alespoň jedna z těchto skupin má jiný význam než vodík,
-1 CZ 288084 B6
Q1 je vodík nebo hydroxyl,
Q2 značí skupinu obecného vzorce Y-X-(CR'R)n- v němž
Y je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo piperidyl, popřípadě substituovaného CMalkylem, Ci_4alkoxylem, halogenem nebo nitroskupinou,
X značí vazbu, S nebo NH, n je celé číslo 0 až 6 a
R' a R'' značí jednotlivě vodík nebo Ci^alkyl, za předpokladu, že atomem v kruhu Y a/nebo atomem v řetězci skupiny X je vždy jeden heteroatom ze skupiny N a S, a jejich stereoizomery, jako jsou geometrické izomery a opticky aktivní izomery, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu jsou též mono- nebo dimethyl-, mono- nebo diethyl-, mono- nebo diizopropylestery shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Q1 je vodík a Y je pyridyl nebo piperidyl, popřípadě substituované methylem, n je O a X je NH nebo S.
Podle vynálezu bylo objeveno, že nové substituované parciální estery methylenbisfosfonových kyselin a jejich soli vykazují v mnoha případech výhodnější vlastnosti než odpovídající bisfosfonové kyseliny a soli vzhledem k jejich lepším kinetickým vlastnostem a dostupnosti, jejich schopnosti účastnit se tvorby komplexu při regulování metabolismu udržovaného v organismu.
Jsou velmi vhodné pro léčení poruch týkajících se metabolismu vápníku a jiných, zejména dvojmocných kovů. Mohou se používat jak při léčení nemocí skeletové soustavy, zejména tvorby kostí a resorpčních poruch, jako je osteoporóza a Pagetova nemoc. Mohou se rovněž používat pro léčení nemocí v měkkých tkáních, jako jsou podmínky ukládání a mineralizování a poruchy tvorby kostí.
Na druhé straně, jelikož se jedná o pyrofosforečnanové analogy, jsou nové substituované deriváty kyseliny methylenbisfosfonové vhodné rovněž pro léčení poruch v (pyro)fosfátových funkcích organismu, včetně těch funkcí, při nichž aktivní, avšak k poruchám náchylná nebo špatně fungující organická část je spojená s (pyro)fosfátem nebo působí jako kovový komplex nebo kombinace posléze uvedeného.
Nové bisfosfonáty regulují buď přímo nebo přes nepřímý mechanismus jakost a hladinu kationtů a/nebo pyrofosfátových sloučenin volně přítomných v tělních tekutinách a rovněž těch, jež jsou vázané a aktivní v tkáních a z nich uvolňované. Mohou tudíž regulovat buněčný metabolismus, růst a destrukci. Proto se používají pro léčení např. rakoviny kostí a jejich metastází, ektopických kalcifikacích, urolithiázy, rheumatoidní artritidy, kostních infekcí a degradace kostí.
Typické pro nové substituované methylenbisfosfonáty je požadované selektivní a kontrolované působení, čímž se dosahuje lepšího terapeutického indexu.
Soli sloučenin vzorce I představují zejména jejich soli s farmaceuticky přijatelnými zásadami, jako jsou kovové soli, například alkalickokovové soli, zejména soli lithné, sodné a draselné, alkalickozemité kovové soli, jako jsou soli vápenaté nebo horečnaté, soli měďnaté, hlinité nebo zinečnaté, jakož i amonné soli s amoniakem nebo s primárními, sekundárními a terciárními, jak alifatickými, tak i alicyklickými a rovněž aromatickými aminy, a kvartemí amonné soli, jako jsou halogenidy, sírany a hydroxidy, soli s aminoalkoholy, jako jsou ethanol-, diethanol- a
-2CZ 288084 B6 triethanolaminy, tris(hydroxymethyl)aminomethan, 1- a 2-methyl- a 1,1-, 1,2- a 2,2dimethylaminoethanoly, N-mono- a Ν,Ν-dialkylaminoethanoly, N-(hydroxymethyl- a ethyl)Ν,Ν-ethandiaminy, jakož i aminoskupinou překlenuté ethery a kryptáty a heterocyklické amoniové soli, jako jsou azetidiniové, pyrrolidiniové, piperidiniové, piperaziniové, morfoliniové, pyrroliniové, imidazoliniové, pyridiniové, pyrimidiniové, chinoliniové soli atd.
Dobré výsledky se získávají s následujícími mono- nebo dimethyl-, mono- nebo diethyl—, mono- nebo diizopropylovými estery, v nichž Q1 je vodík a Y je heterocyklická skupina, jako je nesubstituovaný nebo methylem substituovaný pyridyl nebo piperidyl, n je 0 a X je NH nebo S. Zejména dobré výsledky se získávají s následujícími sloučeninami: [[(6-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonová kyselina Ρ,Ρ'-diethylester, [[(2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonová kyselina Ρ,Ρ'-diethylester, [[(2-^yridyl)amino]methyliden]bisfosfonová kyselina P,P-methylester, [[(3-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonová kyselina Ρ,Ρ'-diethylester, [[(4-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonová kyseliny Ρ,Ρ'-diethylester, [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfbsfonová kyselina monoizopropylester, [[(4-chlorfenyl)thio]methyliden]bisfosfonová kyselina Ρ,Ρ'-dimethyl a monoethylester, [[(6-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonová kyselina monoethylester, [[(3-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonová kyselina monomethylester, [[ 1 -hydroxy-2-(3-pyridyl)]ethyliden]bisfosfonová kyselina monoizopropylester, [[ l-hydroxy-2-(3-pyridyl)]ethyliden]bisfosfonová kyselina monomethylester, [2-(2-pyridyl)ethyliden]bisfosfonová kyselina monoizopropylester, [2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonová kyselina monomethylester, [[(3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonová kyselina P,P'-dimethylester, [[(3-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonová kyselina Ρ,Ρ'-diethylester, [[(4—pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonová kyselina Ρ,Ρ'-diethylester, [[(3-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonová kyselina monoizopropylester.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy substituovaných parciálních esterů kyseliny bisfosfonové podle nároku 1, shora uvedeného obecného vzorce I, jehož podstata je v tom, že se
a) tetraester kyseliny methylenbisfosfonové obecného vzorce II
OR1
O=P-OR2 OR3
Q'-C------P-OR4(II), i2
Q2O ve kterém Q1 a Q2 mají stejné významy jako v nároku 1 a R1, R2, R3 a R4 značí jednotlivě Cj-ioalkyl, s tou podmínkou, že jedna až tři skupiny R1, R2, R3 a R4 značí (Ci_4alkyl)3silyl, se selektivně hydrolyzuje na
- triester odpovídající vzorci I, v němž jedna ze skupin R1, R2, R3 a R4 je vodík, nebo na jeho sůl, nebo na
- diester odpovídající vzorci I, v němž dvě ze skupin R1, R2, R3 a R4 značí vodík, nebo na jeho sůl, nebo na
- monoester odpovídající vzorci I, v němž tři ze skupin R1, R2, R3 a R4 značí vodík, nebo na jeho sůl, nebo se
-3CZ 288084 B6
b) kyselina bisfosfonová obecného vzorce VII
OH
I
O=P-OH OH
Q’-C------P-OH (VII),
L 11
Q2 O v němž Q1 a Q2 mají stejné významy jako v nároku 1, nebo její kovová nebo amonná sůl, selektivně esterifikuje její reakcí s esterifikačním činidlem odpovídajícím požadovaným skupinám R1, R2, R3 a R4 na
- monoester odpovídající vzorci I, v němž tři ze skupin R1, R2, R3 a R4 značí vodík, nebo na
- diester odpovídající vzorci I, v němž dvě ze skupin R1, R2, R3 a R4 značí vodík, nebo na
- triester odpovídající vzorci I, v němž jedna ze skupin R1, R2, R3 a R4 značí vodík, nebo na soli uvedených částečných esterů, nebo se
c) bisfosfonát obecného vzorce I, který místo Q2 má karbaniontové místo, uvede v reakci s wodstranitelnou skupinou substituovanou Q2, nebo se fosfonát obecného vzorce I, který místo Q2 obsahuje odstranitelnou skupinu, uvede v reakci s w-karbaniontem odpovídajícím Q2, nebo se (Q2-Ci)-w-karbaniont aduje Michaelovou adicí v alkylidenbisfosfonát, nebo se
d) bisfosfonit obecného vzorce XI
R’OOR \/
P-CQ'Q2-P(XI), /\
R2OOR v němž R1, R2, R3 a R4 a Q1 a Q2 mají stejné významy jako ve vzorci I, nebo odpovídající hydrogenfosfonát, oxiduje na sloučeninu vzorce I, a v případě potřeby se parciální estery kyselin získané podle stupňů a) až d) přemění na soli parciálních esterů, nebo se získané soli parciálních esterů přemění na parciální estery kyselin, a/nebo, v případě potřeby, se získaná sloučenina vzorce I přemění na jinou sloučeninu vzorce I hydrolýzou, esterifikací nebo transesterifikací, a/nebo se ve sloučenině vzorce I přemění skupina Q1 na jinou skupinu Q1 v rámci její definice.
Posledním předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický přípravek pro selektivní regulaci látkového metabolismu, zejména vápníku a fosforu, který jako účinnou látku obsahuje substituované parciální estery kyseliny bisfosfonové podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Podle jednoho způsobu se sloučeniny takto připravují selektivní hydrolýzou tetraesterů odpovídajících vzorci I. Jako výchozí látka se při tom používá tetraester, u něhož skupiny R1 až R4 a Q1 a Q2 mají shora uvedené významy. Tento tetraester se potom postupně hydrolyzuje na triester III, diester IV a V a monoester VI. V případě potřeby se mohou parciální ester nebo jeho soli izolovat a vyčistit extrakcí, frakční krystalizací nebo chromatograficky a je-li to žádoucí, může se volná kyselina přeměnit na sůl nebo sůl na volnou kyselinu.
Tato reakce je znázorněná v následujícím schématu 1 (reakce probíhá ve směru homí šipky).
-4CZ 288084 B6
Schéma 1
OR1 OR1 OR1
I 7 T - I 7 t _ I 7
O=P-OR OR -----> O=P-OR OR -----> O=P-OR OH
| 1 4 ----- --P-OR* It Q2 ° | Q1- | 1 <— -----P-OH It ? 0 | Q1 | 1 |
| II ? 0 | ||||
| II | III | IV |
| O=P-OH OR- | O=P-OH OH | 0=1 | |||
| oi | 1 | O1 | 1 ...... n nn | ||
| II | II | v | |||
| .2 | 0 | .2 O |
VI
VII
Hydrolýza tetraesterů II se může provádět působením kyseliny nebo zásady za použití tepelného štěpení a v některých případech také použitím vody, alkoholů a jiných neutrálních nebo neneutrálních transalkylačních, -silylalkylačních a -arylačních činidel. Hydrolýza probíhá s výhodou v teplotním rozsahu 10 až 150 °C. Kyselinami bývají s výhodou obvyklé anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, a Lewisovy kyseliny, jako je etherát fluoridu boritého, chlorid titaničitý atd., jakož i četné organické kyseliny, jako kyselina šťavelová, mravenčí, octová a jiné karboxylové kyseliny, methansulfonová kyselina a jiné sulfonové kyseliny, jako kyselina tosylová, dále chlorem a fluorem substituované karboxylové a sulfonové kyseliny, jako je kyselina trichloroctová a trifluormethansulfonová, a jejich vodné roztoky.
Jako zásady se s výhodou používají alkalické a amonné hydroxidy a amoniak a jejich vodné roztoky, jakož i četné aminy, jako primární, sekundární a terciární aminy, např. diethyl-, triethyl— , diizopropyl- a tributylamin, anilin, N- a Ν,Ν-alkylem substituované aniliny a heterocyklické aminy, jako je pyridin, morfolin, piperidin, piperazin atd., a hydraziny, jako je N,Ndimethylhydrazin.
Kromě toho se mohou používat kyseliny a zásady vázané na pevný substrát, jako jsou Amberlity, buď v přítomnosti organického rozpouštědla nebo vody nebo různých rozpouštědlových směsí, nebo bez jejich přítomnosti.
Dále působením jistých alkalických kovů, jako je sodík a lithium, nebo vhodných anorganických solí, jako jodidu sodného, bromidu lithného, chloridu amonného a BaBr/PTC, se může esterová skupina přeměnit na její příslušnou sůl, jako např. na sodnou, amonnou a lithnou sůl.
Tepelné štěpení obvykle nastává při teplotě asi 100 až 400 °C, častěji však při teplotě nanejvýše 250 °C. Přítomností vhodného katalyzátoru, jako je kyselina nebo její roztok nebo kvartemí amoniová sůl, se umožňuje uskutečňovat reakci rychleji a při nižší teplotě. Jisté aktivní substituenty, jako je benzyl a allyl, se mohou odstranit katalytickou redukcí nebo elektrolyticky.
-5CZ 288084 B6
Pro zlepšení rozpustnosti a kontrolu reakční teploty během reakcí mohou se používat přídavná rozpouštědla (ko-rozpouštědla), jako jsou organická inertní rozpouštědla, například uhlovodíky, nižší alkoholy a stálé ketony a estery, alkylhalogenidy, například chloroform, dichlormethan a ethan, ethery, například dioxan, dimethoxyethan, diglym, acetonitril, atd.
Jsou-li skupiny R’ až R4 v tetraesteru obecného vzorce II stejné, nastává hydrolýza postupně a přeruší se, jakmile koncentrace částečného esteru je největší.
Aby se připravila specifická parciální esterová struktura, je výhodné vycházet z tetraesteru vzorce II, v němž esterové skupiny nejsou stejné a proto se liší pokud jde o rychlost hydrolýzy. Bylo například objeveno, že rychlost hydrolýzy alkylových a silylových esterů závisí na struktuře v tomto pořadí:
silyl > terč > sek > prim
Rychlost hydrolýzy se může ovlivňovat také změnou velikosti a tvaru alkylového a silylového substituentu, jakož i elektronickými činiteli. Často lze uskutečnit přeesterifikování (transesterifíkaci), aby se změnila postupná hydrolýza různých esterových míst. Především methylester se může s výhodou přeměnit na příslušnou kyselinu přes silylester.
Čisté parciální estery se mohou takto připravovat výhodným způsobem, při němž se provede selektivní hydrolýza směsných esterů vzorce I, které se připravují za použití esterových skupin, které jsou výhodné z hlediska hydrolýzy.
Mohou se používat také jiné hydrolytické reakce, známé především z chemie fosfátů a monofosfonátů.
Průběh hydrolýzy lze sledovat například chromatograficky nebo 3,P-NMR spektroskopií. Reakci lze přerušit, když hladina požadovaného parciálního esteru dosáhne maxima a produkt lze izolovat z reakční směsi buď jako volnou kyselinu nebo sůl srážením, extrakcí nebo chromatograficky. Sůl se potom může přeměnit na volnou kyselinu, nebo volná kyselina na její sůl.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravovat také selektivní esterifikací bisfosfonových kyselin postupem podle shora uvedeného reakčního schématu 1 (reakce probíhá ve směru horních šipek).
Jako výchozích látek lze pak používat tetrakyselin vzorce VII (R1 až R4 = H), které mohou být volné kyseliny nebo ve formě solí, jako je kovová nebo amonná sůl. Nebo se může používat tetrachlorid příslušné fosfonové kyseliny a podle požadovaného konečného výsledku 1 až 4 ekvivalenty požadovaného alifatického nebo aromatického alkoholu, nebo příslušná aktivovaná alkylační, silylační a ary lační činidla, jako jsou ortoestery, ketonacetály a jiná vhodná přemísťovací činidla pro alkylové, silylové a aryíové skupiny, jako jsou diazosloučeniny, aktivní karboxylové kyselinové estery, sírany, atd. Reakce se obvykle provádí za bezvodých podmínek, s výhodou v teplotním rozsahu 0 až 150 °C, nebo, používá-li se dodatečné rozpouštědlo (spolurozpouštědlo), při teplotě jeho varu.
Estery II až IV lze také připravovat nukleofilní substituční reakcí mezi bisfosfonátovým aniontem, často amonnou solí, a organickým halogenidem nebo sulfonátem, nebo kondenzační reakcí mezi skupinou kyseliny fosfonové a vhodným alkoholem nebo fenolem za použití činidla pro štěpení vody, jako jsou karbodiimidy.
Čisté parciální estery a rovněž směsné estery se tudíž mohou připravovat selektivní esterifikací, v případě potřeby stupňovitě, tetrakyselin vzorce VII. Mohou se používat také jiné selektivní esterifikační reakce, jež jsou původně známé z chemie fosfátů a monofosfonátů.
-6CZ 288084 B6
Průběh esterifikačních reakcí se může sledovat například chromatograficky nebo použitím 3IPNMR a reakci lze přerušit, jakmile se dosáhne maximálního obsahu požadovaného parciálního esteru, který se potom izoluje z reakční směsi vysrážením, extrakcí nebo chromatograficky a v případě, kdy se to požaduje, se získaná sůl přemění na volnou kyselinu nebo se volná kyselina přemění na její sůl.
Parciální estery podle tohoto vynálezu se mohou připravovat rovněž vytvořením základu P-C-P z jeho částí
| Q* O | OR1 | R3O O | |
| 1 II | / | \ II | zásada |
| Y-C—P | + | P-Z | -------> |
| 1 | \ | / | |
| Q2 | OR2 | r4o |
kde ve vzorcích Y znamená vodík, hydroxyskupinu nebo halogen nebo jinou uvolnitelnou skupinu, Z je halogen, acyloxyskupina, sulfonyloxyskupina, alkoxyskupina, nebo aryloxyskupina a R až R4 a Q1 a Q2 mají shora uvedené významy, nebo Q1 a Q2 značí dvojně vázaný kyslík nebo iminoskupinu. Jako zásada se může používat například hydrid sodný, butyllithium nebo lithiumdiizopropylamid. Místa volné kyseliny (jedna ze skupin R1 až R4 = H), přítomná popřípadě ve výchozích látkách, se musí zneutralizovat použitím dostatečného množství zásady, a to před kopulační reakcí. Rovněž aktivní polohy ve skupinách Q1 a Q2 je nutno neutralizovat, nebo se tyto aktivní polohy musí chránit chránící skupinou.
Lze používat též Michaelis-Arbuzovovy reakce, přičemž druhou reakční složkou je fosforitan, nebo Michaelis-Beckerovy reakce, při níž Z značí vodík.
V jistých případech se skupina Q1 může zavádět výměnnou reakcí, nebo oxidační nebo redukční reakcí. Například, hydroxyl se může získávat z vodíku, halogenu nebo aminoskupiny, aminoskupina se může získávat z halogenu nebo hydroxidu a vodík se může získávat z halogenu a halogen se může získávat z vodíku.
Q2 se může zavést do molekuly buď reakcí zahrnující bisfosfonátový karbanion nebo odpovídající C-halogen nebo jinou odstranitelnou skupinu, přičemž Q2-činidlo je substituované v poloze ω odstranitelnou skupinou, nebo příslušně se jedná o ω-karbanion.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou připravovat použitím Michaelovy adice na alkylidenfosfonáty, jak je popisováno v EP přihlášce 0 221 611.
Estery podle vynálezu se mohou připravovat také z P-C-P-struktur při nižších oxidačních hladinách oxidací iJo O \« 1 2 , >-CQXQ -P R O
XI
XIII přičemž ve vzorcích R1 až R4 a Q1 a Q2 mají shora uvedené významy a přičemž fosfonitová struktura může existovat v rovnováze s hydrogenfosfonátovou strukturou. V úvahu přicházejí všechna obvyklá oxidační činidla nebo jejich roztoky, jako peroxid vodíku, perhalogenové sloučeniny, perkyseliny, permanganát atd.
Parciální estery bisfosfonové kyseliny podle vynálezu lze také připravovat z jiných parciálních esterů tak, že se provede intramolekulámí nebo intermolekulámí výměnná reakce.
Tetraestery II a příslušné tetrakyseliny IV používané jako výchozí látky ve shora uvedených reakcích se mohou připravovat postupy známými o sobě z literatury, přičemž se vytvoří P-C-P kostra zjejich částí, například použitím shora uvedené Michaeli-Beckerovy, MichaelisArbuzovovy nebo karbaniontové reakce, rovněž po stupních, přičemž R1 až R4 se mohou volit a s výhodou zavádět jako části bisfosfonátu uvažovaného ve struktuře požadovaného parciálního esteru a vhodnou substitucí této kostry anebo z toho získaného aniontu například alkylační nebo adiční reakcí.
N-substituované (aminomethyliden)bisfosfonové kyseliny tetraestery lze připravovat reakcí aminosubstituované sloučeniny s alkylortomravenčanem a reakcí iminoetherového derivátu získaného jako meziproduktu (intermediátu) s dialkylfosforitanem buď jako takovým nebo ve vyčištěné formě.
N-substituované estery (aminoalkyliden)bisfosfonové kyseliny se mohou připravovat také například reakcí mezi estery alkenylbisfosfonové kyseliny a aminoderiváty, nebo vhodným substituováním esterů (alkyliden)bisfosfonové kyseliny.
O-substituované tetraestery kyseliny (oxyalkyliden)bisfosfonové lze připravovat například reakcí vhodných dichloralkylových esterů s trialkylfosforitany a reakcí takto získaných dialkyl(chloralkoxymethyl)fosfonátů s dialkylfosforitanem sodným.
(Thiomethyliden)bisfosfonáty se mohou výhodně připravovat reakcí disulfidu s methylenbisfosfonátovým aniontem.
Přichází-li v úvahu příprava požadovaného parciálního esteru, může se připravený tetraester v případě potřeby přeměnit na jiné vhodné tetraestery použitím výměnných reakcí. Přitom se
-8CZ 288084 B6 skupiny OR1 až OR4 mohou vyměnit přímo nebo přes příslušný fosfonochlorid nebo aplikací jiných známých způsobů.
Opticky aktivní parciální estery lze nejlépe připravovat použitím známých opticky aktivních 5 sloučenin, jako jsou opticky aktivní alkoholy, při přípravě shora uvedených výchozích látek, intermediátů a konečných produktů, nebo při výměnných reakcích.
Vlastnosti sloučenin podle vynálezu se testují následujícím postupem.
Stanovuje se inhibiční aktivita sloučenin na parathyroidním hormonem vyvolanou kostní resorpci in vitro na myších kalvaria, jakož i inhibice retinoidem vyvolané kostní resorpce na thyroparathyroidektomizovaných krysách in vivo (Reynolds a Dingle, Calc. Tiss. Res. 1970; 4:339, a Trechsel et al., J. Clin. Invest. 1987; 80:1679).
Tabulka 2: Antiresorpční aktivita
Inhibice resorpce (%)
| 100 pm in vitro | 150 pmol/kg in vivo | |
| Clodronate [(dichlormethylen)bisfosfonát disodný] | 43 | 64 |
| [[(3-methyl-2-pyridyl)aminolmethyliden]bisfosfonát disodný | 51 | N |
| [[(2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonát disodný | 56 | 100 |
| P,P'-diethyl[[(3-methyl-2-pyridyl)aminolmethyliden]bisfosfonát | 43 | 66 |
| P,P'-diethyl[[(2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonát | 33 | 65 |
| monoizopropyl-[[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonát | 50 | 87 |
N = nestanovováno
Z tabulky jsou zřejmě lepší vlastnosti sloučenin podle vynálezu, zejména pokud se týká antiresorpční aktivity in vivo, když se vezme v úvahu, že se nevážou na hydroxyapatit, čímž inhibují krystalický růst. Projevují lepší terapeutický index, neboť projevují menší vedlejší účinky.
Parciální estery substituovaných bisfosfonových kyselin vzorce I se mohou používat jako farmaceutika jako taková, nebo ve formě jejich farmakologicky vhodných solí, jako jsou alkalické nebo amonné soli. Takové soli lze připravovat reakcí esterových kyselin s odpovídajícími anorganickými nebo organickými zásadami. Podle reakčních podmínek se mohou esterové soli vytvářet také přímo ve shora uvedených reakcích.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou podávat enterálně nebo parenterálně. V úvahu přicházejí všechny obvyklé dávkovači formy, jako tablety, kapsle, granule, sirupy, roztoky, implantáty a suspenze. Při výrobě, rozpouštění a podávání se mohou používat všechny pomocné látky, jakož i stabilizátory, viskozitu regulující a disperzní činidla a pufry.
Mezi takové pomocné látky patří mimo jiné vínanové a citrátové pufry, alkoholy, EDTA a jiná netoxická komplexotvomá činidla, tuhé a kapalné polymery a jiné sterilní substráty, škrob, laktóza, mannit, methylcelulóza, talek, kyseliny křemičité, mastné kyseliny, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, živočišné a rostlinné oleje a v případě potřeby chuťové 40 a sladivé přísady. Dávkování závisí na mnoha činitelích, například na způsobu podávání, pacientu, stáří a jednotlivých podmínkách. Denní dávka je asi 0,1 až 1000 mg, obvykle 1 až 100 mg na osobu, a může se podávat v jediné dávce, nebo se může rozdělit do několika dávek. V následujícím textu se uvádějí příklady typických kapslí a tablet:
-9CZ 288084 B6
| Kapsle Aktivní složka Škrob Stearan hořečnatý | mg/kapsle 10 20 1 |
| Tablety Aktivní složka Mikrokrystalická celulóza Laktóza Škrob Talek Stearan hořečnatý | 40 20 67 10 4 1 |
Pro medicinální použití se mohou připravovat také intramuskulámí nebo paranterální podávači formy, například infuzní koncentrát, v němž se jako pomocných látek používá například sterilní vody, fosfátového pufru, NaCl, NaOH nebo HC1 nebo jiných známých farmaceutických pomocných látek, jež jsou k danému účelu vhodné.
Sloučeniny v ester-kyselinové formě podle vynálezu jsou kapaliny nebo voskovité látky, obvykle rozpustné v organických rozpouštědlech a v některých případech ve vodě. Esterové soli jsou tuhé, krystalické nebo typicky práškovité látky, které se obyčejně dobře rozpouštějí ve vodě, v některých případech v organických rozpouštědlech, avšak pouze některé strukturní typy jsou slabě rozpustné ve všech rozpouštědlech. Sloučeniny jsou velmi stálé, rovněž v jejich neutrálních roztocích při teplotě místnosti.
Strukturu sloučenin lze snadno ověřovat pomocí 'H-, I3C- a 3IP-NMR spektroskopie a FAB hmotové spektroskopie, anebo, když jsou silylované, pomocí El hmotové spektrometrie. Pro stanovení koncentrace a nečistot se velmi hodí 31P-NMR spektroskopie (85 % H3PO4 δ = 0). Také u polárních sloučenin se může používat iontovýměny a vylučování vysokotlakou kapalnou chromatografií (VTKC) a u tetraesterů a silylovaných derivátů esterů kyselin se může používat plyn-kapalné chromatografie (GLC) nebo GC/MS. Ze sloučenin se stanovuje sodík a jiné kovy odděleně a rovněž jako možný obsah krystalové vody. Z aminových solí se stanovuje dusík.
Následující příklady blíže objasňují vynález, aniž by jej nějak omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příprava výchozích látek
Příklad A
Příprava tetraethylesteru kyseliny [[(3-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
Směs 2-amino-3-methylpyridinu (0,2 mol), triethylortomravenčanu (0,24 mol) a diethylfosforitanu (0,42 mol) se zahřívá při 150 °C 30 minut, načež se oddestiluje ethanol vzniklý během reakce. Směs se ochladí a surový produkt se vyčistí chromatograficky (eluent methanoldichlormethan 1:1). Výtěžek 37 g (49 %; 31-P NMR 18,86 ppm; CDC13).
Stejným způsobem se může připravovat: [[(4-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonová kyselina, tetraethylester, z 2-amino-4-methylpyridinu (31-P NMR 18,60 ppm; CDC13),
-10CZ 288084 B6 tetraethylester kyseliny [[(6-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové z 2-amino-6methylpyridinu (31-PNMR 18,75 ppm; CDCI3), tetraester kyseliny [[(2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové z 2-aminopyridinu (31PNMR 18,62 ppm; CDClj), tetraethylester kyseliny [[(3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové z 3-aminopyridinu, tetraizopropylester kyseliny [[(3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové z 3-aminopyridinu, tetramethylester kyseliny [[(2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové z 2-aminopyridinu (31PNMR 16,00 ppm; CDClj), tetraethylester kyseliny [[(4-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové z 4-aminopyridinu, tetraethylester kyseliny [[(3-hydroxy-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (31P NMR 18,76 ppm; CDCI3), tetraethylester kyseliny [[(4-methoxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (31—
PNMR 18,15 ppm; CDC13) tetraethylester kyseliny [[(4,6-dihydroxy-2-pyrimidinyl)amino]methyliden]bisfosfonové kyseliny.
Příklad B
Příprava tetramethylesteru kyseliny [l-hydroxy-2-(2-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové
Do chloroformového roztoku trimethylfosforitanu (0,1 mol) a dimethylfosforitanu (0,1 mol) se pomalu při 0 °C přidá acetylchlorid (0,1 mol) rozpuštěný v chloroformu. Směs se zahřívá při 80 °C 10 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt se vyčistí rozdělovači (flash) chromatografií (eluent methylenchlorid-methanol 1:1). Výtěžek 14 g(41 %).
Stejným způsobem se připraví:
tetraizopropylester kyseliny [l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové kyseliny (31PNMR 20,02 ppm; CDC13), tetraizopropylester kyseliny [l-hydroxy-2-(4-pyridyl)ethyliden]bisfonové.
Příklad C
Příprava tetraizopropylesteru kyseliny [2-(-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové
Připraví se řídká kaše hydridu sodného (0,15 mol) v suchém toluenu v dusíkové atmosféře a pomalu se přidá tetraizopropylmethylenfosfonát (0,065 mol). Roztok se míchá tak dlouho, až ustane vývoj vodíku. Pomalu se přidá 2-pikolylchlorid (0,72 mol) rozpuštěný v dimethylformamidu a roztok se refluxuje (vaří pod zpětným chladičem) 12 hodin. Rozpouštědla se odpaří a produkt se vyčistí rozdělovači chromatografií (eluent toluen-aceton 1:1). Výtěžek 58 %.
Stejným způsobem lze připravovat:
tetramethylester kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové z 2,2'-dipyridyldisulfidu (31-P NMR 23,26 ppm; CDC13), tetraizopropylester kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové z 2,2'-dipyridyldisulfidu (31-PNMR 18,85 ppm; CDC13), tetraethylester kyseliny [2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové (31-P NMR 22,00 ppm; CDC13), tetraizopropylester kyseliny [[(3-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové z 3,3'-dipyridyldisulfídu, tetraethylester kyseliny [[(4-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové z 4,4'-dipyridyldisulfidu, tetraethylester kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové z 2,2'-dipyridyldisulfidu, izopropyltrimethylester kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové z 2,2'-dipyridyldisulfidu a izopropyltrimethylmethylenbisfosfonátu (31-P NMR 20,21/17,5 ppm; CDC13),
-11CZ 288084 B6 tetraizopropylester kyseliny [[(4-chlorfenyl)thiolmethyliden]bisfosfonové z bis(4-chlorfenyl)disulfidu (31-PNMR 18,14; CDC13), tetraethylester kyseliny [[(4-chlorfenyl)thio]methyliden]bisfosfonové z bis(4-chlorfenyl)disulfidu,
P,P-dimethyl-P,P'-diizopropylester kyseliny [2-(2-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové z 2—pikolylchloridu a P,P-dimethyl-P,P'-diizopropylmethylenbisfosfonátu,
P,P'-dimethyl-P,P'-diizopropylester kyseliny [2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové z 3-pikolylchloridu a P,P'-dimethyl-P,P'-diizopropylmethylenbisfosfonátu, tetraethylester kyseliny [2-(4-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové z 4-pikolylchloridu.
Použitím lithiumdiizopropylamidu jako zásady může se dále připravovat:
P,P'-dimethyl-P,P'-bis(trimethylsilyl)ester kyseliny [[(4-chlorfenyl)thio]methyliden]bisfosfonové,
P-ethyl-P,P',P'-tris(trimethylsilyl)ester kyseliny [2-(2-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové, P-methyl-P,P',P'-tris(trimethylsilyl)ester kyseliny [2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové a P-ethyl-P,P',P'-tris(trimethylsilyl)ester kyseliny [[(4-chlorfenyl)thio]methyliden]bÍsfosfonové.
Příklad 1
Příprava Ρ,Ρ-diethylesteru kyseliny [[(6-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
Do acetonitrilového roztoku tetraethylesteru kyseliny [[(6-methyl-2-pyridyl)amino]methylidenjbisfosfonové (0,02 mol) a jodidu sodného (0,04 mol) se při teplotě místnosti pomalu přidá chlortrimethylsilan (0,042 mol). Roztok se míchá 3 hodiny, načež se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Odpařený zbytek se rozpustí v malém množství teplé vody a roztok se zalkalizuje zředěným roztokem hydroxidu sodného. Produkt se vysráží přidáním ethanolu (31PNMR 11,34/22,79 ppm; J=34,3; D2O).
Odpovídajícím postupem lze připravovat následující estery a jejich sodné soli: Ρ,Ρ-diizopropylester kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraizopropylesteru (31-P NMR 9,34/20,44 ppm; J=14,9 Hz; D2O),
Ρ,Ρ-diethylester kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru,
Ρ,Ρ-diizopropylester kyseliny [[(3-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraizopropylesteru,
Ρ,Ρ-diethylester kyseliny [[(4-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové zodpovídajícího tetraethylesteru,
Ρ',Ρ'-diizopropylester kyseliny [2-(2-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové zodpovídajícího P,Pdimethyl-P',P'-diizopropylesteru,
Ρ',Ρ'-diethylester kyseliny [2-(3-pyridyl)-l-hydroxyethyliden]bisfosfonové z odpovídajícího P,P-dimethyl-P',P'-diethylesteru,
Ρ,Ρ-diizopropylester kyseliny [[(4-chlorfenyl)thio]methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího etraizopropylesteru (31-P NMR 10,48/21,38 ppm; J=15,2 Hz; D2O),
Ρ,Ρ-diethylester kyseliny [[(6-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové zodpovídajícího tetraethylesteru (31-PNMR 11,34/22,79 ppm; J=34,3 Hz; D2O),
Ρ,Ρ-diethylester kyseliny [[(4-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru (31-P NMR 11,43/22,83 ppm; J=35,0 Hz; D2O),
Ρ,Ρ-diethylester kyseliny [2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru a
Ρ,Ρ-diethylester kyseliny [(3-pyridylamino)methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru.
-12CZ 288084 B6
Příklad 2
Příprava monoizopropylesteru kyseliny [[(chlorfenyl)thio]methyliden]bisfosfonové a jeho trisodné soli
Tetraizopropylester kyseliny [[(4-chlorfenyl)thio]methyliden]bisfosfonové (0,02 mol) se rozpustí v dichlormethanu a k roztoku se pomalu přidá při teplotě místnosti bromtrimethylsilan (0,062 mol). Roztok se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, načež se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek po odpaření se rozpustí v malém množství vody a roztok se zalkalizuje zředěným roztokem hydroxidu sodného. Produkt se vysráží přidáním ethanolu (31— PNMR 12,21/18,25 ppm; J=9,8 Hz; D2O).
Příklad 3
Příprava triizopropylesteru kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové a jeho sodné soli
Tetraizopropylester kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové (0,02 mol) se rozpustí v acetonitrilu a k roztoku se pomalu přidá chlor(terc-butyl)(dimethyl)silan (0,022 mol) rozpuštěný v acetonitrilu. Rozpouštědlo se odpaří a odpařený zbytek se rozpustí v malém množství vody. Roztok se zalkalizuje zředěným roztokem hydroxidu sodného a produkt se vysráží přidáním ethanolu (31-P NMR 7,78/23,76 ppm; J=9,6 Hz; D2O).
Použije-li se místo chlor(terc-butyl)(dimethyl)silanu například bromtrimethylsilan (1 ekvivalent), mohou se odpovídajícím postupem připravit následující sloučeniny:
trimethylester kyseliny [2-(2-pyridyl)ethyliden]bisfbsfonové z odpovídajícího tetramethylesteru, triethylester kyseliny [2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru, triethylester kyseliny [[(3-pyridyl)thio]methyliden]bisfbsfonové zodpovídajícího tetraethylesteru, dimethylizopropylester kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové zodpovídajícího izopropyltrimethylesteru, triizopropylester kyseliny [2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové (31-P NMR 26,23/15,09 ppm; CDCh), triethylester kyseliny [[(4-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové zodpovídajícího tetraethylesteru (31-P NMR 8,62/26,15 ppm; J=25,4 Hz; D2O) a triizopropylester kyseliny [l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové zodpovídajícího tetraizopropylesteru.
Příklad 4
Příprava Ρ,Ρ'-diethylesteru kyseliny [[(3-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové
Tetraethylester kyseliny [[(3-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (0,015 mol) se rozpustí ve vodném ethanolu a k roztoku se přidá koncentrovaný roztok hydroxidu sodného. Roztok se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a odpařený zbytek se rozmíchá do ethanolu. Produkt se zfíltruje a vysuší (31-P NMR 16,60 ppm; D2O).
Odpovídajícím způsobem lze připravovat:
Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [[(2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (31-P NMR 16,37 ppm; D2O),
Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [[(4-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové,
Ρ,Ρ'-diizopropylester kyseliny [[(4-chlorfenyl)thio]methyliden]bisfosfonové zodpovídajícího tetraizopropylesteru (31-P NMR 14,00 ppm; D2O),
-13CZ 288084 B6
Ρ,Ρ'-diizopropylester kyseliny [2-(2-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraizopropylesteru,
Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru,
Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny [l-hydroxy-2-(pyridyl)ethyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru,
Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru,
Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [[(2-hydroxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru,
Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [[(2-methoxy-3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru a
Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [[(4,6-dihydroxy-2-pyrimidinyl)amino]methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru.
Příklad 5
Příprava Ρ,Ρ'-diethylesteru kyseliny [[(6-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové a jeho disodné soli
Tetraethylester kyseliny [[(6-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (0,009 mol) se rozpustí ve směsi morfolinu (40 ml) a dichlormethanu (50 ml). Roztok se míchá jeden den. Rozpouštědlo se odpaří a morfolinová sůl produktu se rozpustí v acetonu. K roztoku se přidá roztok hydroxidu sodného (0,02 mol), čímž se produkt vysráží ve formě disodné soli (31P NMR 16,45 ppm; D2O).
Použitím místo morfolinu, např. piperidinu, 2-methylpiperidinu nebo 4-benzylpiperazinu lze stejným způsobem připravit:
Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny [[(4-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové, Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [[(3-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové, Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny [[(3-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové a Ρ,Ρ’-dimethylester kyseliny [2-(2-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové.
Příklad 6
Příprava Ρ,Ρ'-diethylesteru kyseliny [[(4-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové a jeho disodné soli
Tetraethylester kyseliny [[(4-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové (0,02 mol) se rozpustí v dichlormethanu a k roztoku se pomalu při teplotě místnosti přidá bromtrimethylsilan (0,042 mol). Roztok se míchá 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá roztok hydroxidu sodného (0,04 mol) jakož i stejný objem ethanolu, čímž se produkt vysráží jako disodná sůl (31-P NMR 16,39 ppm; D2O).
Odpovídajícím způsobem lze připravovat:
Ρ,Ρ'-diizopropylester kyseliny [2-(2-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraizopropylesteru,
Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny [[(4-chlorfenyl)thio]methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru,
Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetramethylesteru,
-14CZ 288084 B6
Ρ,Ρ-diizopropylester kyseliny [2-(2-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové z odpovídajícího P,P'dimethyl-P,P'-diizopropylesteru,
Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny [[(3-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfbnové z odpovídajícího tetramethylesteru,
Ρ,Ρ'-diizopropylester kyseliny [2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové z odpovídajícího P,P'dimethyl-P,P'-diizopropylesteru a
Ρ,Ρ'-diizopropylester kyseliny [l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové zodpovídajícího tetraizopropylesteru.
Příklad 7
Příprava monoethylesteru kyseliny [[(6-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfbsfonové a jeho trisodné soli
Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [[(6-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové, připravený podle příkladu 4, (0,01 mol) se rozmíchá v 15%ním roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při 80 °C. Průběh reakce se sleduje pomocí 31PNMR. Jakmile reakce ustane, odpaří se směs do sucha, odparek se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného a vzniklá trisodná sůl se srazí přidáním ethanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší (výtěžek 60%, 31-PNMR 11,73/19,11 ppm; J=24,7 Hz; D2O).
Obdobným způsobem lze připravit:
monoizopropylester kyseliny [l-hydroxy-2-(2-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové zodpovídajícího P,P'-diizopropylesteru, monoizopropylester kyseliny [2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové (31PNMR 18,76/17,45 ppm; CDC13), monoizopropylester kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího P,Pdiizopropylesteru (31—P NMR 11,79/18,05 ppm; J=9,6 Hz; D2O), monoizopropylester kyseliny [hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové z odpovídajícího P,P'-diizopropylesteru, monoizopropylester kyseliny [[(3-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího P,P'diizopropylesteru (3Ϊ-Ρ NMR 11,79/18,05 ppm; J=9,6 Hz; D2O), monomethylester kyseliny [[(4-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové, monomethylester kyseliny [[(3-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové, monoizopropylester kyseliny [2-(2-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové.
Příklad 8
Příprava Ρ,Ρ'-diizopropylesteru kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové
Tetraizopropylester kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové (0,01 mol) se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá jodid sodný (0,023 mol). Roztok se míchá při teplotě místnosti 8 hodin, načež se zfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří. Produkt se izoluje z odparku jako disodná sůl, a to způsobem popsaným v předchozích příkladech (výtěžek 59 %, 31-P NMR 14,09 ppm; D2O).
Obdobným způsobem lze připravit:
Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny [[(2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové zodpovídajícího tetramethylesteru (31-P NMR),
Ρ,Ρ'-diizopropylester kyseliny [[(2-(3-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové zodpovídajícího tetraizopropylesteru,
Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové zodpovídajícího tetraethylesteru,
-15CZ 288084 B6
Ρ,Ρ'-diizopropylester kyseliny [[2-(4-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraizopropylesteru a
Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [l-hydroxy-2-(2-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové z odpovídajícího tetraethylesteru.
Příklad 9
Příprava monomethylesteru kyseliny [l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové
Jemně mletá kyselina [l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonová (0,005 mol) se rozmíchá ve 100 ml chloroformu a ke směsi se za teploty místnosti přidá 25 ml přibližně 2%ního roztoku etherického diazomethanu. Po přidání se v míchání pokračuje 1 hodinu. Směs se odpaří za sníženého tlaku (výtěžek 38 %).
Příklad 10
Příprava monoizopropylesteru kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové a jeho trisodné soli
Tetraizopropylester kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové (0,01 mol) se rozpustí v toluenu a k roztoku se přidá methansulfonová kyselina (0,06 mol). Roztok se míchá za zahřívání a sledování průběhu hydrolýzy pomocí 31-PNMR. Směs se ochladí a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v zředěném roztoku hydroxidu sodného a produkt se vysráží přidáním acetonu (výtěžek 62 %, 31-P NMR 11,79/18,05 ppm; J=9,6 Hz; D2O).
Stejným způsobem lze připravit:
Ρ,Ρ'-diizopropylester kyseliny [2-(3-pyridyl)-l-hydroxyethyliden]bisfosfonové z příslušného tetraizopropylesteru, monomethylester kyseliny [2-(3-pyridyl)-l-hydroxyethyliden]bisfosfonové z příslušného tetramethylesteru,
Ρ,Ρ'-diizopropylester kyseliny [2-(2-pyridyl)-l-hydroxyethyliden]bisfosfonové z příslušného tetraizopropylesteru,
Ρ,Ρ'-diizopropylester kyseliny [2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové z příslušného tetraizopropylesteru.
Příklad 11
Příprava Ρ,Ρ'-dimethylesteru kyseliny [[(4-chlorfenyl)thio]methyliden]bisfosfonové a jeho disodné soli
Směs P,P'-dimethyl-P,P'-bis(trimethylsilyl)esteru kyseliny [[(4-chlorfenyl)thio]methyliden]bisfosfonové (0,01 mol) a zředěné kyseliny chlorovodíkové se míchá při 0 °C půl hodiny. Ke zfiltrovanému roztoku se přidá zředěný hydroxid sodný (0,01 mol nadbytek) a produkt se vysráží ethanolem.
Podobným způsobem lze připravovat: monoethylester kyseliny [2-(2-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové, monomethylester kyseliny [2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové a monoethylester kyseliny [[(4-chlorfenyl)thio]methyliden]bisfosfonové.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.Substituované parciální estery kyseliny bisfosfonové obecného vzorce IOR10=P-OR2 OR3Q'-C :------P-OR4 (I),Q2 O ve kterémR1, R2, R3 a R4 značí jednotlivě Ci_ioalkyl nebo vodík, přičemž alespoň jedna z uvedených skupin je vodík a alespoň jedna z těchto skupin má jiný význam než vodík, je vodík nebo hydroxyl,Q2 značí skupinu obecného vzorce Y-X-(CR'R)n-, v němžY je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo piperidyl, popřípadě substituovanéCi^alkylem, CMalkoxylem, halogenem nebo nitroskupinou,X značí vazbu, S nebo NH, n je celé číslo 0 až 6 aR'a R značí jednotlivě vodík nebo Cí^alkyI, za předpokladu, že atomem v kruhu Y a/nebo atomem v řetězci skupiny X je vždy jeden heteroatom ze skupiny N a S, a jejich stereoisomery, jako jsou geometrické isomery a opticky aktivní isomery, jakož i jejích farmakologicky přijatelné soli.
- 2. Mono- nebo dimethyl-, mono- nebo diethyl-, mono- nebo diisopropylestery podle nároku 1, shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Q1 je vodík a Y je pyridyl nebo piperidyl, popřípadě substituované methylem, n je O a X je NH nebo S.
- 3. Substituované parciální esteiy podle nároku 1, obecného vzorce I, jimiž jsou konkrétně Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [[(6-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové, Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [[(2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové,Ρ,Ρ'-methylester kyseliny [[(2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové,Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [[(3-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové,Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [[(4-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové, monoisopropylester kyseliny [[(2-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové,Ρ,Ρ'-dimethyl a monoethylester kyseliny [[(4-chlorfenyl)thio]methyliden]bisfosfonové, monoethylester kyseliny [[(6-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové, monomethylester kyseliny [[(3-methyl-2-pyridyl)amino]methyliden]bisfosfonové, monoisopropylester kyseliny [[l-hydroxy-2-(3-pyridyl)]ethyliden]bisfosfonové, monomethylester kyseliny [[ l-hydroxy-2-(3-pyridyl)]ethyliden]bisfosfonové,-17CZ 288084 B6 monoisopropylester kyseliny [2-(2-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové, monomethylester kyseliny [2-(3-pyridyl)ethyliden]bisfosfonové, Ρ,Ρ'-dimethylester kyseliny [[(3-pyridyl)amino]methyIiden]bisfosfonové, Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [[(3-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové, Ρ,Ρ'-diethylester kyseliny [[(4-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové, monoisopropylester kyseliny [[(3-pyridyl)thio]methyliden]bisfosfonové.
- 4. Způsob přípravy substituovaných parciálních esterů kyseliny bisfosfonové podle nároku 1, shora uvedeného obecného vzorce I, vyznačující se tím, že sea) tetraester kyseliny methylenbisfosfonové obecného vzorce IIOR1O=P-OR2 OR3Q‘-Č------P-OR4(II), ’2Q2O ve kterém Q1 a Q2 mají stejné významy jako v nároku 1 a R1, R2, R3 a R4 značí jednotlivě Cpioalkyl, s tou podmínkou, že jedna až tři skupiny R1, R2, R3 a R4 značí (Ci_4alkyl)3silyl, se selektivně hydrolyzuje na- triester odpovídající vzorci I, v němž jedna ze skupin R1, R2, R3 a R4 je vodík, nebo na jeho sůl, nebo na- diester odpovídající vzorci I, v němž dvě ze skupin R1, R2, R3 a R4 značí vodík, nebo na jeho sůl, nebo na- monoester odpovídající vzorci I, v němž tři ze skupin R1, R2, R3 a R4 značí vodík, nebo na jeho sůl, nebo seb) kyselina bisfosfonová obecného vzorce VIIOHIO=P-OH OH . 1 IQ-C-----P-OH (VII), l2 11Q2 O v němž Q1 a Q2 mají stejné významy jako v nároku 1, nebo její kovová nebo amonná sůl, selektivně esterifikuje její reakcí s esterifikačním činidlem odpovídajícím požadovaným skupinám R1, R2, R3 a R4 na- monoester odpovídající vzorci I, v němž tři ze skupin R1, R2, R3 a R4 značí vodík, nebo na- diester odpovídající vzorci I, v němž dvě ze skupin R1, R2, R3 a R4 značí vodík, nebo na- triester odpovídající vzorci I, v němž jedna ze skupin R1, R2, R3 a R4 značí vodík, nebo na soli uvedených částečných esterů, nebo sec) bisfosfonát obecného vzorce I, který místo Q2 má karbaniontové místo, uvede v reakci s wodstranitelnou skupinou substituovanou Q2, nebo se fosfonát obecného vzorce I, který místo Q2 obsahuje odstranitelnou skupinu, uvede v reakci s vv-karbaniontem odpovídajícím Q2, nebo se (Q2-Ci)-w-karbaniont aduje Michaelovou adicí v alkyliden bisfosfonát, nebo se-18CZ 288084 B6d) bisfosfonit obecného vzorce XIR’OOR \/P-CQ^2-?(XI), /\ r2oor v němž R1, R2, R3 a R4 a Q1 a Q2 mají stejné významy jako ve vzorci I, nebo odpovídající hydrogenfosfonát, oxiduje na sloučeninu vzorce I, a v případě potřeby se parciální estery kyselin získané podle stupňů a) až d) přemění na soli parciálních esterů, nebo se získané soli parciálních esterů přemění na parciální estery kyselin, a/nebo, v případě potřeby, se získaná sloučenina vzorce I přemění na jinou sloučeninu vzorce I hydrolýzou, esterifikací nebo transesterifikací, a/nebo se ve sloučenině vzorce I přemění skupina Q1 na jinou skupinu Q1 v rámci její definice.
- 5. Farmaceutický přípravek pro selektivní regulaci látkového metabolismu, zejména vápníku a fosforu, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje substituované parciální estery kyseliny bisfosfonové podle nároků 1 až 3 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI906295A FI89366C (fi) | 1990-12-20 | 1990-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ121793A3 CZ121793A3 (en) | 1994-10-19 |
| CZ288084B6 true CZ288084B6 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=8531620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19931217A CZ288084B6 (cs) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Substituované parciální estery kyseliny bisfosfonové a jejich soli, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek je obsahující |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5393748A (cs) |
| EP (1) | EP0563107B1 (cs) |
| JP (1) | JP3224817B2 (cs) |
| KR (1) | KR100220157B1 (cs) |
| CN (1) | CN1030253C (cs) |
| AT (1) | ATE192452T1 (cs) |
| AU (1) | AU664541B2 (cs) |
| CA (1) | CA2098735C (cs) |
| CZ (1) | CZ288084B6 (cs) |
| DE (1) | DE69132164T2 (cs) |
| DK (1) | DK0563107T3 (cs) |
| EE (1) | EE02949B1 (cs) |
| ES (1) | ES2147726T3 (cs) |
| FI (1) | FI89366C (cs) |
| HU (1) | HUT64549A (cs) |
| IE (1) | IE914389A1 (cs) |
| IL (1) | IL100337A (cs) |
| NO (1) | NO302074B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ241040A (cs) |
| PL (1) | PL169796B1 (cs) |
| RU (1) | RU2086556C1 (cs) |
| SK (1) | SK279601B6 (cs) |
| TW (1) | TW201752B (cs) |
| WO (1) | WO1992011269A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9110008B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI89365C (fi) * | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| US5157027A (en) * | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
| SK279589B6 (sk) * | 1991-11-22 | 1999-01-11 | Procter And Gamble Pharmaceuticals | Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním |
| US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
| US6444656B1 (en) | 1992-12-23 | 2002-09-03 | Biochem Pharma, Inc. | Antiviral phosphonate nucleotides |
| US6005107A (en) | 1992-12-23 | 1999-12-21 | Biochem Pharma, Inc. | Antiviral compounds |
| GB9226879D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Iaf Biochem Int | Anti-viral compounds |
| US20010007863A1 (en) | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| DE4435496A1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Hoechst Ag | Imidobisphosphorsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben |
| FI104901B (fi) | 1997-10-20 | 2000-04-28 | Leiras Oy | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset |
| AU761267C (en) | 1998-09-09 | 2007-08-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
| SE9903345D0 (sv) | 1999-09-17 | 1999-09-17 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| US7563774B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
| US20040014726A1 (en) * | 2000-10-27 | 2004-01-22 | Thua Osterman | Method for the preparation of a pharmaceutical composition, and its use |
| FR2837490B1 (fr) * | 2002-03-21 | 2009-04-17 | Univ Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
| US20030036537A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-02-20 | Marc Lecouvey | Bisphosphonate derivatives, their preparations and uses |
| ATE455121T1 (de) * | 2001-07-16 | 2010-01-15 | Univ Paris 13 | Herstellungsverfahren von derivate von bisphosphonaten |
| EP1482897A2 (en) * | 2002-02-19 | 2004-12-08 | Ilex Products, Inc. | Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators |
| US7862552B2 (en) * | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| EP2310398A2 (en) * | 2008-07-11 | 2011-04-20 | Synthon B.V. | Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids |
| CN102630227B (zh) * | 2009-10-26 | 2016-03-23 | 沃纳奇尔科特有限责任公司 | 用于治疗骨代谢紊乱的双膦酸盐化合物 |
| TWI730039B (zh) * | 2016-01-29 | 2021-06-11 | 日商富士藥品股份有限公司 | 新穎雙膦酸化合物 |
| CN108218918A (zh) * | 2018-03-01 | 2018-06-29 | 四川大学 | 芳基偕二磷酸衍生物制备方法和用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3303139A (en) * | 1962-01-27 | 1967-02-07 | Henkel & Cie Gmbh | Aminophosphonic acids and their derivatives as complex formers for metal ions |
| DE1617118C3 (de) * | 1966-08-26 | 1975-04-03 | Henkel & Cie Gmbh, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Reinigung von etikettierten starren Gegenständen |
| US3957858A (en) * | 1970-04-13 | 1976-05-18 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US3962318A (en) * | 1970-04-13 | 1976-06-08 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US4447256A (en) * | 1977-07-20 | 1984-05-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| GB8530603D0 (en) * | 1985-12-12 | 1986-01-22 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| HU199151B (en) * | 1987-03-10 | 1990-01-29 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Process for producing bis-phosphonic acid derivatives |
| EP0356866A3 (en) * | 1988-08-29 | 1991-03-27 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method |
-
1990
- 1990-12-20 FI FI906295A patent/FI89366C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-11 IL IL10033791A patent/IL100337A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-17 IE IE438991A patent/IE914389A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-18 DK DK92900821T patent/DK0563107T3/da active
- 1991-12-18 CZ CZ19931217A patent/CZ288084B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 DE DE69132164T patent/DE69132164T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 EP EP92900821A patent/EP0563107B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 WO PCT/FI1991/000395 patent/WO1992011269A1/en active IP Right Grant
- 1991-12-18 NZ NZ24104091A patent/NZ241040A/en unknown
- 1991-12-18 JP JP50209792A patent/JP3224817B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 SK SK634-93A patent/SK279601B6/sk unknown
- 1991-12-18 HU HU9301781A patent/HUT64549A/hu unknown
- 1991-12-18 ES ES92900821T patent/ES2147726T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 US US08/078,156 patent/US5393748A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 PL PL91299925A patent/PL169796B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 KR KR1019930701878A patent/KR100220157B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 RU RU9193049997A patent/RU2086556C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 AU AU90682/91A patent/AU664541B2/en not_active Ceased
- 1991-12-18 CA CA002098735A patent/CA2098735C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 AT AT92900821T patent/ATE192452T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-19 ZA ZA9110008A patent/ZA9110008B/xx unknown
- 1991-12-20 CN CN91111883A patent/CN1030253C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-03 TW TW080110321A patent/TW201752B/zh active
-
1993
- 1993-06-18 NO NO932255A patent/NO302074B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-14 EE EE9400298A patent/EE02949B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288084B6 (cs) | Substituované parciální estery kyseliny bisfosfonové a jejich soli, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek je obsahující | |
| DK164281B (da) | 1-hydroxy-3-(n,n-dialkylamino)propan-1,1-diphosphonsyre og derivater heraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler, der indeholder disse forbindelser, samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler | |
| IE60914B1 (en) | Methylene phosphonoalkylphosphinates, pharmaceutical compositions and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| RU2079504C1 (ru) | Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения | |
| CZ304038B6 (cs) | Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu | |
| AU666741B2 (en) | Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| CZ119593A3 (en) | Novel derivatives of methylene-bisphosphonic acid | |
| IL101832A (en) | Methylene phosphonoalkylphosphines, and pharmaceutical preparations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041218 |