FI89365C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI89365C
FI89365C FI906296A FI906296A FI89365C FI 89365 C FI89365 C FI 89365C FI 906296 A FI906296 A FI 906296A FI 906296 A FI906296 A FI 906296A FI 89365 C FI89365 C FI 89365C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dichloromethylene
ppm
formula
group
ester
Prior art date
Application number
FI906296A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI89365B (fi
FI906296A0 (fi
FI906296A (fi
Inventor
Esko Pohjala
Heikki Nupponen
Jouko Vepsaelaeinen
Hannu Hanhijaervi
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of FI906296A0 publication Critical patent/FI906296A0/fi
Priority to FI906296A priority Critical patent/FI89365C/fi
Priority to IL10033691A priority patent/IL100336A/en
Priority to IE439091A priority patent/IE914390A1/en
Priority to CA002098734A priority patent/CA2098734A1/en
Priority to PL91299980A priority patent/PL169728B1/pl
Priority to EP92901217A priority patent/EP0570380B1/en
Priority to DK92901217T priority patent/DK0570380T3/da
Priority to ES92901217T priority patent/ES2121003T3/es
Priority to PCT/FI1991/000396 priority patent/WO1992011268A1/en
Priority to CS931195A priority patent/CZ119593A3/cs
Priority to US08/078,155 priority patent/US5442101A/en
Priority to DE69130231T priority patent/DE69130231T2/de
Priority to AT92901217T priority patent/ATE171182T1/de
Priority to KR1019930701879A priority patent/KR930703336A/ko
Priority to NZ241039A priority patent/NZ241039A/en
Priority to HU9301780A priority patent/HUT64547A/hu
Priority to SK630-93A priority patent/SK63093A3/sk
Priority to JP4502098A priority patent/JPH06504770A/ja
Priority to AU90800/91A priority patent/AU663268B2/en
Priority to RU9393050805A priority patent/RU2100364C1/ru
Priority to ZA9110007A priority patent/ZA9110007B/xx
Priority to CN91111881A priority patent/CN1028866C/zh
Priority to TW081100320A priority patent/TW203053B/zh
Publication of FI906296A publication Critical patent/FI906296A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89365B publication Critical patent/FI89365B/fi
Priority to NO932256A priority patent/NO303121B1/no
Publication of FI89365C publication Critical patent/FI89365C/fi
Priority to EE9400299A priority patent/EE02950B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4403—Amides thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4423—Amides of poly (thio)phosphonic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

89365
Menetelmä uusien farmakologisesti käyttökelpoisten mety-leenibisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien metyleenibis-fosfonihappojohdannaisten, erityisesti uusien halo-geenisubstituoitujen metyleenibisfosfonihappoamidien ja -esteriamidien valmistamiseksi.
Useissa julkaisuissa on kuvattu metyleenibisfosfonihappoja, niiden suoloja tai joitakin tetraestereitä, mutta vain harvoja mainintoja on vastaavista vajaaestereistä, vajaa-amideista tai vajaaesteriamideista.
Metyleenibisfosfonihappojen tetraestereiden valmistusta on kuvattu julkaisuissa: J. Am. Chem. Soc. 78, (1956) 4450; J. Chem. Soc. (1959) 2272; J. Am. Chem. Soc. 84, (1962) 1876; J. Org. Chem. 35, (1970) 3149; J. Org. Chem. 36, (1971) 3843 ja Phosphorus, Sulfur and Silicon 42, (1989) 73.
EP-patenttihakemuksessa 356 866 on kuvattu mahdollisesti halogeenisubstituoituj a metyleenibisfosfonihappoestereitä ja amidiestereitä joilla on kolesterolin biosynteesiä estävä vaikutus.
Keksinnön mukaisesti on havaittu, että uudet metyleenibisfosfonihappojen vajaa-amidit ja vajaaesteriamidit ja niiden suolat ovat monessa tapauksessa ominaisuuksiltaan parempia kuin vastaavat bisfosfonihapot ja -suolat johtuen niiden paremmasta kinetiikasta ja käytettävyydestä, niiden kyvyn osallistua kompleksinmuodostajina elimistön aineenvaihdunnan säätämiseen ollessa säilynyt.
Ne soveltuvat hyvin kalsiumin ja muiden, etenkin kaksiar voisten metallien aineenvaihduntaan liittyvien häiriöiden hoitoon. Niitä voidaan käyttää sekä tukirankosysteemin 2 89365 sairauksien, etenkin luunmuodostumis- ja purkautu-mishäiriöiden, kuten osteoporoosin ja Paget’n taudin, että myös pehmytkudosten sairauksien, kuten saostumis-, minera-lisoitumistilojen ja luutumishäiriöiden hoitoon.
Toisaalta pyrofosfaatin analogeina uudet substituoidut metyleenibisfosfonihappojohdannaiset samoin soveltuvat elimistön (pyro)fosfaatin toimintojen häiriöiden hoitoon, mukaanlukien ne toiminnot, joissa aktiivinen, mutta häiriölle altis tai väärin toimiva orgaaninen osa on liittyneenä (pyro)fosfaattiin tai vaikuttaa metallikom-pleksina tai viimemainittujen yhdistelmänä.
Uudet bisfosfonaatit säätelevät joko suoraan tai välillisen mekanismin kautta sekä elimistön nesteissä vapaina olevaa että kudoksiin sitoutuvaa, kudoksissa toimivaa ja niistä vapautuvaa kationien ja/tai pyrofosfaattiyhdisteiden laatua ja määrää. Täten ne kykenevät säätelemään solujen aineenvaihduntaa, kasvamista ja tuhoutumista. Tällä perusteella niillä on käyttöä esim. luussa esiintyvän syövän ja sen etäispesäkkeiden, ektooppisten kalsifikaati-oiden, virtsakivitaudin, nivelreuman, luutulehdusten ja -rappeumien hoidossa.
Uusille substituoiduille metyleenibisfosfonaateille on tyypillistä selektiivinen haluttu ja kontrolloitu vaikutus, merkiten parempaa terapeuttista indeksiä.
Keksinnön kohteena ovat uudet metyleenibisfosfonihap-pojohdannaiset, joiden yleinen kaava I on l> 3 89365
* V
Q1 w2 Q2 ^ ^W3 ^W4 jossa kaavassa W1, W2, W3 ja W4 ovat toisistaan riippumatta ryhmä OR1 tai ryhmä NR2R3, jossa R1, R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai suora tai haarautunut, mahdollisesti tyydyttymätön C^-Cg-alkyyli, mahdollisesti substituoitu, mahdollisesti tyydyttymätön C3-C10- sykloalkyyli, aryyli, aralkyyli, tai silyyli SiR3, tai ryhmät R2 ja R3 muodostavat viereisen typ-piatomin kanssa 3-10-jäsenisen tyydytetyn tai osittain tyydytetyn heterosyklisen renkaan, jossa typpiatomin lisäksi voi olla yksi tai kaksi heteroatomia ryhmästä N, O ja S, edellyttäen, että kaavassa I ainakin yksi ryhmistä W1, W2, W3 ja W4 on hydroksi ja ainakin yksi ryhmistä W1, W2, W3 ja W4 on aminoryhmä NR2R3, Q1 ja Q2 ovat toisistaan riippumatta vety, fluori, kloori, bromi tai jodi, mukaanlukien yhdisteiden stereoisomeerit, kuten geometriset isomeerit ja optisesti aktiiviset isomeerit, sekä näiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
Alkyyli, alkenyyli ja alkynyyli ryhmänä R1, R2 ja R3 sisältävät toisistaan riippumatta edullisesti 1-4, vastaa-'·.! vasti 2-4 hiiliatomia.
..· Sykloalkyyli tai -alkenyyli ryhmänä R1, R2 tai R3 sisältää 3-10 hiiliatomia, edullisesti 5 tai 6 hiiliatomia, ja se voi olla substituoimaton tai substituoitu esimerkiksi alempi (1-4C) alkyylillä. Edullisesti se on syklopropyyli, 4 89365 -butyyli, -pentyyli, -heksyyli tai -heptyyli tai vastaava sykloalkenyyliryhmä.
«
Aryyli tai aralkyyli ryhmänä R1, R2 ja R3 tarkoittaa mahdollisesti Cj-C^-alempialkyyli-, -alempialkoksi- tai halogeenisubstituoitua monosyklista aryyliä tai aralkyyliä, kuten fenyyliä tai bentsyyliä, ollen mieluimmin kuitenkin substituoimaton fenyyli tai bentsyyli. Halogeeni on kloori, bromi, fluori tai jodi.
Silyyliryhmässä SiR3 ryhmä R on alempialkyyli jossa on 1-4 hiiliatomia, ja on erityisesti metyyli, etyyli, isopro-pyyli, butyyli, tert-butyyli tai se on fenyyli tai R-substituoitu fenyyli, jolloin myös alempien alkyylien ja fenyylien eri yhdistelmät tulevat kysymykseen, kuten dimetyyli-tert-butyyli, metyylidi-isopropyyli-, dimetyyli-fenyyli, dietyylifenyyli, metyyli-tert-butyylifenyyli, di-isopropyyli-(2,6-dimetyylifenyyli).
Kun R2 ja R3 yhdessä muodostavat typpiatomin kanssa hete-rosyklisen, joko tyydyttyneen renkaan, tämä on tyypillisesti esimerkiksi morfolinyyli, tiomorfolinyyli, piperi-dinyyli, piperatsinyyli, atsetidinyyli, atsiridinyyli, pyrrolidinyyli, tai osittain hydratun aromaattisen renkaan, se on esim. pyrrolyyli, imidatsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, tiatsolyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, atsepinyyli. Tämä ryhmä voi olla substituoitu kuten edellä on mainittu sykloalkyylille mutta on kuitenkin mieluimmin substituoimaton, kuten pyrrolidinyyli, morfolinyyli tai piperatsinyyli.
Q1 ja Q2 ovat molemmat mieluimmin kloori.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat erityisesti niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa, kuten metallisuolat, esimerkiksi alkalimetal-lisuolat, erityisesti litium-, natrium- ja kaliumsuolat, li 5 89365 maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, kupari-, alumiini- tai sinkkisuolat, sekä ammoniumsuolat, ammoniakin tai primääristen, sekundääristen ja tertiääris-ten sekä alifaattisten ja alisyklisten että aromaattisten amiinien kanssa, sekä kvaternääriset ammoniumsuolat, kuten halidit, -sulfaatit ja -hydroksidit, suolat aminoalkoholien kanssa, kuten etanoli-, dietanoli-ja trietanoliamiinit, tris(hydroksimetyyliJaminometaani, 1- ja 2-metyyli- ja 1,1-, 1,2- ja 2,2-dimetyyliaminoetanolit, N-mono- ja N,N-dialkyyliaminoetanolit, N-(hydroksimetyyli- ja etyyli)-N,N-etaanidiamiinit, sekä aminokruunueetterit ja -kryptaa-tit, sekä heterosykliset ammoniumsuolat, kuten atseti-dinium-, pyrrolidinium-, piperidinium, piperatsinium-, morfolinium-, pyrrolium-, imidatsolium-, pyridinium-, pyrimidinium-, kinolinium- jne. suolat.
Esimerkkejä edullisista keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat: (Dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P, P, P'-tris(diety-yliamidi) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P-isopropyyliesteri-P-dietyyliamidi (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P, P-bis(dietyyliamidi) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon mono(dietyyliamidi) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon mono(fenyyli-N-metyy-liamidi) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon mono(bentsyyliamidi) (dikloorimetyleeni )bisfosfonihaporP, P' -bis(dietyyliamidi ).
Keksintö koskee myös menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Menetelmän tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
Erään menetelmän mukaan yhdisteet valmistetaan siis kaavaa I vastaavien tetra(amidi-esteri)yhdisteiden sisältämien 6 89365 esteri- tai amidiryhmien valikoivalla hydrolyysillä. Tällöin lähdetään yhdisteestä, jossa Q1 ja Q2 ovat kuten edellä on esitetty, ja ryhmät w‘-W4 tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä, paitsi hydroksia, ja ainakin yksi ryhmistä W3-W4 on aminoryhmä NR2R3- ja hydrolysoidaan yhdisteen sisältämistä esteri- tai amidiryhmistä ainakin yksi vapaaksi hydroksiryhmäksi, tai useampi siten, että jäljelle jää ainakin yksi amidiryhmä.
Hydrolyysin edistymistä voidaan seurata esimerkiksi kromatografisesti tai 31P-NMR-spektroskopian avulla.
Reaktio voidaan keskeyttää halutun vajaa(esteri)amidin pitoisuuden ollessa suurimmillaan ja tuote voidaan eristää reaktioseoksesta joko vapaana happona tai suolana seostamalla, uuttamalla tai kromatografisesti, ja muuttaa suola-muoto vapaaksi hapoksi tai vapaa happo suolakseen.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös bisfosfonihappoja valikoivasti esteröimällä ja amidoimal-la. Lähtöaineina voidaan tällöin käyttää tetrahappoa (W1-W4 = OH), joka voi olla vapaa happo tai suola, kuten metalli- tai ammoniumsuola, tai vastaavaa bisfosfonihappo-tetrakloridia, sekä sopivaa amiinia NHR2R3. Samoin voidaan käyttää sopivaa vajaaesterihappoa, vajaa-amidihappoa tai vajaaesteriamidi-happoa tai näiden suolaa tai vastaavaa happokloridia. Esteriryhmä voidaan vaihtaa amidiryhmäksi happohalidin kautta tai suoraan tunnettuja menetelmiä käyttäen.
Keksinnön mukaisia vajaa-amideja ja esteriamideja voidaan myös valmistaa rakentamalla P-C-P-runko osistaan, Q1 0 W1 W3 0 I il / W\ emäs Y-C- P + P-Z --------> I \ / Q2 W2 W4 ti i 7 89365 jolloin kaaviossa Y on vety, hydroksi tai halogeeni tai muu lähtevä ryhmä, Z on halogeeni, asyylioksi, sulfonyylioksi, alkoksi tai aryylioksi, ja W1-W4 ja Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä. Emäksenä voidaan käyttää esimerkiksi natriumhydridiä, butyylilitiumia tai litiumdi-isopropyy-liamidia. Lähtöaineessa mahdollisesti vapaat happokohdat ja/tai amiinivedyt (jokin ryhmistä R3-R3 = H) on neutraloitava riittävällä määrällä emästä ennen kytkentää.
Myös Michaelis-Arbuzovin reaktiota voidaan käyttää, jolloin toisena reagoivana yhdisteenä on fosfiitti, tai Michaelis-Beckerin reaktiota, jolloin Z on vety.
Keksinnön mukaisia amideja ja esteriamideja voidaan myös valmistaa alemmalla hapetusasteilla olevista P-C-P-raken-teista hapettamalla.
w\o , w3 P-CO 0 -P 2 / \ 4
W W
XII
w\ /W3 ^ ^ V-cc^Q2-? 1 w2/ V \g ^ XI 12?/«3
P-CQiQ^-P
W2 / X W4
XIII
jolloin kaavoissa W1 - W4 ja Q1 ja Q2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja jolloin fosfoniittirakenne voi esiintyä tasapainossa vetyfosfonaattirakenteen kanssa. Hapettavina aineina tulevat kysymykseen kaikki tavalliset hapettimet, tai niiden liuokset, kuten vetyperoksidi, perhalogeeniyhdis-teet, perhapot, permanganaatti jne.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa halogenoimalla vastaavia yhdisteitä joissa toinen tai 8 89365 molemmat ryhmät Q1 ja Q2 ovat vety, tai vaihtaa halogeenit) toiseksi, tai poistaa toinen tai molemmat: 00 9 0 , , 0 . ,9 4 W1 -P-CH2-P- “4 W1 -P-CH02-P-w f W -F-CO 0 "p- w „i 2 '3 _> ‘2 W2 <— W2 W3 xiv 1 «O1 = H| 1
Kaavoissa V^-W4 ja Q1 ja Q2 ovat samat kuin edellä. Halo-genointi tapahtuu kuten jäljempänä esitetään.
Keksinnön mukaisia bisfosfonihapon vajaa-amideja ja esteriamideja voidaan myös valmistaa muista vajaa-amideista tai -esteriamideista suorittamalla intra- tai intermolekulaarinen vaihtoreaktio.
Edellä mainituissa reaktioissa lähtöaineina käytetyt tetra(esteri)amidit ja vastaavat tetrahapot voidaan valmistaa tunnetuilla, kirjallisuudessa esitetyillä menetelmillä syntetisoimalla P-C-P runko osistaan, esimerkiksi edellä mainittua Michaelis-Becker-, Michaelis-Arbuzov- tai karbanionien reaktiota käyttäen.
Valmistetut yhdisteet voidaan tarvittaessa muuttaa vaihto-reaktioilla sopiviksi muiksi yhdisteiksi halutun vajaa-(esteri)amidin valmistusta ajatellen. Tällöin amidiryhmät ja esteriryhmät W1 -W4 voidaan vaihtaa suoraan tai vastaavan fosfonokloridin kautta tai muita tunnettuja menetelmiä käyttäen.
Bisfosfonaattien fosforien väliseen hiileen saadaan vetyjen tilalle halogeeniatomi(t) myös tetra(esteri)amideina, jolloin reaktio edullisesti suoritetaan hypohaliitilla. Myös tavanomaiset halogenointireaktiot tulevat kysymykseen, kuten vahvalla emäksellä valmistettujen bisfosfonikarbanio- I: 9 o 9 3 6 5 nien reaktiot alkuaineisten halogeenien kanssa tai halo-genoinnit N-haloamiineilla ja muilla aktiivisilla halideil-la tai polyhalogeeniyhdisteillä.
Hiilen halogeenisubstituentit voidaan myös tuoda bisfos-fonaattirakenteeseen halogenoituna monofosfonaattina IX, jolloin Q1 ja/tai Q2 ovat halogeeneja. Rungon hiilessä oleva halogeeni voidaan myös vaihtaa vedyksi, usein nukleofiili-sella dehalogenoinnilla, tai toiseksi halogeenisiksi tunnettuja reaktioita käyttäen. Sekahalogeeniyhdisteet voidaan myös valmistaa edellä mainittuja halogenointi- ja vaihtoreaktioita portaittain soveltaen (vrt. Phosphorus and Sulfur, 37 (1988) 1).
Optisesti aktiiviset vajaa-amidit ja vajaa-esteriamidit voidaan valmistaa parhaiten käyttämällä tunnettuja optisesti aktiivisia yhdisteitä, kuten optisesti aktiivisia alkoholeja, ylläkuvattujen lähtöaineiden, välivaiheiden ja lopputuotteiden valmistuksessa, tai vaihtoreaktioissa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ominaisuuksia on testattu seuraavassa koesysteemissä.
Määritettiin yhdisteiden paratyroidihormonin stimuloimaa luuresorptiota estävää aktiviteettia in vitro hiiren pääkallonluissa (Reynolds & Dingle (Calc Tiss Res 1970; 4:339).
ίο 0 9 365
Taulukko 1: Antiresorptilvinen aktiviteetti
Resorption estyminen (%) _100 uM_
Klodronaatti 43 (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon mono(dietyyliamidi) 43 (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P,P'-bis(dietyyliamidi) 38 (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon tris(dietyyliamidi) 44 (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P-monoisopropyyliesteri-P- mono(dietyyliamidi) 44
Taulukosta ilmenee keksinnön mukaisten yhdisteiden parempi suhteellinen in vitro-aktiivisuus kun otetaan huomioon että ne sitoutuvat vain rajoitetusti hydroksiapatiittiin ja osittain estävät kiteiden kasvun. Niillä on parempi terapeuttinen indeksi ja vähemmän sivuvaikutuksia.
Kaavan I mukaisia substituoitujen bisfosfonihappojen vajaa-amideja ja vajaaesteriamideja voidaan käyttää lääkeaineina sellaisenaan tai farmakologisesti sopivina suoloinaan kuten alkali- tai ammoniumsuoloina. Nämä suolat voidaan valmistaa antamalla (esteri)amidihappojen reagoida vastaavien epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Reaktio-olosuhteista riippuen amidi- ja esteri-amidisuolat voivat syntyä myös suoraan edellä mainituissa reaktioissa.
Tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä I voidaan antaa enteraalisesti tai parenteraalisesti. Kysymykseen tulevat kaikki tavalliset annostustavat, kuten tabletit, kapselit, rakeet, siirapit, liuokset, inplantaatit ja suspensiot. Myös kaikkia valmisteen teon, liuotuksen ja annostelun apuaineita sekä stabilointi-, viskositeetin säätö- ja dispergointiaineita että puskureita voidaan käyttää.
Tällaisia lisäaineita ovat mm tartraatti- ja sitraatti pusii il 39365 kurit, alkoholi, EDTA ja muut myrkyttömät kompleksinmuodostajat, kiinteät ja nestemäiset polymeerit sekä muut steriilit kantaja-aineet, tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, piihapot, rasvahapot, gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin- ja kasvirasvat sekä haluttaessa maku- ja makeutusaineet.
Annostelu riippuu monista seikoista esim. annostelutavasta, lajista, iästä ja yksilöllisestä tilasta. Päivittäiset annokset ovat noin 1 - 1000 mg, useimmissa tapauksissa 10 - 200 mg henkilöä kohti, ja ne voidaan nauttia kerralla tai jaettuna useampaan annokseen.
Seuraavassa esitetään esimerkkejä tyypillisestä kapselista ja tabletista:
Kapseli: mg/kaps.
Vaikuttava-aine 100,0 mg Tärkkelys 20,0 mg
Magnesiumstearaatti 1,0 mg
Tabletti:
Vaikuttava-aine 400,0 mg
Mikrokiteinen selluloosa 20,0 mg
Laktoosi 67,0 mg Tärkkelys 10,0 mg
Talkki 4,0 mg
Magnesiumstearaatti 1,0 mg Lääkkeellistä käyttöä varten voidaan valmistaa myös intramuskulaarisesti tai parenteraalisesti annosteltava valmiste, esim. infuusiokonsentraatti, jossa apuaineina voidaan käyttää esim. steriiliä vettä, fosfaattipuskuria, NaCl, NaOH tai HC1 tai muita tarkoitukseen sopivia tunnettuja farmaseuttisia apuaineita.
12 89365
Keksinnön mukaiset amidi- ja esteriamidihappomuotoiset yhdisteet ovat nesteitä tai vahamaisia, useimmissa tapauksissa orgaanisiin liuottimiin ja joissain tapauksissa veteen liukenevia aineita. Niiden suolat ovat kiinteitä, kiteisiä tai tyypillisesti jauhemaisia, useimmiten hyvin veteen, joissain tapauksissa orgaanisiin liuottimiin liukenevia, mutta vain tietyt rakennetyypit kaikkiin liuottimiin vähäliukoisia aineita. Yhdisteet ovat hyvin stabiileja, myös neutraaleissa liuoksissaan huoneen lämpötilassa.
Yhdisteiden rakenne voidaan helposti varmentaa 1H-,13C- ja 31P-NMR-spektroskopialla ja FAB- massaspektrometrialla tai silyloituina EI-massaspektrometrialla. Pitoisuus- ja epäpuhtaustutkimuksiin on 31-P-NMR-spektroskopia erittäin sovelias. Samoin polaarisille yhdisteille sellaisenaan voidaan käyttää ioninvaihto- ja ekskluusio-HPLC:tä ja tetra(esteri)amideille ja vastaaville silyloiduille johdannaisille GLC:tä tai GC/MS:ää. Aineista määritettiin erikseen typpi, natrium ja muut metallit sekä tutkittiin mahdollinen kidevesipitoisuus.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä missään muodossa rajoittamatta.
ti .
Esimerkki 1: 13 3 9 365 (Dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P1.P1-bis(dietvvliam- idi) ia tämän dinatriumsuola 3,83 g (0,01 moolia) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P,P-dimetyyliesteri-P',P'-bis(dietyyliamidia) liuotetaan 20 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia ja lisätään sekoittaen 3,06 g (0,02 moolia) bromitrimetyylisilaania sekä 3,00 g (0,02 moolia) natriumjodidia sekä sekoitetaan 6 h huoneenlämpötilassa (reaktion edistymistä seurataan NMR:llä). Liuotin haihdutetaan vakuumissa ja jäännös liuotetaan vedettömään eetteriin. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan vakiopainoon vakuumissa, jolloin saadaan kvantitatiivisella saannolla (dikloorimetyleeni )bisfosfonihapon P,P-bis(trimetyylisilyyliesteri)-P',P'-bis(dietyyliamidi ) ruskeana öljynä. Haihdutusjäännös liuotetaan 30 ml:aan metanolia ja liuosta sekoitetaan 5 min. huoneenlämpötilassa sekä haihdutetaan vakiopainoon vakuumissa, jolloin saadaan (dikloorimetyleeni)bisfos-fonihapon P',P'-bis(dietyyliamidi) ruskeana, jäykkäjuok-suisena öljynä. Tämä liuotetaan 35 ml:aan metanoli-asetonia (1:1) ja liuokseen lisätään sekoittaen ja jäähdyttäen 3 ml 5N NaOH-liuosta. Liuos haihdutetaan vakuumissa ja jäännökseen lisätään asetonia ja sekoitetaan. Sakka suodatetaan ja pestään asetonilla sekä kuivataan ilmassa. Saanto on noin 2,8 g (70 % teoreett.) väritöntä, kiteistä (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P',P'-bis(dietyyliami-di )-dinatriumsuolaa (31P-NMR (D20): δ 8,60 ppm (P), 32,16 ppm (P' ), 2JPP = 15,6 Hz, 3JPH *= 9,2 Hz), jonka pitoisuus on > 90 %.
Mm. seuraavat bisfosfonihapon amidit ja esteriamidit sekä näiden natriumsuolat voidaan valmistaa analogisesti: P'-Etyyli-P-metyyli-P,P'-bis(dietyyliamido)(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatista P,P'-bis(trimetyylisilyyli)-P,P'-bis(dietyyliamido)(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatin - 14 89365 kautta: P,P'-bis(dietyyliamido ) (dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (vrt. esim. 6) (31P-NMR (CDC13): 6 15,66 ppm), joka voi daan muuttaa dinatriumsuolakseen kuten edellä (31P-NMR (D20): δ 13,94 ppm.
P ' -Etyyli-P,P-dimetyy1i-P'-morfolino(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatista (kts. esim. 4) P,P,P'-tris(trime-tyylisilyyli ) - P'-morfoli no ( dikloorimetyleeni )bisfos-fonaatin kautta:
P'-morfolino(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR
(D20): δ 6,02 (P), 18,06 (P’ ), 2JPP 17,6 Hz ja trinatrium-suola ( JlP-NMR (D20): δ 9,44 ppm (P), 10,75 ppm (P'), 2JPP = 18,1 Hz).
P, P, P ' -Trimetyyli-P ' -dibutyyliamido(dikloorimetyleeni )-bisfosfonaatista (kts. esim. 4) P, P, P'-tris(trimetyy-lisilyyli)-P'-(dibutyyliamido)(dikloorimetyleeni)bisfos-fonaatin kautta: P'-(dibutyyliamido)(dikloorimetyleeni)- bisfosfonaatti (trinatriumsuola, 31P-NMR (D20): δ 9,58 ppm (P), 12,58 ppm (P'), 2JPP - 15,2 Hz).
P-Metyyli-P'-butyyliamido(dikloorimetyleeni)bisfosfo-naatista (kts. esim. 6) (tai P,P,P'-trimetyyli-P'-(butyy-liamido) (dikloorimetyleeni Jbisfosfonaatista) P,P,P'-tris(-trimetyylisilyyli)-P'-(butyyliamido)(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatin kautta: P'-(butyyliamido)(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P- NMR (D20): 6 7,11 ppm (P), 9,49 ppm (P') 2JPP = 21,0 Hz).
P-Etyyli-P, P' -dimetyyli-P' -(dioktyyliamido) (dikloorimetyleeni )bisfosfonaatista (kts. esim. 4) P,P,P'-tris(trimetyylisilyyli ) -P ' - ( dioktyyliamido)(dikloorimetyleeni)bisfos-fonaatin (31P NMR (CDC13): δ -7,16 ppm (P), 6,28 ppm (P' ), 2JPP = 27,2 Hz) kautta: P' - (dioktyyliamido) (dikloorimetyleeni ) bisfosf onaatti (31P-NMR (CDC13): δ 9,78 ppm (P), 15,41 ppm (P’), 2JPP = 23,2 I: 15 89365
Hz) ja trinatriumsuola (31P-NMR (D20): δ 12,23 ppm (P), 18,01 ppm (P'), 2JpP = 22,0 Hz).
P' -Etyyli-P, P-dimetyyli-P'-(bentsyylimetyyliamido)(dikloo-rimetyleeni)bisfosfonaatista (kts. esim. 4) P,P,P’-tris(-trimetyylisilyyli ) -P ’ - (bentsyylimetyyliamido) (dikloorime-tyleeni)bisfosfonaatin kautta: P'- ( bentsyylimetyyliamido)(dikloorimetyleeni)bisfosfo-naatti (31P-NMR (D20) : 6 10,32 ppm (P), 15,60 ppm (P'), 2JPP = 14,9 Hz).
P'-Etyyli-P,P-dimetyyli-P'-(bentsyylimetyyliamido)-(kloorimetyleeni)bisfosfonaatista (kts. esim. 10) Ρ,Ρ,Ρ’-tris(trimetyylisilyyli ) - P'-(bentsyylimetyyliamido)-(kloorimetyleeni)bisfosfonaatin kautta: P'-(bentsyylimetyyliamido)(kloorimetyleeni Jbisfosfonaatti.
P, P, P'-Trimetyyli-P'-(dietyyliamido)(kloorimetyleeni)-bisfosfonaatista (kts. esim. 10) P,P,P'-tris(trimetyylisilyyli ) - P'-(dietyyliamido)(kloorimetyleeni)bisfosfo-naatin kautta: P'-(dietyyliamido)(kloorimetyleeni)bisfosfonaatti (trinatriumsuola, 31P-NMR (D20): 6 9,61 ppm (P), 17,84 ppm (P’), 2JPP = 2,9 Hz).
P,P-Dimetyyli-P',P'-bis(dietyyliamido)(kloorimetyleeni)-bisfosfonaatista (kts. esim. 10) P,P-bis(trimetyylisilyyli )-P',P' -bis( dietyyliamido) (kloorimetyleeni )bisfos-fonaatin kautta: P', P' -bis( dietyyliamido) (kloorimetyleeni )bisfosfonaatti (dinatriumsuola,31P-NMR (D20): 6 7,94 ppm (P), 34,17 ppm (P'h 2JPP = 3,1 Hz, 2Jph = 16,7 Hz).
Edellä lähtöaineena käytetty P,P-dimetyyli-P*,P’-bis-(dietyyliamido)(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti voidaan valmistaa seuraavasti: ie S 9 365 VAIHE 1 LDA:n (litiumdi-isopropyyliamidi) THF-heksaaniliuokseen, joka sisältää 0,10 moolia LDA:ta, lisätään sekoittaen N2-llmakehässä, -75 - 78 ®C:ssa, 10,31 g (0,05 moolia) metyylifosfonihapon bis(dietyyliamidia) (3lP-NMR (CDC13): 6 34,63 ppm) (valmistettu metaanifosfonihapon dikloridlsta ja dietyyliamiinista) 20 ml:ssa vedetöntä THF. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 15 min, jonka jälkeen lisätään 7,22 g (0,05 moolia) kloorifosfonihapon dimetyyliesteriä 10 ml:ssa vedetöntä THF ja sekoitetaan vielä 15 min -75 --78 eC:ssa.-Seoksen lämpötila nostetaan noin -50 °C:seen ja pH säädetään 5-6:een 5N HClrlla. Seos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja liuottimet tislataan vakuumissa. Jäännös uutetaan 3 x 70 ml:lla CHC13 ja yhdistetyt uutteet pestään 10 %:sella NaHC03-liuoksella ja vedellä sekä kuivataan (MgS04) ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 15,7 g (100 % teoreett.) P,P-dimetyyli-P',P'-bis(dietyyliamido Jmetyleenibisfosfonaattia/aaleankel täisenä öljynä (31P-NMR (CDC13): 6 25,43 ppm (P), 25,51 ppm (P'), 2JPP = 4,5 Hz), jonka pitoisuus on 98 %.
Mm. seuraavat symmetriset ja epäsymmetriset metyleenibis-fosfonihapon esteriamidit voidaan valmistaa analogisesti:
Metyyli(dietyyliamido)metyylifosfonaatista (nP-NMR (CDC13): δ 34,56 ppm) ja dimetyylikloorifosfonaatista P, P, P' -trimetyyli-P' -(dietyyliamido)metyleenibisfosfonaatti (31P-NMR (CDC13): 6 23,89 ppm (P), 25,11 ppm (P'), 2JPP - 5,4 Hz).
Metyyli(dietyyliamido)metyylifosfonaatista ja etyyli(dietyyliamido )kloorifosfonaatista (31P-NMR (CDC13): 6 16,51 ppm) P'-etyyli-P-metyyli-P,P'-bis(dietyyliamido)mety- leenibisfosfonaatti (31P-NMR (CDC13): 6 26,69/26,66 ppm (P’), 24,78/24,91 ppm (P), 2JPP = 7,7/1,9 Hz).
I: 17 8 9 365
Isopropyyli(dietyyliamido)metyylifosfonaatista (31P-NMR (CDC13): 6 27,67 ppm) ja dimetyylikloorifosfonaatista P, P-dimetyyli-P' -isopropyyli-P' -(dietyyliamido Jmetyleeni-bisfosfonaatti (31P-NMR (CDC13): 6 22,10 ppm (P), 24,38 ppm (P’ ), 2JPP = 5,8 Hz).
Dimetyylimetyylifosfonaatista ja etyylimorfolinokloori-f osf onaatista (31P-NMR (CDC13): δ 14,16 ppm) P'-etyyli-P,P-dimetyyli-P'-morfolinometyleenibisfosfonaatti (31P- NMR (CDCI3): 6 21,43 ppm (P), 23,39 ppm (P'), 2JPP = 3,4 Hz).
Metyyli(dibutyyliamido)metyylifosfonaatista (31P-NMR (CDCI3): 6 35,94 ppm) ja dimetyylikloorifosfonaatista P,P,P’-trimetyyli-P'-(dibutyyliamido)metyleenibisfosfo-naatti (31P-NMR (CDC13): 6 24,11 ppm (P), 25,30 ppm (P'), 2JPP = 6,1 Hz).
Dimetyylimetyylifosfonaatista ja etyyli(dioktyyliamido)-kloorifosfonaatista (31P NMR (CDC13): 6 17,23 ppm) P'-etyy-li-P, P-dimetyyli-P'-(dioktyyliamido Jmetyleenibisfos-fonaatti (31P-NMR (CDC13): δ 23,70 ppm <P), 24,39 ppm (P'), 2JPP = 6,4 Hz).
Bis(dietyyliamido)metyylifosfonaatista (31P-NMR (CDC13): 6 34,63 ppm) ja etyyli(dietyyliamido)kloorifosfonaatista (31P-NMR (CDC13): 6 16,51 ppm) P-etyyli-P,P',P'-tris-(dietyyliamido)metyleenibisfosfonaatti (31P-NMR (CDC13): δ 27,13 ppm (P), 27,35 ppm (P’), 2JPP = 3,9 Hz).
Dimetyylimetyylifosfonaatista ja etyyli(bentsyylimetyyli-amido)kloorifosfonaatista (31P-NMR (CDC13): δ 17,69 ppm) P ' - etyyli-P, P-dimetyyli-P ’ - (bentsyylimetyyliamido )mety-leenibisfosfonaatti (31P-NMR <CDC13): δ 24,19 ppm (P), 24,29 ppm (P' ), 2JPP = 3,0 Hz).
Dietyylimetyylifosfonaatista ja etyylipiperidinokloori- 18 89365 fosfonaatista (31P-NMR (CDC13): ) P,P,P'-trietyyli-P'- piperidinometyleenibisfosfonaatti.
Dimetyylimetyylifosfonaatista ja metyyli(diallyyliamido)-kloorifosfonaatista (31P-NMR (CDC13): 6 16,18 ppm) P, P, P ' -trimetyyli-P'-(diallyyliamido)metyleenibisfosformaatti .
Dimetyylimetyylifosfonaatista ja etyyli(N-metyylipiperat-sino)kloorifosfonaatista (31P NMR (CDC13): δ 14,84) P'-etyy-li-P,P-dimetyyli-P'-(N-metyylipiperatsino)metyleenibisfos-fonaatti (31P-NMR (CDC13): 6 21,72 ppm (P), 23,92 ppm (P'), 2JPP = 3,4 Hz).
VAIHE 2 15,7 g (0,05 moolia) vaiheesta 1 saatua metyleenibisfos-fonihapon P, P-dimetyyliesteri-P',P' -bis(dietyyliamidin) haihdutus jäännöstä liuotetaan 200 ml:aan CC14 ja lisätään 200 ml 10 %:sta NaOCl-liuosta sekä 10 g bentsyylitrietyyliam-moniumkloridia. Seosta sekoitetaan 45 min. huoneenlämpötilassa (reaktion edistymistä seurataan NMRrllä) ja orgaaninen faasi erotetaan sekä pestään vedellä ja kuivataan (Ha2S04) sekä suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 15,3 g (80 % teoreett.) (dikloorime-tyleeni)bisfosfonihapon P,P-dimetyyliesteri-P',P'-bis-(dietyyliamidi) vaaleankeltaisena öljynä (31P-NMR (CDC13): 6 12,91 ppm (P), 25,31 ppm (P'), 2JPP - 22,7 Hz), jonka pitoisuus on 97 %.
Mm. seuraavat symmetriset ja epäsymmetriset (dikloorime-tyleeni)bisfosfonihapon esteriamidit voidaan valmistaa analogisesti: P-Etyyli-P'-metyyli-P,P'-bis(dietyyliamido)metyleeni-bisfosfonaatista: P-etyyli-P'-metyyli-P,P*-bis(dietyyli amido )( dikloorimetyleeni )bisfosfonaatti (31P-NMR (CDC13): l! 19 89365 δ 16,39/16,48 ppm (Ρ), 18,60/18,36 ppm (Ρ ’ ), 2JPP = 20,5/ 17,9 Hz).
P-Etyyli-P, Ρ' , Ρ' -tris( dietyyliamido )metyleenibisfosfonaa-tista: P-etyyli-P,P',P'-tris( dietyyliamido Mdikloorime- tyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDC13): δ 17,66 ppm (Ρ), 26,54 ppm (P'), 2JPP = 20,7 Hz).
Esimerkki 2: (Dikloorimetvleeni )bisfosfonihapon tris(dietwliamidi) ia tämän piperidiniumsuola 4,4 g (0,01 mooli) (dikloorimetyleeniJbisfosfonihapon P-etyyliesteri-P,P',P'-tri(dietyyliamidia) (kts. esim. 1) sekoitetaan 22 ml:ssa piperidiinia 1 h noin 100 °C:ssa ja piperidiiniylimäärä haihdutetaan vakuumissa. Jäännös sekoitetaan jäähdyttäen 15 ml:ssa vedetöntä eetteriä ja sakka suodatetaan ja kuivataan ilmassa. Saanto on noin 4,2 g (85 % teoreett. ) väritöntä, kiteistä (dikloorimety- leeni )bisfosfonihapon tris(dietyyliamidi)-piperidiniumsuo-laa (31P-NMR (CDClj):δ 12,26 ppm (Ρ), 30,19 ppm (Pf), 2JPP = 16,5 Hz), jonka pitoisuus on 99 % ja josta vastaava happo voidaan vapauttaa happokäsittelyllä.
Vastaavasti on valmistettu pyridiinikäsittelyllä (dikloo-rimetyleeni)bisfosfonihapon tris(dietyyliamidi)-(N-etyy-lipyridiniumsuola) (31P-NMR (CDC13): δ 10,23 ppm (Ρ), 29,51 ppm (Ρ’ ), 2JPP = 17,7 Hz).
Esimerkki 3: Ρ1-Morfolino(dikloorimetvleenl)bisfosfonihapon P1-etyyli-esteri 1,85 g (0,005 moolia) P'-morfolino(dikloorimetyleeni)bis-fosfonihapon P'-etyyli-P,P-dimetyyliesteriä (kts. esim. 4) 20 3 9 3 6 5 ja 1,84 g (0,012 moolia) trimetyylisilyylibromidia 30 ml:ssa vedetöntä CH2C12 sekoitetaan palauttaen 30 min ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan vedetöntä CH30H ja sekoitetaan 15 min huoneenlämpötilassa sekä haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 1,7 g (80 % teoreett.) P'-morfolino(dikloorimetyleeni)bisfos- fonihapon P'-etyyliesteriä (31P-NMR (CDC13): 6 8,29 ppm (P), 13,39 ppm (P'), 2JPP = 22,6 Hz) keltaisena öljynä, jonka pitoisuus on > 85 %.
Esimerkki 4 (Dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon (mono)dietvvliamidi 1a tämän trinatriumsuola 5,5 g (0,02 moolia) metyleenibisfosfonihapon Ρ,Ρ,Ρ’-trimetyyliesteri-P'-dietyyliamidia (kts. esim. 1) lisätään sekoittaen 0 °C:ssa seokseen, jossa on 26 g NaHC03, 68 ml 10 %:sta NaOCl-liuosta ja 30 g jäitä, jonka jälkeen sekoitetaan 1,5 h 0 eC:ssa ja 2,5 h huoneenlämpötilassa (reaktion edistymistä seurataan NMR:llä). Seos suodatetaan ja suodos uutetaan tolueenilla. Yhdistetyt tolueeniuutteet pestään 10 %:sella NaHC03-liuoksella ja kuivataan (Na2S03) sekä suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 5,8 g (85 % teoreett.) (dikloorimetyleeni)bi-sfosfonihapon P,P,P'-trimetyyliesteri-P'-dietyyliamidia (31P-NMR (CDClj): δ 12,02 ppm (P), 17,09 ppm (P'), 2Jpp = 21,4 Hz) värittömänä öljynä, jonka pitoisuus on > 97 %.
Haihdutusjäännös hydrolysoidaan (dikloorimetyleeni)bisfo-sfonihapon (mono)dietyyliamidiksi (31P-NMR (CDC13): 6 10,00 ppm (P), 13,90 ppm (P' ), 2JPP = 18,5 Hz) (di kloorimetyleeni )bisfosfonihapon P, P, P'-trimetyylisilyyli-esteri-P'-dietyyliamidin (31P-NMR (CDC13): 6 -9,10 ppm (P), 5,29 ppm (P ’ ), 2JPP = 25,7 Hz) kautta esimerkissä 1 kuvatulla tavalla noin 90 %:n saannolla.
li 2i 39365
Tuote voidaan muuttaa vastaavaksi trinatriumsuolaksi käsittelemällä aineen asetoniliuos kolmella ekvivalentilla 5 N NaOH-liuosta. Vesi-metanolista kiteytetyn tri-natriumsuolan (31P-NMR (D20): 6 1 0 , 23 ppm (P), 15,72 ppm (P'), 2JPP = 15,2 Hz) pitoisuus on > 95 %.
Mm. seuraavat symmetriset ja epäsymmetriset (dikloorime-tyleeni)bisfosfonihapon esteriamidit voidaan valmistaa analogisesti: P, P-Dimetyyli-P ' -isopropyyli-P ' - (dietyyliamido )metyleeni-bisfosfonaatista (kts. esim. 1) P,P-dimetyyli-P'-isopropyyli-P '- (dietyyliamido)(dikloorimetyleeni)bisfosfonaat-ti (31P-NMR (CDC13): 6 12,13 ppm (P), 13,50 ppm (P’ ), 2JPP = 22,8 Hz).
P' -Etyyli-P, P-dimetyyli-P' -morfolinometyleenibisfosfonaa-tista (kts. esim. 1) P'-etyyli-P,P-dimetyyli-P'-morfo-lino(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCI3): 6 11,68 ppm (P), 12,26 ppm (P'), 2JPP = 22,4 Hz).
P,P,P’-Trimetyyli-P'-(dibutyyliamido)metyleenibisfos-fonaatista (kts. esim. 1) P,P,P'-trimetyyli-P-(dibutyyli-amido)(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCI3): 6 11,88 ppm (P), 16,78 ppm (P'), 2JPP = 21,3 Hz).
P'-Etyyli-P,P-dimetyyli-P’-(dioktyyliamido)metyleenibis-fosfonaatista (kts. esim. 1) P'-etyyli-P,P-dimetyyli-P'-(dioktyyliamido)(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCI3): δ 11,93 ppm (P), 15,15 ppm (P'), 2JPP = 22,1 Hz).
P' -Etyyli-P, P-dimetyyli-P' -(bentsyylimetyyliamido)mety-leenibisfosfonaatista (kts. esim. 1) P'-etyyli-P,P-dimetyyli-P '-(bentsyylimetyyliamido)(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDCI3): 6 11,70 ppm (P), 15,01 ppm (P'), 2JPP = 23,0 Hz).
22 b 9 3 6 5 P ' -Etyyli-P, P-dimetyyli-P' -(metyyliamido)metyleenibisfos-fonaatista (kts. esim. 9) P'-etyyli-P,P-dimetyyli-P’-(metyyliamido)(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (CDC13): 6 13,26 ppm (P), 10,75 ppm (P), 2JPP = 23,0 Hz).
P,P, P'-Trimetyyli-P'-(butyyliamido)metyleenibisfosfonaa-tista P, P, P'-trimetyyli-P'-(butyyliamido)(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatti.
P,P,P'-Trimetyyli-P'-piperidinometyleenibisfosfonaatista (kts. esim. 1) P, P, P'-trimetyyli-P'-piperidino(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatti.
P, P, P ' -Trietyyli-P ' - (diallyyliamido)metyleenibisfosfonaa-tista (kts. esim. 1) P,P,P'-trietyyli-P'-diallyyliamido-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti.
Esimerkki 5: (Dikloorimetyleeni )bisfosfonihapon tetrakist dietwli-amidi) 10,0 g:aan (0,04 moolia) metyleenibisfosfonihapon tetra-kloridia (valmistettu tetraisopropyylimetyleenibisfosfo-naatista ja fosforipentakloridista) 60 ml:ssa vedetöntä tolueenia lisätään sekoittaen < 50 °C:ssa, noin 30 min kuluessa, 23,4 g (0,32 moolia) dietyyliamiinia 40 ml:ssa vedetöntä tolueenia, jonka jälkeen sekoitetaan 1 h noin 50 °C:ssa ja seos jäähdytetään sekä suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 12,6 g (80 % teoreett. ) metyleenibisfosfonihapon tetrakis(dietyy-liamidia) (31P-NMR (CDC13 ): δ 27,78 ppm) vaaleankeltaisena öljynä, jonka pitoisuus on > 85 %.
Haihdutusjäännös (8,0 g = 0,02 moolia) kloorataan esimer- li 23 b 9 3 65 kissa 1 kuvatulla tavalla (sekoitus 72 h huoneenlämpötilassa), jolloin saadaan noin 7,5 g (80 % teoreett.) (di-kloorimetyleeni)bisfosfonihapon tetrakis(dietyyliamidia) (3lP-NMR (CDCIj): 6 26,29 ppm) vaaleankeltaisena öljynä, jonka pitoisuus on > 90 %.
Mm. seuraavat metyleeni- ja (dikloorimetyleeni)bisfosfo-nihappojen tetrakisamidit voidaan valmistaa analogisesti metyleenibisfosfonihapon tetrakloridista:
Tetrakis( dioktyyliamido) (dikloorimetyleeni )bisfosfonaatti (31P-NMR (CDClj): 6 26,50 ppm) tetrakis(dioktyyliamido)metyleenibisfosfonaatin (31P-NMR (CDClj): δ 28,00 ppm) kautta.
Esimerkki 6: P'-Morfolino(dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P-metyyli-esteri 1a tämän dimorfoliniumsuola 18,5 g (0,05 moolia) P'-Morfolino(dikloorimetyleeni)bis-fosfonihapon P'-etyyli-P,P-dimetyyliesteri (kts. esim. 4) 70 ml:ssa piperidiiniä sekoitetaan 20 min noin 100 *C:ssa ja seos haihdutetaan vakuumissa. Jäännös sekoitetaan vedettömään eetteriin ja sakka erotetaan suodattamalla ja pestään eetterillä sekä kuivataan vakiopainoon. Saanto on noin 20 g (80 % teoreett.) väritöntä, kiteistä P'-morfo-lino(dikloorimetyleeniJbisfosfonihapon P-metyyliesteri- dipiperidiniumsuolaa (31P-NMR (D20): δ 0,82 ppm (P), 9,70 ppm (P'), 2JPP * 15,4 Hz), jonka pitoisuus on > 97 % ja josta vastaava vapaa bisfosfonihappo (31P-NMR (CDC13):) voidaan vapauttaa happokäsittelyllä.
Mm. seuraavat symmetriset (dikloorimetyleeni)bisfosfo-nihappojen esteriamidit voidaan valmistaa analogisesti: P,P,P'-Trimetyyli-P'-(dietyyliamido)(dikloorimetyleeni)- 24 8 9 365 bisfosfonaatista (kts. esim. 4) P-metyyli-P'-(dietyyli-amido)(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (dimorfolinium suola, 31P-NMR (D20): 6 11,10 ppm (P), 12,76 ppm (P'), 2JPP -15,3 Hz).
P, P, P' -Trimetyyli-P' -(dibutyyliamido) (dikloorimetyleeni )-bisfosfonaatista (kts. esim. 4): P-metyyli-P'-(dibutyyliamido )(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (dinatriumsuola,
31P-NMR (D20): δ 11,16 ppm (P), 12,88 ppm (P'), 2JPP
16.2 Hz).
P, P, P'-Trimetyyli-P'-piperidino(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaatista (kts. esim. 4) P-metyyli-P'-pipe-ridino(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (dipiperidinium- suola, (31P-NMR (DjO): δ 10,90 (P), 10,41 (P‘), 2JPP = 15.3 Hz).
P,P,P'-Trietyyli-P'-(diallyyliamido)(dikloorimetyleeni)-bisfosfonaatista (kts. esim. 4) P-etyyli-P'-(diallyyli)-(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (dinatriumsuola, 31P-NMR (D20): δ 9,98 ppm (P), 12,48 ppm (P * ), 2JPP = 15,6 Hz).
P, P, P ' - Trimetyyli-P ' - ( fenyyliamido) (dikloorimetyleeni )-bisfosfonaatista (kts. esim. ) P-metyyli-P'-(fenyyliami-do)(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (dianiliniumsuola, 31P NMR (D20): δ 10,25 ppm (P), 6,60 ppm (P'), 2JPP * 17,3 Hz) P, P, P' -Trimetyyli-P' -( fenyyli-isopropyyliamido) (dikloorimetyleeni )bisfosfonaatista (kts. esim. ): P-metyyli-P' - ( fenyyli-isopropyyliamido) (dikloorimetyleeni )bisfosfo-naatti (bis(N-isopropyylianiliniumsuola), 31P-NMR (D20): δ 10,48 ppm (P), 6,74 ppm (P'), 2JPP = 17,3 Hz.
P'-Etyyli-P, P-dimetyyli-P'-(bentsyy1imetyyliamido)(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatista (kts. esim. 4) P-metyyli-P'-(bentsyylimetyyliamido)(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (dipiperidiniumsuola, 31P-NMR (D20): δ 10,86 ppm (P), 12,29
II
ppm (P ’ ), 2JPP = 15,4 Hz) .
25 59365 P, P,P'-Trimetyyli-P’-(butyyliamido)(dikloorimetyleeni)bis-fosfonaatista (kts. esim. ) P-metyyli-P'-(butyyliamido)( -dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (31P-NMR (D20): 6 8,15 ppm (P), 9,30 ppm (P'), 2JPP = 20,2 Hz).
P' - Etyyli-P-metyyli-P, P ' -bis(dietyyliamido) (dikloorimetyleeni )-bisfosfonaatista (vrt. esim. 1)P,P'-bis(dietyy-liamido)(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti (dinatriumsuola, 31P-NMR (D20): 13,94 ppm).
(Vaihtoehtoinen valmistus: kts. esim. 1).
Esimerkki 7 (Dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P'-isopropvvliesteri-P'-dietyyllamidl 1a tämän dinatriumsuola 7,4 g (0,02 moolia) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P'-isopropyyli-P,P-dimetyyliesteri-P'-dietyyliamidia (kts. esim. 4) liuotetaan 120 ml:aan vedetöntä CH3CN ja lisätään sekoittaen ja jäähdyttäen 5,5 ml (0,04 moolia) vedetöntä trietyyliamiinia sekä 20,3 ml (0,16 moolia) klooritrimetyy-lisilaania. Seosta sekoitetaan palauttaen 5 h ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 9,7 g (100 % teo-reett.) lähes väritöntä, öljymäistä (dikloorimetyleeni)bi-sfosfonihapon P' -isopropyyli-P,P-bis(trimetyylisilyyli)e-steri-P’-dietyyliamidia (31P-NMR (CDC13): 6 -8,92 ppm (P), 14.51 ppm (P'), 2JPP = 23,7 Hz).
Haihdutusjäännös sekoitetaan 15 min 100 ml:ssa vedetöntä metanolia ja seos haihdutetaan vakuumissa. Saanto on noin 6,1 g (90 % teoreett. ) lähes väritöntä, kiteistä (dikloorimetyleeni Jbisfosfonihapon P'-isopropyyliesteri-P'-dietyyliamidia (31P NMR (CDC13): δ 8,37 ppm (P), 15,42 ppm (P’ )» 2JPP = 23,0 Hz), jonka pitoisuus on > 97 % ja joka lipeäkäsittelyllä voidaan muuttaa vastaavaksi dinatrium- 26 5 9 365 suolaksi (31P-NMR (D20): 6 7,93 ppm (P), 21,89 ppm (P'), 2JPP - 15,7 Hz).
Mm. seuraavat epäsymmetriset (dikloorimetyleeni)bisfos-fonihapon esteriamidit voidaan valmistaa analogisesti: P ' -Etyyli-P,P-dimetyyli-P'-(bentsyylimetyyliamido)(dikloorimetyleeni )bisfosfonaatista P'-etyyli-P,P-bis(tri-metyylisilyyli) -P' - (bentsyylimetyyliamido) (dikloorimetyleeni )bisfosfonaatin kautta P'-etyyli-P'-(bentsyyliamido)(-dikloorimetyleeni)bisfosfonaatti, joka edelleen voidaan muuttaa vastaavaksi dinatriumsuolaksi (31P NMR (D20): 6 7,63 ppm (P), 23,86 ppm (P' ), 2JPP = 15,3 Hz).
Esimerkki 8 P. P-Bis(dietvvliamldo)-P, -metwli (dikloorimetyleeni )bisf-osfonlhappo 1a tämän tributwliammonioumsuola 7,66 g (0,02 moolia) P,P-bis(dietyyliamido)-P',P'-dimetyy-li(dikloorimetyleeni)bisfosfonaattia (kts esim. 1) ja 3,71 g (0,02 moolia) vedetöntä tributyyliamiinia liuotetaan 20 ml: aan vedetöntä kloroformia. Liuosta sekoitetaan palauttaen 4 h ja liuotin haihdutetaan vakuumisaa, jolloin saadaan noin 11,1 g (98% teor. ) P,P-bis(dietyyliamido)-P'-metyyli-(dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon metyylitributyyliam-
moniumsuolaa vaaleankeltaisena jähmeänä öljynä [31P NMR (CDClj): δ 27,88 ppm (P), 6,17 ppm (P' ), 2JPP = 17,2 Hz, 3JPP
= 10,2 Hz, 3JPH = 9,0 Hz] jonka pitoisuus on 95 % ja josta vastaava happo voidaan vapauttaa happokäsittelyllä.
li 27 8 9365
Esimerkki 9 (Dikloorimetvleeni )bisfosfonihapon P * -etwli-P-metvv-liesteri-P'-bentsyylimetvvliamidi ia tämän tributvvli-metyyliammoniumsuola 4,40 g (0,01 moolia) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P'-etyyli-P,P-dimetyyliesteri-P'-bentsyylimetyyliamidia (kts. esim. 4) liuotetaan 20 ml:aan vedetöntä kloroformia ja lisätään 1,85 g (0,01 moolia) tributyyliamiinia sekä sekoitetaan palauttaen 4 h (reaktion edistymistä seurataan NMR:llä) ja haihdutetaan vakuumissa. Saanto on noin 5,8 g (100 % teoreett. ) öljymäistä (dikloorimetyleeni)bisfo- sfonihapon P’-etyyli-P-metyyliesteri-P’-bentsyylime- tyyliamidin tributyylimetyyliammoniumsuolaa (31P NMR (CDClj): 6 4,94 ppm (P), 18,77 ppm (P’), 2JPP = 17,9 Hz), jonka pitoisuus on > 97 % ja joka happokäsittelyllä voidaan muuttaa vastaavaksi hapoksi.
Mm. seuraavat epäsymmetriset (dikloorimetyleeni)bis-fosfonihapon esteriamidit voidaan valmistaa analogisesti: P ' -Isopropyyli-P, P-dimetyyli-P' - (dietyyliamido) (dikloorimetyleeni )bisfosfonaatista (kts. esim. 4) P'-isopropyyli-P-metyyli-(dietyyliamido)(dikloorimetyleeni)bisfosfonaatin tributyylimetyyliammoniumsuola (vapaahappo, 31P-NMR (CDC13) : 6 8,53 ppm (P), 15,18 ppm (P'), 2JPP = 21,1 Hz).
Esimerkki 10: (Dikloorimetvleeni)bisfosfonihapon (mono)metvvliamidi ia tämän trinatriumsuola 1,68 g (0,005 moolia) metyleenibisfosfonihapon P'-etyyli-P,P-dimetyyliesteri-P'-bentsyylimetyyliamidia (kts. esim. 1) liuotetaan 16 ml:aan etikkahappoa ja lisätään 340 mg 10 %:sta Pd/C. Seos hydrataan huoneenlämpötilassa 2,5 h ja 28 89 365 katalyytti poistetaan suodattamalla. Suodokseen lisätään tuoretta katalyyttiä ja hydrataan 3 h. Lisätään vielä 340 mg tuoretta katalyyttiä ja 5 pisaraa vettä sekä hydrataan 18 h. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 0,75 g (60 % teoreett. ) mety- leenibisfosfonihapon P'-etyyli-P,P-dimetyyliesteri-P'-metyyliamidia (31P-NMR (CDC13): δ 24,73 ppm (P), 26,99 (P'), 2JPP = 5,5 Hz), jonka pitoisuus on > 90 %. Saatu haihdutus jäännös kloorataan (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P'-etyyli-P,P-dimetyyliesteri-P'-(mono)metyyliamidiksi (31P-NMR (CDClj): 10,75 ppm (P), 13,26 (P’>, 2JPP = 23,0 Hz) esimerkin 1 vaiheessa 2 esitetyn menetelmän mukaisesti, jonka jälkeen P,P,P'-esteriryhmät hydrolysoidaan (dikloorimetyleeni )bisfosfonihapon P, P, P' -tri( trimetyylisilyyli )es-teri-P'-(mono)metyyliamidin kautta (dikloorimetyleenibis-fosfonihapon (mono)metyyliamidiksi esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti. Käsittelemällä tuotteen asetoniliuos kolmella ekvivalentilla 5 N NaOH-liuosta saadaan vastaava trinatriumsuola värittömänä, kiteisenä tuotteena.
Esimerkki 11 (Kloorimetyleenl )bisfosfonihapon P1 -etvvll-P. P-dlmetwll-esteri-P' -bentswlimetwliamldi 2,0 g (0,005 moolia) dikloorimetyleenibisfosfonihapon P'-etyyli-P,P-dimetyyliesteri-P'-bentsyylimetyyliamidi (kts. esim. 4) 20 ml:ssa etanolia tiputetaan sekoittaen 0 °C:seen liuokseen, jossa on 2,4 g Na2S03 40 mlrssa vettä. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 40 min. (reaktion edistymistä seurataan NMRrllä). Reaktion päätyttyä seos uutetaan CHCl3:lla ja uute pestään vedellä, kuivataan (Na2S04) ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 1,5 g (80 % teoreett.) (kloorimetyleeniJbisfosfonihapon P'-
etyyli-P,P-dimetyyliesteri-P'-bentsyylimetyyliamidi (31P-NMR (CDC13): 6 17,51/17,20 ppm (P), 19,91/19,52 ppm (P'), 2JPP
= 6,7/10,5 Hz, diastereomeeripari) lähes värittömänä li 29 o 9 3 6 5 öljynä, jonka pitoisuus on > 90 %.
Mm. seuraavat symmetriset ja epäsymmetriset (kloorime-tyleeni)bisfosfonihapon esteriamidit voidaan valmistaa analogisesti: P, P-Trimetyyli-P ' - ( dietyy liamido ) ( dikloorimety leeni ) -bisfosfonaatista (kts. esim. 4) P,P,P'-trimetyyli-P'-(dietyyliamido)(kloorimetyleeni)bisfosfonaatti.
P, P, P'-Dimetyyli-P',P'-bis(dietyyliamido)(dikloorimety-leeni)bisfosfonaatista (kts. esim. 1) P,P-dimetyyli-P',P'-bis(dietyyliamido)(kloorimetyleeni)bisfosfonaatti.
Esimerkki 12: (Dikloorlmetvleeni)bisfosfonlhapon P,P'-bis(tert-butvvli-difenvvlisilvvli ) -P-metwliesteri-P1 -dibutwliamidi.
( Dikloorimetvleeni)bisfosfonlhapon P. P'-bis(tert-butvvli-difenvvlisllvvli)-P-trimetyylisilvvliesteri-P'-dibutyyli-amldi 1a (Dikloorimetvleeni)bisfosfonihapon P. P1-bis(tert-butyyli-difenvvlisilwll )-P' -dibutwliamidi 1,85 (0,005 moolia) (Dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P-metyyliesteri-P'-dibutyyliamidia (kts. esim. 6) ja 4,12 g (0,015 moolia) tert-butyylidifenyylisilyylikloridia 30 ml:ssa vedetöntä CH3CN sekoitetaan 3 h palauttaen ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Saanto on noin 4,0 g (100 % teoreett.) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P,P'-bis-(tert-butyylidifenyylisilyyli)-P-metyyliesteri-P'-dibutyyliamidia (31P-NMR (CDC13): δ 2,34/2,29 ppm (P), 5,20/4,61 ppm (P')/ 2JPP = 36,8/27,9 Hz, diastereomeeripari), jonka pitoisuus on > 85 %.
1,64 g (0,002 moolia) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P,P’-bis(tert-butyylidifenyylisilyyli)-P-metyyliesteri-P'- äo 39365 dibutyyliamidla liuotetaan 15 ml:aan vedetöntä CH3CN ja lisätään 240 mg (0,0029 moolia) klooritrimetyylisilaania sekä 330 mg (0,0022 moolia) Nai ja seosta sekoitetaan 1 h huoneenlämpötilassa sekä suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 1,7 g (95 % teoreett.) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P,P’-bis(tert-butyyli-difenyylisilyyli )-P-trimetyylisilyyliesteri-P'-dibutyyli-amidia (3lP-NMR (CDC13): 6 -7,17/-7,73 ppm (P)7,46/7,44 ppm 2Jpp = 28,9/31,3 Hz) ruskeankeltaisena, kiinteänä jäännöksenä, jonka pitoisuus on > 80 %.
Haihdutusjäännös sekoitetaan 15 min 10 ml:ssa vedetöntä CH30H ja liuos haihdutetaan vakuumissa. Jäännös sekoitetaan 20 ml:ssa vedetöntä eetteriä ja seos suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 1,2 g (95 % teoreett.) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon Ρ,Ρ'-bis-(tert-butyylidifenyylisilyyli)-P'-dibutyyliamidla (31P-NMR (CDC13): 6 0,27/-2,13 ppm (P), 8,45/7,37 ppm (P'), 2Jpp = 23,7/32,3 Hz, diastereomeeripari) vaaleankeltaisena, kiinteänä jäännöksenä, jonka pitoisuus on > 88 %.
Esimerkki 13: (Dibromometvleeni)bisfosfonihapon P-etvvliesteri-P.P1. P1-tris(dietwliamidi).
(Bromimetvleenl)blsfosfonihapon P-etvvliesteri-P.P1,P'-trls(dietwliamidi) 1a (Bromikloorimetvleeni)bisfosfonihapon_P-etvvliesteri- P.P1 . P'-tris(dietwllamldl)
Natriumhypobromiittiliuokseen, joka on valmistettu lisäämällä 8,4 g bromia 4,6 g:aan NaOH 50 ml:ssa vettä, lisätään sekoittaen 7,4 g (0,02 moolia) metyleenibisfosfonihapon P-etyyliesteri-P,P',P'-tris(dietyyliamidia), johon on lisätty 50 ml tolueenia ja 5,0 g bentsyylitrietyyliammoniumkloridia (kts. esim. 1) noin 10 min. kuluessa, jonka jälkeen li 3i 89365 sekoitetaan 24 h > 40 °C:ssa. Seos uutetaan CH2Cl2:lla ja uute pestään vedellä sekä kuivataan (Na2S04) ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 5,8 g (55 % teoreett.) (dibromimetyleeni)bisfosfonihapon P-etyyliesteri-P,P',P'-tris(dietyyliamidia) (31P-NMR (CDC13):6 16,95 ppm (P), 25,01 ppm (P'), 2Jpp = 16,6 Hz), jonka pitoisuus on > 90 %.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa P*-etyyli-P,P-dimetyyli-P' - (bentsyylimetyyliamido )metyleenibisfosfonaa-tista P'-etyyli-P,P-dimetyyli-P'-(bentsyylimetyyliamido)-(dibromimetyleeni)bisfosfonaattia (31P NMR (CDC13):6 11,95 ppm (P), 14,54 ppm (P ’ ), 2Jpp - 18,1 Hz).
4,9 g:aan (0,01 moolia) (dibromimetyleeni)bisfosfonihapon P'-etyyli-P,P-dimetyyliesteri-P'bentsyylimetyyliamidia (kts. ed. ) 70 ml:ssa abs. etanolia lisätään sekoittaen 0 °C:ssa 2,5 g SnCl2 x H20 100 ml:ssa vettä, jonka jälkeen sekoitetaan 15 min ja seos uutetaan CHCl3:lla. Uute kuivataan (Na2S04) ja suodatetaan ja suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 2,9 g (70 % teoreett.) (bromi-metyleeni )bisfosfonihaporf>' -etyyli-P, P-dimetyyliesteri-P' -bentsyylimetyyliamidia) (31P-NMR (CDC13): 6 17,29/17,21 ppm (P), 19,76/19,21 (P'), 2Jpp = 4,5/10,5 Hz, diastereomee-ripari), jonka pitoisuus on > 90 %.
Vastaavalla tavalla voidaan P-etyyli-Ρ,Ρ',P'-tris(dietyy-liamido)(dibromimetyleeni)bisfosfonaatista valmistaa P-etyyli-P,P',P'-tris(dietyyliamido)(bromimetyleeni)bis-fosfonaattia (31P NMR (CDC13): δ 22,79/21,87 ppm (P), 25,37/24,71 ppm (P'), 2Jpp = 2,7/10,1 Hz, diastereomeeri-pari).
4,5 g (0,01 moolia) (bromimetyleeni)bisfosfonihapon P-etyyliesteri-P,P',P'-tris(dietyyliamidia) sekoitetaan 50 ml:aan tolueenia, johon on lisätty 3,0 g bentsyylitri-etyyliammoniumkloridia. Seos lämmitetään 40-50 eC:seen ja lisätään 70 ml 10 %:sta NaOCl-liuosta. Seosta sekoitetaan 32 39365 tehokkaasti 24 h 40-50 eC:ssa jonka jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasia uutetaan 2 x 50 ml:11a tolueenia. Yhdistetyt tolueenifaasit pestään 2 x 10 ml:11a kyllästettyä NaCl-liuosta ja kuivataan (Na2S04) sekä suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan noin 3,4 g (70 % teoreett.) (bromikloorimetylee-ni)bisfosfonihapon P-etyyliesteri-P,P', P*-tris(dietyyli-amidia) (31P NMR (CDC13): 6 17,00/17,23 ppm (P), 25,72/25,32 ppm (P'), 2JPP = 19,2/18,1 Hz, diastereomeeripari).

Claims (2)

33 fc 9 3 65
1. Menetelmä uusien farmakologisesti käyttökelpoisten metyleenibisfosfonihapon esteri-amidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on \/w' Q1 ''V Qz/ N. ^w3 jossa kaavassa W1, W2, W3 ja W4 ovat toisistaan riippumatta ryhmä OR1 tai ryhmä NR2R3, jossa R1, Rz ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai suora tai haarautunut, mahdollisesti tyydyttymätön C^-Cg-alkyyli, mahdollisesti substituoitu, mahdollisesti tyydyttymätön C3-C10- sykloalkyyli, aryyli, aralkyyli, tai silyyli SiR3, tai ryhmät R2 ja R3 muodostavat viereisen typ-piatomin kanssa 3-10-jäsenisen tyydytetyn tai osittain tyydytetyn heterosyklisen renkaan, jossa typpiatomin lisäksi voi olla yksi tai kaksi heteroatomia ryhmästä N, O ja S, edellyttäen, että kaavassa I ainakin yksi ryhmistä W1, W2, W3 ja W4 on hydroksi ja ainakin yksi ryhmistä W1, W2, W3 ja W4 on aminoryhmä NR2R3, Q1 ja Q2 ovat toisistaan riippumatta vety, fluori, kloori, bromi tai jodi, mukaanlukien yhdisteiden stereoisomeerien, kuten geometristen isomeerien ja optisesti aktiivisten isomeerien, sekä näiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, · että a) yhdisteessä, jonka kaava on 34 8 9 3 6 5 0 w1 Q1 ./ W2 /C\ 1 Q2 N. w3 ^p\ 4 o ^ w4 jossa kaavassa Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja W1, W2, W3 ja W4 tarkoittavat samaa kuin edellä, paitsi hydroksia, hydrolysoidaan ainakin yksi esteriryhmä OR1 ja/tai aminoryhmä NR2R3 vapaaksi hydroksiryhmäksi, kaavan I mukaisen vajaa-amidi- tai vajaaesteriamidijohdannaisen valmistamiseksi, tai b) metyleenibisfosfonitetrahapossa tai sen vajaaesterissä, jonka kaava on
0. W1 \ρχ I ^W2 C I" q2 ^W3 ''V joka mahdollisesti on happokloridin muodossa, ja jossa Ql ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ryhmät W2-W4 tarkoittavat ryhmää OR1, jossa ainakin yksi ryhmistä R1 on vety, ja muut ryhmät R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, kun yhdisteessä I" on yksi hydroksiryhmä muutetaan ainakin yksi esteriryhmä OR1 amidiryhmäksi, ja kun yhdisteessä I" on enemmän kuin yksi hydroksiryhmä amidoidaan vapaa hydroksi-ryhmä sopivalla amiinilla NHR2R3 ja/tai muutetaan esteriryhmä amidiryhmäksi kaavan I mukaisen vajaa-amidi- tai vajaaesteriamidin valmistamiseksi, jossa on ainakin yksi hydroksiryhmä ja ainakin yksi aminoryhmä, tai li 35 89365 c) fosfonaatti, jonka kaava on
0 W1 , T u/ y-cqV-p \ . 2 IX saatetaan reagoimaan kaavaa X vastaavan aktivoidun fosfaatin tai vetyfosfonaatin kanssa w3 s? P-z X w4 / joissa kaavoissa Y on vety, hydroksi tai halogeeni tai muu lähtevä ryhmä, Z on vety, halogeeni, asyylioksi, sulfonyy-lioksi, alkoksi tai aryylioksi, ja Wx-W4 ja Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai saatetaan reagoimaan kaavaa X vastaavan fosfiitin kanssa, tai d) bisfosfoniittiyhdiste, jonka kaava on »' \ , 2 / 1)3 2 p-cqV-p 4 w / x w jossa kaavassa W1-W4 ja Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai vastaava vetyfosfonaattiyhdiste, hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai haluttaessa mono- tai dihalogenoidaan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q1 ja/tai Q2 ovat vety, kaavan 1 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q1 ja/tai Q2 ovat halogeeni, ja/tai mono- tai di-dehalogenoidaan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q1 ja/tai Q2 ovat halogeeni, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi jossa Q1 ja/tai Q2 ovat vety, ja/tai haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi esteröi-mällä, vaihtoesteröimällä, amidoimalla tai vaihtoamidoimal- 36 8 9 3 6 5 la, ja/tai haluttaessa muutetaan saatu vajaa-amidi- tai vajaaesteriamidihappo suolaksi tai saatu suola vapaaksi hapoksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P,P,P'-tris(diety- yliamidi) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P-isopropyyliesteri-P-dietyyliamidi (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon P,P-bis(dietyyliamidi) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon mono(dietyyliamidi) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon mono(fenyyli-N-metyy-liamidi) (dikloorimetyleeni)bisfosfonihapon mono(bentsyyliamidi) (dikloorimetyleeni )bisfosfonihaporP, P' -bis( dietyyliamidi ). l! 37 8 9 365
FI906296A 1990-12-20 1990-12-20 Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat FI89365C (fi)

Priority Applications (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI906296A FI89365C (fi) 1990-12-20 1990-12-20 Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
IL10033691A IL100336A (en) 1990-12-20 1991-12-11 History of methylenbysphosphonic acid preparation and pharmaceutical preparations containing them
IE439091A IE914390A1 (en) 1990-12-20 1991-12-17 Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
AT92901217T ATE171182T1 (de) 1990-12-20 1991-12-18 Neue methylenbisphosphonsaürederivate
SK630-93A SK63093A3 (en) 1990-12-20 1991-12-18 Novel methylenbisphosphonic acid derivatives
EP92901217A EP0570380B1 (en) 1990-12-20 1991-12-18 Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
DK92901217T DK0570380T3 (da) 1990-12-20 1991-12-18 Nye methylenbisphosphonsyrederivater
ES92901217T ES2121003T3 (es) 1990-12-20 1991-12-18 Nuevos derivados del acido metilenbisfosfonico.
PCT/FI1991/000396 WO1992011268A1 (en) 1990-12-20 1991-12-18 Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
CS931195A CZ119593A3 (en) 1990-12-20 1991-12-18 Novel derivatives of methylene-bisphosphonic acid
US08/078,155 US5442101A (en) 1990-12-20 1991-12-18 Methylenebisphosphonic acid derivatives
DE69130231T DE69130231T2 (de) 1990-12-20 1991-12-18 Neue methylenbisphosphonsaürederivate
CA002098734A CA2098734A1 (en) 1990-12-20 1991-12-18 Novel mrthylenebisphosphonic acid derivatives
KR1019930701879A KR930703336A (ko) 1990-12-20 1991-12-18 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체
NZ241039A NZ241039A (en) 1990-12-20 1991-12-18 Methylenebisphosphonic acid ester amide derivatives and pharmaceutical compositions
HU9301780A HUT64547A (en) 1990-12-20 1991-12-18 Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
PL91299980A PL169728B1 (pl) 1990-12-20 1991-12-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego PL PL
JP4502098A JPH06504770A (ja) 1990-12-20 1991-12-18 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体
AU90800/91A AU663268B2 (en) 1990-12-20 1991-12-18 Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
RU9393050805A RU2100364C1 (ru) 1990-12-20 1991-12-18 Производные амидов метиленбисфосфоновых кислот и способы их получения
ZA9110007A ZA9110007B (en) 1990-12-20 1991-12-19 Methylenebisphosphonic acid derivatives
CN91111881A CN1028866C (zh) 1990-12-20 1991-12-20 新型的亚甲基双膦酸衍生物的制备方法
TW081100320A TW203053B (fi) 1990-12-20 1991-12-31
NO932256A NO303121B1 (no) 1990-12-20 1993-06-18 AnalogifremgangsmÕte ved fremstilling av terapeutisk aktive metylenbisfosfonsyreamid- og esteramidderivater
EE9400299A EE02950B1 (et) 1990-12-20 1994-11-14 Metüleenbisfosfoonhappe esteramiidderivaadid, meetod nende valmistamiseks ja farmatseutiline kompositsioon

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI906296A FI89365C (fi) 1990-12-20 1990-12-20 Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
FI906296 1990-12-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI906296A0 FI906296A0 (fi) 1990-12-20
FI906296A FI906296A (fi) 1992-06-21
FI89365B FI89365B (fi) 1993-06-15
FI89365C true FI89365C (fi) 1993-09-27

Family

ID=8531621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI906296A FI89365C (fi) 1990-12-20 1990-12-20 Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5442101A (fi)
EP (1) EP0570380B1 (fi)
JP (1) JPH06504770A (fi)
KR (1) KR930703336A (fi)
CN (1) CN1028866C (fi)
AT (1) ATE171182T1 (fi)
AU (1) AU663268B2 (fi)
CA (1) CA2098734A1 (fi)
CZ (1) CZ119593A3 (fi)
DE (1) DE69130231T2 (fi)
DK (1) DK0570380T3 (fi)
EE (1) EE02950B1 (fi)
ES (1) ES2121003T3 (fi)
FI (1) FI89365C (fi)
HU (1) HUT64547A (fi)
IE (1) IE914390A1 (fi)
IL (1) IL100336A (fi)
NO (1) NO303121B1 (fi)
NZ (1) NZ241039A (fi)
PL (1) PL169728B1 (fi)
RU (1) RU2100364C1 (fi)
SK (1) SK63093A3 (fi)
TW (1) TW203053B (fi)
WO (1) WO1992011268A1 (fi)
ZA (1) ZA9110007B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE271058T1 (de) 1996-10-09 2004-07-15 Pharmasset Ltd Mycophenol bisphosponatverbindungen
EP1469003A3 (en) * 1996-10-09 2004-11-24 Pharmasset, Ltd. Tetraphosphonate bicyclic trisanhydrides
US20040181078A1 (en) * 1997-10-10 2004-09-16 Pharmasset, Ltd. Tetraphosphonate bicyclic trisanhydrides
FI104901B (fi) 1997-10-20 2000-04-28 Leiras Oy Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset
US5998390A (en) * 1998-09-28 1999-12-07 The Research Foundation Of State University Of New York Combination of bisphosphonate and tetracycline
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
JP2008535862A (ja) 2005-04-08 2008-09-04 キメリクス，インコーポレイテッド ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法
US20070003608A1 (en) * 2005-04-08 2007-01-04 Almond Merrick R Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
WO2009094190A2 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
WO2011011519A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
JP2013501056A (ja) 2009-08-03 2013-01-10 キメリクス，インコーポレイテッド ウイルス感染およびウイルス誘発腫瘍を治療する組成物および方法
DK2534150T3 (en) 2010-02-12 2017-06-12 Chimerix Inc METHODS OF TREATING VIRUS INFECTION
CN102190684A (zh) * 2010-03-15 2011-09-21 南通波锐生物医药有限公司 一种具有药物应用的含磷化合物及其制备和用途
US9278135B2 (en) 2010-04-26 2016-03-08 Chimerix Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
CN102453050B (zh) 2010-11-03 2015-01-07 成都云克药业有限责任公司 一种二膦酸化合物及其制备方法
US11457631B2 (en) * 2016-06-28 2022-10-04 Aequor, Inc. Antimicrobial compounds and methods of use
RU2630226C1 (ru) * 2016-12-20 2017-09-06 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тверской государственный университет" Новая ионная жидкость производная бис-(N,N-диметиламида) метилфосфоновой кислоты с высокими термическими свойствами

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4293505A (en) * 1967-04-06 1981-10-06 Randall David I Preparation of β-haloethylphosphonic acids and half esters thereof
US3524846A (en) * 1967-06-02 1970-08-18 Syntex Corp Process for the didealkylation of phosphonate esters
US3808265A (en) * 1971-03-26 1974-04-30 Gaf Corp Preparation of 2-haloethylphosphonic acid
IT1187828B (it) * 1985-05-24 1987-12-23 Gentili Ist Spa Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi
US5273969A (en) * 1988-08-29 1993-12-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method
US5212164A (en) * 1988-08-29 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
EP0356866A3 (en) * 1988-08-29 1991-03-27 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method
FI89366C (fi) * 1990-12-20 1993-09-27 Leiras Oy Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat

Also Published As

Publication number Publication date
DK0570380T3 (da) 1999-02-08
KR930703336A (ko) 1993-11-29
JPH06504770A (ja) 1994-06-02
DE69130231T2 (de) 1999-03-25
TW203053B (fi) 1993-04-01
NO932256D0 (no) 1993-06-18
CN1028866C (zh) 1995-06-14
ZA9110007B (en) 1992-09-30
HUT64547A (en) 1994-01-28
IL100336A0 (en) 1992-09-06
EE02950B1 (et) 1996-12-16
HU9301780D0 (en) 1993-09-28
EP0570380A1 (en) 1993-11-24
FI89365B (fi) 1993-06-15
WO1992011268A1 (en) 1992-07-09
PL169728B1 (pl) 1996-08-30
FI906296A0 (fi) 1990-12-20
IE914390A1 (en) 1992-07-01
ES2121003T3 (es) 1998-11-16
AU663268B2 (en) 1995-09-28
AU9080091A (en) 1992-07-22
IL100336A (en) 1998-07-15
US5442101A (en) 1995-08-15
SK63093A3 (en) 1993-12-08
NO303121B1 (no) 1998-06-02
FI906296A (fi) 1992-06-21
EP0570380B1 (en) 1998-09-16
DE69130231D1 (de) 1998-10-22
NO932256L (no) 1993-08-20
CN1062533A (zh) 1992-07-08
ATE171182T1 (de) 1998-10-15
RU2100364C1 (ru) 1997-12-27
NZ241039A (en) 1993-05-26
CZ119593A3 (en) 1994-02-16
CA2098734A1 (en) 1992-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89365C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
US5393748A (en) Methylenebisphosphonic acid derivatives
EP0563096B1 (en) Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
RU2074860C1 (ru) Производные метиленбисфосфоновой кислоты

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: LEIRAS OY

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: LEIRAS OY