SK63093A3

SK63093A3 - Novel methylenbisphosphonic acid derivatives

Info

Publication number: SK63093A3
Application number: SK630-93A
Authority: SK
Inventors: Hannu Hanhijarvi; Heikki Nupponen; Jouko Vepsalainen; Esko Pohjala
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1991-12-18
Publication date: 1993-12-08
Also published as: WO1992011268A1; KR930703336A; NO303121B1; FI906296A0; HU9301780D0; HUT64547A; NZ241039A; ATE171182T1; CN1062533A; DE69130231D1; ZA9110007B; JPH06504770A; NO932256D0; FI906296A; NO932256L; TW203053B; FI89365B; RU2100364C1; EE02950B1; EP0570380A1

Description

Nové deriváty kyseliny methylénbisfosfonovej

QtULa siĽ...t eciioi ííy. V-

Tento vynález sa týka nových derivátov ’ methy l(ŕ;t ibis f oef onovej kyseliny, najmä amidov a esteramidov . ‘ ' · i methylénbisfosfonovej kyseliny substituovaných atómom halogénu, spôsobov výroby týchto nových zlúčenín' a 'tiež fannaceutiekých prostriedkov, ktoré obsahujú tieto nové 2-1 ú čen i.i ly. í ’

Niektoré publikácie popisujú methylénbisfosfonové kyseliny, ich soli a niektoré tetraestery. Existuje však iba ' niekoľko prác, ktoré popisujú zodpovedajúce čiastočné estery, čiastočné amidy a čiastočné esteramidy. Výroba tetraesterov methylénbisfosfonových* kyselín bola c· popísaná v týchto publikáciách! J. Am. Chem. Soc. . 22, 4450' (1956), J. Chem. Soc. 2272 (1959), J. Am.' Chem. Soc. M, 1876 (1962), J. Qrg. Chem. 35, 3149 (1970), J. Org. Chem. 32, 3843 (1971.) a Phosphorus, Sulfur and Silicon A2, 73 (1989). V eúropskej patentovej prihláške č. 356 866 sú popísané estery a amidestery methy lénbisf osf onových kyselín prípadne ' substituované atómom halogéna, ktoré majú aktivitu spočívajúcu v inhibícií biosyntézy cholesterolu. ·"

Podľa tohto vynálezu bolo objavené, 3|e nové čiastočné '· amidy a čiastočné esteramidy methy lénbisf os^onových kyselíni a ich soli v mnohých Prípadoch vykazdjú priaznivejšie vlastnosti ako zodpovedajúce bisfošfonové kyseliny a soli-*· vdaka ich lepšej kinetike a prístupnosti, ich schopnostiiH»? účastniť sa pri vzniku komplexov regulácie me t a boli z rnuv^

é organizmu, ktorý má byť uchovaný. : Sú veľmi vhodné pre liečenie porúch, ktoré súvisia . s metabolizmom vápnika a ďalších, zvlášť dvojmocných kovov. Môžu byť používané ako pre liečenie porúch skeletálneho. systému, zvlášť tvorby kosti a porúch resorpcíe' (vstrebávanie), ako je napríklad osteoporóza a ' Pagetoyá! choroba, tak pre liečenie-* chorôb v mäkkých tkanivách, ako sú, napríklad stavy ukladania a minerálizácie a poruchy tvorby kostí.

Ma druhej strane, ako difosforečnanové analógie, nové' substituované deriváty methylénbisfosfonových kyselín sú, vhodné tiež pre liečenie porúch difosforečnanových funkcií v organizme, vrátane takých, pri ktorých aktívna, ale k poruchám náchylná alebo zle fungujúca organická časť je kondenzovaná s difosforečnanom alebo pôsobí ako komplex kovu alebo sa jedná o kombináciu oboch posledných.

Nové bisfosfonáty regulujú buď priamo alebo·,, pri.i-·: irednlctvom nepriameho mechanizmu kvalitu a hladinu katiónov a/alebo bi f osf orečnanových zlúčenín, ktoré sú voľne;' prítomné v telesných kvapalinách, a tiež ich naviazaní, a to ako aktívne na tkanivá alebo uvoľňovanie z tkanív. Sú teda ·. schopné regulovať bunečný metabolizmus, rast a deštrukciu.,,; Potom sú užitočné pre liečenie, napr, rakoviny kostí a, ich metastáz, ektopických kalcif ikácií, močových kameňov (urol itiáz ), reumatickej artritídy (zápale kĺbov), .infekcii' kostí a degradácii kostí. i i *1

Typické pre nové substituované methy lénbisf osf onáty jé selektívne äiadúce a kontrolované pôsobenie, ktcsré vedie, k i' lepšiemu terapeutickému indexu. F:orls±äi.a„\ryi:i álasju derivátov

Tento vynález sa týka nových methylénbisfosfonových kyselín všeobecného vzorca 0 \ /J1 p\ / w=

Qi \ / Q2 \ /W3 ^P\ , v ktorom W* , W2 , W-- a W4 znamenajú nezávisle na sebe skupinu OR1 alebo', skupinu všeobecného vzorca NR2R3, v ktorých R*, R2 a R3. nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú, prípadne nenasýtenú alkylovú skupinu s 1 až 22 atómami uhlíka, prípadne substituovanú, prípadne nenasýtenú cykloal ky 3 ovii skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, aralakylovú skupinu alebo silylovú skupinu všeobecného vzorca SiR3, alebo skupiny R2 a R"- spoločne s-priľahlým atómom dusíka tvoria tri až desať-členný nasýtený,^ čiastočne nasýtený alebo aromatický heterocyklický kruh, v" ktorom vedľa atómu, dusíka môžu byť prítomné jeden alebo dva" heteroatómy vybrané zo skupiny atómov dusíka, kyslíka a síry. s tým, že vo všeobecnom vzorci I aspoň jedna zo skupín W^,,' W2, UP a W4 znamená hydroxylovú skupinu a aspoň jedna zó skupín Wi , W2 , W3 a W4 znamená amínovú skupinu všeobecného'·· vzorca NR2R3 ·< . í·!J a Q2 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm;·, fluóru.,, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, vrátane"; 4- » steren í.zomérov, ako sú napríklad geometrické izoméry opticky aktívne izoméry týchto zlúčenín a tak isto .aj·; •f a r ma c úu tie k y prijateľných solí týchto zlúčenín. '.· /·:. íVi kýlová skupina, alkenylová skupina a alkinylová skupina· a k r* skupina ‘R*, R2 a R> znamenajú nezávisle na sebe skupinu s',' 1 až 22, respektíve 2 až 22 atómami uhlíka, s výhodou s 1 a^'·.:. 7, respektíve 2 a Ž 7, výhodnejšie 1 až 4, respektíve 2 až 4 atómami uhlíka.

Cykloalkylová skupina alebo cykloalkenylová skupina ako skupina R1, R2 a R:i znamená skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, · s výhodou s 5 alebo 6 atómami uhlíka, môže znamenať nesubstituovanú alebo substituovanú skupinu, napríklad nižšiu alkýlovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka. S výhodou znamená, cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, c/klohexylovú alebo cykloheptylovú skupinu alebo zodpovedajúcu, cykloalkenylovú skupinu. i /

Arylová alebo aralkylová skupina ako skupina R1, R2 a R* znamenajú monocyk 1ičkú arylovú alebo aralkylo/ú skupinu,, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu s , 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atómom halogénu, ako je napríklad fenylová a benzylová·· , :;á skupina, s výhodou ale nesubstituovanú fénylovú aleboy benzylovú skupinu. Atóm halogénu znamená s výhodou atóm s chlóru, brómu, fluóru alebo jódu. V siJyiuvej skupine SiRs skupina R znamená nižšiu.“ alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, špeciálne aleme t hy lovú, ethylovú, isopropylovú, butylovú . alebo/ terc. butylovú skupinu alebo znamená fenylovú skupinu aleboí ' , . I.. ŕ-»*”. R~substituovanú fenylovú skupinu, pričom sú možné tiež rôzne.· kombinácie nižších alkylových skupín a fenylových skupín, ákót

# je napríklad dimethy1 fénylová, diethylfenylová, ,¾ methy 1 terc. butyl fény lová '· & "i diisopropyi-(2,6-dimethyl>-fenylová skupina. • ·**

Ak subisti iuenty R2 a R3 spoločne s atómom dusíka, tvoria · heterocyklickó skupinu, buď nasýtený kruh, to je typické pré . príklad morfolínylovej, thiomorf ol íny love j,, piperidíny love j , piperazínylovej , azetidínylovej, aziridínylovej alebo pyrrolidínylovej skupiny, čiastočne hydrogenovaný aromatický kruh, potom príkladom .je ’ľ pyrrolylová, imidazolylová, triazolylová, tetrazolylová,, oxazolylová, thiazoly lová, pyridylová, pyrimidy lováí;; , pyrazinylová, pyridazinylová alebo azepinylová skupina. Táto , skupina môže byť substituovaná ako je hore uvedené pre ' cyk loaJ kýlovú, skupinu, s výhodou je však nesubstit.uovaná, ako je to napríklad pri pyrrolidínylovej, morfolínylovej alebo . pi pera:·· íny love j skupine. ’ '>*.*· tú a •znamenajú s výhodou’ atóm chlóru. ’ · . ; ť*

So I. .i. zlúčenín všeobecného vzorca I znamenajú zvlášť ich sni.i s farmaceutický prijateľnými bázami, ako sú napríklad'', soli kovu, napríklad soli alkalického kovu, zvlášť soli··; 1S t h i a, sodíka, soli kovu alkalických zemín, ako. sú.; napríklad soli vápnika alebo horčíka, soli medi, hliníka.5 alebo zinku a tiež amóniové soli s amoniakom alebo s primárnymi., sekundárnymi a terciárnymi, ako alifatickými a. alicyklickými tak aromatickými amínmi a kvarterné amóniové.’ soli, ako sú napríklad soli halogenidu, síranu a hydroxidu, soli s aminoalkoholmi ako sú napríklad ethanol-, diethanol- a triethanolamíny, trisíhydroxymethy1)aminomethan, 1- .ai 2-methy 1- a 1,1-, 1,2- a 2,2-dimethylaminoethanoly, N-mono- a!:.;. N,N-dialkylaminoethanoly, N-<hydro«ymethyl- 'a; ethyl )-N,N-ethandiamíny, a tiež aminocrownéthary a kryptáty. a:;. ' . * · *\ :j y\t * h- \ heterocyk 1 ické amóniové soli, ako sú napríklad azetidíniové, .. pyrrolidťniové, piperidíniové, piperazíniové, morfolíniové,d. pyrrolíové, imidazóliové, pyridíniové, pyrimidíniové, chinolíniové a teľ. soli, • í ' ' *\ '

Príklady výhodných zlúčenín podľa tohto vynálezu sú: P,P,P1-tris(diethylamid) < dichlórmethylén)bisf osf onove j.^ kyseliny, p-monoisopropylester-P-mono(diethylamid) . . (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny, P,P-bis(diethylamid) (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny, monoťdiethy lamid ) (dichlórmethy lén ) bisf osf onove j kyseliny,) . mono< feny1-N-methylamid) (dichlórmethylén)bisfosfonovej . kyseliny, mono<benzylamid) (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny a· P,P>-bis(diethylamid > (dichlórmethylén > bisfosfonovej j kyseliny. ' .·

Tento vynález sa týka tiež prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, podľa ktorého sa a) v zlúčenine všeobecného vzorca I»

( I) ), 0 X ^

/N / W2 Q\

/C

Q2 X /kP ^p\ 0 w*

I v ktorom Q1 a Qa W ·'· . , W2 , 0!í", / l.ovú ľ'l j edna •nameriajú ako je vyššie uvedené a - d. \ *· >*; a W4· znamenajú ako je vyššie uvedené . aä na;;", skupinu, , , esterová skupina OR* a/alebo amínová skupina!;· -7- ' , i tn' flfó » NR2 R3 zhydroly žuje na voľnú hydroxy lovú skupinu, aby.sä... pripravil čiastočný amídový alebo čiastočný esteramídový* derivát všeobecného vzorca J, alebo ·;.· ;v’ b) v tetrakyseline methylénbisfosfonovej kyseliny alebo v jej čiastočnom estery všeobecného vzorca ľ* · 0 ^ /W1 P\

k ľ ofý p.·; prípadne vo forme chloridu kyseliny, a v ňom Q1 a Q2 i znamenajú ako je vyššie uvedené a Wh W2, W3 a W* znamenajú· skupinu OR1, kde aspoň jedna zo skupín R1 znamená atóm', vodíka, a zostávajúce skupiny R1· znamenajú ako je vyššie j uvedené, ak v zlúčenine všeobecného vzorca I>1_existuje jedna; hydroxylová skupina, aspoh jedna esterová skupina OR1 sa -prevedie na amidovú skupinu a ak v zlúčenine všeobecného vzorca I>‘ existuje viac než jedna hydroxylová skupina, voľná hydroxylová skupina sa amiduje vhodným amínom všeobecného vzorca IMHR2R3 a/alebo sa esterová skupina prevedie na amidovd!; skupinu, aby sa tak pripravil čiastočný esteramid všeobecného, vzorca I, ktorý má aspoň jednu hydroxylová skupinu a aspoň jednu amínovú skupinu, alebo

c) fosfonát všeobecného vzorca IX 0 W/1 Y-CQiGP-F ( IX ) W2 , ’ *' r, · .. sa nechá zreagovať s aktivovaným fosfátom alebo ·

hydrogénfosfonátom všeobecného vzorca X 0 W* H T'-z y W4 (X), v ktorom V znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu alebo inú odchádzajúcu skupinu, Z znamená atóm· vodíka, atóm halogénu, acyloxyskupinu, sulfony1oxyskupinu* ", alkoxyskupinu alebo aryloxyskupinu a W1 až W4 a Q1 a Q2', znamenajú ako je vyššie uvedené, 1 alebo sa nechá zreagovať s fosfitom všeobecného vzorca/-X'·' alebo 1 . ’ .. 1 d) bisfosfonitová zlúčenina všeobecného vzorca W* \ / ✓p —CQ1 Q2 “P W2 W4 1 ktorom W1 aŽ W4 a Q1 a Q2 znamenajú ako je vyššie uvedené, 1 alebo zodpovedajúca hydrogénfosfonátová zlúčenina sa oxiduje^ na zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo, ak je to žiadúcé,'; získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Q1 a/alebo Q2 znamenajú atóm vodíka, sa prevedie na zlúčeninu.;

všeobecného vzorca I, v ktorom G!1 a/alebo Q2 znamenajú atóm' halogénu, a/alebo získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Q1 a/alebo Q2 znamenajú atóm halogénu, sa mono- alebo di--deha J ogenu je na zlúčeninu všeobecného vzorca I,.v ktorom^,* Cú a/alebo Q2 znamenajú atóm vodíka, a/alebo, ak je to'.'*’ ž.iadúco, získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prevedie*/ na Sna zlúčeninu všeobecného vzorca I esterif ikáciou,.V t.ransc nterifikáciou, amidáciou alebo transamidáciou á/alebó,'í; ak je to ž.iadúce, získaný čiastočný amid alebo čiastočný''?. es í; ŕ raní i.tl sa prevedie na. soľ alebo sa získaná soľ prevedie na y o !.' r \ ú !: y s e 1 i n u. .;'

Podľa jedného postupu sa teda zlúčeniny pripravia selektívnou hydrolýzou esterových alebo amidových skupín tetra<amidester)zlúčenín všeobecného vzorca I. Ako vstupný' materiál sa teda používa zlúčenina všeobecného vzorca’I, v ktorom Q1 a Q2 znamení* j ú ako je vyššie uvedené e skupiny W1 až W4 znamenajú ako vo všeobecnom vzorci · I s výnimkou hydroxy love j skupiny a aspoň jedna zo skupín W1 až W4 znamená amínovú skupinu NR2 R3, a aspoň jedna esterová alebo amidová skupina obsiahnutá v zlúčenine sa zhydrolyzuje na voľnú hydroxylovú skupinu alebo niekoľko, takže zostáva aspoň jedna amidová skupina.

Postup hydrolýzy je možné sledovať napríklad chromatograficky alebo pomocou 3*P-NMR spektroskopie. Reakcia sa môže prerušiť, ak koncentrácia požadovaného čiastočného’, (ester)amidu je najvyššia. Produkt sa môže z' reakčnej zmesi izolovať buď ako voľná kyselina alebo ako soľ vyzrážaním;·, extrakciou alebo chromatograficky. Zlúčenina vo forme soli sa-môže previesť na voľnú kyselinu alebo voľná kyselina sa môže-previesť na svoju soľ.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu pripravovať tiež selektívnou esterifikáciou a amidáciou bisfosfonových 1 / ‘ kyselín. Ako vstupný materiál sa môže použiť tetrakyseliná, (W1 až W4 znamená hydroxylovú skupinu), ktorou môže byť voľná" kyselina alebo soľ, ako je napríklad soľ alkalického kovu alebo amonná soľ, alebo zodpovedajúci tetrachlorid bisfosfonovej kyseliny a vhodný amín NHR2R3. Podobne sa môže používať vhodný čiastočný ester kyseliny, čiastočný esteramid i ·· kyseliny alebo ich soľ alebo zodpovedajúci chlorid kyseliny Esterovú skupinu je možné vymeniť za amínovú skupinu cez' “10" » halogenid kyseliny alebo priamo známymi spôsobmi. • e * v < , · * Čiastočná amidy a esteramidy podľa tohto vynálezu sa môžu . pripravovať tiež skonštruovaním fragmentu P-C-P z jeho častí ; } l,i *. 0 1 ll^wl C—P + D u\ II N p-Z 1 w« |.·)Ζ W* báza v’’, \ ---------> ; ' ·'" i kde Y vo vzorci znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alebo atóm halogénu alebo inú odchádzajúcu skupinu, Z znamená' atóm halogénu, acy loxyskupinu, sulfony Loxyskupinu,. a 1 k o:·; y skupinu alebo ary loxyskupinu a W1 až W* a Q1 a Q2 : znamenajú ako je vyššie uvedené. Ako báza sa používa-, napríklad hydrid sodný, butyllíthium alebo 1 íthiumdiizopropylamid. Vo vstupnom materiáli prípadne voľný, kyselinový a/alebo amínový vodík (jedna zo skupín R1 až R3 znamená atóm vodíka) musí byť pred kondenzačnou reakciou zneutralizovaný použitím dostatočného množstva bázy.

Je možné použiť tiež Michaelis-Arbuzovú reakciu, pri ktorej je druhou reakčnou zlúčeninou fosfit, alebo: Michael is-E-ieckerovú reakciu, pri ktorej Z znamená. atóm;- vod í ka.

Amidy a esteramidy podľa tohto vynálezu sa .môžu í pripravovať tiež z P-C-P štruktúr s nižšou oxidačnou úrovňou,, oxidácií 1 /, -11“ * ο

w\ H / Μ3 , P-CQiQ2-PN W2 WA

(XIII) v ktorých W1 až W4· a Q1 a Q2 znamenajú ako je vyššie uvedené,· pričom fosfonitová štruktúra môže existovať v rovnováhe s. h y d r o g é n -f c.) s f o n á t o v o u štruktúrou. Je možné používať všetky konvenčné oxidačné činidlá alebo ich roztoky, ako je/ napríklad peroxid vodíka, halogenisté zlúčeniny, perkyseliny,*-manganistsin atď. i /, . j .V·"?

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu pripravovať tiež'; halonoitáciou zodpovedajúcich zlúčenín, v ktorých jedna alebo obidve zo skupín Q* a Q2 znamenajú atóm vodíka, výmenou atómu' halogénu (atómov halogénov) za iný alebo odstránením jedného aiobr! obidvoch atómov halogénu: 0 0 o o II f — > II /1 Í'-CHO2 —P—W* wi-p~c;qiq2 -p-w4 i 1 | 1 UJ2 W3 W2 W3 0 0

II II W1 -p-CHa'-P-W^

I I w2 W3 (XIV) (I? Q1 = H) (I) W:L až W4 a tú a Q2 vo vzorcoch znamenajú ako je vyéôiet 12 * uvedené. K halogenácil dochádza ako bude popísané neskôr. Čiastočné amidy a esteramidy bisfosfonových kyselín podľa tohto vynálezu sa môžu pripravovať tiež z iných čiastočných amidov a esteramidov intra- alebo intermolekulárnou výmennou reakciou.

Tetra(ester)amidy a zodpovedajúce tetrakyseliny používané ako vstupné materiály vo vyššie uvedených reakciách sa môžu pripravovať spôsobmi známymi z literatúry skonštruovaním-P—C—P fragmentov z jeho častí, napríklad vyššie uvedenou Michaelis-Beckerovou, Michaelis-Arbuzovou .alebo' karboniontovou reakciou.

Pripravené zlúčeniny môžu byť, ak je to nutné na iné vhodné zlúčeniny výmennými reakciami,· pričom sa berie do úvahy príprava žiadaného čiastočného (ester>amidu. Amidové skupiny a esterové skupiny UP- až UM sa môžu tak prevádzať-priamo alebo cez. zodpovedajúci f osf onochlorid alebo využitím iných známych spôsobov, f

Atóm halogénu (atómy halogénov) sa môže (môžu) zavádzať na miesto atómov vodíka na atóm uhlíka medzi atómy fosforu' bis· ŕ os fonátov tiež vo forme tetra(ester)amidov, pričom * · · reakcia s výhodou prebieha pôsobením halagénanov. Je možné používať tiež konvenčnú halogenačnú reakciu, ako je napríklad reakcia bisfosfoniových karbaniontov pripravených pôsobením silnej bázy s elementárnymi halogénmi alebo halogenáciami M-halogenamínmi a ďalšími aktívnymi halogenidmi alebo polyhalogenovanými zlúčeninami.

Halogénové substituenty atómy uhlíka sa môžu zavádzať tiež do bisfosfohátovej štruktúry ako halogénové monofosfáty všeobecného vzorca IX, v ktorom Q1 a/alebo Q2 znamenajú atómy. -13— φ halogénu. Atóm halogénu na atóm uhlíka fragmentu môže byť vymenený 2a atóm vodíka, často nukleofilnou dehalogenácioú, . V.· alebo 2a iný atóm halogénu známymi reakciami. Zmesové halogénované zlúčeniny sa môžu vyrábať tiež tak, že sa postupne použije vyššie uvedená halogenácia a výmenná reakcia (vis Phosphorus and Sulfur 3Z, 1 (1988).). \

Opticky aktívne čiastočné amidy a čiastočné esteramidy sa môžu najlepšie pripravovať s použitím známych opticky aktívnych zlúčenín, ako sú napríklad opticky aktívne alkoholy, počas prípravy vyššie uvedených vstupných materiálov, medziproduktov a konečných produktov, alebo substitučnými reakciami.

Vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu boli testované ná nasledujúcom testovacom systéme.

Bola stanovované. aktivita zlúčenín spočívajúca v inhibícií resorpcie kostí stimulovaná hormónom príétitných teliesok in vitro v myšiach calvaria (Reynolds a Dingle: Ca1c„ Tiss. Res. 4, 339 (1970.).).

Tabuľku 2 Λ,· 1 i· :i. ľ r. ,'orpčná aktivita ( inhibícia v X)

100 p M 43 43 38 44 c J odronate mono(d iethy1amid) (dichlórmethylén)bisfostonovej kyseliny P,P* -bis(diethylamid) í dichlórmethylén)bisfostonové j kyseliny t.ris (d iethy 1 amid ) (dichlórmethy 1 én ) bisf os f onove j kyseliny -14- » Ρ --mono j.sopropy lester-P-mono (diethy lamid > (dichlór- 44 methylén)bisfosfonovej kyseliny . Z tabuľky je vidieť lepšia relatívna i.n vi.tro aktivita zlúčenín podľa vynálezu, ak sa berie do úvahy, že sa viažu v obmedzenom rozsahu na hydroxyapatit a čiastočne inhibujú. rast kryštálu. Poskytujú lepší terapeutický index a vykazujú menšie vedľajšie účinky. Čiastočné amidy a čiastočné esteramidy substituovaných bisfosfonových kyselín všeobecného vzorca I sa môžu používať ako farmaceutické činidlá ako také alebo ako ich farmakologicky vhodné soli, ako soli alkalických kovov alebo amónne soli. Takéto soli sa môžu pripravovať reakciou (ester)amidových kyselín so zodpovedajúcimi anorganickými alebo organickými bázami. Podľa reakčných podmienok sa soli amidov alebo esteramidov môžu tvoriť tiež priamo vo vyššie uvedených reakciách.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu sa môžu podávať enterálne alebo parenterálne. Je možné používať všetky, konvenčné formy podávania, ako sú napríklad tablety, tobolky, granule, sirupy, roztoky, implantáty a suspenzie. Pri výrobe, rozpúšťaní a podávaní prostriedkov sa môžu používať tiež ďalšie pomocné činidlá, ako sú stabilizačné činidlá, činidlá, ktoré regulujú viskozitu, dispergačné činidlá a pufry.

Medzi také pomocné činidlá patria vinanové a citranové pufry, alkoholy, EDTA a ďalšie netoxické komplexačné činidlá, pevné a kvapalné polyméry a ďalšie sterilné substráty, škrob, laktóza, manit, methyIcelulóza, talek, kyseliny kremičité; mastné kyseliny, želatína, agar agar, fosforečňan vápenatý»· ak je to ’s.tearát horečnatý, živočíšne a rastlinné tuky a O'fik-A1'·! · ‘^Žiadúce, farbiace a sladiace Činidlá, ·* t*' .--j-· i ·'·-· . ’ ' ’ CTÍ;· C Dávkovanie závisí na niekoľkých faktoroch. Napríklad na ^spôsobe podávania, na druhu, veku a individuálnom stave. ľ'VíA’fy.'irf-. ·' · , tb.ehná dávka je asi 1 až 1000 mg, obyčajne 10 až 200 mg na iospbu.,. táto dávka môže byť podávaná ako jediná dávka alebo •.VvVV·*·*''! * l- môže byť rozdelená na niekoľko dávok. .uv.-vi,. . . t; X »*?,.' ·. ·;' V nasledujúcich príkladoch je uvedená typická tobolka a ,typická tableta: ľ. Tobolka (mg/tobo J. ku) Λ · '{ 'ľ1 akťívna zložka 100,0 mg Iškrob 20,0 mg stearát horečnatý 1,0 mg

Tableta aktívna zložka , 400, 0 mg mikrokŕyétalická celulóza * * >..· , 1 s 20,0 mg laktóza 67,0 mg škrob 10,0 mg ,,talek 1 4,0 mg stearát horečnatý 1, Γ) mg V; λ..:' Pre niediciálne použitie sa môžu vyrábať tiež prostriedky, '•.'ktoré sa podávajú in t ramusku láme alebo parenterálne, *.·’ si „w. 1 · : ^napríklad ako infúzny koncentrát, v ktorom sa ako pomocne ^činidlá môžu používať napr. sterilná voda, fosforeCrtanový -16- chlorid sodný, hydroxid sodný alebo kyselina ν’1^Wprovod í ková alebo alebo iné známe farmaceutické pomocné :v<ČÍnid lá, ktoré sú vhodné pre tento účel. );ΐ· ><.·* . · . a esteramidu kyseliny podľa. ;v'»Ír"; Zlúčeniny vo forme amidu OV^'V···. í.«Vynálezu sú kvapalné alebo voskové látky, obyčajne rozpustné liV.'t:'·

Vj}. * “f' '· \ f g.l,átký,. ktoré sa obyčajne h ^organických rozpúšťadlách a v niektorých prípadoch vo vode, •/•Ich soli sú pevné, kryštalické alebo typicky práškované dobre rozpúšťajú vo vode, v ^niektorých prípadoch v organických rozpúšťadlách, ale iba -vhiektoré typy štruktúry sú málo rozpustné vo všetkých ŕJ'',ú lyy't· 1 ^rozpúšťadlách. Tieto zlúčeniny sú veľmi stabilné, tiež vo ft- "í· · , , r/ svojich neutrálnych roztokoch za teploty miestnosti. ·' .V.V.VV'; l vV·» - Asf.fl· '«** -vf»/;·.· Štruktúra týchto zlúčenín sa ľahko overuje ‘H-, ^C- a ' í j .v < ’ , ď'?,1 P-NMR spektroskopiou a FAB-hmotovou spektrometriou.· Alebo v 'Vr ' i. - i. - ’,· .·’ >' " ľ. 'tom rtr ^ nario i prípade, že sú silylované, sa používa EI-hmotová llspektrometria. 31P-NMR spektroskopie je veľmi vhodným ?t'spôsobom pre stanovovanie koncentrácie a nečistôt. Pre "^polárne , zlúčeniny sa môžu používať tiež chromatografie na v ·;'ν' k ^ /1.iontomeniči alebo HPLC. Pre tetraíester)amidy a zodpovedajúce /silylované deriváty je možné použiť GLC alebo GC/MS. Pri zlúčeninách bol určený tiež obsah dusíka, sodíka a ďalších V’r' 'v-·', /·„; • • ktívov a tiež obsah možnej kryštálovej vody.

rtíiiqtpx rt'Z bez toho ‘C{ d/é Nasledujúce príklady ilustrujú tento vynález, [ aby ho akýmkoľvek spôsobom obmedzovali. . Príklad prevedenia., vynálezu ^Príklad 1

v , .d) N n.iPÍ, -bisídiethy lamid ) ; cj J - I ... . kyseliny a jeho dvojsodná soľ (dichlórmethylén)bisfosfonovej -17- v . - fn. é 3,83 g (0,01 mólu) P, F'-dimethy lester-F‘> , P>--bis(diethy l-: amid)a < dic: hlórmethy lén ) bisf osf onove j kyseliny sa rozpustí v 20 ml bezvodného methylénchloridu. Za miešania sa pridá. 3,06 g (0,02 mólu) brómtrimethy lsi lanu a 3,00 g (0,02 mólu)< jodidu sodného. Zmes sa mieša 6 h pri teplote miestnosti. Postup reakcie sa sleduje NMR spektroskopiou. Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Odparok sa rozpustí v be2vodnom étheri. Zmes sa sfiltruje. Filtrát sa odparí do konštantnej hmotnosti vo vákuu. Získa sa tak v kvantitatívnom výťažku P*,P>-bis(trimethylsilylester)-P * ,P>-b.i s(diethylamid) (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny ako hnedý olej. Odparený zvyšok sa rozpustí v 30 ml methanolu. Tento roztok sa mieša 5 minút pri teplote miestnosti. Potom sa odparí vo vákuu do konštantnej hmotnosti. Získa sa tak P>,PJ-bisťdiethylamid) (dichlórmethylén)bisfosfonovej \ kyseliny ako hnedý, hustý, tečúci olej. Tento olej sa rozpustí v 35 ml zmesi methanolu s acetónom (1:1). K roztoku sa pridajú pri chladení a miešaní 3 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Získaný roztok sa odparí vo vákuu. K odparku sa pridá acetón - Zmes sa mieša. Zrazenina sa odfiltruje, premyje acetónom a vysuší na vzduchu. Výťažok je približne 2,8 g (70 7. teórie) bezfarebnej, kryštalickej dvojsodnej soli p>,p>-bis(diethylamid>a (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny (*1P-NMR (DaO): S 8,60 ppm (P), 32,16 ppm (P* ), 2Jpp—15,6 Hz, 3Jpp= 9,2 Hz). Jej koncentrácia bola väčšia ako 90 7..

Analogickým spôsobom sa môžu pripraviť nasledujúce amidy a esteramidy bisfosfonových kyselín a ich sodné soli: Ĺ pi .ŕ.hy i-p-methy 1 -P, P> -bisí diethy lamido) (dichlórmethy- lén ) h.i: 11 os f on á tu cez P, Ρ» -b.is (trimethy lsi ly 1) -P·. P1 -bis(die- ťliv lamí do ) ( dichlórmethy lén ) bisf osf onát: 18- P, P1 - tu. s (diethy lamido) (dichlórmethy lén ) bisf osf onát (viz príklad 6), o r-1 p-NMR spektrum<CDCL3)s i 15,66 ppm), ktorý sa môže vyššie uvedeným postupom previesť na dvojsodnú soľ, í3 i P—NMR (020)8 § 13,94 ppm). Z P i -ethy 1.-P, P-dimethy 1-P1 -morfol ino (dichlórmethy lén > bis-fosfonátu (vi z príklad 4) cez P,P,PJ-trisítrimethylsily1)-P>--morfolino(dichlórmethylén)bisfosfonát: P*-morfol ino (dichlórmethy lén ) bisf osf onát. (viz príklad 6), (31P-NMR spektrum (D20>: § 6,02 (P), 18,06 (ΡΜ, 2JPP 17,6

Hz), a trojsodná soľ, (Sip-NMR <D20): % 9,44 ppm (P), 10,75 ppm ) , 2 jpp = j.Q, l Hz) . Z P,P,P>-trimethy1-PJ-dibuty1 amído(dichlór- á methylén)bisfosfonátu f (viz príklad 4) cez P,P,P*-tr.i s(trimethy1sily1)~P>-(dibutylamido)(dichlórmethy lén)bisfosfonát:

P'-(dibutylamido)(dichlórmethylén)bisfosfonát, ako trojsodná soľ s aip-iMHR spektrum (D2Q>: § 9,58 (P), l'2,53 (P), 2JPP 15,2 Hz. Z P-methy1-P1--buty1amido(dichlórmethylén)bisfosfonátu , (viz príklad 6) (alebo P,p,p>-trimethy1-P>-(butylamido)(dichlórmethylén > bisfosfonátu) cez P, P, Ρ» -1 r i. s (trimethy Isi'lyl) ~P> -( buty lamido) (dichlór— n) os t h y I é n ) b i s f o s f o n á t: P> ··- ( buty 1. amido ) (dic h 1 órniethy lén ) bisf osf onát (31P-MMR spektrum (Ľ0) s § 7,11 (P), 9,49 (P>>, 2JPP 21,0 Hz). ‘ ' Z P-ethy1-P,P>-dimethyl-P*-(dioktylamido)(dichlórmethy 1ón)bisfosfonátu (viz príklad 4) cez. P v P, P1 -tris(methy lsily I. ) -p » -(diokty lamido) (dichlórmethylén)--I.LSÍ-osfonát (3 1P-NMR spektrum <CDC13>: § -7, 16 (P), 6,28 19- s jpp 27,2 Hľ) ! P> -(dinktylamido) < dichlórmethy lén )--b i s f os f on á t, 31P-NM R spektrum (CDCls): § 9,78 (P), 15,41 (P>), 2Jpp 23,2 Hz, a tro.j sodná soľ, 3iP-NMR spektrum (Da Q > : § 12,23 (P), 18,01 (PM, 2 Jpp 22,0 Hz. Z F ' -ethy 1-P, P-d.imethy 1--P> -- < benzy lmethy lamido) (d i chlór— me thy lén ) bisf osfonátu (viz príklad 4) cez P, P, P> ~tris‘( trime t hy lsi1 y 1)-P-( benzylmethylamido)(dichlórmethylén)bisfosfo-n á t i P >"" ( ben z y 1 me t hy 1 am i d o) (d i c h 1 ó r me t hy 1 én ) b i s f os f on á t, 3 1 p _ n M R spektrum < 02 Q) § 10,32 (P), 15,60 >, 2 Jpp = 14,9

Hz. Z P' - tí t h y 1 - P, F' - d i m e t. h y 1 -- P > -( benzy lmethy lajnido) (chlór— methy lén ) bis ľosf onátu (viz príklad 10) cez P, P,-tris( tri-methylsilyl)-P-(benzylmethylamido)(chlórmethylén)bisfosfo-nát: P1 -( benzy lmethy lamido) (chlórmethy lén > bisf osfonát. "Z. P, P, P* - trimethy 1-P* -diéthy lamido(chlórmethy lén>bisfosfonátu (viz príklad 10) cez P, p, p> -tris( trimethy Isx 1 y 1 )--P> -ídiethy lamido) (chlórmethy lén )bisfosfonát: P* -(dxethy lamido) (chlórmethy lén ) bisf osfonát, 3 1 P-NIdR spektrum (0-..0): ä 9,61 (P), 17,84 (PM, 2jpp 2,9 Hz. ľ P, P-dimethy 1-P* , P>-bis(d.i.ethy lamidoťchlór— methy Ί én) bisf osfonátu (viz príklad 1.0) cez P, P, -"b t s (t rirne thy 1 si 1 y 1) -P > P1 --bis (diét hy lamido) (chlórmethy lén ) -b isf os i on á t. s P1 d-' —· ľ ..-i. s (diothy lamido) (chlórmethy lén ) bisf osfonát, dvojsodná soľ: a 1p—NMR spektrum (D20): § 7,94 (P), 34,17 (P* ), 2Jpp 3, .1. Hz, 2Jph — 16,7 Hz. P,P-dimethy1-P*,P* -bis <diethylamido(dichlórmethylén)-bisfosfonát, ktorý bol vyéšie použitý ako východzí materiál sa môže pripravovať nasledujúcim spôsobom

Stupeň 1

Do roztoku LDA (1 íthiumdiisopropylamidu) v tetrahydrofuráne s hexanom, ktorý obsahuje 0,10 mólu LDA, sa pri miešaní v atmosfére dusíka pri teplote -73 až -78 *>C pridá 10,31 g (0,05 mólu) bis(diethylamida) methyIfosfonovej kyseliny C51P--NMR spektrum (CDCI3): § 34,63 ppm) (pripravený 2 dichloridu methánfosfonovej kyseliny a diethylamida) v 20 ml bezvodného tetrahydrofuránu. Po pridaní sa zmes mieša 15 minút.. Patom sa pridá 7,22 g (0,05 mólu) d i.methy lesteru chlórfosfonovej kyseliny v 10 ml bezvodného tetrahydrofuránu a v miešaní reakčnej zmesi sa pokračuje ďalších 15 minút pri teplote -75 až -78 0C. Teplota reakčnej zmesi sa zvýši asi pa 50 °C a pH sa sa upraví na asi 5 až 6 5N kyselinou chlorovod íkovou. Zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa vo vákuu oddest.il uje. Odparok sa extrahuje trikrát 70 ml chloroformu. Spojené extrakty sa premyjú 10 V. roztokom hydrogénuhličitanú sodného, vodou, vysuší sa nad síranom horečna tým a odfiltrujú. Filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa približne 15,7 g (100 % teórie) P,P-dimethy1~PJ , P>--b.i.s ( d iethy 1 amido) methy lénbisf osf onátu ako svetlý žltý olej, 31 p—141-11spektrum' (CDC1-. ) s § 25,43 ppm (P), 25,51 ppm (PM, ώ ·ϊρη ·" 4,5 ilz, jeho koncentrácia bola 98 %. 1

Analogickým spôsobom sa môžu pripraviť nasledujúce symetrické 'a nesymetrické esteramidy methylénbisfosfonovej kyseliny: Z methy1(diethylamxdo)methy1fosfonátu (3 1 P-N h R (CDC13): i 34,56 ppm) a dimethylchlórfosfonátu sa pripraví P, P, p> ... trime thy ).~P> - (dimethy 1 amido) methy lénbisf osf oná t (3 í p—MMF'c (CDCls ) : § 23,89 ppm (P), 25,11 ppm (P>), =JPP = 5,4 z methy1( diethylamido)methy1 fosfonétu a ethy1(diethylamido)chlórfosfonátu (Sip-NMR (CDCI3)s § 16,51 ppm) sa Priprav! P > -athy 1-P-methy 1-P, P1 --b i b (diethy lamido) methy lén bisf osf oná t (3 i p-nmr <CDC13)s § 26,69/26,66 ppm (P>), 24,78/24,91 ppm (P), ajpp = 7,7/1,9 Hz).·

Z .izopropyl (cl i. e t h y 1 a m i. d o ) m e t h y 1 Ť o s f o n á t u <31P-NľtR (CDGlsJs § 27,67 ppm) a d i m e t h y 1c h1ô r f os Ť on á t u sa pripraví P, P-dimethy 1~P> -isapropy I-P> ·-(diethy lamido)methy lénbis- f n s f on á t (sip-NMR (CDClrMs i 22,10 ppm (P), 24,38 ppm (PM, 2 J p p — 5,8 H z ) . Z dimethylmethy1 fosfonátu a ethyImorfolínochlórfosfonátu (3.ip--HHR (CDCls)s S '14,16 ppm) sa pripraví i pi -ethy 1-P, P-dimethy 1--P> -morfol. í nomethy lénbisŤosfonát <siP-NMR (CDC1;» ) s § 21,43 ppm (P), 23,39 ppm (PM, 2 Jpp = 3,4 H s ) . 2 methy1(äibutylamido)methy1 fosfonátu (3 iP-NMR (CDCI3 ) : § 35,9/i ppm) a dimethyIchlórfosfonátu sa pripraví P,P,P>-tri-m e f. h y j - P > - (d i b u t y J. a m i d o) m e t. h y 1 é n b i s f o s f o n á t <3 1 P-NMR (C D C13 ) s b 24,1I ppm <P), 25,30 ppm (P* ), 2Jpp - 6,1 Hz). ľ dimethy1methy1 fosfonátu a ethy1(dioktylamido)chlórfos-fnnátu (3 íp-NMR (CDCI3): § 17,23 ppm) sa pripraví P> -ethy 1-P, P-dimethy l-p> --(diok ty 1 amido) methy lén bisf osf oná t (3 i P-NMR ( r.:rtCl3)5 § 2.3,70 ppm (P), 24,39 ppm (PM, 2 Jpp * 6,4 Hz).

Z bis(d.iethy l amido ) methy lfosfonátu (31P-NMR (CDCI3 ) s S 34,63 ppm) a ethy1(diethylamido)chlórfosfonátu (3*P-NMR (CDCI3): § 16,51 ppm) sa pripraví P—ethy1—P,P>,P>-tris(diethylamido)methylénbisfosfonát (31 p-NMR (CDC 13 ) s i 27,13 ppm (P), 27,35 ppm (PM, 2 Jpp = 3,'9· t <32- *

Hz > . Z dimethylmethy1 fosfonétu a ethy 1 ( benzy 1 methy lamiclo) chlórf osfonátu <3 1 P-MM R (CDCls )s i 17,69 ppm) sa pripraví F1’ -ethy 1-P, P-dimethy I -P> - ( benzy lmethy lamiel o) methy ]énbis-fosfonát (31P-NMR < CDC13>: § 24,19 ppm (P), 24,29 ppm >, aJpp - 3,0 Hz). ľ. diethy lmethy 1 f osfonátu a ethy 1 piperidinochlórf osfonátu sa f.....ipráv í P,P,P*-triethy1-P>-piperidinomethylénbisfosfonát. 7 di me thy1me t hy1 f os f on á tu a met.hy 1 < dial ly íamido) chlórf osf onétu (3 1 F'-NMR (CDCl3>s § 16,18 ppm) sa pripraví P, P, P' "· t r.i methy 1-P> -(dial ly lamido) methy lénbisf osf onát. dimethylmethy1 fosfonétu a id.hyl(M-methy1piperazino)chlórfosfonétu (31P-NMR (CDCI3): š 1.4,84 ppm) sa pripraví P> -ethy 1-P, P-dimethy 1— P! - (M-methy 1 pi.perazi.no)methy lénbis-f osf oné t (3i P-NMR < CDCI3 > s i 21,72 ppm (P), 23,92 ppm (PM, 2Jpp -· 3,4 Hz).

Stupeň 2 15,7 g (0,05 mólu) odpareného zbytku P, P-dimethy lestef— p) , pj —b.i.s < die thy lamidu) methy lénbisf osf onove j kyseliny, ktorý sa získa podľa stupňa ľ, sa rozpustí . v 200 ml tetra-chlôrmethane. Pridá sa 10 g benzy1triethylamónium- chloridu a 200 ml 10X vodného roztoku chlórnanu sodného. Táto zmes sa mieša 45 minút pri teplote miestnosti. Postup reakcie s a sleduje NMR spektroskopiou. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší nad síranom sodným a pref.iltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa približne 15,3 g (30 7. teórie) P,P-dimethylester—P>,P!-bis(diethylamidu) (dichlórmethylén) bisfosfonovej kyseliny ako svetlý žltý olej (31P-NMR (CDCls): § 12,91 ppm (P), 25,31 PPm (Ρ»), 2JPP = 22,7 Hz), ktorého koncentrácia bola 97 7..

Analogickým spôsobom sa môžu pripravovať nasledujúce symetrické a nesymetrické esteramidy (dichlórmethylén)bisfosfo-nove?j kyseliny: Z P-ethyl-P> -methyl-Ρ,Ρ* -b.is(diethylamido)methylénbisfosfo- nátu sa pripraví P--ethy 1-P*-methyl-P, P>-bis(dxethylamido)-(dichlórmethy .lén ) bisfosf onát (sip-NMR (CĽiCls): δ 16,39/16,48 ppm <p), 18,60/18,36 ppm >, Mpp = 20,5/17,9 Hz). Z P-ethy 1 -P, P1 ,P> -tris(diethy lam.ido)methy lénbisfosfonátu sa pr i. práv í s P-e t hy 1 -PP> , P > -tris < d i ethy lamido) - (í .11 c h lórmethy lén ) bisfosfonát (3 1 P-NM R (CDCI3): i 17,66 ppm (P), 26,54 ppm ), 2Jpp = 20,7 Hz). príklad 2 j t T r i. s ( diethy l am i d ) (dichlórmethy lén ) bisfosfonovej kyseliny a j t. . 11 o p i. p e r i d í n .1 o v á s o ľ 4,4 g (0,01 mólu) P-ethylester-P,P>,P>-tris(diethylamidu) pri bezfarebnej, (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny (viz príklad 1) sa mieša v 22 ml piperidíne 1 hodinu pri približne 100 °C. Nadbytok piperidínu sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa mieša pri chladení v 15 ml bezvodného étheru. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa na vzduchu. Výťažok je približne 4,2 g (85 Z teórie) bezfarebnej, kryštalickej (dichlórmethylén)bis tris(diethylamid)piperidíniovej soli fosfonovej kyseliny (31P-NMR (CDCls): § 12,26 ppm (P), 30,19

ppm (P>), ?Jp.p = 16,5 Hz), ktorej koncentrácia je 99 Z a z ktorej je možné uvoľniť zodpovedajúcu kyselinu reakciou s kyselinou.

Podobným spôsobom sa pripraví reakciou s pyridínom tris(diethylamid)-(N-ethyIpyridíniová soľ) (dichlórmethylén)- -bisf osfonove j kyseliny J F'-IM M R (CDCI3 ) s § 10,23 ppm (P), 29,51 ppm (P>>, 2JPP = 17,7 Hz).

Príklad 3 p) -ethy lester P> -ma r f al ína (dichlórmethy lén) toisfosfonovej k y s e) i.ny 1,ΰ5 g (0,005 mólu) P>-ethyl~P,P-dimethylestera P* --mor·ί '.«I íno (dichlórmethy lén ) bisf osfonove j kyseliny (viz príklad 4) a 1,84 g (0,012 mólu) trimethylsilylbromidu v 30 ml be.vodného dichlórmethánu sa mieša 30 minút pod zpetným ch I adičnm za teploty varu reakčnej zmesi. Potom sa reakčná zin-. s '.."Jpar í dosucha vo vákuu. Odparok sa rozpustí v 30 ml bo.: vodného methanola, roztok sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti a odparí sa dosucha vo vákuu. Získa sa tak približne 1,7 g (80 Z teórie) P*-ethylesteru P>-morfolíno(dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny (31P-NMR (CDCl*): § 8,29 ppm (P), 13,39 ppm (P>>, ajpp = 22,6 Hz) ako žltý olej pri koncentrácii väčšej ako 85 Z.

Príklad 4

Mono(diethylamid) (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny a jej trojsodné soľ 5,5 g (0,02 mólu) P,P,P1-trimethylester—P>-diethylamida methylénbisfosfonovej kyseliny (viz príklad 1) sa pri 0 °Cpri miešaní pridá k zmesi, ktorá obsahuje 26 g hydrogénuhličitanu sodného, 68 ml 10% roztoku chlórnanu sodného a 30 g ľadu. Potom sa zmes mieša 1,5 hodiny pri 0 °C a 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Postup reakcie sa sleduje NMR spektroskopiou. Táto zmes sa prefiltruje a filtrát sa extrahuje toluénom. Spojené toluenové extrakty sa premyjú 10% roztokom hydrogénuhliď:itana sodného, vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa tak približne 5,8 g (85 % teórie) P,P,P>-trimethylester-P»--diethylamidu (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny (3JR-MMR (CDOls > : !§ 12,02 ppm (P), 17,09 ppm (P>), 2 Jpp = 21,4 Hz) ako bezfarebný olej pri koncentrácii väčšej než 97 X.

Od [Jarený zvyšok sa hydrolyzuje na mono (diethy lamid) (d j.i::IíΊ r.rmethy lén ) bisf osfonovej kyseliny (a ip-NMR (CDCI3): § l'.t, 00 ppm (P), 13,90' ppm (P1 ), 2Jpp = 18,5 Hz) cez P, i·', P' trime Ľhy Isi ly lester-P1 -diethy lamid (dichlórmethy lén >~ -liififMfQriDvej kyseliny (3 j. p-NMR (CDCI3 ) s δ -9,10 ppm (P), 5,29 ppm (P>>, 2Jpp = 25,7 Hz) podľa spôsobu, ktorý je popísaný v príklade 1, vo výťažku približne 90 %.

Tento produkt sa môže previesť na zodpovedajúcu trojsodnú soľ reakciou acetónoveho roztoku tohto materiálu s tromi i ekvivalentami 5N roztoku hydroxidu sodného. Koncentrácia trojsodnej soli kryštalizovanej zo zmesi vody s methanolom (a i P—NMR (D2O): § 10,23 ppm (P), 15,72 ppm (PH, 2Jpp = 15,2.

Hz) j es vyššia než 95 %.

Podobným spôsobom sa môžu pripravovať symetrické a nesymetrické esteramidy (dichlórmethylén > bisfosfonóvých kyselín : -26- 4» 2 P, P-dimethy 1-P> -isopropy X —F*» -(diethy lamido) methy lén bi s- i fosfonátu (vis príklad 1) sa pripraví P,P-dimethy1-P1-.isopropy1—P* -(d iethylamido)(dichlórmethylén)--taisŤosťoná h (-*:L P-NMR (CDCla): § 12,13 ppm (P), 13,50 ppm (P1 ) i r,iJpp — 22, Θ H s ) . Z P >-ethy1-P,P-dimethy1—P >-morfolínomethylénbisfosfonátu (vis príklad 1) sa pripraví P1-ethy1-P,P-dimethyl-P*-mofolí-na (dic.ii lármethy lén ) bisfosfonát <3*P-NMR (CDCI3): § 11,68 ppm (P), 12,26 ppm >, ajpp « 22,4 Hz). Z P, P, P> -trimethy 1-P> -- (dibuthy 1 amido) methy lénbisf osfonátu (vis príklad 1) sa pripraví P, P, P>-trimethy1-P*-(dibutylamindo)(dichlórmethylén)bisfostaň á t (3 J. p-N 11R (CDCI3 ) s § 11,88 ppm (P), 16,78 ppm ), 2JPP = 21,3 Hz). Z P i-e thy1-P,P-dimethy1-P >-(diokty 1amido > methy1énbis- fosfanátu (v .i. z príklad 1) sa pripraví pi wtlvy } -P, P-dimethy .1 -P> - (d iok ty lamido) (dichlórmethy lén) bis-fosfonál oip-MMR (DDm.3): § 11,93 ppm (P), 15,15 ppm ) , a.ipp - 22,1 Hz). Z P'-ethy1-P,P-dimethy1-PJ-(benzylmethylamido)methy- lénbisfosfonátu (vis príklad 1) sa pripraví P)-ethy1-P,P-d imethy1-P1 -(hen zy 1methy1amido)(d ic h1órmethy-lén ) bisfosfonát (3 1 P—NM R (CDC .13 > s § 11,70 p F3 m (P), 15,01 ppm (p) ) , 2Jpp = 23,0 Hz). L. p) -ethy 1-P, P-dimethy i-P> -(methy lamido) methy lénbis- fosfonátu (víz príklad 9) sa pripraví P>-ethy1-P,P-dimethy1-P5-(methylamido)(dichlórmethylén)bisfosfonát (3 A P-NMR (CDC ’l 3 ) s § 13,26 ppm (P), 10,75 p.pm ), 27 # 2Jpp = 23,0 Hz). Z Ρ,Ρ,Ρ’.....trimethy 1-P> -<buthylamida)methylénbisfasfonátu sa pripraví Ρ,Ρ,Ρ* -trimethy 1 —P> -· ( buthy lamido> (d.Lchlórmethy-lén)bisfosfonát. Z P,P,P*-trimethy1—P»-piperidinomethylénbisfosfonátu (viz príklad 1) sa pripraví P,P,P’-trimethy1—P*-piperidino(dichlórmethy lén)bisfosfonát. ľ. P, P, P* -trimethy] -P> -(dial iylamido)methylénbisfosfonátu (v i z príklad 1) sa pripraví P,P,P>-triethy1-P>-(dial ly 3 artiido) (dichlórmethy lén ) bisfosf onát.

Príklad 3 T t-: c r λ i·, .i s (d i e t h y 1 a m i d ) (dichlórmethy lén) bisf osfonove j k y s e 1 i -r n v

Do 10,0 g <0,04 molu) tetrachloridu methylénbisfosfono-vej kyseliny (pripravenej z tetraisopropylmethylénbisfosfoná-' tu a chloridu fosforečného) v 60 ml bezvodného toluénu sa pridá 23,4 g (0,32 mólu) diethylamínu pri teplote nižšej než 50 oc počas približne 30 minút v 40 ml bezvodného toluénu. Reakčná zmes sa potom mieša jednu hodinu pri asi 50 °C. Zmes sa nechá ochladiť, prefiltruje, filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa tak približne 12,6 g (80 % teórie) tetrakis(diethylamidu) methylénbisfosfonovej kyseliny (3 ip~|\||v|R (CDC33 ) 5 § 27,78 ppm) ako svetložl tý olej pri koncentrácii väčšej než 85 7..

Zvyšok po odparení (8,0 G, čo je 0,02 mólu) sa chlóruje ako je to vyššie popísané v príklade 1 (72 hodín pri miešaní pri teplote miestnosti). Získa sa tak približne 7,5 g (80 7. -28- » teorie) t e t rakis(diethylamida > (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny (3ip-NMF< (CDCI3 : §3 26,29 ppm) ako svetlo žltý olej·1 pri koncentrácii väčšej než 90 %.

Analogickým spôsobom sa s tetrachloridu methylénbisfos-fonovej kyseliny môžu pripravovať nasledujúce tetrakisamidy methytéri a (dichlórmethy lén > bisf osfonove j kyseliny:

Tetrakis(dioktylamido)(dichlórmethylén)bisfosfonát < 3 i p-mmr (COCls): § 26,50 ppm) cez tetrakis (d iok ty lamido) me-^ thy lénbisf osfonát (3 i p—|\|MR (CDCI3 ) : § 28,00 ppm).

Príklad 6 P.....pltí thy 1 pster l:,) -mor f ol í no (dichlórmethy lén ) bisf osfonove j ky- s c 1 .i n y a j e h o d i m o r f o 1 í n i o v á s o ľ 1.8,5 g (0,05 molu) P> -e thy 1-P, P-d i methy les téru P> “morfo-Ί í no ( dichlórmethy lén ) bisf osfonove j kyseliny (v.iz príklad 4) v 70 ml p.i. per id í n u sa mieša 20 minút pri približne 100 °C. Zmes sa potom odparí vo vákuu. Odparok sa mieša v bezvodnom ' éthere. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa étherom a vysuší sa do konštantnej hmotnosti. Výťažok je približne 20 g (80 % teórie) bezfarebnej kryštalickej dipiperidíniovej soli P-me-thylestera P *-marfolíno-< dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny <3ip-NMR (030): § 0,82 ppm , 9,70 ppm ), 2jpp -- 15,4 Hz) pri koncentrácii väčšej než 97 X. Kyslým spracovaním sa môže uvoľniť voľná bisfosfonová kyselina.

Analogickým spôsobom sa môžu pripravovať nasledujúce symetrické esteramidy (dichlórmethylén)bisfosfonových kyselín: Z P,P,P'-trimethyl-P'-(dimethylamida)(dich Lórmethylén) Λ bisfosfonátu (viď príklad Ί) sa pripraví dimorfolíniová soľ F'-met H y 1-P > -· (d iethy 1 am i d o ) ( dichlórmethy lén ) b i s f os f on á tu (31 p-w M R (DaD): <»1:1,10 ppm (P), 12,76 ppm (PM, 2JPP » 15,3

Hz ) . I p,p,p'-trimethy1-P'-(dibuthylamido> <dichlórmethylén) bisfosfonátu (viď príklad 4) sa pripraví dvojsodná soľ P-methy1-P>-(dibuthylamido)(dichlórmethylén> bisfosfonátu (3ip....|,!HR (0-0)5 § 11,16 ppm (P), 12,88 ppm (PM, aJpp * 16,2

Hz ) . I I-·, P, P' --trimethyl--P'-piperidina(di.chlármethylén) bisfas-fonátt· (viď príklad 4) sa pripraví dipiperidíniová soľ P >vn-:.· v;. (-i v .1. -P > p iperld i n o ( d ich 1 órmethy lén ) bisfosfonátu (3 1P-NMR ( Γιε 0 ) s S 10,90 ppm (P ) , 10,41 ppm (P M , a jpp » 15,3 Hz) . Z P, P, P' -triel.hyl-P' “(dial lylamido) (dichlórmethylén) bisfosfonátu (viď príklad 4) sa pripraví dvojsodná soľ P-ethyl-P* -(dial lyl ) (dichlórmethy lén ) bisfosfonátu (3 i p-NMR (De0)s § 9,98 ppm (P), 12,48 ppm (PM, ajpp = 15,6 Hz).

Z P,P,P'-trimethy1-P'-(fénylamido)(dichlórmethylén) bisfosfonátu (viď príklad ) sa pripraví dianilíniová soľ F-me-i h y 1 - P > - ( f e n y 1 a m i d o ) (ď i c h 1 ó r m e t h y 1 é n ) b i s f o s f o n á t u (1 P-NMR (De0)s § 10,25 ppm (P), 6,60 ppm (PM, sjpp = 17,3 Hz). Z P,P,P'“trimethy1-P'-(fény 1 isopropylamido)(dichlór— methylén)bisfosfonátu (viď príklad ) sa pripraví bis-N-iso-propy lani 1 íniová soľ P-me- thy 1-F‘>-( fény lisopropy lamido) (dichlórmethy lén ) bisfosfonátu (31p-nmr (De0)5 § 10,48 ppm (P), 6,74 ppm (PM, 2JPP s 17,3 Hz). Z P ' -e thy 1-P, P-d.i.methy 1-P> -< benzy lmethy lamido ) (dichlór— methylén)bisfosfonátu (viď príklad 4) sa pripraví dipiperi- d í n i o v á soľ P—methy i —P* 1 á n ) h t. s f os f on á tu (3 1 P-NľlR (P> ), J p p> — 15,4 Hz). -< benzyImethylamido) (d Lchlórmethy-S 10,86 ppm (P), 12,29 ppm 7 P,P,PJ-trimethyÍ~P'-<butylamido)<dichlórmethylén) bis-f os f on á tu < viď príklad ) sa pripraví P--meihy 1-P>-(buty lamiel,·, > í d i·, hlórmethylén ) bisfosfonátu (sip-NMR (DaO) s § 8,15 ppm f P >, 9,30 ppm (P>)T ajpp = 20,2 Hz). 7 P'-ethy l-P-methy 1-P, P* -bis (diethylamida) (dichlórmethy-A ť-n) bisfosfonátu (viď príklad 1) sa pripraví dvojsodná soľ P,

P j -1 j i. h; < r I i e t h y 1 a m i d o ) (d x r: h 1 ή r m e t h y 1 é n ) b i s f o stoná t. u <3 1P - N M R í, O.'..: 0) s H 13,94 ppm) .

Príklad 7 P > -1 Sľjpropy 1 es ter-P > -d iethy .1 amid (dichlórmethy lén) bisf os to nové j kyseliny a jej dvojsodná soľ 7,4 y (0,02 molu) P>-isopropy1-P*-dimethylester—P»-die-thylamida (dichlórmethylén)bisfostonovej kyseliny (vis príklad 4) sa rozpustí v 120 ml bezvodného acetonitrilu. Pri miešaní a chladení sa pridá 5,6 ml (0,04 molu) bezvodného triethylamínu a 20,3 ml <0,16 molu) chlórtrimethylsilanu. Táto zmes sa mieša päť hodín pod zpätným chladičom, odparí sa vo vákuu a získa sa tak približne 9,7 g <100 V. teórie) takmer bez farebného alejovitéha P>-isopropy1-P,P-bi s(trimethy1- si. ly 1) ester-P* -diethy lamida (dichlórmethy lén ) bisfostonovej kyseliny (SiP-NMR (CDCls): S -8,92 ppm (P), 14,51 ppm (P»>, ajpp - 23,7 Hz). kyseliny

Odparok sa mieša 15 minót v 100 ml bezvodného methanola. Zmes sa odparí vo vákuu. Výťažok je približne 6,1 g (90 X teórie) takmer bezfarebného kryštálického P*-isopropylester— P1-d iethylamida (dichlórmethylén)bisfostonovej 2 Jpp == (--11· P M M R (CÍ.1C.I3) s § 8,37 p P m (P), 15,42 p p m (P*), 23,0 H s ) v k on c en t ráči i väčšej než 97 7 ktorý sa pôsobením hycJroK i.du sodného môže previesť na zodpovedajúcu dvojnásobnú snľ 1 p-NMR (DaO)s § 7,93 ppm (P), 21,89 ppm (P!), 2 Jpp = 15,7 llz).

Podobným spôsobom sa môžu pripraviť nasledujúce nesymet-rícké esteramidy <dichlôrmethylén)bisfosfonových kyselín: Z P>.....i-? Ľhy l~P , P--d i methy U-P> - ( benzy lmethy lamido) (dichlórmethy- lén ) bisf osf onátu sa cez P* -ethy 1-P, P-bi.s( trimethy lsily 1 )-P--- ( benzy lmethy 1 am i do ) (dichlôrmethy lén ) bisf osf oná t pripraví P > -••ethy 1 - P > -· ( benzy lmethy lamido) (dichlôrmethy lén ) bisf osf oná t, ktorý sa ďalej môže previesť na zodpovedajúcu dvojsodnú soľ < * 1P-NMR (Da0 >: i 7,63 ppm (P), 23,86 ppm (P> ), 2 Jpp = 15,3 Hz ) .

Príklad 8 P,P-bis(d iethy1amido)-P1—methy1(dichlôrmethylén)bisfosfonová kyselina a jej tributylamóniová soľ ú 20 ml bezvodného chloroformu sa rozpustí 7,66 g (0,02 molu) P,P-bis(diethy1amido)-P*,P1-dimethy1(dichlôrmethylén)--bisfosfonátu (viz príklad 1) a 3,71 g (0,02 mólu) bezvodného tributhylamína. Tento roztok sa mieša pod spätným chladičom 4 hodiny- Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu. Získa sa tak približne 11,1 g (9G) 7. teórie;) methy 1 tributylamóniovej soli P, P-bis (d iethy lamido) --Ρ» -methy 1 ( dichlôrmethy lén ) bisf osfono-vej kyseliny ako svetlý stuhnutý žltý olej (3 iP-NMR (CE1CI3 ) s § 27,88 PPm (P), 6,17 ppm >, 2Jpp = 17,2 Hz, 3JPp = 10,2

Hz, 3Jpp - 9,0 Hz) v koncentrácii 95 X, z ktorej je možné uvoľniť zodpovedajúcu kyselinu kyslým spracovaním.

Príklad 9 p) --L: i;! i y l· “ P n e t h y J, e s t e r — P1 - b e n z y 1 m e t h y 1 a m .i d < d .i c h 1 ó r m e t h y 1 é n) ---j,o.sι'οϋ'ίοηονι?j kyseliny a jej tributylamóniová soľ 4,40 g (0,01 mólu) P*-ethy 1-P, P-dimethy lester-F'»-ben-zy lmethy lamida (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny (vis príklad 4) sa rozpusti v 20 ml bezvodného chloraformu. Pridá sa 1,85 g <0,01 inólui tributy lamí riu a zmes s: a mieša pod spätným chladičom 4 hodiny» Postup reakcie sa sleduje NMR spektroskopiou. Zmes sa odparí vo vákuu. Získa sa olejovitá tributylamúniová soľ P*-ethy1-P-methylester-F*- benzyl-methylamida (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny vo výťažku 5,9 g (100 X teórie) <3ip-NMR (CDCls)i § 4,94 ppm (P), 18,77 ppm (P>), 2Jpp - 17,9 Hz) v koncentrácii vyššej než 97 X, ktorá sa môže previesť na zodpovedajúcu kyselinu kyslým spracDvaním.

Podobným spôsobom sa môžu pripraviť nasledujúce nesymetrické esteramidy (dichlórmethylén)bisfosfónových kyselín: Z P'-isopropy1-P,P-dimethy1-P’-(diethylamido)(dichlórmethy lén ) bisfosfonátu (viď príklad 4) sa pripraví tributy1-methylamóniová soľ P*-isopropy1-P-methyl-(diethylamido)(dichlórmethy I é n ) bisf osfonátu (voľná kyselina, 3 ip-NMR ( CDCI3 ) 5 9 8,53 ppm (P), 15,18 ppm (PM, 2 J p p - 21,1 Hz). k

Príklad 10

Monomethylamid (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny a jeho trojsodná soľ 1,68 g (0,005 mólu) P1 --ethy 1-P, P-dimethy lester—P1 --benzy1methy 3 amidu methylénbisfostonovej kyseliny (viz príklad 1) ,sa rozpustí v 16 ml kyseliny octovej. Pridá sa 340 iitq 10 % paládia na uhlie. Táto zmes sa hydrogenuje pri teplote miestnosti 2,5 hodiny. Katalyzátor sa odstráni odfiltrovaním. K filtrátu sa pridá čerstvý katalyzátor a v hydrogenácii sa pokračuje 3 hodiny. Pridá sa ďalších 340 mg čerstvého katalyzátora a 5 kvapiek vody a zmes sa hydrogenuje 10 hodín. Táto zmes sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa tak približne 0,75 g <60 % teórie) p > - e t h y 1 -· P, P d i m e t hýle s t e r P5 - - m e t h y 1 a m i d a m e t h y 1 é n b i s - f os f on ovej kyseliny (3 '·> P HM M R (CDCls): § 24,73 p p m <P), 26,99 ppm (P1 ), 2 Jpp = 5,5 Hz) v koncentrácii väčšej než 90 %. Získaný odparok sa chlóruje pri vzniku P>-ethy1-P,P-dimethylester—P1-monomethylamida < dichlórme- thy lén ) bisf osf onove j kyseliny ("-1 í P-NMR (CDCI3 ) s § 10,75 ppm (P), 13,26 ppm (P1 ), 2Jpp = 23,0 Hz) podľa postupu stupňa 2 z príkladu 1. Potom sa P,P,P>-esterové skupiny zhydrolyzujú cez P, P, R) -tri (trimethy Isily 1 Jester-P* -monomethylamid(di- dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny na monomethylamid (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny podľa postupu uvedeného v príklade 1. Spracovaním acetônového roztoku produktu sa ekvivalentami 5N roztoku hydroxidu sodného získa zodpovedajúca soľ ako bezfarebný kryštalický produkt.

Príklad 11 P > -E t h y 1 -P, P -d i me t hy 1 es te r -P > - beri z y 1 me t hy 1 am i d < c h1ú rme t hy- lén)bisfosfonovej kyseliny 2,0 g <0,005 mólu) P>-ethy1-P,P>-dimethylestec—P>-benzyl-methylamidu (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny (viz príklad 4) v 20 ml ethanola sa pri kvapká pri. 0 °C k roztoku, ktorý obsahuje 2,4 g siričitanu sodného v 40 ml vody. Po pridaní sa zmes mieša 40 minút. Postup reakcie sa sleduje NMR s p e k 11" o s k o p .1 o u. A k a n á h 1 e sa reakcia zastaví, zmes sa -34- e::trahuje chloroformom a extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa tak približne 1,5 g (80 ’/. teórie) P* -ethy 1-P, P-d.imethy lest.er-P> -benzyImethylamida (chlórme- t hy1én)b i s f os f on ovej k y se1 i n y (3 1 P-N M R (CDC13): § 17,51/17,20 ppm (P), 19,91/19,52 ppm (P1), sjPP = 6,7/10,5

Hz; diastereomerný pár) ako takmer bezfarebný olej pri koncentrácii väčšej než 90

Podobným spôsobom sa môžu pripraviť nasledujúce symetrické a nesymetrické esteramidy (chlórmethylén)bisfos-fonových kyselín; Z P,P,P* trimethy1-P·-<diethylamida)<dichlórmethylén) bis-fosfonátu (viz príklad 4) sa získa P,P,P1-trimethy1—P*—(diethy 1 amido ) (chlórmethylén)bisfosfonát. Z P,P-dimethy1-P>,P>-bis(diethy1amido)(dichlórmethylén )~ bisfosfonátu (viz príklad 1) sa získa P, P-dimethy l-F') , P>-bis-(diethy1amido)(chlórmethylén)bisfosfonát.

Príklad 12 p, P> -bis (terc. buty Idif eny lsi ly 1) -F'-methy 1 ešte f—P* -dibuty lamid (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny, P,P >-bis(terc.bu ty 1 d i f eny .1 si ly 1 ) -P-1 r imethy 1 si ly 1 ester-P1 -dibuty lamid (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny a P,P>-bis(terc.buty 1d i fen y 1 si 1y 1)-P>-d i bu ty 1 am i d (d i c h1ó rme t hy1én)bi s f os fon o-vej kyseliny

Zmes 1,85 g (0,005 mólu) F'-methy les t e f—F'1-dibuty lamida (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny (viz príklad 6) a 4,12 g (0,015 mólu) terc.butyldifenylsilylchloridu v 30 ml bezvodného acetonitrila sa mieša 3 hodiny pod zpätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu oddestiluje. Výťažok j e a b .1 Ί , O g (100 % t e ó r i e) P, P > - b i s (t e r c . b a t y 1 d i f e n y 1 - si ly 1 ).....-P-'íiiethy lester-P1 --dibuty lamida (d i c h 1 ó r m e t h y 1 é n ) bis- fosfonovej kyseliny» (3 1 P NlvlR (CDCls): § 2,34/2,29 ppm (P), 5,20/4,61 ppm (P>), Άΐρρ - 36,8/27,9 Hz; diastereomerný pár pri koncentrácii väčšej než 85 X. 1,64 g (0,002 málu) P,P>-bis(terc.butyldifenylsi-1 y 1)~p~met hy1es te r-P>-d i bu ty 1am i d a (d i c h1órmet hy1én)b i s f os- fonovej kyseliny sa rozpustí v 15 ml bezvodného acetonitri la. Pridá sa 240 mg (0,0029 mólu) chlórtrimethylsilana a 330 mg (0,0022 móla) jodidu sodného. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti, prefiltruje, filtrát sa odpa-í vo vákuu a získa sa tak približne 1,7 g (95 X teórie) P,P)-bis(terc.buty ld.i fény lsi ly 1 ) -P-trimethy lsi ly lester-P* -dibuty lamida (di- chlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny (3 * P-NMR (COCI3): § -7,17/-7,73 ppm (P), 7,46/7,44 ppm >, ^ Jpp ® 28,9/31,3 Hz) ako hnedesto žltý pevný odparok pri. koncentrácii väčšej než 80 X.

Tento odparok sa mieša 15 minút v 10 ml bezvodného methanolu. Roztok sa odparí vo vákuu. Odparok sa premieša s 20 ml bezvodného étheru a zmes sa prefiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu,. Získa sa tak približne 1,2 g (95 X teórie) p, pi ~bis<terc.butyldifeny1 sily 1)-P>-dibutylamida (dichlórme-thylén)bisfosfonovej kyseliny (3 iP-NMR (GDCl3>s i 0,27/-2,13 ppm (P), 8,45/7,37 ppm (P> ) , Jpp - 23,7/32,3 Hz; diastere omerný pár) ako svetlo žltý pevný odparok pri koncentrácii väčšej než 88 X.

Príklad 13 P Ľ thylester-P,P*,P>-tris(diethylamíd) (dibrómmethylén)bis- fosft·novej kyseliny, P-ethylester—P,P* , P* -tris (diethy lamid ) ( br óuiiT.rvthy lén) bisfosf onove j kyseliny a P-ethylester P, P* ,P>-t diethy lamid) ( brómchlórmethy lén) bisf osf onove j kyseliny

Do roztoku brómanu sodného, ktorý sa pripraví tak, že sa 8.4 Q brómu pridá k 4,6 g hydroxidu sodného v 50 ml vody, sa za miešania (viď príklad 1) počas približne 10 minút pridá 7.4 g (0,02 mólu) F’-ethy lester-P, P1 , P>-tris( diethy 1 amidu) methylénbisfosfónovej kyseliny, ku ktorej bolo pridané 50 ml toluénu a 5,0 g toluénu a 5,0 g benzy1triethylamóniumchlori-du. V miešaní sa pokračuje 24 hodín pri teplote väčšej než 40 °C. Zmes sa extrahuje dichlórmethanom a extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Rozpúšťadlo sa s filtrátu oddestiluje vo vákuu. Získa sa tak približne 5,8 g (55 % teórie) F’-ethylester—P, P> , P>-tris(diethylamida) (di-brómmethylén)bisfosfonovej kyseliny, (3ip-NMR (CDCI3): § 16,55 (P), 25,01 ppm (P1 ), 2 Jpp = 16,6 Hz) pri koncentrácii väčšej než 90

Podobným spôsobom sa z P’-ethyl-PjP-dimethyl-P^íbenzyl-methy1amido)methylénbisfosfonátu pripraví P> -ethy1-P,P-dime-thy 1-P1-( benzy1methy1amido)(dibrómmethylén)bisfosfonát (31 p-N M R (CDCI3)! š 11,95 (P), 14,54 ppm (F'!), 2 Jpp = 18,1

Hz ) . K 4,9 g (0,01 mólu) P1 -ethy 1-P, F'-dimethylester-P* -benzy lmethylamidu (dibrómmethylén)bisfosfonovej kyseliny (viď vyššie) v 70 ml absolútneho ethanolu sa pri miešaní pri 0 °C pridá 2,5 g chloridu cínatého s kryštálovou molekulou vody v 100 ml vody. V miešaní sa potom pokračuje 15 minút. Zmes sa extrahuje chloroformom. Extrakt sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa tak približne 2,9 g (70 % teórie) p> -ethy les t e r—P, P1 -d i methy lester-P1 -benzy lmethy lamida ( bróm-methy lén ) bisfosf onove j kyseliny (JllP—NMR (CDCls)* § 17,^.9- /17,21 ppm (P), 19,76/19,21 ppm (P1), 2Jpp — 4,5/10,5 Hz; diastereomerný pár) pri koncentrácii väčšej než 90

Podobným spôsobom sa z P-ethy 1-P, Ρ» ,P> -tns (diethy lami- do>(dibrómmethylén)bisfosfonátu pripraví P-ethy 1-Ρ» P1 ;PI_

-tris(dlethylamído)< brómmethylén > bisfosfonát (- 1F'-NMR (CDCls): δ 22,79-/21,87 pprn (P), 25,37/24,71 ppm >, 2Jpp = 2,7/10,1 Hz; diastereomerný pár). 4,5 g (0,01 mólu) P-ethylester P,P>,P*-tris(diethylamida) (brómmethylén)bisfosfonovej kyseliny sa zmieša 5 50 ml (CDCI3): § = 19,2/18,1 toluénu, ku ktorému bolo pridané 3,0 g benzyltriethylamónium-chloridu. Táto zmes sa zohreje na 40 až 50 *C. Pridá sa 70 ml 10% roztoku chlórnanu sodného. Zmes sa intenzívne mieša 24 hodín pri 40 až 50 <‘C. Organická fáza sa potom oddelí a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 50 ml toluénu. Spojené toluénové fázy sa premyjú 2x 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a prefiltruje. Rozpúšťadlo sa z filtrátu oddestiluje vo vákuu. Získa sa tak približne o,4 g (70 % teórie) P-ethylester~P,F>,P*-tris(diethylamidu) (bróm— methy lén ) bisf osf onove j kyseliny (-“i P-NMR 17,0/17,23 ppm (P), 25,72/25,32 ppm (PM, 2jpp Hz; diastereomerný pár)

Claims

-38“ -38“ F A T E N T Ο NÁROKY V É 1. Esteramidové deriváty methylénbisfosfonových kyselín všeobecného vzorca χ 0 Ui • pi ^ \ m /C W2 Q2 \ W3 o ^ p\ 0 W4 v ktorom, Wi , W2 , W3 a W4znamenájú nezávisle na sebe skupinu OR1 alebo skupinu všeobecného vzorca NR2R*, v ktorých R1, R2 a R- nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú, prípadne nenasýtenú alkylovú skupinu s 1 až 22 atómami uhlíka, prípadne substituovanú, poprípade nenasýtenú cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, aralakylovú skupinu alebo silylovú skupinu všeobecného vzorca SiRs, alebo skupiny R2 a R3 spoločne s priľahlým atómom dusíka tvorí tri až desať-členný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo aromatický heterocyklický kruh, v ktorom vedľa atómu dusíka môžu byť prítomné jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny zostávajúcej z atómov dusíka, kyslíka a síry s tým, že vo všeobecnom vzorci I aspoň jedna zo skupiny W1 , W2 , W3 a W4 znamená hydroxy lovú skupinu a aspoň jedna zo skupín W1, W2, W3 a W4znamená amínovú skupinu všeobecného vzorca NR2R3, Q1 a Q2 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo jódu, vrátane stereoizomérov, ako sú napríklad geometrické izoméry a opticky aktívne izoméry týchto zlúčenín a tiež aj farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Derivát methylénbisfosfonových kyselín podľa nároku 1, ktorým je . P,p,p>~tris(diethylamid) (dichlórmethylén)toisfosfonovej kyseliny, P-monoisopropylester-P-mono(diethylamid) (dichlórmethy- lén)bisfosfonovej kyseliny, P,P-tris(diethylamid) (dichlórmethylén)bisfosfonovej ky seliny , mono(diethylamid) <dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseli-ny, monoífeny1-N-methylamid) (dichlórmethylén)bisfosfonovej kyseliny ·, mono ( hertz y 1 amid ) (dichlórmethy lén ) bisf osf onove j kyseliny a P,R)-bis(diethylamid) (dichlórmethylén)bisfosfonovej ky- se1iny - Spôsob prípravy derivátu esteramida methylénbisfosfonových kyselín podľa nároku 1, vyznačujúci sa t í. m , S e a) v z 1 ú č e n i n e o b e c: n é h o v z o r c a I > G W* ^ / P N } C UP GP \ tí* . p' 0^ (IM, v I-toroin O1 a Q2 znamenajú ako je vyššie uvedené a W1, l/P .. UP a W4 znamenajú ako je vyššie uvedené v nároku 1 až na Iv/cir o:-.y lovú skupinu, aspoň jedna esterová skupina OR1 a/alebo am í. nová skupina NR2 R3 sa z hyd ro 1 i žuje na voľnú h y i Iroj: i· lovú skupinu, aby sa pripravil čiastočný amidový a J eba čiastočný esteramidový derivát všeobecného vzorca I, alebo b) v terakyseline methylénbisfosfonovej kyseliny alebo --40- é V jej čiastočnom esteri všeobecného vzorca ľ> 0 W1 Qi NP\ y C ^ W2 Q2 N ^3 o

W4 < I» » ) , ktorý je prípadne vo forme chloridu kyseliny, a v ktorom UJ· a Q2 znamenajú ako je vyššie uvedené v nároku 1, W1 , W2 , W3 čí W4 znamenajú skupinu OR1 , pričom aspoň jedna zo skupín R i· znamená atóm vodíka, a zostávajúce skupiny R* znamenajú, ako je vyššie uvedené v nároku 1, ak v zlúčenine všeobecného vzorca ť> » existuje jedna hydroxylová skupina, aspoň jedna esterová skupina OR* sa prevedie na amidovú skupinu a ak v zlúčenine všeobecného vzorca !>' existuje; viac než jedna hydroxylová skupina, voľná hydroxylová skupina sa amiduje vhodným amínom všeobecného vzorca NHR2R3 a/a'lebo sa esterová skupina prevedie na amidovú skupinu, aby sa tak pripravil čiastočný amid alebo čiastočný esteramid všeobecného vzorca I, ktorý má aspoň jednu hydroxylovú skupinu a aspoň jednu amínovú skupinu, alebo c) fosfonát všeobecného vzorca IX 0 11/w‘ Y-CQ* Q2-P (IX) k)2 sa nechá zreagovať s aktivovaným fosfátom alebo hyuragánfosfonátom všeobecného vzorca X D kP \ P-Z (X), kJ4 -41 i v ktorom Y znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu alebo inú odchádzajúcu skupinu, Z znamená atóm vodíka, atóm halogénu, acyloxyskupinu, su 1 f ony loxyskupinu, al k o;·; y skupinu alebo aryloxyskupinu a Wi a 1 W4 a Q1 a Q2 znamenajú ako je vyššie uvedená v nároku 1, alebo sa nechá zreagovať s Ťosfitom všeobecného vzorca X alebo a < Ί i d ) b i s f o s f o n i t o v á z 1 ú ó e n i n a všeobecného vzor c a Wi > -CQ*rja.
UP -P \ W2 ' m WJ-aS W*· a Q:| a Q2 znamenajú ako je vyššie 1 nároku í, alebo zod pov ed a j úc a hy d ro gén fos fo- v ktorc uveriené nátová zlúčenina sa oxiduje na zlúčeninu všeobecného vzorce I, a/alebo, ak je to žiadúce, získaná zlúčenina všeobecného vzorca 1, v ktorom Q1 a/alebo Q2 znamenajú atóm vodíka, sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca ľ,, v ktorom Q1 a/alebo B2 znamenajú atóm halogénu, u/ ti. e bo získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom B i- a/alebo GP znamenajú atóm halogénu, sa mono- alebo d:i -.jelialogenuje na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v I- kôram BI a/alebo Q'·- znamenajú atóm vodíka, a/alebo, ak jo to Žiadúce, získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prevedie.na inú zlúčeninu všeobecného vzorca .1 esterifi-káciou, t.ransester.i fikáciou, amidáciou alebo transamidá-činu a/alebo, ak je to potrbné, získaný čiastočný amid alebo čiastočný esteramid sa prevedie na soľ alebo sa získaná soľ prevedie na voľnú kyselinu. -42- »
4. Farmaceutický prostriedok, v ý 2 n a,č u j 6 c i sa t ý m , 2e aktívne činidlo obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1 podľa nároku 1. <· i í