CN102190684A - 一种具有药物应用的含磷化合物及其制备和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含磷化合物及其用途，本发明化合物与现有结构的双膦酸盐相比，具有较高的亲脂性，能够降低药物代谢，提高有效生物利用度。在应用于治疗骨代谢异常时，可以降低使用剂量和减少副作用。本发明含磷类化合物具有包括但不限于以下药物应用：提高骨质疏松患者骨密度，减少骨折风险；减缓骨转移性癌痛、治疗肿瘤骨转移和高血钙症等疾病。

Description

一种具有药物应用的含磷化合物及其制备和用途

技术领域

本发明属于医药化合物领域，特别涉及一种含磷化合物、其制备方法和其在包括但不限于以下药物应用：提高骨质疏松患者骨密度，减少骨折风险；减缓骨转移性癌痛、治疗肿瘤骨转移和高血钙症等疾病。

背景技术

转移性骨病是癌症患者最常见的严重并发症，有80％的多发性骨髓瘤患者，70％的乳腺癌和前列腺癌患者发生转移性骨病。依据不同的肿瘤类型，发生转移性骨病后患者的中位生存时间为6～48个月不等。转移性骨病引起的骨痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫等骨相关事件给患者带来极大的痛苦，严重影响患者的生活质量。

骨质疏松的主要症状是腰背部疼痛，偶尔也会有四肢关节痛、足跟部疼痛以及一些肢体的放射痛、麻木感、刺痛感、腿抽筋等，还有身高缩短以及驼背等，且轻微的外力即可导致骨折。全球约有7500万患有骨质疏松。我国骨质疏松症的人数约占总人口的6.97％，骨量减少和骨质疏松的总人数15435万人。主要治疗方法有药物治疗、物理治疗及综合治疗等。

现有技术中，治疗转移性骨病最常用的药物是双膦酸(盐)。双膦酸(盐)是类似天然焦膦酸的一类具有独特生物活性的有机合成化合物，其中心碳原子上包含两个膦酸基团形成“P-C-P”的结构，因此能够抵制体内水解酶的作用，是高效骨吸收抑制剂。双膦酸盐是内源性的焦磷酸盐类似物，以一个碳原子取代了中间的氧原子。这种碳原子的取代使该化学物能够抵抗水解，并允许另外两条不同结构的侧链的连接。其中一条侧链通常包括部分羟基，可使钙离子晶体与骨质无机物高度亲和，另一条侧链的差别则使不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力有所不同。双膦酸盐能够选择性地结合于破骨细胞骨肉膜附着面下的活性位点上，使破骨细胞不能发挥作用；并且能抑制成骨细胞介导的细胞因子，如IL-6、TNF的产生，从而提高抗骨吸收作用。

虽然双膦酸(盐)是治疗转移性骨病的有效药物，但是现有双膦酸(盐)在临床具有较多的副作用，包括：发热、流感症状、关节痛、肌痛、低钙血症，及对肾功能有所损害，后者与给药剂量、输液量、输液频率有关。因此，需要研究人员进一步对双膦酸盐类化合物结构进行优化，提高其药效和药物动力及代谢性能。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种结构改进的含磷化合物，该含磷化合物具有较高的亲脂性及脂蛋白结合率、更优的药物动力及代谢性能，且具有使用剂量小、副作用小等其它优势。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种具有通式(I)的含磷化合物：

其中，R₁、R₂中的至少一个为膦酯基或膦酰基，另一个为膦酸基、膦酯基或膦酰基；R₃、R₄单独地为氢或氘。

根据本发明的一个方面，R₁、R₂中的至少一个为通式(II)表示的基团：

通式中，R₁₀’、R₁₁’为氢、CH₂CF₃、CH₂CF₂C_nH_2n+1、CH₂CH₂F、CH₂CHF₂、CH₂CHFC_nH_2n+1、CH₂C₆H₅、CH₂C₆H₄X、CH₂C₆H₃X₂、CH₂C₅H₄N、CH₂C₅H₃NX或CH₂C₅H₂NX₂；X为F、Cl、Br、I、OC_nH_2n+1、N(C_nH_2n+1)₂或SC_nH_2n+1，n为1-5之间的整数。

根据本发明的一个方面，R₁、R₂中的至少一个为通式(III)表示的基团：

通式中，R₁₂’、R₁₃’、R₁₄’为氢、CH₂CF₃、CH₂CF₂C_nH_2n+1、CH₂CH₂F、CH₂CHF₂、CH₂CHFC_nH_2n+1、CH₂C₆H₅、CH₂C₆H₄X、CH₂C₆H₃X₂、CH₂C₅H₄N、CH₂C₅H₃NX或CH₂C₅H₂NX₂；X为F、Cl、Br、I、OC_nH_2n+1、N(C_nH_2n+1)₂或SC_nH_2n+1，n为1-5之间的整数。

根据本发明的一个方面，R₁、R₂中的至少一个为通式(IV)表示的基团：

通式中，R₁₅’、R₁₆’、R₁₇’、R₁₈’为氢、CH₂CF₃、CH₂CF₂C_nH_2n+1、CH₂CH₂F、CH₂CHF₂、CH₂CHFC_nH_2n+1、CH₂C₆H₅、CH₂C₆H₄X、CH₂C₆H₃X₂、CH₂C₅H₄N、CH₂C₅H₃NX或CH₂C₅H₂NX₂；X为F、Cl、Br、I、OC_nH_2n+1、N(C_nH_2n+1)₂或SC_nH_2n+1，n为1-5之间的整数。

根据本发明的一个方面，R₁、R₂中的至少一个为通式(V)表示的基团：

通式中，R_n1、R_n2、R_n3为氢、氘或F。

其中代表性的化合物例如：下列化合物中的一种：

本发明中所述氘代物代表了化合物中全部或部分氢为其同位素氘(D)的化合物，例如-CH₂CH₂F的氘代物可以是-CD₂CD₂F，-CD₂CH₂F或-CH₂CD₂F。

由于采取上述技术方案，本发明与现有技术相比具有下列优点：

本发明双磷酸盐类药物具有较高的亲脂性和较高的血浆蛋白结合性能，这样可以降低药物的肾清除率，从而提高其在体内的有效浓度及其有效血浆半衰期(t_1/2)。同时能提高双膦酸化合物的吸收程度或吸收量(给药后的血浆药物浓度-时间曲线下面积，area under curve，AUC)。并进而减少双膦酸化合物对肾组织排泄性能的依赖性。从而使药物有充裕的时间与股羟磷灰石相结合，进而诱导破骨细胞凋亡，降低破骨细胞的生存数目，抑制细胞的骨吸收。

本发明采用了膦酯基或膦酰基结构，并将膦酯基团或膦酰基团加以亲脂基团，以此提高药物的亲脂性。改创后的双膦酸类化合物可以更好的被人体吸收，从而提高了其生物利用度及其在血液中的有效浓度，进而能更好的抑制骨吸收而减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞粘附于骨基质。

本发明的含磷化合物用于治疗骨代谢异常病上具有更高的药效、更优的药物动力及代谢性能，并且具有使用剂量小、副作用小的优点。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行说明，但不限于这些实施例。

实施例1

一种含磷化合物，化学名称为：1，1-二[二[(3-氯苯基)甲氧基]膦酰基]-2，2-二氘代-2-咪唑-1-基-乙醇，其结构式如下：

上述含磷化合物可通过如下步骤制备：

(1)、向二环己基碳二亚胺和3-氯苯甲醇及无水四氢呋喃中加入亚磷酸，反应液用液氮盆冷却，搅拌15分钟，超声波处理0.5小时。将反应液用硅藻土过滤，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶得到1-氯-3-[(3-氯苯基)甲氧基膦酰基氧甲基]苯基(中间体1-1)。

(2)、室温下，向(2-咪唑-1-基)乙酸甲酯和氘代甲醇的搅拌混合液中加入碳酸钾，搅拌4小时，过滤，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水，饱和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶得到粗品。在-78℃下，向粗品和无水四氢呋喃的搅拌混合液中加入碳酸钾二异丁基氢化铝，搅拌1小时后升至室温。用乙酸乙酯猝熄过量的二异丁基氢化铝，稀释于乙酸乙酯中，依次用水，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶得到2，2-二氘代-2-咪唑-1-基-乙醛(中间体1-2)。

(3)、在-5℃下，向中间体1-1和中间体1-2及乙醚的搅拌混合液中加入丁胺，搅拌1小时后升至室温，过滤，收集固体沉淀物，重结晶得到1-[二[(3-氯苯基)甲氧基]膦酰基]-2，2-二氘代-2-咪唑-1-基-乙醇(中间体1-3)。

(4)、室温下，向中间体1-3和二氯甲烷的搅拌混合液中加入氯铬酸吡啶盐，搅拌2小时。将反应液用硅藻土过滤，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水，饱和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶得到1-[二[(3-氯苯基)甲氧基]膦酰基]-2，2-二氘代-2-咪唑-1-基-乙酮(中间体1-4)。

(5)、在-5℃下，向中间体1-1和中间体1-4及乙醚的搅拌混合液中加入丁胺，搅拌1小时后升至室温，过滤，收集固体沉淀物，重结晶即得产物。

实施例2

一种含磷化合物，化学名称为[1-[二(2，2，2-三氟乙氧基)磷酰基]-2，2-二氘代-1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷]-(2，2，2-三氟乙氧基)次磷酸，其结构式如下：

上述的化合物可通过如下步骤制备：

(1)、向2-(1H-咪唑-1-酯)乙酸和氘代甲醇中加入碳酸钾，室温下搅拌18个小时，停止反应，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，分离有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2-(1H-咪唑-1-酯)-二氘代乙酸(中间体2-1)。

(2)、搅拌下滴加三氯化磷到中间体2-1和甲磺酸(98-99％)的悬浮液中，加水，在55℃下回流反应12小时，反应液冷却至10℃并缓慢加水。反应液在3小时内加热至105-112℃。反应液冷却至室温，过滤，用氢氧化钠溶液(50％W/V)调pH至0.25。冷却反应液至0-5℃，过滤，依次用水和甲醇洗涤二次，50-60℃下干燥得到2，2-二氘代-1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷-1，1-二酯二磷酸(中间体2-2)。

(2)、室温及氮气下，向中间体2-2，N，N-二异丙基乙胺，四丁基碘化铵和N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合液中缓慢加入2-氯-1，1，1-三氟乙烷丙烷，搅拌反应3天，35-40℃下浓缩至干。将残余物溶于叔丁基甲醚中，依次用水，稀亚硫酸氢钠(2.5％)，稀碳酸氢钠(2.5％)，稀盐酸(2％)及水洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶得到目标产物。

实施例3

一种含磷化合物，化学名称为苄氧基-(2，2-二氘代-1-二苄氧基磷酰基-1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷)次磷酸，其结构式如下：

上述化合物可通过如下步骤制备：

(1)、制备中间体3-1(方法同实施例2)。

(2)、室温及氮气下，向中间体3-1，N，N-二异丙基乙胺，四丁基碘化铵和N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合液中缓慢加入苄基氯，搅拌反应3天，35-40℃下浓缩至干。将残余物溶于叔丁基甲醚中，依次用水，稀亚硫酸氢钠(2.5％)，稀碳酸氢钠(2.5％)，稀盐酸(2％)及水洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶得到目标产物。

实施例4

一种含磷化合物，化学名称为[1-[二(4-吡啶甲氧基)磷酰基]-2，2-二氘代-1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷]-(4-吡啶甲氧基)次磷酸，其结构式如下：

上述的化合物可通过如下步骤制备：

(1)、制备中间体4-1(方法同实施例2)。

(2)、室温及氮气下，向中间体4-1，N，N-二异丙基乙胺，四丁基碘化铵和N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合液中缓慢加入4-氯甲基吡啶，搅拌反应3天，35-40℃下浓缩至干。将残余物溶于叔丁基甲醚中，依次用水，稀亚硫酸氢钠(2.5％)，稀碳酸氢钠(2.5％)，稀盐酸(2％)及水洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶得到目标产物。

以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种的含磷化合物，其特征是：是具有下列通式(I)的化合物：

其中，R₁、R₂中的至少一个为膦酯基或膦酰基，另一个为膦酸基、膦酯基或膦酰基；R₃、R₄单独地为F、氢或氘；R_N为咪唑衍生物。

2.根据权利要求1所述的含磷化合物及其可药用盐，其特征在于：R₁、R₂中的至少一个为通式(II)表示的基团：

通式中，R₁₀’、R₁₁’为氢、CH₂CF₃、CH₂CF₂C_nH_2n+1、CH₂CH₂F、CH₂CHF₂、CH₂CHFC_nH_2n+1、CH₂C₆H₅、CH₂C₆H₄X、CH₂C₆H₃X₂、CH₂C₅H₄N、CH₂C₅H₃NX或CH₂C₅H₂NX₂；X为F、Cl、Br、I、OC_nH_2n+1、N(C_nH_2n+1)₂或SC_nH_2n+1，n为1-5之间的整数。

3.根据权利要求1所述的含磷化合物及其可药用盐，其特征在于：R₁、R₂中的至少一个为通式(III)表示的基团：

通式中，R₁₂’、R₁₃’、R₁₄’为氢、CH₂CF₃、CH₂CF₂C_nH_2n+1、CH₂CH₂F、CH₂CHF₂、CH₂CHFC_nH_2n+1、CH₂C₆H₅、CH₂C₆H₄X、CH₂C₆H₃X₂、CH₂C₅H₄N、CH₂C₅H₃NX或CH₂C₅H₂NX₂；X为F、Cl、Br、I、OC_nH_2n+1、N(C_nH_2n+1)₂或SC_nH_2n+1，n为1-5之间的整数。

4.根据权利要求1所述的含磷化合物及其可药用盐，其特征在于：R₁、R₂中的至少一个为通式(IV)表示的基团：

通式中，R₁₅’、R₁₆’、R₁₇’、R₁₈’为氢、CH₂CF₃、CH₂CF₂C_nH_2n+1、CH₂CH₂F、CH₂CHF₂、CH₂CHFC_nH_2n+1、CH₂C₆H₅、CH₂C₆H₄X、CH₂C₆H₃X₂、CH₂C₅H₄N、CH₂C₅H₃NX或CH₂C₅H₂NX₂；X为F、Cl、Br、I、OC_nH_2n+1、N(C_nH_2n+1)₂或SC_nH_2n+1，n为1-5之间的整数。

5.根据权利要求1所述的含磷化合物及其可药用盐，其特征在于：R_N为通式(V)表示的基团：

通式中，R_n1、R_n2、R_n3为氢、氘或F。

6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的含磷化合物及其可药用盐，其特征在于：所述的含磷化合物为下列化合物中的一种：

7.一种权利要求1所述的含磷化合物及其可药用盐在制备治疗骨代谢异常的药物中的应用。

8.权利要求7所述的含磷化合物及其可药用盐在制备治疗骨代谢异常的药物中的应用，其特征是：所述骨代谢异常为骨质疏松、骨转移性癌痛、肿瘤骨转移或高血钙症。