CN102453050B - 一种二膦酸化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的二膦酸化合物，以及制备所述新的二膦酸盐化合物的方法。本发明提供的新的二膦酸盐化合物，在抑制破骨细胞的活性方面，表现出与阿伦膦酸钠几乎相当的活性；在影响成骨细胞增殖作用方面，表现出较高的活性，而阳性对比药物对成骨细胞增殖作用的影响较弱。在试验例中，提供了使用本发明二膦酸盐化合物的给药方案。

Description

一种二膦酸化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的二膦酸化合物，以及制备所述新的二膦酸盐化合物的方法。 
背景技术
骨代谢性疾病是由先天或后天等因素，干扰正常的骨代谢导致的骨形成、骨吸收以及骨矿物质的沉积发生异常而发生的疾病。骨代谢性疾病主要包括：骨质疏松症、维生素D缺乏症、维生素C缺乏症、肾性骨病等疾病。在骨代谢性疾病中以骨质疏松症为常见病和多发病。骨质疏松(Osteoporosis)是一种以骨量减少、骨组织微结构破坏导致骨的脆性增加和骨折风险增高为特征的系统性、全身性的骨骼疾病。随着人类生活水平的不断提高，人类的寿命延长和老龄化社会的到来，骨质疏松症已成为一种严重威胁中老年健康的常见病和多发病；特别是女性在绝经期间因雌激素水平迅速发生变化，影响骨形成和骨吸收的平衡，从而导致女性绝经后骨质大量流失，骨吸收加快和/或骨形成减慢，而引发骨质疏松、甚至严重情况可发生骨质疏松性骨折。 
我国不仅是世界上人口最多的国家，也是骨质疏松患者人数最多的国家，据第五次全国人口普查，我国60岁以上老人中，男性骨质疏松发病率为14.6％，女性为61.8％，总的发病率为6.97％，共有8826万的中老年存在发生骨质疏松的威胁。预计到本世纪中叶，我国将进入老龄高峰期，60岁以上人口占总人口的27％，达4亿人。因此，研究开发用于预防和治疗骨质疏松疾病的药物对我国改善人民生命健康和提高生命质量有相当大的现实意义并产生巨大的社会价值。 
目前，用于治疗骨质疏松症的药物主要有四类，一类是骨吸收抑制剂，如各类二膦酸盐化合物、异丙异黄酮、降钙素、雌激素类、选择性雌激素受体调节剂；一类是促骨形成药，如氟化物、甲状旁腺激素、胰岛素样生长因子、蛋白合成激素；一类是促进骨化的药物，如钙剂、维生素D及其衍生物；一类是抑制破骨细胞活性和增加骨形成的药物，如雷尼酸锶；其它类，如中医药。 
在治疗骨质疏松症的药物中，使用最广的为抑制骨吸收的二膦酸(盐)类药物。二膦酸(盐)类药物，即二膦酸或其药学上可接受的盐，是天然焦磷酸的合成类似物，其基本结构如式Ⅰ所示： 
式Ⅰ 
如式Ⅰ所示，二膦酸分子结构中的R′、R″侧链可影响其亲骨能力的大小。通常R′为H、OH或卤素等基团，R′对二膦酸药物亲骨能力影响相对较小；而R″的结构是影响二膦酸药物亲骨能力大小的主要因素。目前，已上市二膦酸药物根据R″的结构不同通常分为如下三类：其一，R″不含氮的二膦酸盐，以依替膦酸钠(Etidronate)、氯屈膦酸钠(Clodronate)为代表，早在上世纪70年代已开始用于临床；其二，R″结构中以含有氨基，抗骨吸收作用较不含氮二膦酸药物要强，代表药为帕米膦酸钠(Panidronate)、阿伦磷酸钠(Alendronate)。其三，R″结构为含氮杂环的二膦酸药物，它们的抗骨吸收能力更强，临床使用也更方便，其中的代表药为唑来膦酸(Zoledronate)，它的亲骨性较不含氮的依替膦酸强10000倍以上。然而无论是含N(包括含-NH2还是含N杂环)还是不含N的二膦酸药物，皆以抑制破骨细胞活性而发挥治疗骨质疏松，对成骨细胞增殖作用的影响很弱。已上市的二膦酸药物，尽管对破骨细胞的抑制作用越来越强，但同时可能导致患者骨折的风险相应增加，且目前仍未见报道上市二膦酸药物具有促进成骨细胞的作用。 
发明内容
本发明的目的在于克服现有二膦酸盐化合物主要抑制破骨细胞活性而对成骨细胞增殖作用的影响较弱的不足，提供一种新的二膦酸化合物，以及所述的二膦酸化合物的一种制备方法。本发明提供的二膦酸化合物，能够对成骨细胞和破骨细胞发挥双向调节作用。 
本发明提供的二膦酸具有式Ⅱ的结构： 
式Ⅱ，式中R为 
其中R1为H、OH或卤素； 
R2为 其中n1＝1～10，n2＝0～10，n3＝1～10；如果n1、n2或n3≥1，该烷基可被取代，取代基卤素、-CN、-NO2或-OH；Ar为芳基或取代芳基，取代基为C1～C6的烷基、C1～C6的取代烷基、卤素、-CN、-NO2或-OH； 
R3为Se或S； 
R4和R5独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR’、-COOR’、-OCOOR’、-COR’、-CON(R’)2、-OCON(R’)2、-SR、-SO2R、-SO2N(R’)2、-SOR’基团、C1～C10的烷基、C1～C10的取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基芳基或取代芳基，其中，各R和R’独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基或取代芳基；R4和R5也可以组成3～7个碳原子的环烷烃，该环烷烃可被取代，取代基为C1～C6的烷基、C1～C6的取代烷基、卤素、-CN、 -NO2或-OH； 
R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR’、-COOR’、-OCOOR’、-COR’、-CON(R’)2、-OCON(R’)2、-SR、-SO2R、-SO2N(R’)2、-SO R’基团、烷基、烯基、炔基、芳基、取代烷基、取代烯基、取代炔基或取代芳基，其中，各R和R’都独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基或取代芳基。 
上述具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物中，R2为 其中n1＝1～10，n2＝0～10，n3＝1～10，Ar为芳基或取代芳基，取代基为卤素、-CN、-NO2或-OH； 
R3为Se或S； 
R4和R5独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OH或C1～C10的烷基； 
R6、R7、R8和R9彼此独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2或-OH烷基。 
上述具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物中，R1优选为H、OH。 
R1也可以为卤素，优选F、Cl或Br。 
上述具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物中，R2为 其中n1＝1～4，n2＝0～1，n3＝1～5，Ar为芳基或取代芳基，取代基为卤素、-CN、-NO2或-OH。 
上述具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物中，R2为 其中n1＝1～4，n2＝0～1，n3＝1～5，Ar为芳基，优选为苯环。 
上述具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物中，R2为 其中Ar为取代芳基，取代基为不同位置取代的C1～C6的烷基、C1～C6的任选被取代的烷基、卤素、-CN、-NO2或-OH。 
上述化合物中，R3优选为Se。 
上述具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物中，R6、R7、R8和R9优选为氢。 
本发明还提供了上述具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物的两种制备方法。 
一种制备上述具有式Ⅱ结构二膦酸化合物的方法，包括如下步骤： 
(1)、亚甲基的质子活化： 
亚甲基二膦酸四异丙脂与NaH进行亚甲基质子活化反应，反应时间为1h～4h，反应温度为-5℃～40℃，NaH与亚甲基二膦酸四异丙脂的摩尔比为1∶1～3∶1； 
(2)、烷基化反应： 
向步骤(1)所得反应液中加入具有溴和硝基取代的化合物A进行烷基化反应，反应温度为60℃～150℃，反应时间为2h～5h，化合物A与亚甲基二膦酸四异丙脂的摩尔比为1∶1～3∶1；反应完毕后加入有机溶剂至反应液中萃取，收集有机相并旋干得到亚甲基被含有硝基基团化合物取代的化合物Ⅰ； 
(3)、硝基的还原： 
向步骤(2)所得化合物Ⅰ的醇溶液中加入10％Pd/C催化剂并通入氢气反应，室温下维持反应体系的氢气压力为1个大气压至20个大气压并反应18h～48h，化合物Ⅰ与10％Pd/C催化剂的重量比为1∶10～1∶5，过滤，旋干滤液得到化合物Ⅱ； 
(4)、二硒/硫醚化合物的制备： 
将Se/S离子的碱性溶液与重氮盐溶液在60℃～100℃温度下反应2h～8h，反应液用酸调节pH值小于5，沉淀过滤，用水洗涤滤渣，加入碱溶液使沉淀溶解，过滤，滤液酸化至pH值小于5得沉淀，收集沉淀，于80℃～150℃干燥得到二硒/硫醚化合物(化合物Ⅲ)； 
(4)、关环反应： 
于-20℃～5℃温度下向步骤(3)所得化合物Ⅱ中加入碱溶液，调节溶液pH值为7～14，再加入邻硫/硒氯苯甲酰氯化合物的有机溶剂溶液，于室温反应3h～8h，化合物Ⅱ与邻硫/硒氯苯甲酰氯化合物的摩尔比为1∶1～1∶5，反应液过滤，收集沉淀用有机溶剂洗涤并于60℃～100℃干燥4h～24h，得到化合物Ⅴ； 
(5)、水解反应： 
向步骤(4)所得化合物Ⅴ中加入醇和浓盐酸，1g化合物Ⅴ加入5mL～50mL醇溶液和5mL～60mL浓盐酸，于90℃～120℃回流4h～10h，减压蒸馏除去溶剂，残余物用醇洗涤，得到的固体于50℃～120℃真空干燥4h～10h，得到具有式Ⅱ结构二膦酸化合物。 
上述制备具有式Ⅱ结构二膦酸化合物的方法中，步骤(2)中所述有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或石油醚。 
上述制备具有式Ⅱ结构二膦酸化合物的方法中，步骤(4)中所述碱溶液为NaHCO3溶液。 
上述制备具有式Ⅱ结构二膦酸化合物的方法中，步骤(4)中所述邻/硫硒氯苯甲酰氯化合物的有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。 
上述制备具有式Ⅱ结构二膦酸化合物的方法中，步骤(4)中所述邻硫/硒氯苯甲酰氯化合物是由以下方法制备而得： 
a、将Se/S离子的碱性溶液与重氮盐溶液在60℃～100℃温度下反应2h～8h，反应液用酸调节pH值小于5，沉淀过滤，用水洗涤滤渣，加入碱式NaHCO3溶液使沉淀溶解，过滤，滤液酸化至pH值小于5，收集沉淀，于80℃～150℃干燥得到二硒/硫醚化合物； 
b、将步骤a所得二硒/硫醚化合物加入SOCl2中，于60℃～90℃回流2h～5h，减压蒸馏回收溶剂，二硒/硫醚化合物与SOCl2的摩尔比为1∶2～1∶50；向残余物中加入石油醚，于30℃～90℃回流2h～4h，趁热过滤，滤液室温放置8h～24h，析出的固体于20℃～50℃干燥12h～48h，得到邻硒/硫氯苯甲酰氯化合物； 
所述Se/S离子的碱性溶液是将硒粉或硫粉与硼氢化钾和NaOH在水溶液中于室温反应3h～10h得到的，其中硼氢化钾、NaOH与硒粉/硫粉的摩尔比为1∶10～5∶1； 
所述重氮盐溶液是含有取代基的邻氨基苯甲酸、含有取代基的邻氨基甲酸环己烷或含有取代基的β丙氨酸的盐酸溶液与NaNO2溶液在-20℃～5℃下反应得到的；NaNO2与含有取代基的邻氨基苯甲酸、含有取代基的邻氨基甲酸环己烷或含有取代基的β丙氨酸的摩尔比为1∶1～3∶1。 
所述Se/S离子的碱性溶液是将硒粉或硫粉与硼氢化钾和NaOH在水溶液中于室温反应3h～10h得到的，其中硼氢化钾、NaOH与硒粉/硫粉的摩尔比为1∶10～5∶1； 
所述重氮盐溶液是含有取代基的邻氨基苯甲酸、含有取代基的邻氨基甲酸环己烷或含有取代基的β丙氨酸(化合物C)的盐酸溶液与NaNO2溶液在-20℃～5℃下反应得到的；NaNO2与化合物C的摩尔比为1∶1～3∶1。 
按照上述制备方法，可以制备得到R1为H的具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物。上述制备方法的过程如下： 
另一种制备上述具有式Ⅱ结构二膦酸化合物的方法，包括如下步骤： 
(1)、关环反应： 
将邻硒/硫氯苯甲酰氯化合物的有机溶剂溶液加入pH值为7～14的ω氨基酸甲酯(化合物B)中，于室温下反应3h～8h，邻硒/硫氯苯甲酰氯化合物与化合物B的摩尔比为1∶1～3∶1，反应液过滤，用乙醚洗涤沉淀物，于50℃～100℃干燥4h～24h得到化合物Ⅶ； 
(2)、水解反应： 
向步骤(1)所得化合物Ⅶ中加入醇与浓盐酸，1g化合物Ⅶ加入2mL～50mL醇和5mL～50mL浓盐酸，于90℃～120℃回流4h～10h，减压蒸馏除去溶剂，残余物用醇重结晶，得 到化合物Ⅷ； 
(3)、膦酸化反应： 
将步骤(2)所得化合物Ⅷ与亚磷酸、三氯化磷在90℃～120℃的温度下反应2h～6h，向反应物中加入水，1g化合物Ⅷ加入1mL～50mL水，于90℃～110℃回流1h～3h，化合物Ⅷ与亚磷酸的摩尔比为1∶1～1∶5，化合物Ⅷ与三氯化磷的摩尔比为1∶2～1∶6，反应液过滤，滤液中加入醇溶液并于-5℃～5℃放置12h～48h，抽滤，固体用5℃～15℃冷水洗涤，50℃～120℃真空干燥4h～10h，得到具有式Ⅱ结构二膦酸化合物(化合物Ⅸ)。 
上述制备具有式Ⅱ结构二膦酸化合物的方法中，步骤(1)中所述有机溶剂可以是乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。 
上述制备具有式Ⅱ结构二膦酸化合物的方法中，步骤(4)中所述邻硫/硒氯苯甲酰氯化合物的制备方法如前所述。 
按照上述制备方法，可以制备得到R1为OH的具有式Ⅱ结构的二膦酸化合物。上述制备方法的过程如下： 
现有的含氮二膦酸盐是目前治疗骨质疏松症使用最广泛的药物，例如已经上市的阿伦磷酸钠、唑来膦酸，这些二膦酸化合物主要通过抑制法尼二膦酸合酶而导致破骨细胞中的蛋白质水平下降，从而抑制破骨细胞活性而发挥治疗骨质疏松的作用。尽管现有的含氮二膦酸化合物及其盐的活性越来越高，即该类化合物对破骨细胞的抑制作用越来越强，但其对成骨细胞增殖作用的影响较弱，这可能会导致患者骨折的风险相应地增加。 
本发明提供了一种新型二膦酸盐化合物以及制备所述化合物的方法和用途，并且已经鉴别出该化合物的结构特征。在细胞药理实验中，使用已经上市并广泛使用的阿伦膦酸钠作为阳性对照药，结果表明本发明提供的新的二膦酸盐化合物，在抑制破骨细胞的活性方面，表现出与阿伦膦酸钠相当的活性；在影响成骨细胞增殖作用方面，表现出较高的活性， 而阳性对比药物对成骨细胞增殖作用的影响较弱。在试验例中，提供了使用本发明二膦酸盐化合物的给药方案。 
具体实施方式
本发明所列举的实施方案中，二膦酸具有式Ⅱ的结构： 
式Ⅱ，式中R为 
其中R1为H、OH或卤素；优选为H、OH； 
其中R1为H、OH或卤素； 
R2为 其中n1＝1～10，n2＝0～10，n3＝1～10，优选n1＝1～4，n2＝0～1，n3＝1～5；如果n1、n2或n3≥1，该烷基可被取代，取代基卤素、-CN、-NO2或-OH；Ar为芳基或取代芳基，取代基为C1～C6的烷基、C1～C6的取代烷基、卤素、-CN、-NO2或-OH，Ar优选为芳基，特别优选为苯环； 
R3为Se或S；优选为Se； 
R6、R7、R8和R9彼此独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2或-OH烷基。 
R4和R5独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR’、-COOR’、-OCOOR’、-COR’、-CON(R’)2、-OCON(R’)2、-SR、-SO2R、-SO2N(R’)2、-SOR’基团、C1～C10的烷基、C1～C10的取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基芳基或取代芳基，其中，各R和R’独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基或取代芳基；R4和R5也可以组成3～7个碳原子的环烷烃，该环烷烃可被取代，取代基为C1～C6的烷基、C1～C6的取代烷基、卤素、-CN、-NO2或-OH；R4和R5优选为自氢、卤素、-CN、-NO2、-OH； 
R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR’、-COOR’、-OCOOR’、-COR’、-CON(R’)2、-OCON(R’)2、-SR、-SO2R、-SO2N(R’)2、-SO R’基团、烷基、烯基、炔基、芳基、取代烷基、取代烯基、取代炔基或取代芳基，其中，各R和R’都独立地选自H、烷基、芳基、取代烷基或取代芳基；R6、R7、R8和R9优选为氢。 
即本发明列举的实施例中，一些二膦酸盐化合物具有式Ⅲ的结构，另一些二膦酸盐化合物式Ⅳ的结构： 
式Ⅲ， 式Ⅳ。 
当列举的二膦酸盐化合物中R1为H的结构时，可以采用以下方法制备： 
(1)、亚甲基的质子活化： 
亚甲基二膦酸四异丙脂与NaH进行亚甲基质子活化反应，反应时间为1h～4h，反应温度为-5℃～40℃，NaH与亚甲基二膦酸四异丙脂的摩尔比为1∶1～3∶1； 
(2)、烷基化反应： 
向步骤(1)所得反应液中加入具有溴和硝基取代的化合物A进行烷基化反应，反应温度为60℃～150℃，反应时间为2h～5h，化合物A与亚甲基二膦酸四异丙脂的摩尔比为1∶1～3∶1；反应完毕后加入有机溶剂至反应液中萃取，收集有机相并旋干得到亚甲基被含有硝基基团化合物取代的化合物Ⅰ； 
(3)、硝基的还原： 
向步骤(2)所得化合物Ⅰ的醇溶液中加入10％Pd/C催化剂并通入氢气反应，室温下维持反应体系的氢气压力为1个大气压至20个大气压并反应18h～48h，化合物Ⅰ与10％Pd/C催化剂的重量比为1∶0.5～1∶5，过滤，旋干滤液得到化合物Ⅱ； 
(4)、二硒/硫醚化合物的制备： 
将Se/S离子的碱性溶液与重氮盐溶液在60℃～100℃温度下反应2h～8h，反应液用酸调节pH值小于5，沉淀过滤，用水洗涤滤渣，加入碱溶液使沉淀溶解，过滤，滤液酸化至pH值小于5得沉淀，收集沉淀，于80℃～150℃干燥得到二硒/硫醚化合物(化合物Ⅲ)； 
(4)、关环反应： 
于-20℃～5℃温度下向步骤(3)所得化合物Ⅱ中加入碱溶液，调节溶液pH值为7～14，再加入邻硫/硒氯苯甲酰氯化合物的有机溶剂溶液，于室温反应3h～8h，化合物Ⅱ与邻硫/硒氯苯甲酰氯化合物的摩尔比为1∶1～1∶5，反应液过滤，收集沉淀用有机溶剂洗涤并于60℃～100℃干燥4h～24h，得到化合物Ⅴ； 
(5)、水解反应： 
向步骤(4)所得化合物Ⅴ中加入醇和浓盐酸，1g化合物V加入5mL～50mL醇溶液和5mL～60mL浓盐酸，于90℃～120℃回流4h～10h，减压蒸馏除去溶剂，残余物用醇洗涤，得到的固体于50℃～120℃真空干燥4h～10h，得到具有式Ⅱ结构二膦酸化合物。 
步骤(2)中所述有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或石油醚。 
步骤(4)中所述碱溶液为NaHCO3溶液，所述邻/硫硒氯苯甲酰氯化合物的有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。 
步骤(4)中所述邻硫/硒氯苯甲酰氯化合物是由以下方法制备而得： 
a、将Se/S离子的碱性溶液与重氮盐溶液在60℃～100℃温度下反应2h～8h，反应液用酸调节pH值小于5，沉淀过滤，用水洗涤滤渣，加入碱式NaHCO3溶液使沉淀溶解，过滤，滤液酸化至pH值小于5，收集沉淀，于80℃～150℃干燥得到二硒/硫醚化合物； 
b、将步骤a所得二硒/硫醚化合物加入SOCl2中，于60℃～90℃回流2h～5h，减压蒸馏回收溶剂，二硒/硫醚化合物与SOCl2的摩尔比为1∶2～1∶50；向残余物中加入石油醚，于30℃～90℃回流2h～4h，趁热过滤，滤液室温放置8h～24h，析出的固体于20℃～50℃干燥12h～48h，得到邻硒/硫氯苯甲酰氯化合物； 
所述Se/S离子的碱性溶液是将硒粉或硫粉与硼氢化钾和NaOH在水溶液中于室温反应3h～10h得到的，其中硼氢化钾、NaOH与硒粉/硫粉的摩尔比为1∶10～5∶1； 
所述重氮盐溶液是含有取代基的邻氨基苯甲酸、含有取代基的邻氨基甲酸环己烷或含有取代基的β丙氨酸的盐酸溶液与NaNO2溶液在-20℃～5℃下反应得到的；NaNO2与含有取代基的邻氨基苯甲酸、含有取代基的邻氨基甲酸环己烷或含有取代基的β丙氨酸的摩尔比为1∶1～3∶1。 
所述Se/S离子的碱性溶液是将硒粉或硫粉与硼氢化钾和NaOH在水溶液中于室温反应3h～10h得到的，其中硼氢化钾、NaOH与硒粉/硫粉的摩尔比为1∶10～5∶1； 
所述重氮盐溶液是含有取代基的邻氨基苯甲酸、含有取代基的邻氨基甲酸环己烷或含有取代基的β丙氨酸(化合物C)的盐酸溶液与NaNO2溶液在-20℃～5℃下反应得到的；NaNO2与化合物C的摩尔比为1∶1～3∶1。 
当列举的二膦酸盐化合物中R1为OH的结构时，可以采用以下方法制备： 
(1)、关环反应： 
将邻硒/硫氯苯甲酰氯化合物的有机溶剂溶液加入pH值为7～14的ω氨基酸甲酯(化合物B)中，于室温下反应3h～8h，邻硒/硫氯苯甲酰氯化合物与化合物B的摩尔比为1～3∶1，反应液过滤，用乙醚洗涤沉淀物，于50℃～100℃干燥4h～24h得到化合物Ⅶ； 
(2)、水解反应： 
向步骤(1)所得化合物Ⅶ中加入醇与浓盐酸，1g化合物Ⅶ加入2mL～50mL醇和5mL～50mL浓盐酸，于90℃～120℃回流4h～10h，减压蒸馏除去溶剂，残余物用醇重结晶，得到化合物Ⅷ； 
(3)、膦酸化反应： 
将步骤(2)所得化合物Ⅷ与亚磷酸、三氯化磷在90℃～120℃的温度下反应2h～6h， 向反应物中加入水，1g化合物Ⅷ加入1mL～50mL水，于90℃～110℃回流1h～3h，化合物Ⅷ与亚磷酸的摩尔比为1∶1～1∶5，化合物Ⅷ与三氯化磷的摩尔比为1∶2～1∶6，反应液过滤，滤液中加入醇溶液并于-5℃～5℃放置12h～48h，抽滤，固体用5℃～15℃冷水洗涤，50℃～120℃真空干燥4h～10h，得到具有式Ⅱ结构二膦酸化合物(化合物Ⅸ)。 
步骤(1)中所述有机溶剂可以是乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。 
步骤(4)中所述邻硫/硒氯苯甲酰氯化合物的制备方法如前所述。 
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。 
实施例1：SC-1 
本实施例列举的二膦酸化合物为4-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯甲基-亚甲基二膦酸，结构式如下： 
该化合物的具体制备方法如下： 
室温下将12g KBH4的50mL水溶液缓慢滴加到64g硒粉的400mL水溶液中，滴完后再加入64g硒粉，室温搅拌2h，再加入75mL 9mol/L的NaOH溶液，继续搅拌3h得Se离子的碱性溶液。 
将240g邻氨基苯甲酸加入到500mL水和400mL浓HCl中，使其完全溶解，然后置于0℃～5℃冰水浴。称取12g NaNO2于50mL水中搅拌使其溶解，然后滴加到邻氨基苯甲酸溶液中，滴速控制在温度为0℃～5℃之间，用淀粉碘化钾试纸判断反应终点(将反应液取一滴于淀粉碘化钾试纸上，若试纸变蓝即反应完全)，得重氮盐溶液。 
将重氮盐溶液滴加到上述制备的Se离子碱性溶液中，滴完后升温至60℃反应5h后停止反应。用浓盐酸调节反应液的pH值小于3，得淡黄色沉淀，过滤，用水洗涤沉淀物。再加入NaHCO3使其溶解并煮沸，过滤，滤液再加稀盐酸酸化，调节pH值小于3得淡黄色沉淀，过滤，得类白色或淡黄色滤饼，于100℃干燥滤饼得2，2’-二硒化苯甲酸。 
将150g 2，2’-二硒化苯甲酸加入到650mL SOCl2溶液中，于80℃回流反应3h，减压回收溶剂，残余物加入400mL石油醚，加热回流30min。趁热过滤，滤液于室温放置冷析，得黄色固体，过滤，滤饼于室温且通风良好处干燥得2-氯硒苯甲酰氯。 
将206g亚甲基二膦酸四异丙酯缓慢滴加至25.2g氢化钠的600mL DMF中并搅拌，滴加完毕于室温反应2h。加入156g对硝基苄溴，加毕升温至80℃反应4h，反应完毕，向反 应液中加入250mL乙酸乙酯萃取，收集有机相并旋干，得到对硝基苄亚甲基二膦酸四异丙酯。 
将50g对硝基苄亚甲基二膦酸四异丙酯溶于500mL甲醇中并加入30g 10％钯炭，通氢气还原24h，反应完毕过滤，滤液收集并旋干，得到对氨基苄亚甲基二膦酸四异丙酯。 
将30g 2-氯硒苯甲酰氯的乙醚溶液滴加到50g对氨基苄亚甲基二膦酸四异丙酯、40g碳酸氢钠和400mL水的混合液中并搅拌，反应液冰浴冷却，滴加完毕在冰水浴中反应2h后再于室温反应4h。反应完后过滤，滤饼用乙醚洗涤并60℃干燥8h得4-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯甲基-亚甲基二膦酸四异丙酯。 
向40g 4-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯甲基-亚甲基二膦酸四异丙酯中加入800mL甲醇和1600mL浓盐酸于110℃回流6h。反应完毕后将反应液过滤，滤液蒸干，残余物用甲醇洗涤洗涤并105℃真空干燥箱中干燥10h得到白色固体。 
该白色固体的鉴定： 
600MHZ(Advance Bruker)1H-NMR(DMSO，δ)2.25～2.39(t，1H)；3.05～3.17(d，2H)；7.335(d，2H)；7.452～7.471(t，1H)；7.514～7.535(d，2H)；7.651～7.692(t，1H)；7.883～7.903(d，1H)；8.085～8.105(d，1H)；10.330～10.512(S，4H)。 
Finnigan MAT 4510ESI-MS(Thermo Electron)：462。 
元素分析：2005版药典硒含量测定方法测得Se 16.9％，2005版药典磷含量测定方法测得P 13.5％。 
经上述鉴定可确定该白色固体为4-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯甲基-亚甲基二膦酸。 
实施例2：SC-2 
本实施例列举的二膦酸化合物为4-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯甲基-1-羟基-亚甲基二膦酸，结构式如下： 
该化合物的具体制备方法如下： 
80g 2-氯硒苯甲酰氯的乙醚溶液滴加到50g对氨基苯乙酸甲酯、15g碳酸氢钠和600mL水的混合液中并搅拌，反应液冰浴冷却，滴加完毕在冰水浴中反应2h后再于室温反应4h。反应完后过滤，滤饼用乙醚洗涤并60℃干燥8h得对-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯乙酸甲酯。 
9g亚磷酸100℃加热使其熔化，加入50g的对-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯乙酸甲酯，搅拌溶解，缓慢滴加26g的三氯化磷，继续搅拌4h，待产物变硬后加入400mL水105℃回流2h。反应液过滤，滤液中加入甲醇并于5℃放置24h，抽滤，固体用冷水洗涤，100℃真空干燥6h，得到白色固体。 
该白色固体的鉴定： 
1H-NMR(DMSO，δ)3.12～3.25(S，2H)；7.336～7.340(d，2H)；7.450～7.469(t，1H)；7.517～7.537(d，2H)；7.650～7.693(t，1H)；7.884～7.902(d，1H)；8.081～8.100(d，1H)；9.456(S，1H)；10.347～10.523(S，4H)。 
ESI-MS：478。 
元素分析：Se 16.5％，P 13.0％。 
经上述鉴定可确定该白色固体为4-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯甲基-1-羟基-亚甲基二膦酸。 
实施例3：SC-3 
本实施例列举的二膦酸化合物为2-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-乙基-亚甲基二膦酸，结构式如下： 
该化合物的具体制备方法如下： 
缓慢滴加200g亚甲基二膦酸四异丙酯滴加至25g氢化钠的600mL DMF中并搅拌，滴加完毕于室温反应2h。称取86g 2-氨基溴代乙烷加入到反应瓶内，加毕，升温至80℃反应4h，反应完毕，向反应液中加入250mL乙酸乙酯萃取，有机相收集并旋干，得到2-硝基乙基二膦酸四异丙酯。 
50g 2-硝基乙基二膦酸四异丙酯溶于500mL甲醇中并加入20g 10％钯炭，通氢气还原24h，反应完毕过滤，滤液收集并旋干，得到2-氨基乙基二膦酸四异丙酯。 
30g 2-氯硒苯甲酰氯的乙醚溶液滴加到50g 2-氨基乙基二膦酸四异丙酯、30g碳酸氢钠和350mL水的混合液中并搅拌，反应液冰浴冷却，滴加完毕在冰水浴中反应2h后再于室温反应4h。反应完后过滤，滤饼用乙醚洗涤并60℃干燥8h得2-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-乙基-亚甲基二膦酸四异丙酯。 
40g 2-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-乙基-亚甲基二膦酸四异丙酯加入400mL甲醇和800mL浓盐酸于110℃回流6h。反应完毕后，冷却，将反应液过滤，滤液蒸干，残 余物用甲醇洗涤并105℃真空干燥箱中干燥10h得到白色固体。 
该白色固体的鉴定： 
1H-NMR(DMSO，δ)1.36～1.52(t，1H)；1.54～1.69(m，2H)；3.71～3.84(t，2H)；7.450～7.474(t，1H)；7.652～7.693(t，1H)；7.882～7.896(d，1H)；8.085～8.111(d，1H)；10.325～10.552(S，4H)。 
ESI-MS：412。 
元素分析：Se 19.2％，P 14.9％。 
经鉴定，该白色固体为2-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-乙基-亚甲基二膦酸。 
实施例4：SC-4 
本实施例列举的二膦酸化合物为2-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-乙基-1-羟基-亚甲基二膦酸，结构式如下： 
该化合物的具体制备方法如下： 
80g 2-氯硒苯甲酰氯的乙醚溶液滴加到31g3-丙氨酸甲酯、8g碳酸氢钠和350mL水的混合液中并搅拌，反应液冰浴冷却，滴加完毕在冰水浴中反应1h后再于室温反应3h。反应完后过滤，滤饼用乙醚洗涤并60℃干燥8h得3-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-丙酸甲酯。 
8g亚磷酸100℃加热使其熔化，加入50g的3-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-丙酸甲酯，搅拌溶解，缓慢滴加30g的三氯化磷，继续搅拌4h，待产物变硬后加入400mL水105℃回流2h。反应液过滤，滤液中加入甲醇并于5℃放置24h，抽滤，固体用冷水洗涤，100℃真空干燥6h，得到白色固体。 
该白色固体的鉴定： 
1H-NMR(DMSO，δ)1.77～1.94(m，2H)；3.69～3.80(t，2H)；7.444～7.464(t，1H)；7.642～7.687(t，1H)；7.889～7.903(d，1H)；8.081～8.109(d，1H)；9.210(S，1H)；10.320～10.502(S，4H)。 
ESI-MS：428。 
元素分析：Se 18.4％，P 14.5％。 
经鉴定，该白色固体为2-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-乙基-1-羟基-亚甲基二膦酸。 
实施例5：SC-5 
本实施例列举的二膦酸化合物为4-(4，5-二甲基--1，2-硒杂吖戊啶-3-酮)-苯甲基-亚甲基二膦酸，结构式如下： 
该化合物的具体制备方法如下： 
室温下12g KBH4的50mL水溶液缓慢滴加到64g硒粉的400mL水溶液中，滴完后再加入64g硒粉，室温搅拌3h，再加入80mL 9mol/L的NaOH溶液，继续搅拌3h得Se离子碱性溶液。 
205g 2-甲基β丁氨酸加入到500mL水和400mL浓HCl中，使其完全溶解，然后置于0～5℃冰水浴，称取12g NaNO2于50mL水中搅拌使其溶解，然后滴加到2-甲基β丁氨酸溶液中，滴速控制使温度为0～5℃之间，用淀粉碘化钾试纸判断反应终点，得重氮盐溶液。 
将重氮盐溶液滴加到上述的Se离子溶液中，滴完后升温反应液温度至60℃反应5h后停止反应。用浓盐酸调节反应液pH小于3，得白色沉淀，过滤，用水洗涤沉淀物。再加入NaHCO3使其溶解并煮沸，过滤，滤液再加稀盐酸酸化，调节pH小于1得白色沉淀，过滤，得白色滤饼，于100℃干燥滤饼得3，3’-硒化-2-甲基-丁酸。 
150g 3，3’-硒化-2-甲基丁酸加入到400mL SOCl2溶液中80℃回流反应2h，减压回收溶剂，残余物加入300mL石油醚，加热回流30min。趁热过滤，滤液于室温放置冷析，析出的固体过滤，滤饼于室温且通风良好处干燥得3-氯硒-2-甲基丁酰氯。 
25g 3-氯硒-2-甲基丁酰氯的乙醚溶液滴加到50g对氨基苄亚甲基二膦酸四异丙酯、40g碳酸氢钠和400mL水的混合液中并搅拌，反应液冰浴冷却，滴加完毕后在冰水浴中反应2h后再于室温反应4h。反应完后过滤，滤饼用乙醚洗涤并60℃干燥8h得4-(4，5-二甲基--1，2-硒杂吖戊啶-3-酮)-苯甲基-亚甲基二膦酸四异丙酯。 
40g 4-(4，5-二甲基--1，2-硒杂吖戊啶-3-酮)-苯甲基-亚甲基二膦酸四异丙酯加入500mL甲醇和1000mL浓盐酸于110℃回流6h。反应完毕后，冷却，将反应液过滤，滤液蒸干，残余物用甲醇洗涤并105℃真空干燥箱中干燥10h得到淡黄色固体。 
该淡黄色固体的鉴定： 
1H-NMR(DMSO，δ)1.40～1.58(d，3H)；1.67～1.89(d，3H)；2.20～2.34(m，1H)；2.36～2.48(m，1H)；2.87～2.97(t，1H)；3.05～3.17(d，2H)；7.334～7.356(d，2H)；7.510～7.534(d，2H)； 10.310～10.576(S，4H)。 
ESI-MS：440。 
元素分析：Se 17.9％，P 14.1％。 
经鉴定，该淡黄色固体为4-(4，5-二甲基--1，2-硒杂吖戊啶-3-酮)-苯甲基-亚甲基二膦酸。 
实施例6：SC-6 
本实施例列举的二膦酸化合物为4-(4，5-二甲基--1，2-硒杂吖戊啶-3-酮)-苯甲基-1-羟基-亚甲基二膦酸，结构式如下： 
该化合物的具体制备方法如下： 
70g 3-氯硒-2-甲基丁酰氯的乙醚溶液滴加到50g对氨基苯乙酸甲酯、15g碳酸氢钠和600mL水的混合液中并搅拌，反应液冰浴冷却，滴加完毕在冰水浴中反应2h后再于室温反应4h。反应完后过滤，滤饼用乙醚洗涤并60℃干燥8h得4-(4，5-二甲基--1，2-硒杂吖戊啶-3-酮)-苯乙酸甲酯。 
8.5g亚磷酸90℃～120℃加热使其熔化，加入50g的4-(4，5-二甲基-1，2-硒杂吖戊啶-3-酮)-苯乙酸甲酯，搅拌溶解，缓慢滴加28g的三氯化磷，继续搅拌4h，待产物变硬后加入水105℃回流2h。反应液过滤，滤液中加入甲醇并于5℃放置17h，抽滤，固体用冷水洗涤，100℃真空干燥6h，得到白色固体。 
该白色固体的鉴定： 
1H-NMR(DMSO，δ)1.38～1.49(d，3H)；1.65～1.79(d，3H)；2.23～2.34(m，1H)；2.83～2.95(m，2H)；3.03～3.18(S，2H)；7.336～7.356(d，2H)；7.509～7.531(d，2H)；9.450(S，1H)；10.309～10.594(S，4H)。 
ESI-MS：456。 
元素分析：Se 17.2％，P 13.7％。 
经鉴定，该白色固体为4-(4，5-二甲基-1，2-硒杂吖戊啶-3-酮)-苯甲基-1-羟基-亚甲基二膦酸。 
实施例7：SC-7 
本实施例列举的二膦酸化合物为4-(3-羰基环己烷并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯甲基-亚甲基二膦酸，结构式如下： 
该二膦酸化合物与实施例5的合成工艺相同，只是用2-氨基环己羧酸代替2-甲基β丁氨酸，得到白色固体。 
该白色固体的鉴定： 
1H-NMR(DMSO，δ)1.39～1.49(m，4H)；1.50～1.59(m，2H)；1.65～1.90(m，2H)；2.01～2.19(m，1H)；2.25～2.39(t，1H)；2.71～2.93(m，1H)；3.05～3.17(d，2H)；7.307～7.331(d，2H)；7.519～7.546(d，2H)；10.219～10.491(S，4H)。 
ESI-MS：466。 
元素分析：Se 17.1％，P 13.2％。 
经鉴定，该白色固体为4-(3-羰基环己烷并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯甲基-亚甲基二膦酸。 
实施例8：SC-8 
本实施例列举的二膦酸化合物为4-(3-羰基环己烷并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯甲基-1-羟基-亚甲基二膦酸，结构式如下： 
与实施例6相同的合成工艺，只是用2-氨基环己羧酸代替2-甲基β丁氨酸，得到白色固体。 
白色固体的鉴定： 
1H-NMR(DMSO，δ)1.29～～1.38(m，4H)；1.42～1.58(m，2H)；1.61～1.87(m，2H)；2.02～2.21(m，1H)；2.68～2.93(m，1H)；3.20～3.42(s，2H)；7.311～7.33(d，2H)；7.511～7.536(d，2H)；9.347(S，1H)；10.301～10.485(S，4H)。 
ESI-MS：482； 
元素分析：Se 16.3％，P 12.9％。 
经鉴定，该白色固体为4-(3-羰基环己烷并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯甲基-1-羟基-亚甲基二膦酸。 
实施例9：SC-9 
本实施例列举的二膦酸化合物为4-(3-羰基-5-氯苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯甲基 -亚甲基二膦酸，结构式如下： 
与实施例1相同的合成工艺，只是用2-氨基-5-氯-苯甲酸代替邻氨基苯甲酸，得到类白色固体4-(3-羰基-5-氯苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯甲基-亚甲基二膦酸。 
1H-NMR(DMSO，δ)2.20～2.47(t，1H)；3.03～3.21(d，2H)；7.331～7.356(d，2H)；7.447～7.476(d，1H)；7.510～7.536(d，2H)；7.880～7.911(d，1H)；8.193～8.203(s，1H)；10.331～10.489(S，4H) 
ESI-MS：496 
元素分析：Se 15.8％，P 12.6％ 
经鉴定，该类白色固体为4-(3-羰基-5-氯苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯甲基-亚甲基二膦酸 
实施例10：SC-10 
本实施例列举的二膦酸化合物为4-(3-羰基-5-氯苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯甲基-1-羟基-亚甲基二膦酸，结构式如下： 
与实施例2相同的合成工艺，只是用2-氨基-5-氯-苯甲酸代替邻氨基苯甲酸，得到类白色固体。 
1H-NMR(DMSO，δ)3.21～3.39(S，2H)；7.330～7.351(d，2H)；7.447～7.473(d，1H)；7.511～7.536(d，2H)；7.877～7.903(d，1H)；8.190～8.213(s，1H)；9.447(S，1H)；10.278～10.504(S，4H) 
ESI-MS：512。 
元素分析：Se 15.6％，P 12.0％。 
经鉴定，该类白色固体为4-(3-羰基-5-氯苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯甲基-1-羟基-亚甲基二膦酸 
实施例11：SC-11 
本实施例列举的二膦酸化合物为4-(2-甲基苯并[d][1，2]硒杂唑-3(2H)-酮)-苯甲基-亚甲 基二膦酸，结构式如下： 
与实施例1相同的合成工艺，只是用对硝基甲基苄溴代替对硝基苄溴，得到白色固体。 
1H-NMR(DMSO，δ)2.20～2.41(t，1H)；3.05～3.19(d，2H)；5.171～5.192(S，2H)；7.316～7.334(d，2H)；7.450～7.470(t，1H)；7.512～7.530(d，2H)；7.650～7.694(t，1H)；7.879～7.896(d，1H)；8.089～8.112(d，1H)；10.321～10.507(S，4H)。 
ESI-MS：476。 
元素分析：Se 16.7％，P 13.1％。 
经鉴定，该白色固体为4-(2-甲基苯并[d][1，2]硒杂唑-3(2H)-酮)-苯甲基-亚甲基二膦酸。 
实施例12：SC-12 
本实施例列举的二膦酸化合物为4-(2-甲基苯并[d][1，2]硒杂唑-3(2H)-酮)-苯甲基-1-羟基-亚甲基二膦酸，结构式如下： 
与实施例2相同的合成工艺，只是用对氨基甲基苯乙酸甲酯代替对氨基苯乙酸甲酯，得到白色固体。 
1H-NMR(DMSO，δ)3.12～3.27(S，2H)；5.170～5.191(S，2H)；7.319～7.331(d，2H)；7.450～7.471(t，1H)；7.510～7.530(d，2H)；7.643～7.690(t，1H)；7.880～7.901(d，1H)；8.083～8.115(d，1H)；9.468(S，1H)；10.320～10.511(S，4H)。 
ESI-MS：492。 
元素分析：Se 15.9％，P 12.5％。 
经鉴定，该白色固体为4-(2-甲基苯并[d][1，2]硒杂唑-3(2H)-酮)-苯甲基-1-羟基-亚甲基二膦酸。 
实施例13：SC-13 
本实施例列举的二膦酸化合物为4-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯乙基-亚甲基二膦酸，结构式如下： 
与实施例1相同的合成工艺，只是用对硝基-(2-溴乙基)-苯代替对硝基苄溴，得到淡黄色固体。 
1H-NMR(DMSO，δ)1.35～1.49(t，1H)；1.65～1.79(m，2H)；3.00～3.12(t，2H)；7.336～7.41(d，2H)；7.453～7.475(t，1H)；7.510～7.534(d，2H)；7.651～7.693(t，1H)；7.882～7.900(d，1H)；8.088～8.115(d，1H)；10.329～10.515(S，4H)。 
ESI-MS：476。 
元素分析：Se 16.6％，P 13.2％。 
经鉴定，该淡黄色固体为4-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯乙基-亚甲基二膦酸。 
实施例14：SC-14 
本实施例列举的二膦酸化合物为4-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯乙基-1-羟基-亚甲基二膦酸，结构式如下： 
与实施例2相同的合成工艺，只是用对硝基苯丙酸甲酯代替对氨基苯乙酸甲酯，得到白色固体。 
1H-NMR(DMSO，δ)1.52～1.83(t，2H)；3.01～3.10(t，2H)；7.334～7.42(d，2H)；7.455～7.477(t，1H)；7.510～7.532(d，2H)；7.652～7.693(t，1H)；7.882～7.901(d，1H)；8.083～8.112(d，1H)；9.378(S，1H)；10.329～10.512(S，4H)。 
ESI-MS：492。 
元素分析：Se 16.2％，P 12.5％。 
经鉴定，该白色固体为4-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯乙基-1-羟基-亚甲基二膦酸 
实施例15：SC-15 
本实施例列举的二膦酸化合物为4-(3-羰基苯并[d][1，2]硫杂唑-2(3H))-苯甲基-亚甲基二膦酸，结构式如下： 
与实施例1相同的合成工艺，只是用硫粉代替硒粉，得到黄色固体。 
1H-NMR(DMSO，δ)2.11～2.27(t，1H)；2.98～3.12(d，2H)；7.121～7.325(d，2H)；7.352～7.371(t，1H)；7.402～7.464(d，2H)；7.501～7.592(t，1H)；7.610～7.741(d，1H)；7.918～8.002(d，1H)；10.198～10.693(S，4H)。 
ESI-MS：415。 
元素分析：S 15.1％，P 14.9％。 
经鉴定，该黄色固体为4-(3-羰基苯并[d][1，2]硫杂唑-2(3H))-苯乙基-亚甲基二膦酸。 
实施例16：SC-16 
本实施例列举的二膦酸化合物为4-(3-羰基苯并[d][1，2]硫杂唑-2(3H))-苯甲基-1-羟基-亚甲基二膦酸，结构式如下： 
与实施例2相同的合成工艺，只是用硫粉代替硒粉，得到黄色固体。 
1H-NMR(DMSO，δ)3.07～3.21(S，2H)；7.310～7.332(d，2H)；7.350～7.369(t，1H)；7.517～7.537(d，2H)；7.562～7.593(t，1H)；7.614～7.642(d，1H)；7.801～7.872(d，1H)；9.313(S，1H)；10.409(S，4H)。 
ESI-MS：431。 
元素分析：S 14.6％，P 14.3％。 
经鉴定，该黄色固体为4-(3-羰基苯并[d][1，2]硒杂唑-2(3H))-苯乙基-1-羟基-亚甲基二膦酸。 
二膦酸化合物的功能试验例 
受试药物：SC-1～16；自制，见实施例。 
阳性对照药：阿伦膦酸钠(ALEN)，中国药品生物制品检定所(批号：100901-200601)。 
空白对照：为除去受试药物或者ALEN外的药物溶媒。 
(1)对成骨细胞功能的影响 
成骨细胞培养 
MG63成骨细胞株(四川大学人类疾病生物治疗教育部重点实验室)复苏后24h后可见细胞贴壁生长，胞浆开始伸展，更换新鲜含10％胎牛血清的F-12培养液，以后每隔48小时换液一次，待细胞70％～80％融合后，用0.25％胰蛋白酶消化，使贴壁细胞消化松解、变圆，然后吸出消化液，加入含10％胎牛血清的F-12培养液终止消化，然后吹打细胞，脱壁后调至所需细胞密度，移入培养瓶和培养板中进行实验。 
1)药物对成骨细胞增殖、分化功能的影响 
采用MTT法分析药物对成骨细胞株MG63细胞增殖活性的影响，方法为：96孔板内每孔加入新鲜配置的MTT(5mg/mL)100μL，37℃孵育4h，间断震荡，弃上清，每孔加入DMSO 200μL(DMSO，sigma公司)，微量振荡器上振摇10min，取等量液体于新孔板内，490nm测吸光度值，结果见表1。 
表1各组细胞增殖情况(MTT法，n＝4， ) 
*p＜0.05，与对照组比较；**p＜0.01，与对照组比较 
表1结果显示，与同时间点相应对照组(包括空白对照和阳性药对照)比较，各浓度的受试药物在作用24h和48h时细胞吸光度值并无统计学差异(P＞0.05)，表明受试药物及ALEN在该浓度范围在作用48h内对MG63细胞增殖活性并没有受到影响。化合物作用72h后，10-9mol/L浓度SC-1、SC-2、SC-4、SC-8组与相应的对照组比较，细胞吸光度值有统计学差异((P＜0.05)，表明上述SC化合物在低浓度作用72h可促进MG63细胞增殖； Alen组在较高浓度10-5、10-7mol/L作用72h后，细胞增殖活性皆受到不同程度地抑制(与相应的对照组比较，P＜0.01)，而其它SC化合物浓度组与相应对照组比较，细胞吸光度也有增加的趋势，表明SC化合物可促进MG63细胞增殖；而SC药物只有浓度达10-5mol/L作用72h时，MG63细胞增殖活性才受到明显影响(P＜0.01)，表明高浓度(10-5，107mol/L)药物在较长时间(72h)作用后，对MG63细胞增殖活性才有抑制作用，受试药物各组的抑制作用与阳性药物阿伦磷酸钠相比，无统计学显著差异，说明各受试物的抑制作用与Alen相当。 
2)钙沉积效应(茜素红法) 
采用茜素红S(ARS)定量评价方法，6孔板中10-5mol/L、10-7mol/L、10-9mol/L浓度药物作用5d(实验终点前48h加入1,25-(OH)2VitD3，终浓度为10-8mol/L)，将培养液吸出，用PBS(pH7.2)轻轻漂洗3次，95％酒精固定15min，1％茜素红S室温染色30min～45min，应用Image Pro Plus 6.0专业图像分析软件(Media Cybernetics Inc.)进行钙结节(呈橙红色，直径＞200μm)面积测量。随后在各孔中加入1mL抽提液(抽提液配置：800mL 10％乙酸溶液加200mL无水乙醇)，抽提30min～45min，避光，轻摇，450nm扫板，记录各孔吸收光度值，按照相关方程y＝0.0088x+0.0549r＝0.997(y为吸光度值，x为茜素红S的浓度μg/mL)，计算各孔实际茜素红S的浓度。由于茜素红S和钙为定量鳌合，所以可根据茜素红S浓度定量评价钙沉积量的情况。结果见表2。 
表2各组药物对成骨细胞矿化能力的影响(n＝4， ) 
*p＜0.05，与对照组比较；**p＜0.01，与对照组比较 
结果提示各SC化合物较低浓度组对成骨细胞的钙沉积效应促进作用明显，特别是SC-1、SC-2、SC-4、SC-6、SC-9、SC-10、SC-11、SC-12、SC-13、SC-14、SC-15效果更显著，但高浓度(10-5mol/L)的各组化合物却可不同程度的抑制成骨细胞的钙沉积。Alen组在低浓度组中未发现能使成骨细胞的钙沉积增加作用。 
(2)对破骨细胞功能的影响 
破骨细胞培养用改良Chambers法，将新生日本大耳(出生1周内，四川大学华西基础动物中心提供)兔断颈处死，75％乙醇浸泡5min，无菌条件下取四肢长骨，在D-Hanks平衡盐溶液中清除骨表面的软组织及骨膜，去除骨骺，用α-MEM培养液清洗骨干部2次，然后在α-MEM全培养液(含15％胎牛血清，青霉素100U/mL，链霉素100μg/mL，25mMHEPES，pH7.0～7.2)内，将骨干纵行刨开，轻刮骨髓腔至颜色变白，用尖吸管(5mL空针、25号针头)吸取培养液反复冲洗骨髓腔面，收集冲洗液，用细胞筛网过滤，去掉骨碎片，1000rpm离心5min，沉淀物加10mL培养液悬浮，血细胞计数器计数，使悬液含细胞数为1×107个/m L，接种于6孔板，与玻片或骨片共培养，60min后改换α-MEM全培养诱导液(含15％胎牛血清，10nM 1,25-(OH)2VitD3，青霉素100U/mL，链霉素100μg/mL，25mM HEPES，pH7.0～7.2)，每3天换液，培养备用。 
1)细胞计数评价药物对OC细胞形成的影响 
取各组细胞进行抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色，光学显微镜下观察、计数TRAP染色阳性细胞数。结果见表3。 
表3药物对OC细胞形成的影响(n＝6， ) 
*p＜0.05，与空白对照组比较；**p＜0.01，与空白对照组比较 
结果表明，SC化合物高、中、低各剂量组与Alen组同空白对照组比较，各种药物均能不同程度地抑制破骨细胞的形成，但其抑制作用因不同药物作用时间、不同作用浓度而有所不同，而SC化合物与Alen比较，则差异不显著，表明SC化合物与Alen在对破骨细胞抑制作用相当。总的来说，随着药物浓度增加和作用时间延长，TRAP+细胞数明显减少。 
2)破骨细胞骨吸收活动的观察 
取出培养板中的药物作用5d各组骨片，2.5％戊二醛固定7min，于0.25mmol/L氢氧化铵中超声清洗5min×3次，系列酒精脱水，自然晾干，1％甲苯胺蓝(含1％硼酸钠)染色3min，自然晾干，于尼康IX60显微镜下，SPOT Cool CCD摄像头采集图像，用Image pro plus 6.0计算机图像分析系统检测整张骨吸收陷窝的面积。结果见表4。 
表4药物对破骨细胞骨吸收陷窝形成及面积的影响(n＝6， ) 
结果发现SC化合物高、中、低浓度的各组受试药物及Alen组的骨吸收陷窝面积与空白对照组比较明显减小(p＜0.01)，表明SC化合物各组与Alen组皆有破骨细胞抑制作用；以高浓度10-5mol/L的药物的骨吸收陷窝面积减小最为明显，SC化合物组和Alen组骨吸收陷窝面积相比较其没有显著性差异，表明受试药物的对破骨细胞抑制作用与Alen相当。 
SC化合物通过体外细胞试验研究表明，SC化合物一方面可以抑制破骨细胞的分化成熟，降低骨吸收代谢活性，另一方面可以适当促进成骨细胞的增殖和分化，增加骨形成活动，以调节骨形成-骨吸收的代谢平衡，最终恢复正常的骨组织代谢活性。 
通过体外细胞试验研究表明，本项发明所得的SC化合物显著特点：能促进成骨细胞增殖作用，同时任然保持二膦酸药物的抑制破骨细胞活性的作用。因此，本发明的SC化合物在治疗骨质疏松症上具有双向调节作用。 

Claims (12)

1.一种具有式Ⅱ结构的化合物：
式Ⅱ，
式中R为或
其中R1为H或OH；
R2为或其中n1＝1～4，n2＝0～1，n3＝1～5；如果n1、n2或n3≥1，该烷基可被取代，取代基为卤素、-CN、-NO2或-OH；Ar为亚苯基；
R3为Se或S；
R4和R5独立地选自氢、卤素或C1～C10的烷基；或R4和R5组成3～7个碳原子的环烷烃；
R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、-CN。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1为H或OH；
R2为或其中n1＝1～4，n2＝0～1，n3＝1～5；Ar为亚苯基；
R3为Se或S；
R4和R5独立地选自氢、卤素、或C1～C10的烷基；
R6、R7、R8和R9彼此独立地选自氢、卤素或-CN。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R3为Se。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R6、R7、R8和R9为氢。
5.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R1为H或OH；
R2为或其中n1＝1～4，n2＝0～1，n3＝1～5，Ar为亚苯基；
R3为Se；
R4和R5独立地选自氢或卤素；
R6、R7、R8和R9为氢。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)、亚甲基的质子活化：
亚甲基二膦酸四异丙酯与NaH进行亚甲基质子活化反应，反应时间为1h～4h，反应温度为-5℃～40℃，NaH与亚甲基二膦酸四异丙酯的摩尔比为1:1～3:1；
(2)、烷基化反应：
向步骤(1)所得反应液中加入具有溴和硝基取代的化合物A进行烷基化反应，反应温度为60℃～150℃，反应时间为2h～5h，化合物A与亚甲基二膦酸四异丙酯的摩尔比为1:1～3:1；反应完毕后加入有机溶剂至反应液中萃取，收集有机相并旋干得到亚甲基被含有硝基基团化合物取代的化合物Ⅰ；
(3)、硝基的还原：
向步骤(2)所得化合物Ⅰ的醇溶液中加入10％Pd/C催化剂并通入氢气反应，室温下维持反应体系的氢气压力为0.1MPa～2MPa并反应18h～48h，化合物Ⅰ与10％Pd/C催化剂的重量比为1:0.5～1:5，过滤，旋干滤液得到化合物Ⅱ；
(4)、关环反应：
于-20℃～5℃温度下向步骤(3)所得化合物Ⅱ中加入碱溶液，调节溶液pH值为7～14，再加入邻硫/硒氯苯甲酰氯化合物的有机溶剂溶液，于室温反应3h～8h，化合物Ⅱ与邻硫/硒氯苯甲酰氯化合物的摩尔比为1:1～1:5，反应液过滤，收集沉淀用有机溶剂洗涤并于60℃～100℃干燥4h～24h，得到化合物Ⅴ；
(5)、水解反应：
向步骤(4)所得化合物Ⅴ中加入醇和浓盐酸，1g化合物V加入5mL～50mL醇溶液和5mL～60mL浓盐酸，于90℃～120℃回流4h～10h，减压蒸馏除去溶剂，残余物用醇洗涤，得到的固体于50℃～120℃真空干燥4h～10h，得到具有式Ⅵ结构二膦酸化合物；
7.权利要求6所述化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或石油醚。
8.权利要求6所述化合物的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述碱溶液为NaHCO3溶液。
9.权利要求6所述化合物的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述邻硫/硒氯苯甲酰氯化合物的有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。
10.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)、关环反应：
将邻硒/硫氯苯甲酰氯化合物的有机溶剂溶液加入pH值为7～14的ω-氨基酸甲酯中，于室温下反应3h～8h，邻硒/硫氯苯甲酰氯化合物与ω-氨基酸甲酯的摩尔比为1:1～3:1，反应液过滤，用有机溶剂洗涤沉淀物，于50℃～100℃干燥4h～24h得到化合物Ⅶ；
(2)、水解反应：
向步骤(1)所得化合物Ⅶ中加入醇与浓盐酸，1g化合物Ⅶ加入2mL～50mL醇和5mL～50mL浓盐酸，于90℃～120℃回流4h～10h，减压蒸馏除去溶剂，残余物用醇重结晶，得到化合物Ⅷ；
(3)、膦酸化反应：
将步骤(2)所得化合物Ⅷ与亚磷酸、三氯化磷在90℃～120℃的温度下反应2h～6h，向反应物中加入水，1g化合物Ⅷ加入1mL～50mL水，于90℃～110℃回流1h～3h，化合物Ⅷ与亚磷酸的摩尔比为1:1～1:5,化合物Ⅷ与三氯化磷的摩尔比为1:2～1:6，反应液过滤，滤液中加入醇溶液并于－5℃～5℃放置12h～48h，抽滤，固体用水洗涤，50℃～120℃真空干燥4h～10h，得到具有式Ⅸ结构二膦酸化合物；
11.权利要求10所述化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯。
12.权利要求1-5任意一项所述的化合物在制备治疗骨代谢性疾病的药物中的应用。
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