PL169728B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego PL PL - Google Patents

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego o ogólnym wzorze 1 1 w którym W 1, W 2, W 3 , W4 niezaleznie oznaczaja grupe OR1 lub grupe NR2R3 , gdzie R 1, R2 i R3 niezaleznie oznaczaja atom wodoru albo prosty lub rozgaleziony, ewentualnie nienasycony C 1-C8-alkil. badz ewentualnie podstawiony, ewentualnie nienasycony C 3-C10-cykloalkil, aryl, aralkil, lub silil S1R3. wzglednie grupy R2 i R3 razem z sasiednim atomem azotu tworza 3 - 10-czl onowy nasycony, czesciowo nasycony lub aromatyczny pierscien heterocykliczny, który oprócz atomu azotu moze zawierac jeden lub dwa heteroatomy z grupy N, O , S, przy czym co najmniej jedna z grup W 1, W 2 , W 3 i W4 oznacza grupe hydroksylowa i co najmniej jedna z grup W 1 , W 2 , W 3 i W 4 oznacza grupe aminowa, NR R , Q1 i Q2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, w tym stereoizomerow, takich jak izomery geometryczne i izomery optycznie czynne, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli zwiazków znam ienny tym , ze w zwiazku o wzorze 2 w którym Q 1 1 Q 2 maja wyzej podane znaczenie, a W 1, W 2 , W3 i W 4 oznaczaja grupe O R 1 lub grupe NR2R3, gdzie R 1 m a wyzej podane znaczenie z wyjatkiem grupy hydroksylowej, a R 2 i R 3 maja wyzej podane znaczenie, hydrolizuje sie co najmniej jedna grupe O R 1 i/lub grupe aminowa N R R do wolnej grupy hydroksylowej i/lub wytworzona pochodna czesciowego amidu lub czesciowego estroamidu o wzorze 1, w razie potrzeby, przeprowadza sie w sol albo otrzymana sol przeprowadza sie w wolny kwas PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego, w szczególności nowych chlorowcopodstawionych amidów i estroamidów kwasu metylenobisfosfonowego. Związki te znajdują zastosowanie w środkach farmaceutycznych.

W kilku publikacjach ujawnione są kwasy metylenobisfosfonowe, ich sole i niektóre tetraestry. lecz jest tylko kilka ujawnień odpowiednich częściowych estrów. częściowych amidów i częściowych estro amidów.

Wytwarzanie tetraestrów kwasów metylenobisfosfonowych opisano w publikacjach: J. Am. Chem. Soc. 78, (1956) 4450; J. Chem. Soc (1959) 2272; J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 1876; J.Org Chem. 35. (1970) 3149; J. Org. Chem. 36, (1971) 3843, i Phosphorus, Sulfur and Silicon 42.(1989) 73.

W europejskim zgłoszeniu patentowym 356866 opisano estry i amido estry kwasu metylenobisfosfonowego, ewentualnie podstawione chlorowcem. stanowiące pochodne związków typu kwasu bisfosfonowego o długich nienasyconych łańcuchach (zawierających co najmniej 15 atomów węgla), które wykazują czynność hamowania biosyntezy cholesterolu.

W CA vol. 92 nr 7. 51765k wspomniano amid kwasu P,P-metylenobis(N-metylofosfonowego). nie podającjednak danych fizykochemicznych ani sposobu wytwarzania a tylko sugerując działanie tego związku jako regulatora odwracalnego utleniania hemoglobiny tak. że nie jest jasne, czy działanie to można uznać za działanie farmakologiczne.

Obecnie odkryto, ze nowe częściowe amidy i częściowe estro amidy kwasów metylenobisfosfonowych i ich sole w wielu przypadkach wykazują bardziej korzystne właściwości niż odpowiadające kwasy i sole bisfosfonowe z powodu ich lepszej kinetyki i dostępności, i ich zdolności uczestniczenia jako związki tworzące kompleksy w procesie regulacji metabolizmu w organizmie.

Nadają się one dobrze do leczenia zaburzeń związanych z metabolizmem wapnia i innych metali, zwłaszcza metali dwuwartościowych. Mogą być one stosowane zarówno w leczeniu chorób układu szkieletowego, zwłaszcza zaburzeń tworzenia i resorpcji kości, takich jak osteoporoza i choroba Pageta, jak i w leczeniu chorób tkanek miękkich, takich jak zaburzenia osadzania i mineralizacji oraz zaburzenia tworzenia kości.

Z drugiej strony, jako analogi pirofosforanów, nowe podstawione pochodne kwasu metylenobisfosfonowego nadają się również do leczenia zaburzeń funkcji (piro)fosforanowych w organizmie, w tym tych funkcji, w których aktywna lecz podatna na zakłócenia lub nieprawidłowo działająca część organiczna jest przyłączona do (piro)fosforanu lub działa jako kompleks metalu lub przy połączeniu wymienionych przypadków.

Nowe bisfosfoniany regulują poprzez mechanizm bezpośredni albo pośredni jakość i poziom kationów i/lub związków pirofosforanowych obecnych w postaci wolnej w płynach ustrojowych jak również związanych, aktywnych w tkankach i uwalnianych z tkanek. Są one zatem zdolne do regulowania metabolizmu, wzrostu i destrukcji komórek. W konsekwencji mają

169 728 zastosowanie do leczenia na przykład raka kości i jego przerzutów, zwapnień ektopowych, kamicy moczowej, artretyzmu reumatoidalnego, infekcji kości i degradacji kości.

Typowe dla nowych podstawionych metylenobisfosfomanów jest selektywne pożądane i kontrolowane działanie, zapewniające lepszy indeks terapeutyczny.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne kwasu metylenobisfosfonowego o ogólnym wzorze 1 \7 w którym W', W2 W^J i W’ niezależnie oznaczają grupę OR lub grupę NR²R³, gdzie Rr2 i r3 niezależnie oznaczają atom wodoru albo prosty lub rozgałęziony, ewentualnie nienasycony Ci-Cs-alkil, bądź ewentualnie podstawiony, ewentualnie nienasycony C3-Cio-cykloalkil, aryl, aralkil, lub silil S-R3, względnie grupy r2 - r3 razem z sąsiednim atome azotu tworzą 3 10-acłonowy nasycony, częściowo nasycony lub aromatyczny pierścień heterocykliczny, który oprócz atomu azotu może zawierać jeden lub dwa heteroatomy z grupy N, O i S, przy czym co najmniej jedna zjgrup W', W2, W3 i W’ oznacza grupę hydroksylową i co najmniej jedna z grup W¹, W2, w3 i W oznacza grupę aminową NR2R, q' i Q2 niezależnie oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lubjodu, w tym stereoizomery, takiejak izomery geometryczne i izomery optycznie czynne, a także farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków.

Alkil, alkenyl 1 alkinyl jako grupy r', r2 i r3 zawierają niezależnie odpowiednio od - do 8, względnie od 2 do 22 atomów węgla, korzystnie 1 do 7, względnie 2 do 7 atomów węgla, korzystnie 1 do 4, względnie 2 do 4 atomów węgla.

Cykloalkil lub cykloalkenyl jako grupa R‘, r2 i r3 zawiera od 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 6 atomów węgla, - może być niepodstawiony lub podstawiony na przykład niższym C^-akilem. Korzystnie jest to cyklopropyl, -butyl, -jo^ntyl lub -heksyl lub odpowiadająca grupa cykloalkenylowa.

Aryl lub aralkil jako grupa R- r2 i r3 oznacza ewentualnie niższy C--C^alkU, niższy alkoksyl lub podstawiony chlorowcem monocykliczny aryl lub aralkil, taki jak fenyl lub benzyl, jednakże korzystnie niepodstawiony fenyl lub benzyl. Atomem chlorowca jest atom chloru, bromu, fluoru lubjodu.

W grupie sililowej S-R3 grupą R jest nizszy alkil zawierający od - do 4 atomów C, a zwłaszcza metyl, etyl, izopropyl, butyl, t-butyl, albo jest to fenyl lub R-podstawiony fenyl, przy czym możliwe są różne połączenia niższych grup alkilowych i fenylowych, takiejak dimetylo t-butylo, metylo diizopropylo, dimetylo fenylo, dietylo fenylo, metylo t-butylo fenylo, diizopropylo^2,6--^u^(^t^^l^fenylo).

Gdy r2 i R3 razem z atomem azotu tworzą pierścień heterocykliczny albo nasycony, jest to typowo na przykład morfolinyl, tiomorfolinyl, piperydynyl, piperazynyl, azetydynyl, azyrydynyl, pirolidynyl, albo częściowo uwodorniony pierścień aromatyczny, na przykład pirolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, tiazolil, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyl lub azepinyl. Grupa ta moŻe być korzystnie podstawiona jak wspomniano powyŻej dla cykloalkilu, lecz jednakże korzystnie jest niepodstawiona, jak pirolidynyl, morfolinyl lub piperazynyl.

Korzystnie oba podstawniki Q- q2 oznaczają atom chloru.

Solami związków o wzorze - są zwłaszcza ich sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie zasadami, takiejak sole metali, na przykład sole metali alkalicznych, zwłaszcza sole litu, sodu i potasu, sole metali ziem alkalicznych, takiejak sole wapnia lub magnezu, sole miedzi, glinu lub

169 728 cynku, jak również sole amoniowe z amoniakiem lub z aminami pierwszorzędowymi, drugorzędowymi lub trzeciorzędowymi, zarówno alifatycznymi i alicyklicznymi, jak również aminami aromatycznymi oraz czwartorzędowe sole amoniowe, takie jak halogenki, siarczany i wodorotlenki, sole z aminoalkoholami, takimi jak etanol-, dietanol- i trietanoloaminy, tri(hydroksymetylo)aminometan, 1- i 2-metylo i 1,1-, 1,2- i 2,2--iimetyloaminoetanole, N-mono i N,N-dialkiloammoetanole, N-(hydroksymetylo-1 etydol-NÓN-etaimidaminy, jak również amino podstawione etery koronowe i kryptandy, i heterocykliczne sole amoniowe, takie jak sole azetydyniowe, pirohdyniowe, piperydyniowe, piperazyniowe, morfolimowe, piroliowe, imidazolilowe, pirydyniowe, pirymidymowe, chinolimowe, itd

Przykładami korzystnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są

P,P,P’-trll(dIetyloamld) kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego, ester P-monoizopropylowy P-mono(dietyloamid) kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego,

P,P-Ji:s((^iiet^^l^^imid) kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego, mono(dietyloamid) kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego, mono(tcnylo-N-m^nt^yoamid) kwasu (dichlorometyleno) bisfosfonowego, mono(benzyloamid) kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego i kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku, polega na tym, ze w związku o wzorze

W¹

/ ^x 4 O W w którym Q' i Q² mają wyżej podane znaczenie a W¹, W², W³ i W⁴ oznaczają grupę OR¹ lub grupę nR²r3, gdzie R1 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy hydroksylowej, a r2 i R^rmają wyżej podane znaczenie, hydrolizuje się co najmniej jedną grupę OR1 i/lub grupę aminową nR²r3 do wolnej grupy hydroksylowej i/lub wytworzoną pochodną częściowego amidu lub częściowego estro amidu o wzorze 1, w razie potrzeby przeprowadza się w sól albo otrzymaną sól przeprowadza się w wolny kwas.

Tak więc związki o wzorze 1 wytwarza się przez selektywną hydrolizę grup estrowych lub amidowych związków tetra(amidoestrowych) o wzorze 2 Jako związek wyjściowy stosuje się zatem związek, w którym Q' i Q2mają wyżej podane znaczenie oraz grupy W'' doW mają wyżej podane znaczenie jak we wzorze 1, z wyjątkiem grupy hydroksylowej, przy czym co najmniej jedna z grupy W¹ do W¹ jest grupą aminową NR R , i co najmniej jedną z grup estrowych lub amidowych zawartych w związku hydrolizuje się do wolnej grupy hydroksylowej albo kilku takich grup, tak ze co najmniej jedna grupa amidowa pozostaje.

Postęp hydrolizy można śledzić na przykład chromatograficznie lub za pomocą spektroskopii 3‘p^^JMR. Reakcję można przerwać gdy stężenie żądanego częściowego (estro)amidu osiągnie najwyższą wartość, a produkt można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej albo jako wolny kwas albo jako sól przez wytrącenie, ekstrakcję lub chromatograficznie, zaś sól można przeprowadzić w wolny kwas albo wolny kwas przeprowadzić w jego sól.

Tetra(estro)amidy i odpowiednie tetrakwasy stosowane jako związki wyjściowe w sposobie według wynalazku można otrzymać sposobami znanymi z literatury przez skonstruowanie

169 728 struktury P-C-P z jej części, na przykład przy zastosowaniu reakcji Michaelisa-Beckera, Michaelisa-Arbuzova lub reakcji karboanionu

Biorąc pod uwagę wytworzenie pożądanych częściowych estrów, otrzymane tetraestry można w razie potrzeby przeprowadzić w inne odpowiednie tetraestry drogą reakcji wymiany. W reakcjach tych grupy W¹ do W⁴ można przekształcić bezpośrednio lub poprzez odpowiedni fosfonochlorek, albo stosując inne znane sposoby.

W miejsce atomów wodoru przy atomie węgla między atomami fosforu w bisfosfonianach, również w postaci tetiaa'<ea^tro)tnmi^lów, można wprowadzić atom(y) chlorowca, przy czym reakcja korzystnie przebiega z udziałem podchlorynu, podbrominu lub podjodynu. Mogą być również brane pod uwagę znane reakcje chlorowcowania, takie jak reakcje karboanionów bisfosfonowych otrzymanych za pomocą mocnej zasady z wolnymi chlorowcami albo chlorowcowania N-chloiOW'coaminami i innymi aktywnymi halogenkami lub związkami wielochlorowcowymi.

Podstawniki chlorowcowe przy węglu można również wprowadzić do struktury bisfosfoO

7 manu jako chlorowcowany monofosfonian o wzorze 3 Y-CQ Q-P

W¹ przy czym Q* i/lub Q² oznaczają atom chlorowca. Atom chlorowca przy węglu w strukturze można również wymienić na wodór, często przez odchlorowcowanie nukleofilowe, albo na inny atom chlorowca drogą znanych reakcji. Drogą wspomnianych powyżej reakcji chlorowcowania i wymiany stopniowo można również otrzymać mieszane związki chlorowcowe (patrz Phosphorus and Sulfur, 37 (1988) 1).

Optycznie czynne częściowe amidy i częściowe estro amidy najlepiej wytwarza się stosując przy wytwarzaniu wyżej wymienionych związków wyjściowych, związków pośrednich i produktów końcowych, albo w reakcjach wymiany znane związki optycznie czynne, takiejak optycznie czynne alkohole.

Właściwości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zbadano w poniższych układach testowych.

Najpierw oznaczono właściwości fizykochemiczne badanych związków w odniesieniu do ich czynności hamującej resporpcję kości stymulowaną hormonem przytarczycznym. (Reynolds and Dingle (Calc. Tiss. Res. 1970; 4: 339).

Tabela

Czynność antyresorpcyjna

Związek	Hamowanie resorpcji (%) przy 100 pm
Clodronate	43
Mono(dietyloamid) kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego	43
P,P’-blstdletyloamld)kwasu(dichlorometyleno)blsfosfonowego	38
Tris(dietyloamid) kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego	44
Ester P-monoizopropylowy P-mono(dietyloamidu) kwasu
(dichlorometylenobisfosfonowego)	44

Z tabeli widoczne jest doskonałe działanie względne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jeśli się weźmie pod uwagę, że wiążą się one tylko w ograniczonym stopniu z hydroksyapatytem i częściowo hamują wzrost kryształu. Zapewniają one lepszy indeks terapeutyczny, wykazując mniej działań ubocznych.

Częściowe amidy lub częściowe estro amidy podstawionych kwasów bisfosfonowych o wzorze 1 można stosować jako środki farmaceutyczne jako takie lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, takich jak sole z metalami alkalicznymi lub sole amoniowe. Takie sole można wytworzyć przez reakcję (estro) amido kwasów z odpowiednimi zasadami nieorganicz169 728 nymi lub organicznymi. Zależnie od warunków reakcji, sole amidów lub estro amidów można wytworzyć również bezpośrednio w wyżej wspomnianych reakcjach.

Nowe związki o wzorze 1 można podawać dojelitowo lub pozajelitowo Można stosować wszystkie znane postacie do podawania, takie jak tabletki, kapsułki, granulki, syropy, roztwory, implanty i zawiesiny. Można również stosować wszystkie środki pomocnicze do wytwarzania, rozpuszczania i podawania preparatów, jak również stabilizatory, środki regulujące lepkość i dyspergujące oraz bufory.

Do takich środków pomocniczych należą między innymi bufory winianowe i cytrymanowe, alkohole, EDTA i inne nietoksyczne środki kompleksujące, stałe i ciekłe polimery i inne sterylne podłoża, skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, kwasy krzemowe, kwasy tłuszczowe, żelatyna, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tłuszczowe zwierzęce i roślinne oraz w razie potrzeby środki zapachowe i słodzące.

Dawkowanie zależy od kilku czynników, na przykład od sposobu podawania, osobnika, wieku i indywidualnego stanu Dawka dzienna wynosi około 1 do 1000 mg, zwykle 10 - 200 mg na osobę i można ją podawać jako dawkę pojedynczą lub podzieloną na kilka dawek.

W celu zastosowania medycznego można wytworzyć również preparaty do podawania domięśniowego lub pozajelitowego, na przykład koncentrat do infuzji, przy czym jako adjuwanty można stosować na przykład sterylną wodę, bufor fosforanowy, NaCl, NaOH lub HCl lub inne znane adjuwanty farmaceutyczne odpowiednie do tego celu.

Związki o wzorze 1 w formie amido kwasu lub estro kwasu są cieczami lub substancjami woskowatymi, zwykle rozpuszczalnymi w rozpuszczalnikach organicznych i w niektórych przypadkach w wodzie. Ich sole są substancjami stałymi, krystalicznymi i typowo proszkowymi, które zwykle rozpuszczają się dobrze w wodzie, w niektórych przypadkach w rozpuszczalnikach organicznych, ale tylko niektóre rodzaje struktur są źle rozpuszczalne we wszystkich rozpuszczalnikach. Związki są bardzo trwale, również w roztworach obojętnych w temperaturze pokojowej

Struktura związków może być łatwo zweryfikowana za pomocą spektroskopii ’H-, ^bC- i ³¹P-NMR i spektrometru masowej FAB lub po sililowaniu za pomocą spektroskopu masowej EI. Do oznaczania stężenia i zanieczyszczeń bardzo odpowiednia jest spektroskopia ^3IP-NMR. Dla związków polarnych może być stosowana również HPLC jonowymienna i eksluzyjna, a dla tetra(estro)amidów i odpowiadających pochodnych sililowanych chromatografia gazowo-cieczowa i chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią masową. Sód i inne metale w związkach, jak również ewentualną zawartość wody krystalicznej oznaczano oddzielnie.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania go w jakikolwiek sposób, przy czym przykłady I - III ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych.

Przykład I. Wytwarzanie PMacan^_vllom^^t_vlmimidu estru P’-etylowo łYP-dimetylowego kwasu (chlorometylenoj-bisfosfonowego.

2,0 g (0,005 mola) P^be nzylbmetykamidu estru P'-etylowo P,P-d ime-ydowego kwao u dichlorometylenobitfosfonowego (patrz przykład VII) w 20 ml etanolu wkroplono w 0°C do roztworu zawierającego 2,4 g Ni2SO3 w 40 ml wody. Po dodaniu mieszaninę mieszano przez 40 minut (postęp reakcji śledzono za pomocą NMR). Po zakończeniu reakcji mieszaninę ekstrahowano CHCh i przemyto ekstrakt wodą, wysuszono (Na2SO4) oraz odsączono. Przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując około 1,5 g (80% wydajności teoretycznej) P^benzylome^^loamidu estru P’-etylowo P,P-dimetylowego kwasu (chloroperyleno)bitfotfdnoweoo (³¹PNMR (CDCla): δ 17,51/17,20 ppm (P), 19,91/19,52 ppm (P’), J = 6,7/10,5 Hz, para c.iia,stereolzυmerów) w postaci prawie bezbarwnego oleju o stężeniu >90%.

W analogiczny sposób wytworzono następujące symetryczne 1 niesymetryczne estro amidy kwasu (chlurometglenu)bisfosfonowego)·

Z P’--dletyloamidue estru P,P,P’-lrimetylowego kwasu (dichlurumeryleno)bltfosfonowego (patrz przykład VII) wytworzono P’--dletyloapid) estru P,P,P’-lπmetylowegd kwasu (chlorumetyleno-blsfosfonowego.

Z P’,P’-estru P,P-dlmetyluwegu kwasu (dichloromeryleno)btsUosfonowego (patrz przykład III) wytworzono e’,P’-bistdletyloamid) estru P,P-dimetylowego kwasu (chluruperylenoebitfotfunowegu.

169 728

Przykład II. Wytwarzanie P’-Dibutyloamidu estru P.PMbs(tei7tbutylodifenylosiliIowo) P-metylowego kwasu (dichlorometyleno^isfosfonowego.

P’-Dibutyloamidu estru P.P’-bls((yrt-bbtyloOlfennlos(illowo) P-trimetylosililowego kwasu (dichlorometyleno^isfosfonowego i

P’-biiu^u^;^ⁱk)amidu estru P.P’-bls((erttbbtylodlfeenlos(illowego) kwasu (dichlorom^fc:tyk‘no^isfosfonowogo.

1,85 g (0,005 mola) P’-dibutyloumidu astru P-meuylowego kwasu (dichloromelylenojbisfosfonowego (patrz przykład V) i 4.12 g (0.015 mola) chlorku tert-butylodifenylos(lllowego w 30 ml bezwodnego CH3CN mieszano przez 3 godziny ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Wydajność P’-dlbutyloamidu estru P,P’bi((tort-OutylodifenylosΠllowo) P-me-yllsweao kwasu (dichlorowetylono)bi(fosfonoweao wyniosła około 4.0 g (100% wydajności teoretycznej) (^3IP-NMR (CDCI3): δ 2,34/2,29 ppm (P), 5,20/4.61 ppm (P’), ²Jp> = 36.8/27.9 Hz. para diastereomerów) o stężeniu >85%.

1,64 g (0,002 mola) P’-dibutyloamidu estru P.P’Ouis(berl-butydodifonydosilllovsΌ)PO-p^etyo lowego kwasu (dlchlorometylono)Ul(fo(fonowogo rozpuszczono w 15 ml bezwodnego CH3CN i dodano 240 mg 50,0029 moll) chloro-πmeIylosllanu orna. 530 mg 50,0022 mok) Nal 1 mieszano mieszaninę przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej 1 odsączono. Przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując około 1.7 g (95% wydajności teoretycznej) U’-dibutyloamldu estru P,P’Uis)ioyl-butylodlff nydosiiilowO) UorlIPe-yloslillowego kwasu (dichloromotyleno^śsfosfonowego (^P-NMR (CDCI3): δ-7,17/-7,73 ppm (P), 7.46/7.44 ppm (P’), J = 28.9/31,3 Mz) w postaci brązowożółtej pozostałości stałej o stężeniu > 80%.

Pozostałość po odparowaniu mieszano przez 15 minut w 10 ml bezwodnego CH3OH 1 odparowano roztwór pod próżnią. Pozostałość mieszano w 20 ml bezwodnego eteru i mieszaninę odsączono. Przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując około 1,2 g (95% wydajności teoretycznej) P’-dibutyloamidu estru P,P’-bis((e-tt0btylo0lffnylosllilowogo) kwasu (dlchlorowotylono)bisfosfonowego(³lU-NMR (CDCI3): δ0,27/-2.13 ppm (P 8,45/7.37 ppm (P’), jpp = 23,7/32,3 Hz, para dlastoreowerów) w postaci jasno-zółtoj pozostałości stałej o stężeniu > 88%.

Przykład III. Wytwarzanie P.P’.P’--yls(die-yloamldu) estru P-e-yłowego kwasu (dlUromowotylono)blsfosfonowogo.

P,P’,P’-trls(die-yloamldu) estru P-e-ylowoao kwasu (Urowometylono)Ul(fo(fonowego 1

P.P^trisjdiotyloamid) estru P-e-\dowego kwasu (byowochloyometylono)bi(fo(fonowogo.

Do roztworu podbrominu sodu. otrzymanego przez dodanie 8,4 g bromu do 4.6 NaOH w 50 ml wody, dodano mieszając w ciągu około 10 minut 7,4 g (0.02 mola) P,P’.P’-tris(dietyloamid) ostru P-e-ydowego kwasu wotylenobisfo(fonoweao. do którego dodano 50 ml toluenu i 5,0 g chlorku bonzylotyiotyloamomowego (patrz przykład I), po czym kontynuowano mieszaniprzez 24 godziny w temperaturze >40°C. Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2. a ekstrakt przemyto wodą i wysuszono (Na2SOą) oraz odsączono. Przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując około 5,8 g (55% wydajności toorotycznoj) P.PkPOnssdie-yłoamid) ostru P-e-ydowego kwasu (dlUromowotyleno)Ulsfosfonoweao (^P-NMR (CDCI3): δ 16,95 ppm (P). 25,01 ppm (P’). ²Jp> = 16.6 Hz) o stężeniu >90%.

W analogiczny sposób z P’-(benzylometyloawidu) ostru P’-e-ylowo P^-dmetylowego kwasu wetylenoUlsfosfonowogo wytworzono P’-(benzyłometykamM) ostru P’-e-yłowo P,Pdim-tylowogo kwasu dibromometylenobisfosfonowogo (^P-NMR (CDCI3): δ 11.95 ppm (P), 14,54 ppm (F), ²Jp»= 18,1 Hz).

Do 4.9 g (0.01 mola) P’-(benzy lometyloamidu) ostru P’-o-ylowo P,P-dimot.ydowogo kwasu (diUromowotylono)bisfosfonowoao (patrz powyżej) w 70 ml absolutnego etanolu dodano mieszając w 0°C 2,5 SnCl2 x H2O w 100 ml wody, po czym kontynuowano wioszanio przez 15 minut i ekstrahowano mieszaninę CHCI3. Ekstrakt wysuszono (Na2SO4) i odsączono, a przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując 2,9 g (70% wydajności teoretycznej) P’--benzylowotyloamidu) ostru P’^^-)^1<^5wo P.P-dlmei.ydoweao kwasu (byowowetyleno)bisfo(fonowoao (^P-NMR (CDCI3)· δ 17,29/17.21 ppm (P), 19,76/19.21 ppw(P’). ²Jp> = 4,5/10.5 Hz, para diastereomorów) o stężeniu >>90%?.

-69 728

W analogiczny sposób z P,P’,P’Cπs(dletyloaπ^ldu) estru P’-ctylowego kwasu (dibromometyleno)bisfosfonowego wytworzono P,P’,P’-ttls(dletyloamid) estru P’-etylowegρ kwasu (bromometyleno)bisfodfonowego (^3IP-NMR (CDCI3): δ 22,79/21,87 ppm (P), 25,37/24,71 ppm (P’), 2jpp = 2,7/10,1 Hz, para diastereomerów).

4,5 g (0011 n^ok)) P,P ’ ,P ’ -tris(dietyloamidu) estru P-etylowego kwasu (bromomelyteno)blsfosfonowego zmieszano z 50 ml toluenu, do którego dodano 3,0 g chlorku benzylotrietyloamoniowego. Mieszaninę ogrzano do 40 - 50°C i dodano 70 ml 10% roztworu NaCl. Mieszaninę intensywnie mieszano przez 24 godziny w 40 - 50°C, po czym oddzielono fazę organiczną i ekstrahowano fazę wodną 2 x 50 ml toluenu. Połączone fazy toluenowe przemyto 2 x 10 ml nasyconego roztworu NaCl i wysuszono (Na2SO4) i odsączono. Przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując około 3,4 g (70% wydajności teoretycznej) P^kPMri^dietyloamidu) estru P-etylowego kwasu (bromochlorometyleno)bisfosfonowego RP-NMR (CDCI3): δ 17,00/17,23 ppm (P), 25,72/25,32 ppm (P’), ²Jpp = 19,2/18,1 Hz, para diastereomerów).

Przykład IV. Wytwarzanie P’,P’Cbli^(chetyd(κπnldu) kwasu (dichlorometydencObssfosfonowego i jego soli disodowej.

A. Wytwarzamewyjśe )owe P,P-di met-domego estrg k waru bis (di-bihjamtdu) kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego.

Etap 1. Wytwarzanie estru d,d-dikletylowego kwasu pl,pl-bls(dletyloαmldu)metylenobisfosfenowego.

Do roztworu LDA (soli litowej dllzopropyloemldu) w mieszaninie THF-heksan, zawierającego 0,10 mola LDA, dodano mieszając w atmosferze N2 1 w temperaturze -75 -78°C 10,31 g (0,05 mola) bis(dietylpamldu) kwasu metylofosfpnowego RP-NMR (CDCI3): 8 34,63 ppm) (otrzymanego z dichlorku kwasu metenofosfonowego 1 dietyloaminy) w 20 ml bezwodnego THF. Po dodaniu mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym dodano 7,22 g (0,05 mola) estru almetdlowego kwasu chlprofo(fonpwego w 10 ml bezwodnego THF i kontynuowano mieszanie przez dodatkowe 15 minut w temperaturze -75 - 78°C. Temperaturę mieszaniny podniesiono do około -50°C 1 ustalono pH na około 5 -6 za pomocą 5N HC1. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i oddestylowano rozpuszczalniki pod próżnią. Pozostałość ekstrahowano 3 x 70 ml CHCI3, a połączone ekstrakty przemyto —0%o roztworem NaHCCb i wodą oraz wysuszono (MgSO4) 1 odsączono. Przesącz zatężono pod próżnią, otrzymując około 15,7 g (100% wydajności teoretycznej) estru P,P-dimetylowego kwasu P’,P’-bls(dletyloymldo)metdlenoblsfosfonowego w postaci jasno żółtego oleju RP-NMR (CDCI3): δ 25,43 ppm (P), 25,51 ppm (P’), 2jpp = 4,5 Hz) o stężeniu 98%.

W analogiczny sposób wytworzono między innymi następujące symetryczne 1 niesymetryczne estro amidy kwasu metylenobisfosfonowego:

Z (dietyloamido) metdlofosfonlanu metylu jP-NMR (CDCI3): δ 34,56 pm)) ichhr^^ft;)sfomanu dimetylu:

pl-Cdietyloamiao) metylenobKfosfoman P,P,pl-ttimetylu (^3IP-NMR (CDCI3): δ 23,89 ppm (P), 25,11 ppm (P’) 2jpp = 5,4 Hz).

Z (aietdloamlao) metdlpfosfonlαnu metylu i aletylpamldo chlorofosfonianu etylu (^3ΓΡNMR (CDCI3): 816,51 ppm):

P,P’-bls(dietyloamlao) metylenobisfosfoman P’-etydowo P-metylowy Rp-NMR (CDCb): δ 26,69/26,66 ppm (F’), 24,78/24/91 ppm (P), 2jee = 7,7/1,9 Hz).

Z (aietyloamldo) metdlofo(fonianu izopropylu (r-NMR (CDCI3): δ 27,67 ppm) i chlorofosfonianu dimetylu:

P’-Cdietylamiao) metylenobisfosfoman P,P-dimetylowo P’-izopropylowy Rp-NMR (CDCI3): δ 22,10 ppm (P), 24,38 ppm (P) ²Jpp = 5,8 Hz).

Z metylofosfonianu dimetylu i morfolinochlorofosfonianu etylu (³¹P-NMR (CDCI3): δ 14,16 ppm): P’-morffPmometylenobl(fosfonlan P,P-dimetylowo pl-etylowy Rp-NMR (CDCb): δ 21,43 ppm (P), 23,39 (P), 2jee = 3,4 Hz).

Z (albutyloamido) metdlofosfomanu metylu (^P-NIMR (CDCI3): 8 35,94 ppm) i aimetylochlorofosfonianu P,P,P’-tπmetdlu: P’(dlbutyloamldoU metylenobisfosfoman F^J,P,pl-t.rlmetyls RP-NMR (CDCb): δ 24,11 ppm (P), 25,30 ppm (P’), 2jpe = 6,1 Hz).

169 728

Z metylofosfomanu dimetylu i khoktyloanodoj-chlotOfostonianu etylu ( P-NMR (CDCI3): δ 17,23 ppm): P’-(dioktyloamido) metylenobisfosfonian f^-dyIowo P.P-dimetylowy (³¹P-NMR (CDCI3)· δ 23,70 ppm (P), 24.39 ppm (P’), ²Jpp = 6.4 Hz).

Z bis(dietyloamido)fosfomanu metylu (³¹ P-NMR (CDCI3) δ 34.63 ppm) 1 (dietyloamido)chlorofosfomanu etylu (³¹ P-NMR (CDCI3): δ 16,51 ppm): P,P’,P’--ris(dietyloamido) metylenobisfosfonian P-etylu, (3'P-NMR (CDCI3): δ 27,13 ppm (P), 27,35 ppm (P’), Jpp = 3.9 Hz).

Z metylofosfomanu dimetylu i (btnzyloamldo)-metylenofosfonianu etylu ( P-NMR (CDCI3): δ 17,69 ppm): P^-benzylometyloamido) mtt^l^^i^obi^^os^oman Ρ’’--1\·Ίο'λ·ό P,P-dimetylowy, (³¹P-NMR (CDCI3): δ 24,19 (P) , 24,29ppm (P) , ²Ppp = 3,0 Hz).

Z metylofosfonianu dimetylu i piperydynochlorofosfomanu etylu (= P-NMR (CDCI3): P’-pipetydynomelylenoblsfosfoman P,P.P’-tnetylu.

Z metylofosfonianu dimetylu i (dlalhloamido)chlorofosfomanu metylu (= P-NMR (CDCI3): δ 16.18 ppm)· P’-(diallloamido) metylenobisfosfonian P,P\P^r-tnmtlylu

Z metylofosfonianu dimetylu i (NMpelyZoplpelrlopzmJchlomOΌslΌPlαrd etylu (³¹P-NMR (CDCI3): 0 1^z3834pp^): P’-(N-metylopiperazyno)metylenobιsJosJoninδP’-etylowo4,P-dlmety lowy (Pp-NMR (CDCI3): δ 21.72 ppm (P), 23,92 ppm (P’), ²Jpp = 3,4 Hz).

Etap 2 Wytwarzanie estru P.P-dimetylowtgo kwasu P’ .P’-blsldletyloomido)(dlchlorometyleno)bisfosfonowego

15,7 g (0,05 mol5) pozos taJoJCι po odparowaniu estru P,Prd ιρ^^Ρ^-Ιτ^ρ^ι.^ο kwaou P’,P’bis)dietyloamido) metylenoblsfosfonowtao otrzymanego w etapie 1 rozpuszczono w 200 ml CCl4 i dodano 200 ml 10% roztworu NaOCl 1 10 g chlorku benzylotrietyloamomowego. Mieszaninę mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej (postęp reakcji śledzono za pomocą NMR) i fazę organiczną oddzielono 1 przemyto wodą oraz wysuszono (NaąSOą) i przesączono. Przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując około 15,3 g (80% wydajności teoretycznej) estru Ρ,Ρ-dimetylowngo kwasu P’.P’-blsldlelyloamldo)(dlchlorometyleno)-blsfosfonowego w postaci jasno żółtego oleju (^3IP-NMR (CDCb): 0 14,1 1 ppio (P) , 25,1 1 ppm) (P’).2Jpp = 22,7 Hz) o stężeniu 97%.

W analogiczny sposób wytworzono następujące symetryczne i niesymetryczne estro amidy kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego:

Z P,P’-bisldielyloamido)metylerobisfosfomαru Ρ’-etydowo P’-metyRowego· P,P’-bis(dietyloamido) (dichlorometyleno)bisfosfomon P^^1;^1owo Ρ’-metyyowy (3’P-NMR (CDCb): δ 16,39/16,48 ppm (P), 18,60/18,36 ppm (P’), 2Jpp = 20,5/17,9 Hz).

Z P,P,P’-tris(dietyloamido)metyltrobisfosfomαru (’-elylu: P.P.P’-tπuldletyloamido) (dlchlorometyleno)bisfosfoman P-etylu (3‘P-NMR (CDCb): δ 17,66 ppm (P), 26,54 ppm (P’), Jpp = 20,7 Hz).

B. Wytwarzanio Ρ’,ρι(^(di-bymwasu (wichloromeJrleno)bllrosfonowegOleego soli sodowej.

3,83 g (0,01 mola) P’,P’-blsldietyloamidu) estru Ρ,Ρ-dimetylowego kwasu (dichlorometylnno)bisfosfonowego rozpuszczono w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu i mieszając dodano 3,06 g (0,02 mola) bromotrimntzlosilαnd. jak również 3,00 g (0,02 mola) jodku sodu i mieszaninę mieszano prznz 6 godzin w temperaturze pokojowej (postęp reakcji śledzono zo pomocą NMR). Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w bezwodnym eterzn. Mieszaninę odsączono, a przesącz odparowano do stałej wagi pod próżnią, otrzymując z wydajnością ilościową ester P.P-bls(tπmelaloJlhlowy) P’.P’-blsldlelyloamldu) kwasu (dichloromntyleno)bisfosfonowego w postaci brązowego oleju Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w 30 ml metanolu i mieszano roztwór przez 5 minut w temperaturze pokojowej i odparowano do stałej wagi pod próżnią, otrzymując Ρ’,Ρ’-^^ιείγ ©amid) kwasu (dichlorometzlero)bisfosfonowego w postaci brązowego, gęstego oleju. Rozpuszczono go 35 ml mieszaniny mntanol-aceton (1:1), a do roztworu dodano mieszając i chłodząc 3 ml 5N roztworu NaOH. Roztwór odparowano pod próżnią, a do pozostałości dodano aceton 1 mieszaninę mieszano. Wytrącony osad odsączono 1 przemyto acetonem oraz wysuszono na powietrzu. Wydajność wyniosła w przybliżeniu 2,8 g (70% wydajności teoretycznej) bezbarwnej, krystalicznej soli disodowej P’,P’-bls(dletyloomldu) kwasu (dichlorometyleno)blsfosforowego (3*PNMR (D2O) δ 8,60 ppm (P), 32,16 ppm (P’), 2Jpp = 15,6 Hu, 3Jph = 9,2 Hz), o stężeniu >90%.

-69 728

U

W analogiczny sposób wytworzono następujące amidy i estro amidy kwasów bisfosfonowych, jak również ich sole sodowe:

Z Ρ’-eeylo P-metylo P,P’-bis(dietyloamido) (dichlorometyleno)bisfosfonianu poprzez ester Ρ,Ρ’-)15((πγ^υ1ο5Π1 Iowy) kwasu P,P-^i^(d^^t^t^^i^^^ida) (dichlorometyleno)bisfosfonowego wytworzono P,P’-bis(dietyloamid) kwasu (dichlorαmetylenα)bisfα(fαnowegα (patrz przykład VIII) (3'P-NMR (CDCI3): δ 15,66 pm, , ktrry rrzekształαnαo w sól dioodowąjak opisano wyżej ( 'P-NMR (D2O): δ -3,94 ppm).

Z estru P’-atΛΊoo-Ό P,P-dlmetylαwego kwasu P’-morfoIino (Oichloromet:yleno)bisfosfΌnawego (patrz przykład VII) poprzez ester P,P,P’--πs((πmetyloslhlowy) kwasu P’-morfOlina (dichlorometyleno)bisfosfonowego wytworzono P’-morfolino (Oichlorometyleno)bisfosfanian ('‘P-NMR (D2O): 5 6,02 (P), ‘8,06 (P’), ²J_PP = ‘7,6 Hz) i sól trisodową (P-NMR (D2O): 5 9,44 ppm (P), ‘0,75 pp, (P’), 2j_PP = 18, ‘ Hz).

Z estru P,P,P’--rimetylowego kwasu P’-dlbutyloamlOo (Oichlorometyleno)bisfoslo>nowega (patrz przykład VII) poprzez ester P,P,P’an((tnmetylaslilawy) kwasu P’(0ibutyloaml0o) (Olchlαrαmetyleno)blsfosfonαwego wytworzono sól trisodową P’-dibutyloamiOo (dichlorometyleno)bisfo(fonian (^3I P-NMR (D2O): δ 9,58 (P), ‘2,58 (P’), 2jpp = ‘5,2 Hz).

Z estru P-anetylawego kwasu P’-butyloamlOo--dlchlorometyleno)blsfΌsfonowego (patrz przykład VIII) (lub estru P,P,P’--πmetylowego kwasu P’-butyloamido (dichlorornetyteno)blsfosfonowego), poprzez ester P,P,P’--πr(tI·imetyloslrilowy) kwasu P’--butyloamido) (Oichlorαmetyleno)blsfosfonowego wytworzono (dichlorometylenojbisfasfonian ('‘P-NMR (D₂O): δ 7,H ppm (P), 9,49 ppm (P’), J_PP = 2-,0 Hz).

Z estru P-eeyliiwo P,P’-dimetyIowego kwasu P’--dioktyloamida) (dichlorometyleno)bisfasfanowego (patrz przykład VII) poprzez ester P,P,P’--ris(trimetylαsllilowy) kwasu P’-(dioktyloami0α) (dlchlorometyleno)bisfosfonowega wytworzono P’--dioktyloamido) (0ichlc^ro’a metylenoblsfosfonian)(3^|P-NMR(CDCl3): δ 9,78 ppm (P), ‘5’4‘ ppm (P’), 2j_PP = 23,2 Hz) oraz sól trisodową (P-NMR (D2O): δ ‘2,23 ppm (P), -8,0‘ ppm (P’), 2j_PP = 22,0 Hz).

Z estru R-aa.ylowo P,P-dimetylαwegα kwasu P^J’--bcnzyllametyloamido) (dichlorometylena)bisSosfanowego (patrz przykład VII) poprzez ester P,P,P’--rid(tkfmetylosililowy) kwasu P’--benzylometyloamldo)(Oichlorometyleno)bisSosfαnowegα wytwarzano P’--benzylametyIoamiOa)(Oichlorometyleno)bisfosfonian (3'P-NMR (D^O): δ 10,32pn m (P), 5 5,6Θ pn m (P’), J_PP = -4,9 Hz).

Z estru ©--^γΙαΌ-Ό P,P—bmetylowega kwasu P’--benzylometyloamido) (chlorometyleno)bisfasfonowego (patrz przykład XII) poprzez ester P,P,P’—i^i^((i^ir^^t^^li^^^^^lowy) kwasu P’--benzylometyloamiOo) (chlorametyleno)bisfasfonowego wytworzona P’-(benzylometylaamido) (chlorometylend)bisfdsfonian.

Z estru P,P,P’--πmetylowego kwasu P’(Oietyloamida) (chlorametyleno)bisfosfonowega (patrz przykład XII) poprzez ester P,P,P’tris(trimetylosililowy) kwasu P’--dietyloamrdo) (chlorometyleno)bisfosfonowego wytworzono P’(dietyloamiOa) (chlorometylend)bisfosfoman (³¹PNMR (D2O): 6 1 pnny (P) , 17,46 pnm(P’), ²Ppp = ,,6 Hz).

Z estru P,P-dimetylowegd kwasu P’-bls(dietyloamido) (chlorometyleno)bisfdsfonowega (patrz przykład XII) poprzez ester P’P-bis(anmetYlasililo) kwasu P’,P’-bls(dletyloamidα) (chlorometyleno)bisfosfonowego wytworzono P’,P’a?i:^((^i(^i^^li^^mido) (chloromety^eno)ti(5l^(^!5l^c^nian (sól OisoOowa : (P-NMR (D2O): 7 9,94 pnm (P), 3‘,1 7pn m PP’), ²Jyp = - ,1Hz, PJph = ‘6,7 Hz).

Przykład V. Wytwarzanie P,P,P’--rir(dldtklódmldut kwasu (dichlorometyteno)bisfosfonowego i jego soli piperydyniowej.

4,4 g (0,0‘ mola) P,P’,P’--rir(dietyloamiOu) estru P-eeylowega kwasu (ΟΐοΜοΓοηΝ^εno)bisfasfdndwegd (patrz przykład IV) mieszana w 22 ml piperydyny przez ‘ h w temperaturze około ‘00°C i odparowano nadmiar piperydyny pod próżnią. Pozostałość zmieszano chłodząc z ‘5 ml bezwodnego eteru, a osad odsączono ‘ wysuszono na powietrzu. Wydajność wynosiła dkoło 4,2 g (85% wydajności teoretycznej) bezbarwnej, krystalicznej soli piperydyniowej tris(dietyloamiOu) kwasu (dichlorametyleno)bisfosfonawego ( ^3lP-NMR (CDCb): δ -2,26 ppm (P), 30, ‘ 9 ppm (P’), 2Jpp = ‘ 6,5 Hz) o stężeniu 99%, z której ewentualnie uwolniono odpowiednia kwas przez działanie kwasem.

169 728

W analogiczny sposób, przy użyciu pirydyny, wytworzono sól (N-etyloplIrydynlawą) trisC^iet^t^y^an^idu) kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego (^3IP-NMR (CDCl)· δ 10,23 ppm (P), 29,51 ppm (P'), 2jpp = 17,7 Hz).

Przykład VI. Wytwarzanie estru P’-ey)l^^vego kwasu P^morfohnolńichlorometyleno)bisfosfonowego

1,85 g (0,005 mola) estru Płytowo Ρ,Ρ-dimetylowego kwasu P'-norfolino(dichOno>ntetyleno)-bisfosfonowego (patrz przykład VII) i 184 g (0,012 mola) bromku trimetylosililu w 30 ml bezwodnego CHoC! mieszano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut i odparowano pod próżnią Pozostałość rozpuszczono w 30 ml bezwodnego CH3OH i mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym odparowano pod próżnią, otrzymując około 1,7 g (80% wydajności teoretycznej) estru P’-etylowego kwasu P'-morfolino(0ichlorometyleno)bisfosfonowego ^'P-NMR (CDCl): δ 8,29 ppm (P), 13,39 ppm (P'), 2j_PP = 22,6 Hz) w postaci żółtego oleju o stężeniu >85%

Przykład VII. Wytwarzanie (mono)dietyloamidu kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego i jego soli trisodowej.

5,5 g (0,0 2 mola) P’-d ietyloamidu eidru P,ri P’-trimetylowego kwasu metylenobisfosfonowego (patrz przykład IV) dodano mieszając w 0°C do mieszaniny zawierającej 26gNaHCO3 , 68 m 1 10)% roztwons NaOC 1 i 30 g tódu , po czym oucsz-.ninę meeszano przez 1,5 godziny w 0°C 1 1,5 godziny w temperaturze pokojowej (postęp reakcji śledzono za pomocą NMR). Mieszaninę odsączono, a przesącz wyekstrahowano toluenem. Połączone ekstrakty toluenowe przemyto 10% roztworem NaHCO3 i wysuszono (Na2SO3) oraz przesączono Przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując 5,8 g (85% wydajności teoretycznej) P'-dletγlla-roi0u estru P,P,P'-rlnletyllrwego kwasu (dichlarametyleno)bisfosfonowego (3'p-NMR (CDO3): δ 12,02 ppm (P), 17,09 ppm (P'), 2j_PP = 21,4 Hz) w postaci bezbarwnego oleju o stężeniu >97%.

Pozostałość po odparowaniu zhydrolizowano do (mono)OietyloamiOu kwasu (dichloromeeyleno)biefaefanaweoa ^‘P-NMR (CDClj): δ 10,00 ppm (P), 13,90 ppm (P’), 2jpr = 18,5 Hz) poprzez Ρ'-ΟκΤυ1ιρ-ιιώΟ estru P,P,P’-telmetylosliilowego kwasu (dichloroo^^t^y^e^o)łi^^l^c^^]^a^nowego (3’P-NMR (CDCl) δ -9,10 ppm (’), 5,29 ppm (P'), 2jpp = 25,7 Hz) w sposób opisany w przykładzie I, z wydajnością około 90%.

Produkt przeprowadzono w odpowiednią sól trisodową przez działanie na acetonowy roztwór związku 5N roztworem NaOH. Stężenie sali trleo0oweJ wykrystalizowanej z mieszaniny woda-metanol wynosiło >95% (^3IP-NMR (D2O) δ lO,23pom (P), 17252 (p, ), ²J pp = 15 ,2 Hz).

W analogiczny sposób wytworzono następujące symetryczne 1 niesymetryczne estro amidy kwasu (0ichlarametylena(bisiasfanawega'

Z estru P,P-dimetylowo f-^^jpr^pylowego kwasu f-di^t^^^^amido) metyeenobisfosfonowego (patrz przykład I) wytworzono ester P,P-dioetylowo Ρ'-zopropylowy kwasu P'-tciletyloami0a) (Oichlarametylena)bisfasfanaweoa (³ⁱP-NmR (CDCl): δ 12,13 ppm (P), 13,50 ppm (P’), 2jrr = Hz).

ZeetruP'-etylowoP,P-dlmetylawega kwasu P'-morfolinametylenabisfaefanawega (patrz przykład IV) wytworzono ester P'-etylowa P,P-diinetγlawy kwasu P'-morfelinaί0ic’hanamletylena)bisfaefanawy (3‘P-NMR (CDCl): δ 11,68 ppm (P), 12,26 ppm (P'=, 2JJJ = Hz).

Z estru P,P,P'-teimetylowega kwasu P'(0ietylaami0a) metylenabisfaefanaweoa (patrz przykład IV) wytworzono P--(Obu ty 1 ^amid) estru Ρ,Ρ,Ρ' ,Ιπ metylowego kwsuu (dlchroaomeyyteno)bisfo^fonowego (³¹P-NMR (CDCl): δ 11,18 ppm (P), 16,78 ppm (P'), j’ = 21,3 Hz).

Z P'--diokty^amidu) estru P'-etylowa P,P-iiinety^,lowego kwasu meeylenabisfasfanawego (patrz przykład IV) wytworzono f-ciioktyΙο-ιοιΟ) estru Ρ'-etylowo P,P-dime'tydowe'go kwaeu(0ichlarametylena)bisfasfanawego(a^|P-NMR(CDCl3): δ 1193 ppm’?), 55,55 ppm’Ρ’5 , 2JJJ = 2O,1 Hz).

Z P'-tbenzylemetyloamidu) estru P'-etylawa P,P-diroctylowe'go kwasu metylenabisfasfanaweoa (patrz przykład IV) wytworzono P'-b(^nzylomet^l^ami0) estru P' -etylowa P,P-dlmetylawega kwasu (Oichlorometyleno)bisfosfonowego łP-NMR (CDCl) δ 11,70 ppm (P), 15,01 ppm (P'), 2jp> = 23,0 Hz).

Z P'-t'mety^,loamidu( est.ru Ρ'-etylowo Ρ,Ρ-dimetylowego kwasu metylenabisfaefanawega (patrz przykład XI) wytworzono P'-tmetyloami0) estru P'-etylowa Ρ,Ρ-dimetylowego kwasu

169 728 (dichlorometyleno)bisfosfonowego (^3IP-NMR (CDCb)b 13,26 ppm (P), 10,75 (P’) ²Jpp = 23,0 Hz)

Z P’-(butyloamidu) estru P,P,P’-Timetylowego kwasu metylenobisfosfonowego wytworzono P’-(butyloamid) estru P,P,F-trlmetylowego kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego.

Z P’--piperydynoamidu) estru P,P,P’-trimetylowego kwasu metylenobisfotfonowego (patrz przykład IV) wytworzono P’-(piperydynoamid) estru P,P,F-tπmetylowego kwasu (dchlorometyleno)bisfosfonowego.

Z P’-(dialliloamidu) estru P,P,P’-trietylowego kwasu metylenobisfosfonowego (patrz przykład IV) wytworzono P’--diaHiloamid) estru P^P^trietyyowego kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego.

Przykład VIII. Wytwarzanie estru P-metylowego kwasu F-morfolmo(dichlorometyleno)bisfosfonowego i jego soli dimorfoliniowej

18,5 g (0,05 mok) ettu P--etyIowo P.P-dimetyoowego kwauu P’-morfoimoldlch)orometyleno)bisfosfonowego (patrz przykład VII) w 70 ml piperydyny mieszano przez 20 minut w około 100^oC i odparowano mieszaninę pod próżnią. Pozostałość mieszano w bezwodnym eterze i oddzielono osad przez odsączenie oraz przemyto eterem i wysuszono do stałej wagi. Wydajność wynosiła około 20 g (80% wydajności teoretycznej) bezbarwnej, krystalicznej soli dipiperydymowej estru P-metylowego kwasu F-morfohno(dichlorometyleno)bisfosfonowego (^3IP-NMR (DjO): δ 0,82 ppm (P), 9,70 ppm (P’), 2jpp = 15,4 Hz), o stężeniu > 97%, z której ewentualnie uwodniono odpowiedni wolny kwas bisfosfonowy (³¹P-NMR (CDCb)). przez działanie kwasem.

W analogiczny sposób wytworzono następujące symetryczne 1 niesymetryczne estro amidy kwasu (dichlorometylenobisfosfonowego:

Z P’-tdletyloamidu) (dichlorometyleno)bisfosfomanu P,P,P’-rimetylu (patrz przykład VII) wytworzono P’--dieCy^amid) (dichlorometyleno)bisfosfonianu P-metylu (sól dimorfolimowa, ©-NMR (D2O): δ HJOpm-i (P) , 12,66 JP’) , ²J_PP = 15,3 Hz).

Z P’-tdibutyloamidu) (dichlorometyleno)bisfosfomanu P,P,P’-rimetylu (patrz przykład VII) wytworzono P’(dibutyloamid) (dichlorometyleno)bisfo^^omanu P-metylu (sól disodowa, ³¹P-NMR (D2O): 6 1l|16pπm (P), 22,8 8 (Ρ’,Λυ- 16,6 Hz).

Z F-piperydyno)dlchlorometyleno)biafosfonianu P,P,P’-trtmeIylu (patrz przykład VII) wytworzono P’-plperydyno)dlchlorometyleno)bisfosfonian P-metylu (sól dipiperydyniowa^PNMR (D2O): δ 10,90 ppm (P), 10,41 (P’), Jpp = 15,3 Hz).

Z F--dianiloaminu) (dichloromeIyleno)biafosfonlanu P,P,P’-trieIylu (patrz przykład VII) wytworzono P’-tdialliloamid) (dichlorometyleno)bisfosfonianu P-etylu (sól disodowa, ³¹PNMR (D2O): δ 9,98 ppm (P), 12,48 (F), Jpp = 15,6 Hz).

Z P’-tfenyloamldu) (dichlorometyleno)bisfosfomanu P,P,P’-tnmetylu P’-tfenyloamid) (dichlorometyleno)biafoafonianu P-rm^t^ylu (sól dianiliniowa, (D2O): δ 10,25 ppm (P),

6,60 (P’),²2p»= 17,3 Hz).

ZF-tfenylolzopropyloamldu)(dichlorometyleno)-bisfosaonianuP,P,F-trimetylu wytworzono P’-tfenyloizopropyloamid) (dichlorometyleno)bisfoafonlanu P-metylu (sól bia(N-zopropyloaniliniowa), 3'P-NMR (D₂O): δ 10,48 ppm (P), 6,74 (F), ijjj = 17,3 Hz).

Z P’-tbenzylornetyloarπldu) (dichlorometyleno)bisfosfomanu F-eeylu, P,P-dimetylu (patrz przykład VII) wytworzono ('--benzyΙοηγπϊΙ) (dichlorometyleno)bisfosfomanu P-metylu (sól dipiperydyniowa, ©-NMR (D2O): δ 10,86 ppm (P), 12,29 (F), 2 = 15,4 Hz).

Z (dichlorometyleno)bisfosfonianu P,P,P’-nmetylu wytworzono P’(butyloamid) (dichlorometyleno)biafosfomanu P-metylu (3'P-NMR (D,O): 8 8,15 ppm (P), 9,30 (P’), ijpp = 20,2 Hz).

Z P,F-bistdietyloamldu) (dichlorometyleno)-blsfoafonianu P’-elyIo P-metylu (patrz przykład IV) wytworzono P,F-bistdietyloamid) kwasu (dichlorometyleno)-bisfoafonowego (sól disodowa, ³T-NMR (D₂O): δ 13,94 ppm).

(Alternatywny sposób wytwarzania: patrz przykład IV).

Przykład IX. Wytwarzanie P’-dietyloamidu estru P’-zopropylow'ego kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego i jego soli disodowej.

169 728

7.4 g (0.02 mola) P’-dietyli^^^iPu estru P’-zopropylowo P.P-dimotylowogo kwasu (Pchlorowetyleno)Uisfosfonowoao (patrz przykład VII) rozpuszczono w 120 ml bezwodnego CH3CN 1 mieszając oraz chłodząc dodano 5.6 ml (0,04 mola) bezwodnej Wetyloawiny jak również 20.3 ml (0.16 mola) chloyotriwetylosilαnu. Mieszaninę mieszano ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przoz 5 godzin 1 odparowano pod próżnią. otrzymując około 9.7 g (100% wydajności teoretycznej) prawie bezbarwnego. oleistego. Ρ’-die-yłoamidu ostru P’-lzopropylowoP.P-bisGnmetylosdilowogo) kwasu(dichloyomoiyleno)bisfosfonowego (^P-NMR (CDÓ3): δ -8,92 ppm (P). 14.51 (P’), -Ju = 23.7 Hz).

Pozostałość po odparowaniu mieszano przez 15 minut w 100 ml bezwodnego metanolu i odparowano mieszaninę pod próżnią. Wydajność wynosiła około 6,1 g (90% wydajności teoretycznej) prawie bezbarwnego, krystalicznego P’-dietyloamiPu estru P’-izopropylowogo kwasu (dichloyowotyleno)bi(fo(fonowogo (^P-NMR (CDCI3): δ 8,37 ppm (P), 15.42 ppm (P’), ²Jpu = 23.0 Hz) o stężeniu >97%. który działaniom wodorotlenku sodu ewentualnie przeprowadzono w odpowiednią sól disodową (‘P-NMR (D2O): δ 7,93 ppm (P). 21,89 ppm (P’), ²Juu = 15.7 Hz).

W analogiczny sposób wytworzono następująco niesymetryczno i symetryczne estro amidy kwasu (dichloromotyleno^isfosfonowego.

Z P’-(benzylometyloamiPu) estru F-etylowo P.P-diiPetylowogo kwasu (Pichlorom^tylono^lsfosfonowogo poprzez P’--benzylometyloawid) ostru P’-etylowo P.P-bis(tnwotylosililowego) kwasu (dichloyometylono)bisfosfonowego wytworzono P’-(benzylometyloamiP) ostru P-etylowego kwasu (dichlorowetyleno)Uisfosfonowego, który następnie ewentualnie przeprowadza w odpowiednią sól disodową (^3IP-NMR (D2O)· δ 7,63 (P) 23.86 (P’). ²Jp> = 15.3 Hz).

Przykład X. Wytwarzanie P,P-bls(dle-yloamldu) estru P-metylowego kwasu (dlchloyowotyleno)Ulsfosfonowego i jego soli iπUuiyloαlPoniowoj.

7,66 g (0,02 mola) P.P-bls(dietyloαwldu) estru P’,P’-dimetylowogo kwasu (Pichlorometyleno)bisfosfonowego (patrz przykład IV) 1 3,71 g (0.02 mola) bezwodnej tributyloaminy rozpuszczono w 20 ml bezwodnego chloroformu. Roztwór mieszano ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny 1 odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując około 11.1 g (98% wydajności teoretycznej) soli metylstπbutyloamomowej P.P-bis(diotyloamiPu) estru P’-metylowogo kwasu (dichloyomotdleno)bisfosfonowogo w postaci jasno żółtego. gęstego oleju (‘1p-NMR (CDCI3): δ 27.88 ppm (P). 6,17 ppm (P’), ²Jp> = 17,2 Hz. ³Jp = 10,2 Hz. Juh = 9.0 Hh) 5 isęężoiu 55%, 5 które- prrzo Izisaaais Iwincm 5weotya)nls uwolnioso odpowisdni kwas.

Przykład XI. Wytwarzanie P’-benzy lornety loamidu ostru P’-o-yl(lwo P-metylowogo kwasu (pichloyometylono)bisfosfonowego i jego soli iributyloamoniowoj.

4,40 g (0,01 mola) P’-benzylornetyΡχιπυΡιι ostru P’-etylowo P,P-dimotylowego kwasu (pichlorometylono^isfosfonowego rozpuszczono w 20 ml bezwodnego chloroformu i doPano

1.85 g (0,01 mola) tnbutyloaminy oraz mieszano ogrzewając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny (postęp reakcji śledzono za pomocą NMR) i odparowano pod próżnią. Wydajność wynosiła około 5,8 g (100% wydajności teoretycznej) oleistej soli t^^butyloamoniowej P’-benzylometyloamlPu estru P’-e-ylowo P-metylowego kwasu (dichlorometyleno)b(ffoffonowego (‘P-NMR (CDCI3): δ5,94ppm 17,7 Ί imm(p, ), Ppp = 795 H id 5) o stędeni u 977%, którą ewentualnie przeprowadzono w odpowiedni kwas. działając kwasem.

W analogiczny sposób wytworzono następujące niesymetryczne i symetryczne estro amidy kwasu (Pichlorometylono)Uiofosfonowego:

Z P’-(dietyloamiPu) estru P’-zopropylowo P.P-diipetylowogo kwasu (Pichk-rometyo leno)biofosfonowego (patrz przykłaP VII) wytworzono sól tributylomotyloamoniową PietyloamiPu ostru P’-izopiOpylowo P-metylowogo kwasu (Pichloromotyleno)blofosfonowego (wolny kwas. ‘1p-NMR (CDCI3). δ 8,53 ppm (P), ^5,18 (P’), 2jp = 21.1 Hz).

Przykład XII. Wytwarzanie (wono)wetdloawidu kwasu (Pichlorometylono)b(sfosfonowogo i jego soli tri^^Powoj.

1,68 g (0.005 mola) P’-benzylometyloawiPu ostru PWlylowo P.P-dimotylowogo kwasu metylonobisfosfonowego (patrz przykład IV) rozpuszczono w 16 ml kwasu octowego i Podano 340 mg 10% PP/C. Mieszaninę uwodorniano w idwodrαturze pokojowej przez 2.5 h i usunięto

169 728 katalizator przez odsączenie. Do przesączu dodano świeży katalizator i kontynuowano uwodornianie przez 3 godziny. Dodano jeszcze 340 mg świeżego katalizatora i 5 kropli wody i uwodorniano przez 18 godzin. Mieszaninę odsączono i przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując 0,75 g (60% wydajności teoretycznej) e’-metyloamidu estru P’-etylowu P,P-dimeryluwegu kwasu metylenobisfusfunowego (3^^1^ (CdCE): δ 24,73 ppm (P), 26,99 (P’), 2jpp = 5,5Hz) o stężeniu >90%. Otrzymaną pozostałość po odparowaniu chlorowano z utworzeniem P’--mono)metyloamidu estru P’-etylowo F^J,Z’-dlmetylowego kwasu (dichlorometyleno)bltfusfunokego ^'P-NMR (CDCE)’ δ 10,75 ppm (P), 13,26 (P’), “1^ = 23,0 Hz) według sposobu z etapu 2 przykładu 1, po czym grupy P,P,P’-ettrowe hyrrulizuwanu przez P’-lraunu)metyloamid estru P,P,P’-lrltIrimetylostillowego) kwasu (dichloropetyleno)bisfusfunowego do (munu)metgloamidu kwasu (dichluromeryleno)bisfotfonowegu według sposobu z przykładu IV. Działając na acetonowy roztwór produktu trzema równoważnikami 5N roztworu NaOH otrzymano odpowiednią sól trisodową w postaci bezbarwnego, krystalicznego produktu.

169 728

Departament Wdaymmctm UP RP Nakład 90 egz Cena 4,00 zł

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego o ogólnym wzorze 1

   W¹ .w w którym W¹, W², W³ i W⁴ niezależnie oznaczają grupę OR¹ lub grupę NR²R³, gdzie RR² i r3 niezależnie oznaczają atom wodoru albo prosty lub rozgałęziony, ewentualnie nienasycony Ct-C8-alkil, bądź ewentualnie podstawiony, ewentualnie nienasycony C3-Cio-cykloalkil, aryl, aralkil, lub silil S-R3, względnie grupy R“ i R razem z sąsiednim atomem azotu tworzą 3 10-członowy nasycony, częściowo nasycony lub aromatyczny pierścień heterocykliczny, który oprócz atomu azotu może zawierać jeden lub dwa heteroatomy z grupy N, O i S, przy czym co najmniej jedna z grup W- W2, W' i W oznacza grupę hydroksylową i co najmniej jedna z grup W— W², W' i W⁴ oznacza grupę aminową, NR R , Q i Q2 niezależnie oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, w tym stereoizomerów, takich jak izomery geometryczne i izomery optycznie czynne, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli związków, znamienny tym, ze w związku o wzorze

   C© W¹

   P w którym Q- i Q2 mają wyżej podane znaczenie, a W- W², W' i W* oznaczają grupę ORlub grupę nR²R', gdzie R- ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy hydroksylowej, a R² i R^mają wyżej podane znaczenie, hydrolizuje się co najmniej jedną grupę OR- i/lub grupę aminową nR2R do wolnej grupy hydroksylowej i/lub wytworzoną pochodną częściowego amidu lub częściowego estroamidu o wzorze 1, w razie potrzeby, przeprowadza się w sól albo otrzymaną sól przeprowadza się w wolny kwas.
2. 2. Sposób według zastrz. -, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania P,P’ ,P’ -tms(dietyloamidu) kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego hydrolizuje się P,P’,P’-tns(dietyloamid) estru Płytowego kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego

   169 728
3. 3. Sposób według zastrz 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania P’-dietyloamidu estru P’-izopropylowego kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego, hydrolizuje się P’-dietyloamid estru P’-izopropylowo P,P-dimetylowego kwasu (dichlorometylo)bisfosfonowego.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania P,P’-bis(dietyloamidu) kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego hydrolizuje się P’,P’-bis(dietyloamid) estru P,P-dimetylowego kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania mono(dietyloamidu) kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego hydrolizuje się P^didydoamid estru P,P,P’trimetylowego kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania P,P’-bis(dietyloamidu) kwasu (dichlorometyleno)bisfosfonowego hydrolizuje się P,P’-bis(dietyloamid) (dichlorometyleno)bisfosfomanu P’-eeylo. P-metylu.