JP5792314B2 - ジホスホン酸化合物、ジホスホン酸化合物の調製方法、および、ジホスホン酸化合物の使用 - Google Patents

ジホスホン酸化合物、ジホスホン酸化合物の調製方法、および、ジホスホン酸化合物の使用 Download PDF

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Description

本発明は、新規のジホスホン酸化合物および当該新規のジホスホン酸化合物の調製方法に関する。
骨代謝性疾患は、先天性または後天性の要因により正常の骨代謝が妨げられることで発症する骨形成、骨吸収、および、骨ミネラル沈着の障害である。骨代謝性疾患は、骨粗鬆症、ビタミンＤ欠乏症、ビタミンＣ欠乏症、腎性骨ジストロフィー症などを含む疾患である。これら骨代謝性疾患のうち骨粗鬆症は、発症頻度の高い一般疾患である。骨粗鬆症は、骨の脆弱性の増大と、骨粗鬆、骨組織微細構造の破壊による骨折の高リスク化とに特徴付けられる系統的且つ組織的な骨疾患である。人々の生活水準が継続的に向上し、寿命が延び、高齢化社会が到来するにつれ、骨粗鬆症は発症頻度の高い一般疾患となり、壮年層および老年層の健康を深刻に脅かしている。特に更年期の女性に関しては、エストロゲンレベルの変化により骨形成および骨吸収のバランスが失われる結果、大幅な骨粗鬆、骨吸収の増加、および／または骨形成の低下が引き起こされ、これにより骨粗鬆症が発症し、更に悪いことには、骨粗鬆性骨折が引き起こされてしまう。
中国は世界で最も人口が多い国であるというだけではなく、世界で最も骨粗鬆症患者数が多い国でもある。第５回全国調査によれば、６０歳より高齢の老年層では、男性における骨粗鬆症の罹患率が１４．６％であるのに対して、女性における骨粗鬆症の罹患率が６１．８％であった。また、壮年層および老年層における骨粗鬆症の総罹患率は６．９７％に達し、総計で８，８２６万人もの壮年および老年世代が骨粗鬆症の発症に脅かされている。中国では、２１世紀の中頃までに高齢化社会が最大期を迎えることになり、６０歳より高齢層の人口が総人口に占める割合が２７％に上り、その数は最大で４億人にもなる。その結果、骨粗鬆症の予防および治療用の薬剤の研究開発は、国民の健康を改善させて、生活の質を向上させるうえで重大な意義を持つとともに、大きな社会的価値をも有している。
現在、骨粗鬆症の治療に使用される薬剤には、主に、次の４つの種類の薬剤が含まれる。１つ目の薬剤は、多様な種類のジホスホン酸化合物、イソプロピルイソフラボン、カルシトニン、エストロゲン、および、選択的エストロゲン受容体モジュレータなどの骨吸収阻害剤である。２つ目の薬剤は、フッ化物、上皮小体ホルモン、インスリン様成長因子、タンパク質合成ホルモンなどの骨形成促進剤である。３つ目の薬剤は、カルシウム、ビタミンＤ、および、その誘導体などの骨化促進薬剤である。４つ目の薬剤は、破骨細胞の活性を阻害し、骨形成を向上させるラネル酸ストロンチウムなどの薬剤である。また、中国の伝統薬剤などの他の種類の薬剤も含まれる。
骨粗鬆症の治療薬剤のうち、骨吸収を阻害するジホスホン酸薬剤は、最も一般的に使用されている薬剤である。ジホスホン酸薬剤（すなわち、薬学的に許容される塩）は、天然ピロリン酸塩の合成類似物であり、化学式Ｉに示す塩基構造を有する。
Figure 0005792314
 化学式Ｉに示すように、ジホスホン酸の分子構造中、Ｒ’、Ｒ”側鎖は骨親和性に影響を及ぼす。一般的に、Ｒ’はＨ、ＯＨ、または、ハロゲン、および他の官能基であり、ジホスホン酸薬剤の骨親和性に及ぼす影響が小さく、Ｒ”の構造は、ジホスホン酸薬剤の骨親和性に影響を及ぼす主な要因となっている。現在、市販のジホスホン酸薬剤の種類として、異なるＲ”の構造に基づけば、通常、以下の３つ種類が挙げられる。１つ目は、Ｒ”はエチドロン酸塩およびクロドロン酸塩に代表される窒素を含まないジホスホン酸塩であり、１９７０年代に臨床的に投与されていたジホスホン酸塩である。２つ目は、Ｒ”の構造はパニドロン酸塩およびアレンドロン酸塩に代表されるアミノ基を含む構造であり、窒素を含まないジホスホン酸薬剤に比べて骨吸収阻害能が強力になっている。３つ目では、Ｒ”は、エチドロン酸の１０，０００倍を超える骨親和性を有するゾレドロン酸塩に代表される窒素含有複素環を含むジホスホン酸塩であり、骨吸収阻害能がより一層強力になるとともに、臨床投与が容易である。窒素（ＮＨ２または窒素複素環）を含有しているジホスホン酸薬剤、および、窒素を含有していないジホスホン酸薬剤の両薬剤とも、破骨細胞の活性を阻害して骨粗鬆症を治療する一方で、骨芽細胞の増殖に対する作用が弱い。市販のジホスホン酸薬剤は、破骨細胞阻害効果がより強力になっている反面、骨折のリスクを増大させてしまっている。更には、これまでの報告では、ジホスホン酸薬剤が骨芽細胞増殖作用を有することは示されていない。
本発明の課題は、現在利用可能なジホスホン酸化合物における、破骨細胞活性阻害作用が強い一方で骨芽細胞増殖作用が弱いという欠陥を克服すること、および、新規のジホスホン酸化合物およびその調製方法を提供することである。本発明が提供するジホスホン酸化合物は、骨芽細胞および破骨細胞を双方向的に調節することが可能である。
本発明が提供するジホスホン酸化合物は、下記化学式ＩＩの構造を有し、
Figure 0005792314
 上記化学式ＩＩにおいて、Ｒは、
Figure 0005792314
 または、
Figure 0005792314
 であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、または、ハロゲンであり、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ１−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ２−または−（ＣＨ２）ｎ３−であり、ｎ１＝１〜１０、ｎ２＝０〜１０、ｎ３＝１〜１０であり、ｎ１、ｎ２、または、ｎ３が≧１である場合、アルキル基をハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、または、‐ＯＨで置換してもよく、Ａｒはアリール基または置換アリール基であり、置換基はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキル基、ハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、または、‐ＯＨであり、
Ｒ３は、ＳｅまたはＳであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、‐ＯＨ、‐ＯＲ’、‐ＣＯＯＲ’、‐ＯＣＯＯＲ’、‐ＣＯＲ’、‐ＣＯＮ（Ｒ’）２、‐ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、‐ＳＲ、‐ＳＯ２Ｒ、‐ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、‐ＳＯＲ’基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニルアリール基、および、置換アリール基から成る群より独立して選択され、ＲおよびＲ’の各々は、Ｈ、アルキル基、アリール基、置換アルキル基、および、置換アリール基から成る群より独立して選択され、または、Ｒ４およびＲ５は、シクロアルカンの３〜７炭素を構成し、当該シクロアルカンは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキル基、ハロゲン、‐ＣＨ、‐ＮＯ２、または、‐ＯＨで置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、および、Ｒ９は、水素、ハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、‐ＯＨ、‐ＯＲ’、‐ＣＯＯＲ’、‐ＯＣＯＯＲ’、‐ＣＯＲ’、‐ＣＯＮ（Ｒ’）２、‐ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、‐ＳＲ、‐ＳＯ２Ｒ、‐ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、‐ＳＯＲ’基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、および、置換アリール基から成る群より独立して選択され、ＲおよびＲ’の各々は、Ｈ、アルキル基、アリール基、置換アルキル基、または、置換アリール基から独立して選択される。
上記化学式ＩＩの構造を有する上記ジホスホン酸化合物において、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ１−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ２−または−（ＣＨ２）ｎ３−であり、ｎ１＝１〜１０、ｎ２＝０〜１０、ｎ３＝１〜１０であり、Ａｒはアリール基または置換アリール基であり、置換基はハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、または、‐ＯＨであり、
Ｒ３は、ＳｅまたはＳであり、
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、‐ＯＨ、および、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基から成る群より独立して選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、および、Ｒ９の各々は、水素、ハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、または、‐ＯＨアルキル基から独立して選択される。
上記化学式ＩＩの構造を有する上記ジホスホン酸化合物において、Ｒ１は、好ましくはＨまたはＯＨである。
Ｒ１はまた、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、または、Ｂｒであってもよい。
上記化学式ＩＩの構造を有する上記ジホスホン酸化合物において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ１−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ２−または−（ＣＨ２）ｎ３−であり、ｎ１＝１〜４、ｎ２＝０〜１、ｎ３＝１〜５であり、Ａｒはアリール基または置換アリール基であり、置換基はハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、または、‐ＯＨである。
上記化学式ＩＩの構造を有する上記ジホスホン酸化合物において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ１−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ２−または−（ＣＨ２）ｎ３−であり、ｎ１＝１〜４、ｎ２＝０〜１、ｎ３＝１〜５であり、Ａｒはアリール基、好ましくはフェニル基である。
上記化学式ＩＩの構造を有する上記ジホスホン酸化合物において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ１−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ２−または−（ＣＨ２）ｎ３−であり、Ａｒは置換アリール基であり、置換基は異なる部位において置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル基、任意で置換されたＣ１〜Ｃ６の置換アルキル基、ハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、または、‐ＯＨである。
上記化合物において、Ｒ３は、好ましくはＳｅである。
上記化学式ＩＩの構造を有する上記ジホスホン酸化合物において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、および、Ｒ９は、好ましくは水素である。
本発明はまた、上記化学式ＩＩの構造を有するジホスホン酸化合物を調製する２つの調製方法も提供する。
上記化学式ＩＩの構造を有する上記ジホスホン酸化合物を調製する１つ目の調製方法は、（１）モル比が１：１〜３：１のＮａＨとテトライソプロピルメチレンジホスホン酸塩とを、−５℃〜４０℃で１時間〜４時間反応させ、メチレン基のプロトン活性化を行う、メチレン基のプロトン活性化工程と、（２）臭素およびニトロ基の置換基を含む化合物Ａと上記テトライソプロピルメチレンジホスホン酸塩とのモル比が１：１〜３：１になるように、上記工程（１）で得た反応液に、上記化合物Ａを添加し、６０℃〜１５０℃で２時間〜５時間アルキル化反応を行い、反応後に、反応液に有機溶媒を添加して抽出を行い、有機相を回収して回転乾燥させて、ニトロ基を有する化合物によりメチレンが置換された化合物Ｉを得る、アルキル化反応工程と、（３）上記化合物Ｉと１０％Ｐｄ／Ｃ触媒との重量比が１：１０〜１：５となるように、上記工程（２）で得た上記化合物Ｉのアルコール溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加し、水素ガスを注入して、１気圧〜２０気圧下において室温で１８時間〜４８時間反応させた後、上記溶液を濾過し、蒸発乾燥させて、化合物ＩＩを得る、ニトロ還元工程と、（４）Ｓｅ／Ｓイオンのアルカリ溶液とジアゾニウム塩溶液とを、６０℃〜１００℃で２時間〜８時間反応させ、反応液のｐＨ値が５未満となるように酸で調節して、沈殿物を濾過し、濾過残留物を水で洗浄し、アルカリ溶液を添加して上記沈殿物を溶解させて濾過し、ｐＨ値が５未満になるように濾液を酸性化して得られた沈殿物を回収し、８０℃〜１５０℃で乾燥させて、ジセレニウム／ジスルフィド化合物（化合物ＩＩＩ）を得る、ジセレニウム／ジスルフィド化合物の調製工程と、（４）上記工程（３）で得た上記化合物ＩＩに、−２０℃〜５℃でアルカリ溶液を添加し、ｐＨ値を７〜１４に調節した後、上記化合物ＩＩと、ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物またはｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物とのモル比が１：１〜１：５になるように、上記ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物または上記ｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物の有機溶媒を添加し、室温で３時間〜８時間反応させ、反応液を濾過した後、沈殿物を回収して有機溶媒で洗浄し、６０℃〜１００℃で４時間〜２４時間乾燥させて、化合物Ｖを得る、環化工程と、（５）上記工程（４）で得た上記化合物Ｖ １ｇに、５ｍＬ〜５０ｍＬのアルコール溶液および５ｍＬ〜６０ｍＬの濃塩酸を添加した後、９０℃〜１２０℃で４時間〜１０時間還流させ、溶媒を減圧蒸留により除去し、残留物をアルコールにより洗浄し、得られた固形物を５０℃〜１２０℃で４時間〜１０時間真空乾燥させて、化学式ＩＩの構造を有するジホスホン酸化合物を得る加水分解工程と、を包含する。
上記化学式ＩＩの構造を有する上記ジホスホン酸化合物の調製方法において、上記工程（２）の上記有機溶媒は、二塩化メチレン、塩化メテニル、酢酸エチル、または、石油エーテルであってもよい。
上記化学式ＩＩの構造を有する上記ジホスホン酸化合物の調製方法において、上記工程（４）の上記アルカリ溶液は、ＮａＨＣＯ３溶液である。
上記化学式ＩＩの構造を有する上記ジホスホン酸化合物の調製方法において、上記工程（４）の上記ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物または上記ｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物の有機溶媒は、エチルエーテル、塩化メチレン、塩化メテニル、または、酢酸エチルである。
上記化学式ＩＩの構造を有する上記ジホスホン酸化合物の調製方法では、上記工程（４）の上記ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物または上記ｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物は、以下の方法により調製される：ａ．Ｓｅ／Ｓイオンのアルカリ溶液とジアゾニウム塩溶液とを、６０℃〜１００℃で２時間〜８時間反応させ、反応液のｐＨ値が５未満になるように酸で調節して沈殿物を濾過し、濾過残留物を水で洗浄し、塩基性ＮａＨＣＯ３溶液を添加して上記沈殿物を溶解させて濾過し、濾液のｐＨ値が５未満になるように調節して沈殿物を回収し、８０℃〜１５０℃で乾燥させて、ジセレニウム／ジスルフィド化合物を得る；ｂ．上記工程ａ．で得た上記ジセレニウム／ジスルフィド化合物とＳＯＣｌ２のモル比が１：２〜１：５０になるように、上記ジセレニウム／ジスルフィド化合物を上記ＳＯＣｌ２中に添加して、６０℃〜９０℃で２時間〜５時間還流させ、溶媒を減圧蒸留により回収し、残留物に石油エーテルを添加して３０℃〜９０℃で２時間〜４時間還流させ、高温時に濾過して濾液を室温で８時間〜２４時間静置し、沈殿した固形物を２０℃〜５０℃で１２時間〜４８時間乾燥させて、ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物またはｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物を得る；水素化ホウ素カリウムと、ＮａＯＨおよびセレニウム粉／硫黄粉とのモル比が１：１０〜５：１になるように、セレニウム粉または硫黄粉と、水素化ホウ素カリウムおよびＮａＯＨとを、水中で３時間〜１０時間反応させることによって、上記Ｓｅ／Ｓイオンのアルカリ溶液を得る；置換基を含むアントラニル酸の塩酸溶液、置換基を含むアントラニル酸シクロヘキサンの塩酸溶液、または、置換基を含むβ‐アラニンの塩酸溶液と、ＮａＮＯ２溶液とを、モル比１：１〜３：１において、室温下、−２０℃〜５℃で反応させることにより、ジアゾニウム塩溶液を得る。
上記Ｓｅ／Ｓイオンのアルカリ溶液は、セレニウム粉末または硫黄粉末と、水素化ホウ素カリウムおよびＮａＯＨとを、水中で３時間〜１０時間反応させることにより得られる。上記水素化ホウ素カリウムまたは上記ＮａＯＨと、上記セレニウム粉／上記硫黄粉とのモル比は１：１０〜５：１である。
上記ジアゾニウム塩溶液は、置換基を含むアントラニル酸の塩酸溶液、置換基を含むアントラニル酸シクロヘキサンの塩酸溶液、または、β‐アラニンの塩酸溶液（化合物Ｃ）と、ＮａＮＯ２溶液とを、−２０℃〜５℃で反応させることにより得られる。ＮａＮＯ２と化合物Ｃとのモル比は１：１〜３：１である。
上記調製方法によれば、化学式中のＲ１がＨである場合の上記化学式ＩＩの構造を有するジホスホン酸化合物を調製してもよい。上記調製方法は、以下の工程を包含する。
Figure 0005792314
 化学式ＩＩの構造を有する上記ジホスホン酸化合物の他の調製方法は、（１）ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物またはｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物とｐＨ値が７〜１４のω‐アミノ酸メチルエステル（化合物Ｂ）とのモル比が１：１〜３：１になるように、化合物Ｂに、上記ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物または上記ｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物の有機溶媒を添加して室温で３時間〜８時間反応させ、反応液を濾過して沈殿物をエチルエーテルにより洗浄し、５０℃〜１００℃で４時間〜２４時間乾燥させて、化合物ＶＩＩを得る、環化工程と、（２）上記工程（１）で得た上記化合物ＶＩＩ １ｇに、２ｍＬ〜５０ｍＬのアルコールおよび５ｍＬ〜５０ｍＬの濃塩酸を添加して、９０℃〜１２０℃で４時間〜１０時間還流させ、溶媒を減圧蒸留により除去し、残留物をアルコールで再結晶化させて、化合物ＶＩＩＩを得る、加水分解工程と、（３）上記工程（２）で得た上記化合物ＶＩＩＩとリン酸とのモル比１：１〜１：５、上記工程（２）で得た上記化合物ＶＩＩＩと三塩化リンのモル比１：２〜１：６で、上記化合物ＶＩＩＩと亜リン酸および三塩化リンとを、９０℃〜１２０℃で２時間〜６時間反応させ、上記化合物ＶＩＩＩ １ｇに対して１ｍＬ〜５０ｍＬの水が添加されるように、反応物に水を添加し、９０℃〜１１０℃で１時間〜３時間還流させ、反応液を濾過して濾液中にアルコール溶液を添加し、−５℃〜５℃で１２時間〜４８時間静置した後、溶液を吸引濾過し、固形物を５℃〜１５℃の冷水で洗浄して、５０℃〜１２０℃で４時間〜１０時間真空乾燥させて、化学式ＩＩの構造を有するジスルホン酸化合物（化合物ＩＸ）を得る工程と、を包含する。
化学式ＩＩの構造を有する上記ジホスホン酸化合物の他の調製方法において、上記工程（１）の上記有機溶媒は、エチルエーテル、塩化メチレン、塩化メテニル、または、酢酸エチルであってもよい。
化学式ＩＩの構造を有する上記ジホスホン酸化合物の他の調製方法において、上記工程（４）のｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物またはｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物の調製方法は、上述の調節方法である。
上記調製方法により、化学式中のＲ１がＯＨである場合の上記化学式ＩＩの構造を有するジホスホン酸化合物を調製してもよい。上記調製方法は、以下の工程を包含する。
Figure 0005792314
 現状の窒素含有ジホスホン酸塩は、骨粗鬆症の治療に最も広範に使用されている薬剤である。例えば、こうした薬剤としては、市販のアレンドロン酸およびゾレドロン酸などが挙げられ、これらは主にファルネシルジホスホン酸合成酵素を阻害することで、破骨細胞内のタンパク質レベルを低下させ、これにより破骨細胞の活性を阻害しつつ、骨粗鬆症を治療する。上記現状の窒素含有ジホスホン酸塩の活性およびその塩が増大する（すなわち、これら化合物の破骨細胞阻害作用が強くなる）一方で、骨芽細胞の増殖に対する作用は弱く、骨折の危険性を高めていることがある。
本発明は、新規のジホスホン酸化合物、当該ジホスホン酸化合物の調製方法、および、当該ジホスホン酸化合物の使用方法を提供する。更に、上記ジホスホン酸化合物の構造的特徴を同定する。細胞内薬力学実験では、広く使用されている市販のアレンドロン酸ナトリウムをポジティブコントロールとして使用する。上記細胞内薬力学実験の結果から、本発明が提供する上記新規のジホスホン酸化合物は、アレンドロン酸ナトリウムと同等の破骨細胞阻害活性を示し、ポジティブコントロール化合物よりも高い骨芽細胞増殖作用活性を示す一方で、上記ポジティブコントロールの骨芽細胞増殖作用は弱いことが示唆される。本発明のジホスホン酸化合物の投与スケジュールについては、実験例において説明する。
本発明の例示の実施形態において、ジホスホン酸化合物は、下記化学式ＩＩの構造を有し、
Figure 0005792314
 上記化学式ＩＩにおいて、Ｒは、
Figure 0005792314
 または、
Figure 0005792314
 であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、または、ハロゲン、好ましくはＨ、ＯＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、または、ハロゲンであり、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ１−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ２−または−（ＣＨ２）ｎ３−であり、ｎ１＝１〜１０、ｎ２＝０〜１０、ｎ３＝１〜１０であり、好ましくは、ｎ１＝１〜４、ｎ２＝０〜１、ｎ３＝１〜５であり、ｎ１、ｎ２、または、ｎ３が≧１である場合、上記アルキル基をハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、−ＯＨで置換してもよく、Ａｒはアリール基または置換アリール基であり、上記置換基はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、−ＯＨであり、Ａｒは、好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基であり、
Ｒ３は、ＳｅまたはＳであり、好ましくはＳｅであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、および、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、および、−ＯＨアルキル基から成る群より独立して選択される。
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニルアリール基、および、置換アリール基から成る群より独立して選択され、ＲおよびＲ’は、Ｈ、アルキル基、アリール基、置換アルキル基、および、置換アリール基から成る群より独立して選択され、Ｒ４およびＲ５はまた、シクロアルカンの３〜７炭素を構成し、当該シクロアルカンをＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキル基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または、−ＯＨで置換してもよく、Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、水素、ハロゲン、−ＣＮ，−ＮＯ２、−ＯＨであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、および、Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、および、置換アリール基から成る群より独立して選択され、ＲおよびＲ’は、Ｈ、アルキル基、アリール基、置換アルキル基、および、置換アリール基から成る群より独立して選択され、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、および、Ｒ９は、好ましくはハロゲンである。
すなわち、本発明の例示の実施形態において、いくつかのジホスホン酸化合物は、化学式ＩＩＩの構造を有し、他のジホスホン酸化合物は、化学式ＩＶの構造を有する。
Figure 0005792314
Figure 0005792314
 例示した上記ジホスホン酸化合物中のＲ１がＨである場合、このジホスホン酸化合物を、以下の方法により調製してもよい。
（１）メチレンのプロトン活性化
モル比率が１：１〜３：１のＮａＨとテトライソプロピルメチレンジホスホン酸塩との、メチレンのプロトン活性化を、−５℃〜４０℃で１時間〜４時間行う。
（２）アルキル化反応
臭素およびニトロ基で置換した化合物Ａとテトライソプロピルメチレンジホスホン酸塩とのモル比が１：１〜３：１となるように、上記工程（１）で得られた反応液に上記化合物Ａを添加し、６０℃〜１５０℃で２時間〜５時間アルキル化反応を行う。上記アルキル化反応後、有機触媒を反応液に添加して抽出し、有機相を回収して回転乾燥させ、ニトロ基を含む化合物によってメチレンが置換された化合物Ｉを得る。
（３）ニトロの還元
上記化合物Ｉと１０％Ｐｄ／Ｃ触媒との重量比が１：０．５〜１：５になるように、上記工程（２）で得た化合物Ｉのアルコール溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加し、水素ガスを注入して、１〜２０気圧下、室温で１８時間〜４８時間反応させる。その後、反応物を濾過し、蒸発乾燥させて、化合物ＩＩを得る。
（４）ジセレニウム／ジスルフィド化合物の調製
Ｓｅ／Ｓイオンのアルカリ溶液とジアゾニウム塩溶液とを、６０℃で２〜８時間反応させ、反応液を酸で処理してｐＨ値を５未満に調整する。沈殿物を濾過し、濾過残留物を水で洗浄する。アルカリ溶液を添加して上記沈殿物を溶解させた後、得られた溶液を濾過し、濾液を酸性化してｐＨ値を５未満にする。得られた沈殿物を回収し、８０℃〜１５０℃で乾燥させて、ジセレニウム／ジスルフィド化合物（化合物ＩＩＩ）を得る。
（４）環化
上述の工程（３）で得た化合物ＩＩに、−２０℃〜５℃でアルカリ溶液を添加し、ｐＨ値を７〜１４に調整する。その後、上記化合物ＩＩとｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物またはｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物とのモル比が１：１〜１：５となるように、ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物またはｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物の有機溶媒を添加し、室温で３〜８時間反応させる。反応液を濾過し、沈殿物を回収して有機溶媒で洗浄し、６０〜１００℃で４〜２４時間乾燥させて化合物Ｖを得る。
（５）加水分解
上述の工程（４）で得た化合物Ｖ １ｇに、５ｍＬ〜５０ｍＬのアルコール溶液と５ｍＬ〜６０ｍＬの濃塩酸とを添加し、９０℃〜１２０℃で４時間〜１０時間還流させ、溶液を減圧蒸留法により除去し、残留物をアルコールで洗浄する。得られた固形物を５０℃〜１２０℃で４時間〜１０時間真空乾燥させ、化学式ＩＩの構造を有するジホスホン酸化合物を得る。
上記工程（２）の有機溶媒は、二塩化メチレン、塩化メテニル、酢酸エチル、または、石油エーテルであってもよい。
上記工程（４）の上記アルカリ溶液は、ＮａＨＣＯ３溶液であり、上記ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物またはｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物の有機溶媒は、エチルエーテル、二塩化メチレン、塩化メテニル、酢酸エチルである。
上記工程（４）の上記ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物またはｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物は、以下の方法により調製される。
ａ．上記Ｓｅ／Ｓイオンのアルカリ溶液とジアゾニウム塩溶液とを、６０℃〜１００℃で２時間〜８時間反応させ、反応液を酸で処理してｐＨ値が５未満になるように調整する。沈殿物を濾過し、濾過残留物を水で洗浄する。これに塩基性ＮａＨＣＯ３溶液を添加して上記沈殿物を溶解させた後、この溶液を濾過し、濾液を酸性化させてｐＨ値を５未満にする。沈殿物を回収し、８０℃〜１５０℃で乾燥させて、ジセレニウム／ジスルフィド化合物を得る。
ｂ．上記工程（ａ）で得た上記ジセレニウム／ジスルフィド化合物とＳＯＣｌ２とのモル比が１：２〜１：５０になるように、当該ジセレニウム／ジスルフィド化合物をＳＯＣｌ２中に添加し、６０℃〜９０℃で２時間〜５時間還流させ、溶液を減圧蒸留法で除去する。残留物に石油エーテルを添加し、３０℃〜９０℃で２時間〜４時間還流させ、高温時に濾過する。濾液を室温で８時間〜２４時間静置し、固体沈殿物を０℃〜５０℃で１２時間〜４８時間乾燥させて、ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物またはｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物を得る。
上記Ｓｅ／Ｓイオンのアルカリ溶液は、水素化ホウ素カリウムおよび上記ＮａＯＨと上記セレニウム粉末／硫黄粉末とのモル比１：１０〜５：１において、セレニウム粉末または硫黄粉末と、水素化ホウ素カリウムおよびＮａＯＨとを、水中で３時間〜１０時間反応させて得られる。
上記ジアゾニウム塩溶液は、モル比が１：１〜３：１の、ＮａＮＯ２溶液と、置換基を有するアントラニル酸の塩酸溶液、置換基を有するアントラニル酸シクロヘキサンの塩酸溶液、または、置換基を有するβ‐アラニンの塩酸溶液とを、室温下、−２０℃〜５℃で反応させることで得られる。
上記Ｓｅ／Ｓイオンのアルカリ溶液は、セレニウム粉末または硫黄粉末と水素化ホウ素カリウムおよびＮａＯＨとを、水中で３時間〜１０時間反応させることにより得られ、上記水素化ホウ素カリウムおよび上記ＮａＯＨと、上記セレニウム粉末／上記硫黄粉末とのモル比は１：１０〜５：１である。
上記ジアゾニウム塩溶液は、置換基を含むアントラニル酸の塩酸溶液、置換基を含むアントラニル酸シクロヘキサンの塩酸溶液、または、置換基を含むβ‐アラニンの塩酸溶液（化合物Ｃ）を、ＮａＮＯ２溶液と−２０℃〜５℃で反応させることで得られ、上記ＮａＮＯ２溶液と上記化合物Ｃとのモル比は１：１〜３：１である。
例として、上記ジホスホン酸化合物中のＲ１がＯＨの場合、このジホスホン酸化合物を以下の方法で調製してもよい。
（１）環化
ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物またはｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物の有機溶媒を、ｐＨ値が７〜１４のω‐アミノ酸メチルエステル（化合物Ｂ）中に添加し、室温で３時間〜８時間反応させる。上記ｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物と上記化合物Ｂとのモル比は、１〜３：１とする。反応液を濾過し、沈殿物をエチルエーテルで洗浄し、５０℃〜１００℃で４時間〜２４時間乾燥させて、化合物ＶＩＩを得る。
（２）加水分解
上記工程（１）で得た化合物ＶＩＩ １ｇに、２ｍＬ〜５０ｍＬのアルコールと５ｍＬ〜５０ｍＬの濃塩酸とを添加し、９０℃〜１２０℃で４時間〜１０時間還流させ、溶液を減圧蒸留法により除去し、残留物を、アルコールを用いて再結晶化させ、化合物ＶＩＩＩを得る。
（３）リン酸化
上記工程（２）で得た上記化合物ＶＩＩＩ １ｇと、亜リン酸および三塩化リンとを９０℃〜１２０℃で２時間〜６時間反応させ、この反応物中に１ｍＬ〜５０ｍＬの水を添加し、９０℃〜１１０℃で１時間〜３時間還流させる。上記化合物ＶＩＩＩと上記亜リン酸とのモル比は、１：１〜１：５、上記化合物ＶＩＩＩと上記三塩化リンとのモル比は、１：２〜１：６である。反応液を濾過し、アルコール溶液を濾液中に添加し、これを−５℃〜５０℃で１２時間〜４８時間静置し、吸引濾過する。固形物を５℃〜１５℃の冷水で洗浄し、５０℃〜１２０℃で４時間〜１０時間真空乾燥させて、化学式ＩＩの構造を有するジホスホン酸化合物（化合物ＩＸ）を得る。
上記工程（１）の上記有機溶媒は、エチルエーテル、二塩化メチレン、塩化メテニル、または、酢酸エチルであってもよい。
上記工程（４）のｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物またはｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物の調製方法は、先に説明した調製方法である。
本発明を特定の実施形態と関連させて更に説明する。しかし、本発明の範囲がこれら特定の実施形態に限定されるものではないことを理解されたい。本発明の内容に基づいて達成される技術についても、本発明の範囲に含まれるものである。
（実施例１：ＳＣ‐１）
本実施例のジホスホン酸化合物は、下記化学式で示される構造を有する４‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンジル‐メチレンジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記ジホスホン酸化合物の調製方法は以下の工程を包含している。
１２ｇのＫＢＨ４を含む５０ｍＬの水溶液を、６４ｇのセレニウム粉末を含む４００ｍＬの水溶液中に室温で滴下して、徐々に添加した。その後、６４ｇのセレニウム粉末を添加し、室温で２時間撹拌した。その後、７５ｍＬの９ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ溶液を添加し、３時間撹拌して、Ｓｅイオンのアルカリ溶液を得た。
２４０ｇのｏ‐アミノ安息香酸を５００ｍＬの水および４００ｍＬの濃ＨＣｌ中に添加し、完全に溶解させて、０℃〜５℃の冷水漕内に静置した。１２ｇのＮａＮＯ２を５０ｍＬの水中に添加し、これを撹拌して溶解させた後、滴下してｏ‐アミノ安息香酸に添加し、温度を０℃〜５℃に制御した。
ヨウ化カリウム澱粉試験紙を使用して反応終了を決定（ヨウ化カリウム澱粉試験紙に反応液を１滴滴下して、上記ヨウ化カリウム澱粉試験紙が青色に変われば、完全に反応したことが示唆される）し、ジアゾニウム塩溶液を得た。
上で調整した上記Ｓｅイオンのアルカリ溶液に上記ジアゾニウム塩溶液を滴下して、添加した。滴下後、温度を６０℃まで上昇させ、５時間反応させた。反応液のｐＨ値が３未満になるように濃塩酸で調整し、黄色の沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄した。その後、ＮａＨＣＯ３溶液を添加して溶解させ、これを沸騰させ、濾過した。濾液を希塩酸で酸性化してｐＨ値が３未満になるように調整し、黄色の沈殿物を得た。これを濾過し、似白色または薄黄色の濾過ケークを得た。これを１００℃で乾燥させて、安息香酸２，２’‐ジセレニドを得た。
１５０ｇの安息香酸２，２’‐ジセレニドを６５０ｍＬのＳＯＣｌ２溶液に添加し、これを８０℃で３時間還流させた。この溶媒を減圧蒸留法により除去し、残留物を４００ｍＬの石油エーテルに添加し、これを加熱し、３０分間還流させた。反応液を高温時に濾過し、濾液を室温で静置して結晶化させ、黄色の固形物を得て、これを濾過した。濾過ケークを室温で換気良く乾燥させて、２‐ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物を得た。
２５．２ｇの水素化ナトリウムを含む６００ｍＬのＤＭＦに対して、２０６ｇのテトライソプロピルメチレンジホスホン酸塩を滴下して添加し、これを撹拌して、８０℃に加熱し、４時間反応させた。反応後、反応液に２５０ｍＬの酢酸エチルを添加して有機相を抽出し、上記有機相を回収し、回転乾燥させて、テトライソプロピル４‐ニトロベンジルメチレンジホスホン酸塩を得た。
５０ｇのテトライソプロピル４‐ニトロベンジルメチレンジホスホン酸塩を５００ｍＬのメタノール中に溶解させ、これに３０ｇの１０％Ｐｄ‐Ｃを添加し、水素を注入して２４時間還元反応させた。濾液を回収し、回転乾燥させて、テトライソプロピル４‐アミノベンジルメチレンジホスホン酸塩を得た。
５０ｇのテトライソプロピル４‐アミノベンジルメチレンジホスホン酸塩と、４０ｇの重炭酸ナトリウムと、４００ｍＬの水との混合液体に３０ｇの２‐ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物を滴下して添加し、これを撹拌した。反応液を氷漕内で冷却し、冷水漕内で２時間反応させ、室温で４時間反応させた。反応液を濾過し、濾過ケークをエチルエーテルで洗浄し、６０℃で８時間乾燥させて、４‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐テトライソプロピルベンジル‐メチレンジホスホン酸塩を得た。
４０ｇの４‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐テトライソプロピルベンジル‐メチレンジホスホン酸塩に、８００ｍＬのメタノールおよび１６００ｍＬの濃塩酸を添加し、１１０℃で６時間還流させた。反応後、反応液を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残留物をメタノールで洗浄し、１０５℃の真空乾燥炉内で１０時間乾燥させて、白色固形物を得た。
白色固形物の同定
６００ＭＨｚ（Ａｄｖａｎｃｅ Ｂｒｕｋｅｒ）１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）２．２５〜２．３９（ｔ、１Ｈ）；３．０５〜３．１７（ｄ、２Ｈ）；７．３３５（ｄ、２Ｈ）；７．４５２〜７．４７１（ｔ、１Ｈ）；７．５１４〜７．５３５（ｄ、２Ｈ）；７．６５１〜７．６９２（ｔ、１Ｈ）；７．８８３〜７．９０３（ｄ、１Ｈ）；８．０８５〜８．１０５（ｄ、１Ｈ）；１０．３３０〜１０．５１２（ｓ、４Ｈ）
Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ４５１０ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ社）：４６２
元素分析：２００５年度版中国薬局方のセレニウム含有量分析方法で分析したところ、Ｓｅは１６．９％であり、２００５年度版中国薬局方のリン含有量分析方法で分析したところ、Ｐは１３．５％であった。
上述の同定から、上記白色固形物が、４‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンジル‐メチレンジホスホン酸であると判断できる。
（実施例２：ＳＣ‐２）
本実施例のジホスホン酸化合物は、下記化学式で示される構造を有する４‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンジル‐メチレン‐１‐ヒドロキシル‐メチレンジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記化合物の調製方法は以下の工程を包含する。
５０ｇのメチルｐ‐アミノベンゼンアセテートと、１５ｇの重炭酸ナトリウムと、６００ｍＬの水との混合液体に対して、８０ｇの２‐ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物のエチルエーテル溶液を滴下して添加し、これを撹拌した。反応液を氷漕内で冷却させ、冷水漕内で２時間反応させ、室温で４時間反応させた。反応液を濾過し、濾過ケークをエチルエーテルで洗浄し、６０℃で８時間乾燥させて、ｐ‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））フェニルメチルアセテートを得た。
９ｇの亜リン酸を１００℃まで加熱して溶解させ、これに５０ｇのｐ‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））フェニルメチルアセテートを添加し、撹拌を行って溶解させた。これに２６ｇの三塩化リンを滴下して添加し、４時間撹拌させ続けた。生成物が硬くなると、４００ｍＬの水を添加し、１０５℃で２時間還流させた。反応液を濾過し、濾液にメタノールを添加し、５℃で２４時間静置した。これを吸引濾過し、固形物を冷水で洗浄し、１００℃で６時間真空乾燥させて、白色固形物を得た。
白色固形物の同定
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）３．１２〜３．２５（ｓ、２Ｈ）；７．３３６〜７．３４０（ｄ、２Ｈ）；７．４５０〜７．４６９（ｔ、１Ｈ）；７．５１７〜７．５３７（ｄ、２Ｈ）；７．６５０〜７．６９３（ｔ、１Ｈ）；７．８８４〜７．９０２（ｄ、１Ｈ）；８．０８〜８．１００（ｄ、１Ｈ）；９．４５６（ｓ、１Ｈ）；１０．３４７〜１０．５２３（ｓ、４Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ：４７８
元素分析：Ｓｅ１６．５％、Ｐ１３．０％
上述の同定から、上記白色固形物が４‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンジル‐１‐ヒドロキシル‐メチレンジホスホン酸であると判断できる。
（実施例３：ＳＣ‐３）
本実施例のジホスホン酸化合物は、下記化学式で示される構造を有する２‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐エチル‐メチレンジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記化合物の調製方法は、以下の工程を包含する。
２５ｇの水素化ナトリウムを含有する６００ｍＬのＤＭＦに対して、２００ｇのテトライソプロピルメチレンジホスホン酸塩を滴下して添加し、これを撹拌し、室温で２時間反応させた。反応バルブに８６ｇの２‐アミノ臭化エチルを添加した。添加後、温度を８０℃まで上昇させ、４時間反応させた。反応後、反応液に２５０ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出を行い、有機相を回収し、回転乾燥させて、テトライソプロピル２‐ニトロエチルメチレンジホスホン酸塩を得た。
５０ｇのテトライソプロピル２‐ニトロエチルメチレンジホスホン酸塩を、５００ｍＬのメタノール中に溶解させ、これに２０ｇの１０％Ｐｄ‐Ｃを添加し、水素を注入して、２４時間還元反応させた。濾液を回収し、回転乾燥させて、テトライソプロピル２‐アミノエチルメチレンジホスホン酸塩を得た。
５０ｇのテトライソプロピル２‐アミノエチルジホスホン酸塩と、３０ｇの重炭酸ナトリウムと、３５０ｍＬの水との混合液体に対して、３０ｇの２‐ベンゾイル塩化物を含有するエチルエーテル溶液を滴下して添加し、これを撹拌した。反応液を氷漕内で冷却し、冷水漕内で２時間反応させ、室温で４時間反応させた。反応液を濾過し、濾過ケークをエチルエーテルで洗浄し、６０℃で８時間乾燥させて、２‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐テトライソプロピル‐エチル‐メチレンジホスホン酸塩を得た。
４０ｇの２‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐テトライソプロピル‐エチル‐メチレンジホスホン酸塩を４００ｍＬのメタノールおよび８００ｍＬの濃塩酸に添加し、１１０℃で６時間還流させた。反応後、反応液を冷却し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させて、残留物をメタノールで洗浄し、１０５℃の真空乾燥炉内で１０時間乾燥させて、白色固形物を得た。
白色固形物の同定
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）１．３６〜１．５２（ｔ、１Ｈ）；１．５４〜１．６９（ｍ、２Ｈ）；３．７１〜３．８４（ｔ、２Ｈ）；７．４５０〜７．４７４（ｔ、１Ｈ）；７．６５２〜７．６９３（ｔ、１Ｈ）；７．８８２〜７．８９６（ｄ、１Ｈ）；８．０８５〜８．１１１（ｄ、１Ｈ）；１０．３２５〜１０．５５２（ｓ、４Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ：４１２
元素分析：Ｓｅ１９．２％、Ｐ１４．９％
上記白色固形物が、２‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐エチル‐メチレンジホスホン酸であると判断した。
（実施例４：ＳＣ‐４）
本実施例のジホスホン酸化合物は、下記化学式で示される構造を有する２‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐エチル‐１‐ヒドロキシル‐メチレンジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記化合物の調製方法は、以下の工程を包含する。
３１ｇの３‐アラニンメチルエステルと、８ｇの重炭酸ナトリウムと、３５０ｍＬの水との混合液に対して、８０ｇの２‐ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物のエチルエーテル溶液を滴下して添加し、これを撹拌した。反応液を氷漕内で冷却し、冷水漕内で１時間反応させ、室温で３時間反応させた。反応液を濾過し、濾過ケークをエチルエーテルで洗浄し、６０℃で８時間乾燥させて、３‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐プロピオン酸メチルを得た。
８ｇの亜リン酸を１００℃まで加熱し、溶解させ、これに５０ｇの３‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐プロピオン酸メチルを添加し、撹拌して溶解させた。これに３０ｇの三塩化リンを滴下して添加し、４時間撹拌し続けた。生成物が硬くなると、４００ｍＬの水を添加し、１０５℃で２時間還流させた。反応液を濾過し、濾液にメタノールを添加し、これを５℃で２４時間静置した。これを吸引乾燥させ、固形物を冷水で洗浄し、１００℃で６時間真空乾燥させて、白色固形物を得た。
白色固形物の同定
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）１．７７〜１．９４（ｍ、２Ｈ）；３．６９〜３．８０（ｔ、２Ｈ）；７．４４４〜７．４６４（ｔ、１Ｈ）；７．６４２〜７．６８７（ｔ、１Ｈ）；７．８８９〜７．９０３（ｄ、１Ｈ）；８．０８１〜８．１０９（ｄ、１Ｈ）；９．２１０（ｓ、１Ｈ）；１０．３２０〜１０．５０２（ｓ、４Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ：４２８
元素分析：Ｓｅ１８．４％、Ｐ１４．５％
上記白色固形物が２‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンジル‐１‐ヒドロキシル‐メチレンジホスホン酸であると判断した。
（実施例５：ＳＣ‐５）
本実施例のジホスホン酸塩は、下記化学式の構造を有する４‐（４，５‐ジメチル‐１，２‐セレニウムアゾリジン‐３‐ケトン）‐ベンジル‐メチレンジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記化合物の調製方法は、以下の工程を包含する。
６４ｇのセレニウム粉末を含有する４００ｍＬの水溶液に対して、１２ｇのＫＢＨ４を含有する５０ｍＬの水溶液を室温で滴下して添加した。その後、６４ｇのセレニウム粉末を添加し、室温で３時間撹拌した後、８０ｍＬの９ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ溶液を添加し、３時間撹拌し続けて、Ｓｅイオンのアルカリ溶液を得た。
２０５ｇの２‐メチルβ‐ブチリンを５００ｍＬの水および４００ｍＬの濃ＨＣｌに添加して完全に溶解させ、これを０℃〜５℃の冷水漕内に置いた。１２ｇのＮａＮＯ２を５０ｍＬの水に添加し、撹拌を行って溶解させた。その後、これを２‐メチルβ‐ブチリン溶液に滴下して添加した。滴下速度を制御して温度を０℃〜５℃に保持した。ヨウ化カリウム澱粉試験紙を使用して反応終了を判断し、ジアゾニウム塩溶液を得た。
ジアゾニウム塩溶液を上述のＳｅイオン溶液に滴下して添加した。滴下後、反応液の温度を６０℃まで上昇させ、５時間反応させた。上記反応液のｐＨ値を、濃塩酸を使用して３未満に調整し、白色固形物を得た。これを濾過し、水で洗浄した。その後、ＮａＣＯ３を添加し、溶解させたものを沸騰させ、これを濾過した。濾液を希塩酸で酸性化し、ｐＨ値を１未満に調整し、白色固形物を得た。これを濾過し、白色濾過ケークを得て、これを１００℃で乾燥させ、３，３’‐セレニウム‐２‐メチル‐ブタン酸を得た。
１５０ｇの３，３’‐セレニウム‐２‐メチル‐ブタン酸を４００ｍＬのＳＯＣｌ２溶液に添加し、これを８０℃で２時間還流させた。減圧蒸留により溶液を除去し、残留物を３００ｍＬの石油エーテルに添加し、加熱し、これを３０分間還流させた。反応液を高温時に濾過し、濾液を室温で静置して低温で結晶化させた。沈殿固形物を濾過し、濾過ケークを換気良く室温で乾燥させて、３‐セレニウム‐２‐メチル酪酸クロリドを得た。
５０ｇのテトライソプロピル４‐アミノベンジルメチレンジホスホン酸塩と、４０ｇの重炭酸ナトリウムと、４００ｍＬの水との混合液に対して、２５ｇの３‐セレニウム‐２‐メチル酪酸塩化物を含有するエチルエーテル溶液を滴下して添加し、これを撹拌した。反応液を氷漕内で冷却し、冷水漕内で２時間反応させ、室温で４時間反応させた。反応液を濾過し、濾過ケークをエチルエーテルで洗浄し、６０℃で８時間乾燥させて、４‐（４，５‐ジメチル‐１，２‐セレニウムアゾリジン‐３‐ケトン）‐テトライソプロピルベンジル‐メチレンジホスホン酸塩を得た。
４０ｇの４‐（４，５‐ジメチル‐１，２‐セレニウムアゾリジン‐３‐ケトン）‐テトライソプロピルベンジル‐メチレンジホスホン酸塩を、５００ｍＬのメタノールおよび１，０００ｍＬの濃塩酸に添加し、これを１１０℃で６時間還流させた。反応後、反応液を冷却させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残留物をメタノールで洗浄し、１０５℃の真空乾燥炉内で１０時間乾燥させて、薄黄色の固形物を得た。
薄黄色の固形物の同定：
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）１．４０〜１．５８（ｄ、３Ｈ）；１．６７〜１．８９（ｄ、３Ｈ）；２．２０〜２．３４（ｍ、１Ｈ）；２．３６〜２．４８（ｍ、１Ｈ）；２．８７〜２．９７（ｔ、１Ｈ）；３．０５〜３．１７（ｄ、２Ｈ）；７．３３４〜７．３５６（ｄ、２Ｈ）；７．５１０〜７．５３４（ｄ、２Ｈ）；１０．３１０〜１０．５７６（ｓ、４Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ：４４０
元素分析：Ｓｅ７．９％、Ｐ１４．１％
上記薄黄色の固形物が４‐（４，５‐ジメチル‐１，２‐セレニウムアゾリジン‐３‐ケトン）‐ベンジル‐メチレンジホスホン酸であると判断した。
（実施例６：ＳＣ‐６）
本実施例のジホスホン酸化合物は、下記化学式で示される構造を有する４‐（４，５‐ジメチル‐１，２‐セレニウムアゾリジン‐３‐ケトン）‐ベンジル‐ヒドロキシル‐メチレンジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記化合物の調製方法は、以下の工程を包含する。
５０ｇのメチル‐（４‐アミノフェニル）酢酸と、１５ｇの重炭酸ナトリウムと、６００ｍＬの水との混合液に対して、７０ｇの３‐セレニウム‐２‐メチル酪酸塩化物を含有するエチルエーテル溶液を滴下して添加し、これを撹拌した。反応液を氷漕内で冷却し、冷水漕内で２時間反応させ、室温で４時間反応させた。反応液を濾過し、濾過ケークをエチルエーテルで洗浄し、６０℃で８時間乾燥させて、４‐（４，５‐ジメチル‐１，２‐セレニウムアゾリジン‐３‐ケトン）‐フェニルメチルアセテートを得た。
８．５ｇの亜リン酸を９０℃〜１２０℃まで加熱し、溶解させた。これに５０ｇの４‐（４，５‐ジメチル‐１，２‐セレニウムアゾリジン‐３‐ケトン）‐フェニルメチルアセテートを添加し、撹拌して溶解させた。これに２８ｇの三塩化リンを滴下して添加し、４時間撹拌し続けた。生成物が硬くなると、水を添加し、１０５℃で２時間還流させた。反応液を濾過し、濾液にメタノールを添加し、５℃で１７時間静置し、吸引濾過した。固形物を冷水で洗浄し、１００℃で６時間真空乾燥させて、白色の固形物を得た。
上記白色の固形物の同定：
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）１．３８〜１．４９（ｄ、３Ｈ）；１．６５〜１．７９（ｄ、３Ｈ）；２．２３〜２．３４（ｍ、１Ｈ）；２．８３〜２．９５（ｍ、２Ｈ）；３．０３〜３．１８（ｓ、２Ｈ）；７．３３６〜７．３５６（ｄ、２Ｈ）；７．５０９〜７．５３１（ｄ、２Ｈ）；９．４５０（ｓ、１Ｈ）；１０．３０９〜１０．５９４（ｓ、４Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ：４５６
元素分析：Ｓｅ１７．２％、Ｐ１３．７％
上記薄黄色の固形物が４‐（４，５‐ジメチル‐１，２‐セレニウムアゾリジン‐３‐ケトン）‐ベンジル‐１‐ヒドロキシル-メチレンジホスホン酸であると判断した。
（実施例７：ＳＣ‐７）
本実施例のジホスホン酸化合物は、下記化学式で示される構造を有する４‐（３‐カルボニルシクロヘキサノ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンジル‐メチレン‐ジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記ジホスホン酸化合物は、実施例５と同一の合成処理法により調製されるが、２‐メチル‐βブチリンの替わりに２‐アミノシクロヘキサノカルボン酸により白色固形物を得る点でのみ相違する。
上記白色固形物の同定：
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）１．３９〜１．４９（ｍ、４Ｈ）；１．５０〜１．５９（ｍ、２Ｈ）；１．６５〜１．９０（ｍ、２Ｈ）；２．０１〜２．１９（ｍ、１Ｈ）；２．２５〜２．３９（ｔ、１Ｈ）；２．７１〜２．９３（ｍ、１Ｈ）；３．０５〜３．１７（ｄ、２Ｈ）；７．３０７〜７．３３１（ｄ、２Ｈ）；７．５１９〜７．５４６（ｄ、２Ｈ）；１０．２１９〜１０．４９１（ｓ、４Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ：４６６
元素分析：Ｓｅ１７．１％、Ｐ１３．２％
上記白色固形物が４‐（３‐カルボニルシクロヘキサノ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンジル‐メチレンジホスホン酸であると判定した。
（実施例８：ＳＣ‐８）
本実施例のジホスホン酸化合物は、下記化学式で示される構造を有する４‐（３‐カルボニルシクロヘキサノ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンジル‐１‐ヒドロキシル‐メチレンジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記ジホスホン酸化合物は、実施例６と同一の合成処理法により調製されるが、２‐メチル‐βブチリンの替わりに２‐アミノシクロヘキサノカルボン酸塩により白色固形物を得る点でのみ相違する。
上記白色固形物の同定：
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）１．２９〜１．３８（ｍ、４Ｈ）；１．４２〜１．５８（ｍ、２Ｈ）；１．６１〜１．８７（ｍ、２Ｈ）；２．０２〜２．２１（ｍ、１Ｈ）；２．６８〜２．９３（ｍ、１Ｈ）；３．２０〜３．４２（ｓ、２Ｈ）；７．３１１〜７．３３（ｄ、２Ｈ）；７．５１１〜７．５３６（ｄ、２Ｈ）；９．３４７（ｓ、１Ｈ）；１０．３０１〜１０．４８５（ｓ、４Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ：４８２
元素分析：Ｓｅ１６．３％、Ｐ１２．９％
上記白色固形物が４‐（３‐カルボニルシクロヘキサノ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンジル‐１‐ヒドロキシル‐メチレンジホスホン酸であると判断した。
（実施例９：ＳＣ‐９）
本実施例のジホスホン酸化合物は、下記化学式で示される構造を有する４‐（３‐カルボニル‐５‐クロロベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンジル‐メチレンジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記ジホスホン酸化合物は、実施例１と同一の合成処理法により調製されるが、アントラニル酸の替わりに２‐アミノ‐５‐クロリン‐安息香酸により似白色固形物４‐（３‐カルボニル‐５‐クロロベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンゾイル‐メチレンジホスホン酸を得る点でのみ相違する。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）２．２０〜２．４７（ｔ、１Ｈ）；３．０３〜３．２１（ｄ、２Ｈ）；７．３３１〜７．３５６（ｄ、２Ｈ）；７．４４７〜７．４７６（ｄ、１Ｈ）；７．５１０〜７．５３６（ｄ、２Ｈ）；７．８８０〜７．９１１（ｄ、１Ｈ）；８．１９３〜８．２０３（ｓ、１Ｈ）；１０．３３１〜１０．４８９（ｓ、４Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ：４９６
元素分析：Ｓｅ１５．８％、Ｐ１２．６％
上記白色固形物が４‐（３‐カルボニル‐５‐シクロヘキサノ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンジル‐メチレンジホスホン酸であると判断した。
（実施例１０：ＳＣ‐１０）
本実施例のジホスホン酸化合物は、下記化学式で示される構造を有する４‐（３‐カルボニル‐５‐クロロベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンジル‐１‐ヒドロキシ‐メチレンジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記ジホスホン酸化合物は、実施例２と同一の合成処理法により調製されるが、アントラニル酸の替わりに２‐アミノ‐５‐クロリン‐安息香酸により似白色固形物を得る点でのみ相違する。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）３．２１〜３．３９（ｓ、２Ｈ）；７．３３０〜７．３５１（ｄ、２Ｈ）；７．４４７〜７．４７３（ｄ、１Ｈ）；７．５１１〜７．５３６（ｄ、２Ｈ）；７．８７７〜７．９０３（ｄ、１Ｈ）；８．１９０〜８．２１３（ｓ、１Ｈ）；９．４４７（ｓ、１Ｈ）；１０．２７８〜１０．５０４（ｓ、４Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ：５１２
元素分析：Ｓｅ１５．６％、Ｐ１２．０％
上記白色固形物が４‐（３‐カルボニル‐５‐シクロヘキサノ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンジル‐１‐ヒドロキシル‐メチレンジホスホン酸であると判断した。
（実施例１１：ＳＣ‐１１）
本実施例のジホスホン酸化合物は、下記化学式で示される構造を有する４‐（２‐メチルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐３（２Ｈ）‐ケトン）‐ベンジル‐メチレンジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記ジホスホン酸化合物は、実施例１と同一の合成処理法により調製されるが、４‐ニトロベンジル臭化物の替わりに４‐ニトロメチルベンジル臭化物により白色固形物を得る点でのみ相違する。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）２．２０〜２．４１（ｔ、１Ｈ）；３．０５〜３．１９（ｄ、２Ｈ）；５．１７１〜５．１９２（ｓ、２Ｈ）；７．３１６〜７．３３４（ｄ、２Ｈ）；７．４５０〜７．４７０（ｔ、１Ｈ）；７．５１２〜７．５３０（ｄ、２Ｈ）；７．６５０〜７．６９４（ｔ、１Ｈ）；７．８７９〜７．８９６（ｄ、１Ｈ）；８．０８９〜８．１１２（ｄ、１Ｈ）；１０．３２１〜１０．５０７（ｓ、４Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ：４７６
元素分析：Ｓｅ１６．７％、Ｐ１３．１％
上記白色固形物が４‐（２‐メチルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐３（２Ｈ）‐ケトン）‐ベンジル‐メチレンジホスホン酸であると判断した。
（実施例１２：ＳＣ‐１２）
本実施例のジホスホン酸化合物は、下記化学式で示される構造を有する４‐（２‐メチルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐３（２Ｈ）‐ケトン）‐ベンジル‐１‐ヒドロキシル‐メチレンジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記ジホスホン酸化合物は、実施例２と同一の合成処理法により調製されるが、メチル‐（４‐アミノフェニル）アセテートの替わりにメチル‐ａ‐メチル‐ｐ‐フェニルアミノアセテートにより白色固形物を得る点でのみ相違する。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）３．１２〜３．２７（ｓ、２Ｈ）；５．１７０〜５．１９１（ｓ、２Ｈ）；７．３１９〜７．３３１（ｄ、２Ｈ）；７．４５０〜７．４７１（ｔ、１Ｈ）；７．５１０〜７．５３０（ｄ、２Ｈ）；７．６４３〜７．６９０（ｔ、１Ｈ）；７．８８０〜７．９０１（ｄ、１Ｈ）；８．０８３〜８．１１５（ｄ、１Ｈ）；９．４６８（ｓ、１Ｈ）；１０．３２０〜１０．５１１（ｓ、４Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ：４９２
元素分析：Ｓｅ１５．９％、Ｐ１２．５％
上記白色固形物が４‐（２‐メチルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐３（２Ｈ）‐ケトン）‐ベンジル‐１‐ヒドロキシル‐メチレンジホスホン酸であると判断した。
（実施例１３：ＳＣ‐１３）
本実施例のジホスホン酸化合物は、下記化学式で示される構造を有する４‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐フェニルエチル‐メチレンジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記ジホスホン酸化合物は、実施例１と同一の合成処理法により調製されるが、４‐ニトロベンジル臭化物の替わりに４‐ニトロ‐（２‐ブロモメチル）‐ベンゼンにより薄黄色の固形物を得る点でのみ相違する。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）１．３５〜１．４９（ｔ、１Ｈ）；１．６５〜１．７９（ｍ、２Ｈ）；３．００〜３．１２（ｔ、２Ｈ）；７．３３６〜７．４１（ｄ、２Ｈ）；７．４５３〜７．４７５（ｔ、１Ｈ）；７．５１０〜７．５３４（ｄ、２Ｈ）；７．６５１〜７．６９３（ｔ、１Ｈ）；７．８８２〜７．９００（ｄ、１Ｈ）；８．０８８〜８．１１５（ｄ、１Ｈ）；１０．３２９〜１０．５１５（ｓ，４Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ：４７６
元素分析：Ｓｅ１６．６％、Ｐ１３．２％
上記白色固形物が４‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐フェニルエチル‐メチレンジホスホン酸であると判断した。
（実施例１４：ＳＣ‐１４）
本実施例のジホスホン酸化合物は、下記化学式で示される構造を有する４‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐フェニルエチル‐１‐ヒドロキシル‐メチレンジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記ジホスホン酸化合物は、実施例２と同一の合成処理法により調製されるが、メチル‐４‐アミノフェニルアセテートの替わりにメチル４‐ニトロ‐フェニルプロピオン酸により白色固形物を得る点でのみ相違する。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）１．５２〜１．８３（ｔ、２Ｈ）；３．０１〜３．１０（ｔ、２Ｈ）；７．３３４〜７．４２（ｄ、２Ｈ）；７．４５５〜７．４７７（ｔ、１Ｈ）；７．５１０〜７．５３２（ｄ、２Ｈ）；７．６５２〜７．６９３（ｔ、１Ｈ）；７．８８２〜７．９０１（ｄ、１Ｈ）；８．０８３〜８．１１２（ｄ、１Ｈ）；９．３７８（ｓ、１Ｈ）；１０．３２９〜１０．５１２（ｓ、４Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ：４９２
元素分析：Ｓｅ１６．２％、Ｐ１２．５％
上記白色固形物が４‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐フェニルエチル‐１‐ヒドロキシル‐メチレンジホスホン酸であると判断した。
（実施例１５：ＳＣ‐１５）
本実施例のジホスホン酸化合物は、下記化学式で示される構造を有する４‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］スルフォナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンジル‐メチレンジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記ジホスホン酸化合物は、実施例１と同一の合成処理法により調製されるが、セレニウム粉の替わりに硫黄粉により黄色固形物を得る点でのみ相違する。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）２．１１〜２．２７（ｔ、１Ｈ）；２．９８〜３．１２（ｄ、２Ｈ）；７．１２１〜７．３２５（ｄ、２Ｈ）；７．３５２〜７．３７１（ｔ、１Ｈ）；７．４０２〜７．４６４（ｄ、２Ｈ）；７．５０１〜７．５９２（ｔ、１Ｈ）；７．６１０〜７．７４１（ｄ、１Ｈ）；７．９１８〜８．００２（ｄ、１Ｈ）；１０．１９８〜１０．６９３（ｓ、４Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ：４１５
元素分析：Ｓｅ１５．１％、Ｐ１４．９％
上記黄色固形物が４‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］スルフォナゾール‐２（３Ｈ））‐フェニルエチル‐メチレンジホスホン酸であると決定した。
（実施例１６：ＳＣ‐１６）
本実施例のジホスホン酸化合物は、下記化学式で示される構造を有する４‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］スルフォナゾール‐２（３Ｈ））‐ベンジル‐１‐ヒドロキシル‐メチレンジホスホン酸である。
Figure 0005792314
 上記ジホスホン酸化合物は、実施例２と同一の合成処理法により調製されるが、硫黄粉末で黄色固形物を得る点でのみ相違する。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δ）３．０７〜３．２１（ｓ、２Ｈ）；７．３１０〜７．３３２（ｄ、２Ｈ）；７．３５０〜７．３６９（ｔ、１Ｈ）；７．５１７〜７．５３７（ｄ、２Ｈ）；７．５６２〜７．５９３（ｔ、１Ｈ）；７．６１４〜７．６４２（ｄ、１Ｈ）；７．８０１〜７．８７２（ｄ、１Ｈ）；９．３１３（ｓ、１Ｈ）；１０．４０９（ｓ、４Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ：４３１
元素分析：Ｓｅ１４．６％、Ｐ１４．３％
上記黄色固形物が４‐（３‐カルボニルベンゾ［ｄ］［１，２］セレナゾール‐２（３Ｈ））‐フェニルエチル‐１‐ヒドロキシル‐メチレンジホスホン酸であると決定した。
（ジホスホン酸化合物の機能試験）
試験薬剤：ＳＣ‐１〜１６；自製、各実施例を参照
ポジティブコントロール：アレンドロン酸ナトリウム（ＡＬＥＮ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｆｏｒ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｔｒｏｌ（バッチ番号：１００９０１〜２００６０１）
ブランク：試験薬剤またはＡＬＥＮを除く溶媒
（１）骨芽細胞に対する作用
＜骨芽細胞の細胞培養＞
リカバリーから２４時間後のＭＧ６３骨芽細胞（Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ, ＳＣＵ）を壁に接着させて培養した。ｅｎｄｏｃｈｙｌｅｍａが拡大し始めた。１０％ウシ胎仔血清を含有する未使用のＦ‐１２培地を添加し、４８時間毎に新しい培地に取り換えた。細胞密集率が７０％〜８０％に達したとき、トリプシンを使用して消化し、接着細胞を遊離させ、円形状にした。消化液を抽出し、これに１０％ウシ胎仔血清を含有する未使用のＦ‐１２培地を添加して消化を終了させた。細胞を培養瓶からピペットで取り出し、所望の細胞密度となるように調節し、他の培養瓶または培養皿へ移した。
１）骨芽細胞の増殖および分化に対する作用
ＭＴＴ法を使用して、骨芽細胞ＭＧ６３の増殖活性に対する薬剤の作用を評価した。９６ウェルプレートの各ウェルに未使用のＭＴＴ（５ｍｇ／ｍＬ）を１００μＬ添加し、３７℃で４時間培養し、それぞれの期間振動させた。その後、上澄みを除去し、ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ社）を各ウェルに２００μＬずつ添加し、ミクロ発振器で１０分間振動させた。当量の液体を新しいプレートに移し、４９０ｎｍでの吸光度を測定した。測定結果を表１に示す。
Figure 0005792314
Figure 0005792314
 表１では、同時刻の対応コントロール集団（ブランクおよびポジティブコントロールを含むコントロール集団）と比較した場合、２４時間および４８時間の何れの時刻においても吸光度に統計的な差異が確認されない（ｐ＞０．０５）ことを示す。これは、４８時間以内であれば、上述の細胞密度のＭＧ６３細胞は上記試験薬剤およびＡＬＥＮの影響を受けずに増殖することを示唆している。上記化合物の培養から７２時間後のＳＣ‐１集団、ＳＣ‐２集団、ＳＣ‐４集団、および、ＳＣ‐８集団の各々の細胞密度が１０−９ｍｏｌ／Ｌの場合には、上記対応コントロール集団と比較して、吸光度に統計的な差異が確認された（ｐ＜０．０５）。これは、上述の低密度のＳＣ化合物を上記ＭＧ６３細胞と共培養した場合、上記ＭＧ細胞の増殖の促進が可能になったことを示唆する。培養から７２時間後において、１０−５ｍｏｌ／Ｌおよび１０−７ｍｏｌ／Ｌの細胞密度の高いＡＬＥＮ集団については、（上記対応コントロール集団との比較において）細胞増殖活性が異なる程度で阻害されたが（ｐ＜０．０１）、他のＳＣ集団については、上記対応コントロール集団と比較して、吸光度が増加する傾向が確認された。このことは、特定の濃度のＳＣ化合物が上記ＭＧ６３細胞の増殖を上方に調節することを示唆する。また、ＳＣの濃度および有効期間が１０−５ｍｏｌ／Ｌおよび７２時間にそれぞれ達する場合のみ、上記ＭＧ６３細胞の増殖に明らかな影響が確認された（ｐ＜０．０１）。このことは、高濃度（１０−５ｍｏｌ／Ｌ、１０−７ｍｏｌ／Ｌ）のＳＣは、長時間（７２時間）の作用後にのみ、上記ＭＧ６３細胞の増殖を阻害することを示唆している。上記試験化合物の各集団とポジティブコントロール（Ａｌｅｎ）とを比較した場合、上記ＭＧ６３細胞増殖の阻害について統計的な差異は確認されなかった。このことは、各試験薬剤の阻害活性はＡｌｅｎの阻害活性と同等の阻害活性であることを示唆している。
２）カルシウム堆積分析（アリザリンレッド法）
アリザリンレッドＳ（ＡＲＳ）定量分析を行った。６ウェルプレートの各ウェルに１０−５ｍｏｌ／Ｌ、１０−７ｍｏｌ／Ｌ、１０−９ｍｏｌ／ＬのＳＣまたはＡｌｅｎを５日間添加し（実験終了の４８時間前に各ウェルに１，２５‐（ＯＨ）２ＶｉｔＤ３を添加し、最終的なビタミン濃度を１０−８ｍｏｌ／Ｌとする）、培地を抽出した後、細胞をＰＢＳ（ｐＨ値７．２）で軽く３回洗浄し、９５％アルコール中で１５分間定着させ、これを室温で３０分間〜４５分間、１％アリザリンレッドＳで染色し、Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ Ｐｌｕｓ ６．０ソフトウェア（Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ社）を使用してカルシウム小塊（橙赤色、直径＞２００μｍ）のサイズを測定した。次に、各ウェルに１ｍＬの抽出物（抽出調製物：２００ｍＬの無水エチルアルコールを添加した８００ｍＬの１０％酢酸）を添加し、３０分間〜４５分間抽出し、暗室に保管し、僅かに振動させ、４５０ｎｍの波長での吸光度を測定し記録した。化学式によれば、ｙ＝０．００８８ｘ＋０．０５４９（ｙ、吸光度、ｘ、アリザリンレッドＳ濃度、μｇ／ｍＬ；ｒ＝０．９９７）となり、各ウェルのアリザリンレッドＳ濃度を算出した。アリザリンレッドＳとカルシウムとは線形相関を示すため、上記カルシウム堆積物を上記アリザリンレッドＳ濃度に従って評価した。この結果を表２に示す。
Figure 0005792314
Figure 0005792314
 表２の結果から、低濃度の各ＳＣ化合物集団により、上記骨芽細胞のカルシウム堆積物が明らかに増加したことが示唆される。特にＳＣ‐１集団、ＳＣ‐２集団、ＳＣ‐４集団、ＳＣ‐６集団、ＳＣ‐９集団、ＳＣ‐１０集団、ＳＣ‐１１集団、ＳＣ‐１２集団、ＳＣ‐１３集団、ＳＣ‐１４集団、ＳＣ‐１５集団において顕著である一方、高濃度（１０−５ｍｏｌ／Ｌ）の各ＳＣ化合物集団により骨芽細胞のカルシウム堆積が阻害された。低濃度のＡｌｅｎ集団が骨芽細胞のカルシウム堆積の向上を可能にすることは見出されなかった。
（２）破骨細胞機能に対する作用
改変Ｃｈａｍｂｅｒｓ法を使用して破骨細胞を培養し、日本白色ウサギの新生個体（生後１週間、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｃｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｓｉｃｈｕａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ提供）の頸部を脱臼させ、７５％エタノールに５分間浸漬した。滅菌状態で長骨を取り出し、Ｄ−Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液中で骨上の軟組織、骨膜、並びに、骨端を除去し、上記長骨をα‐ＭＥＭで２回洗浄した。その後、上記長骨をα‐ＭＥＭ完全培地（１５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２５ｍのＭＨＥＰＥＳを含有し、ｐＨ値が７．０〜７．２）中で長手方向に切断する。上記長骨の髄腔を汚れが無くなるまで軽く擦り、ピペット（５ｍＬシリンジ、２５Ｇシリンジ針）を使用して、上記髄腔を培地により繰り返し洗い流す。その後、洗浄液を回収し、細胞濾過器で骨片を濾過し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離させ、沈殿物を１０ｍＬのα‐ＭＥＭに懸濁した血球計数器を使用して細胞数を数え、懸濁液中の細胞数を１×１０７／ｍＬとなるように調節した。上記細胞を６‐ウェルプレート上に播種し、スライドガラスまたは骨の薄片を使用して共培養した。６０分間後、上記培地をα‐ＭＥＭ誘導培地（１５％ウシ胎仔血清、１０ ｎＭ １，２５‐（ＯＨ）２ＶｉｔＤ３、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２５ｍＭのＨＥＰＥＳを含有し、ｐＨ値が７．０〜７．２）に取り換えた。上記培地は３日毎に取り換えた。
１）細胞数を数えることによる、破骨細胞形成に対する薬剤効果の評価
破骨細胞の各集団を酒石酸塩耐性の酸性ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）で染色し、光学顕微鏡で観察し、ＴＲＡＰ染色に対して陽性反応を示す細胞の数を数えた。この結果を図３に示す。
Figure 0005792314
Figure 0005792314
 表３の結果は、各細胞密度のＳＣ化合物およびＡｌｅｎは、ブランクと比較して、破骨細胞の形成を阻害することが可能であることを示唆する。破骨細胞形成阻害は、培養時間および試験薬剤の濃度に依存するが、ＳＣ化合物とＡｌｅｎの間に有意な差異は認められなかった。このことは、上記ＳＣ化合物の破骨細胞形成阻害作用と上記Ａｌｅｎの破骨細胞形成阻害作用とが同等であることを示唆する。通常、上記薬剤の濃度および培養時間を増大させるにつれ、ＴＲＡＰ＋細胞数は当然減少する。
２）破骨細胞吸収の観察
破骨細胞培養の５日後、上記骨の薄片を取り出し、２．５％グルタルアルデヒド中で７分間定着させた。０．２５ｍｍｏｌ／Ｌの水酸化アンモニウム中で５分間超音波撹拌し洗浄することを３回繰り返し、アルコールで脱水させ、空気乾燥した。これを１％トルイジンブルー（ホウ酸ナトリウムを含有）で３分間染色し、空気乾燥した。ＳＰＯＴ Ｃｏｏｌ ＣＣＤカメラを使用して、Ｎｉｋｏｎ ＩＸ６０顕微鏡で画像を撮影した。Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ Ｐｌｕｓ ６．０ソフトウェアを使用して、上記骨の全薄片の吸収窩を検出した。この結果を表４に示す。
Figure 0005792314
 表４の結果は、全試験薬剤集団およびＡｌｅｎ集団の場合、ブランクと比較して、吸収窩のサイズが明らかに縮小している（ｐ＜０．０１）ことを示す。これは、ＳＣ化合物とＡｌｅｎの両方が破骨細胞に対する阻害作用を有することを示唆している。Ａｌｅｎを含む最も高濃度の薬剤（１０−６ｍｏｌ／Ｌ）を使用した場合、吸収窩サイズの縮小が最大になり、ＳＣ集団とＡｌｅｎ集団の間では吸収窩サイズに関して有意な差異が認められない。このことは、上記試験薬剤は、Ａｌｅｎの破骨細胞阻害作用と同等の破骨細胞阻害作用を及ぼすことを示唆する。
このｉｎ ｖｉｔｒｏ研究では、骨吸収阻害剤ＳＣは、一方では破骨細胞の分化および成熟を阻害し、骨吸収の代謝活性を低減させるものの、他方では骨芽細胞の増殖および分化を著しく促進させ、骨形成を向上させ、骨形成／吸収の代謝バランスを調節し、最終的には、骨恒常性を回復させることが示された。
上記ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究では、ＳＣ化合物の発明が、骨芽細胞の増殖促進作用と骨吸収阻害剤の破骨細胞阻害作用に特徴付けられることを示している。したがって、本発明のＳＣ化合物は骨粗鬆症治療の双方向調節を実現する。

Claims (15)

  1. 下記化学式ＩＩの構造を有する化合物であって、
    Figure 0005792314
     上記化学式ＩＩにおいて、Ｒは、
    Figure 0005792314
     または、
    Figure 0005792314
     であり、
    Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、または、ハロゲンであり、
    Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ１−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ２−または−（ＣＨ２）ｎ３−であり、ｎ１＝１〜４、ｎ２＝０〜１、ｎ３＝１〜５であり、Ａｒはフェニル基であり、
    Ｒ３は、ＳｅまたはＳであり、
    Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、‐ＯＨ、‐ＯＲ’、‐ＣＯＯＲ’、‐ＯＣＯＯＲ’、‐ＣＯＲ’、‐ＣＯＮ（Ｒ’）２、‐ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、‐ＳＲ、‐ＳＯ２Ｒ、‐ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、‐ＳＯＲ’基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニルアリール基、および、置換アリール基から成る群より独立して選択され、ＲおよびＲ’の各々は、Ｈ、アルキル基、アリール基、置換アルキル基、および、置換アリール基から成る群より独立して選択され、または、Ｒ４およびＲ５は、シクロアルカンの３〜７炭素を構成し、当該シクロアルカンは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の置換アルキル基、ハロゲン、‐ＣＨ、‐ＮＯ２、または、‐ＯＨで置換されていてもよく、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、および、Ｒ９は、水素、ハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、‐ＯＨ、‐ＯＲ’、‐ＣＯＯＲ’、‐ＯＣＯＯＲ’、‐ＣＯＲ’、‐ＣＯＮ（Ｒ’）２、‐ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、‐ＳＲ、‐ＳＯ２Ｒ、‐ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、‐ＳＯＲ’基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、および、置換アリール基から成る群より独立して選択され、ＲおよびＲ’の各々は、Ｈ、アルキル基、アリール基、置換アルキル基、または、置換アリール基から独立して選択される、化合物。
  2. 上記化学式ＩＩにおいて、
    Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、または、ハロゲンであり、
    Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ１−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ２−または−（ＣＨ２）ｎ３−であり、ｎ１＝１〜４、ｎ２＝０〜１、ｎ３＝１〜５であり、Ａｒはフェニル基であり、
    Ｒ３は、ＳｅまたはＳであり、
    Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、‐ＯＨ、および、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基から成る群より独立して選択され、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、および、Ｒ９の各々は、水素、ハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、および、‐ＯＨアルキル基から成る群より独立して選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 上記化学式ＩＩのＲ１は、ＨまたはＯＨであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  4. 上記化学式ＩＩのＲ１は、ハロゲンであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  5. 上記化学式ＩＩのＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、または、Ｂｒであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  6. 上記Ｒ３は、Ｓｅであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  7. 上記化学式ＩＩのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、および、Ｒ９は、水素であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  8. 上記化学式ＩＩにおいて、
    Ｒ１は、ＨまたはＯＨであり、
    Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ１−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ２−または−（ＣＨ２）ｎ３−であり、ｎ１＝１〜４、ｎ２＝０〜１、ｎ３＝１〜５であり、Ａｒはフェニル基であり、
    Ｒ３は、Ｓｅであり、
    Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、および、‐ＯＨから成る群より独立して選択され；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、および、Ｒ９は、水素であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  9. 請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物を調製する化合物の調製方法であって、
    （１）モル比が１：１〜３：１のＮａＨとテトライソプロピルメチレンジホスホン酸塩とを、−５℃〜４０℃で１時間〜４時間反応させ、メチレン基のプロトン活性化を行う、メチレン基のプロトン活性化工程と、
    （２）臭素およびニトロ基で置換した化合物Ａと上記テトライソプロピルメチレンジホスホン酸塩とのモル比が１：１〜３：１になるように、上記工程（１）で得た反応液に、上記化合物Ａを添加し、６０℃〜１５０℃で２時間〜５時間アルキル化反応を行い、反応後に、反応液に有機溶媒を添加して抽出を行い、有機相を回収して蒸発乾燥させて、ニトロ基を有する化合物によりメチレンが置換された化合物Ｉを得る、アルキル化反応工程と、
    （３）上記化合物Ｉと１０％Ｐｄ／Ｃ触媒との重量比が１：０．５〜１：５となるように、上記工程（２）で得た上記化合物Ｉのアルコール溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加し、水素ガスを注入して、水素ガス圧が０．１ＭＰａ〜２ＭＰａの反応系内において、室温で１８時間〜４８時間反応させた後、上記溶液を濾過し、蒸発乾燥させて、化合物ＩＩを得る、ニトロ還元工程と、
    （４）上記工程（３）で得た上記化合物ＩＩに、−２０℃〜５℃でアルカリ溶液を添加し、ｐＨ値を７〜１４に調節した後、上記化合物ＩＩと、ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物またはｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物とのモル比が１：１〜１：５になるように、上記ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物または上記ｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物の有機溶媒を添加して室温で３時間〜８時間反応させ、反応液を濾過した後、沈殿物を回収して有機溶媒で洗浄し、６０℃〜１００℃で４時間〜２４時間乾燥させて、化合物Ｖを得る、環化工程と、
    （５）上記工程（４）で得た上記化合物Ｖ １ｇに、５ｍＬ〜５０ｍＬのアルコール溶液および５ｍＬ〜６０ｍＬの濃塩酸を添加した後、９０℃〜１２０℃で４時間〜１０時間還流させ、溶媒を蒸発させて残留物をアルコールにより洗浄し、得られた固形物を５０℃〜１２０℃で４時間〜１０時間真空乾燥させて、化学式ＩＩの構造を有するジホスホン酸化合物を得る、加水分解工程と
    を包含する化合物の調製方法。
  10. 上記工程（２）における上記有機溶媒は、二塩化メチレン、塩化メテニル、酢酸エチル、または、石油エーテルであることを特徴とする請求項９に記載の化合物の調製方法。
  11. 上記工程（４）における上記アルカリ溶液は、ＮａＨＣＯ３溶液であることを特徴とする請求項９に記載の化合物の調製方法。
  12. 上記工程（４）における上記ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物または上記ｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物の有機溶媒は、エチルエーテル、ニ塩化メチレン、塩化メテニル、または、酢酸エチルであることを特徴とする請求項９に記載の化合物の調製方法。
  13. 請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物を調製する化合物の調製方法であって、
    （１）ｐＨ値が７〜１４のω‐アミノ酸メチルエステルに、当該ω‐アミノ酸メチルエステルと、ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物またはｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物とのモル比が１：１〜１：３となるように、ｏ‐セレニウムクロロイルベンゾイル塩化物またはｏ‐スルファクロロイルベンゾイル塩化物の溶液を添加して、室温で３時間〜８時間反応させ、反応液を濾過して沈殿物を有機溶媒により洗浄し、５０℃〜１００℃で４時間〜２４時間乾燥させて、化合物ＶＩＩを得る、環化工程と、
    （２）上記工程（１）で得た上記化合物ＶＩＩ １ｇに、２ｍＬ〜５０ｍＬのアルコールおよび５ｍＬ〜５０ｍＬの塩酸を添加して、９０℃〜１２０℃で４時間〜１０時間還流させ、溶媒を減圧蒸留により除去し、残留物をアルコールで再結晶化させて、化合物ＶＩＩＩを得る、加水分解工程と、
    （３）上記工程（２）で得た上記化合物ＶＩＩＩとリン酸とのモル比１：１〜１：５、上記工程（２）で得た上記化合物ＶＩＩＩと三塩化リンのモル比１：２〜１：６で、上記化合物ＶＩＩＩとリン酸および三塩化リンとを、９０℃〜１２０℃で２時間〜６時間反応させ、上記化合物ＶＩＩＩ １ｇに対して１ｍＬ〜５０ｍＬの水が添加されるように、反応物に水を添加し、９０℃〜１１０℃で１時間〜３時間還流させ、反応液を濾過して濾液中にアルコール溶液を添加し、−５℃〜５℃で１２時間〜４８時間静置した後、溶液を吸引濾過し、固形物を水で洗浄して、５０℃〜１２０℃で４時間〜１０時間真空乾燥させ、化学式ＩＩの構造を有するジホスホン酸化合物を得る工程と、を包含する化合物の調製方法。
  14. 上記工程（１）における上記有機溶媒は、エチルエーテル、塩化メチレン、塩化メテニル、または、酢酸エチルであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物の調製法。
  15. 請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物の使用であって、骨代謝疾患治療薬を調製するための使用。
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