CN111647016A - 羟基亚甲基二膦酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，具体公开了羟基亚甲基二膦酸盐的制备方法，该方法包含：将单氯亚甲基二膦酸与碱金属氢氧化物在水溶液中混合，通过在密封的耐压反应釜升温至第一温度并反应第一时间后，得到第一溶液，并对第一溶液进行重沉淀。本发明以单氯亚甲基二膦酸和碱金属氢氧化物为原料，直接通过加热反应即可实现羟基取代氯制备羟基亚甲基二膦酸盐，本发明方法在保证高产率、反应条件温和、所需试剂毒性低、工艺操作安全前提下，反应效率更高、纯化效率更高、产品形态更好。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及羟基亚甲基二膦酸盐的制备方法。
背景技术
羟基亚甲基二膦酸盐是一种99mTc骨显像剂TechneScan®HDP的原料药，这种骨显像剂具有在骨骼中富集度高和显像清晰的特点。通常合成羟基亚甲基二膦酸的方法有三种，第一种是使用氢气的还原法，第二种是使用溴取代法，第三种是氯取代法。美国的宝洁公司在1967年发表的文献中所提到了制备羟基亚甲基二膦酸盐的上述三种方法（Quimby etal., Tetrasodium Carbonyldiphosphonate, Synthesis, Reactions, and SpectralProperties (1967) pp. 4111-4114），但氢气还原法在制备过程中反应条件苛刻，反应液温度为100℃，压力为40个大气压，同时需要使用易燃的氢气和催化剂兰尼镍进行反应，并且兰尼镍中镍元素的残留是后处理过程中必须考虑的问题；溴取代法需要使用溴素，毒性较大，工艺操作不友好。基于此，上述前两种方法均存在很大的安全隐患和技术难题，不适合大量生产该原料药。虽然该文献中提供了第三种氯代法，但只简单描述了反应路线思路，并没有研究实例。
经本发明实践发现该文献中描述的反应路线存在如下问题：1）非密封下，反应温度只能升高至反应液回流温度，而该温度下，原料转化率很低，反应24h时转化率小于20%，不能满足生产要求；2）纯化时，按照文献在室温下将甲醇和粗产品水溶液直接混合重沉淀，杂质难于去除，纯化三次，产品纯度仍小于98%，同时产品形态不好，难于呈现均一的粉末。因此，本领域内急需寻找一种反应条件温和、工艺操作安全、反应效率高、纯化效率高的羟基亚甲基二膦酸盐的制备方法。
发明内容
鉴于背景技术中的不足，本发明目的是提供一种改进后的氯代法用于制备羟基亚甲基二膦酸盐，包括在密封体系下可升温至更高反应温度合成羟基亚甲基二膦酸盐以及加热下逐渐降温的重沉淀法纯化羟基亚甲基二膦酸盐。该改进后的氯代法，在保证高产率、反应条件温和、所需试剂毒性低、工艺操作安全前提下，反应效率更高、纯化效率更高、产品形态更好。
为达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：
羟基亚甲基二膦酸盐的制备方法，该方法包含：
将单氯亚甲基二膦酸与碱金属氢氧化物在水溶液中混合，在密封环境下升温至第一温度并反应第一时间后，得到第一溶液，并对第一溶液进行重沉淀。
进一步的，所述密封环境为密闭的耐压反应釜。
进一步的，所述单氯亚甲基二膦酸与碱金属氢氧化物在水溶液中物质的量之比为1:5~1:9，优选地为1:7。
进一步的，所述碱金属氢氧化物在水溶液中的浓度为2.5~7 mol/L。
进一步的，所述碱金属氢氧化物包含但不限于氢氧化钠、氢氧化钾。
进一步的，所述第一温度为120~150℃，第一时间为12~24h。
进一步的，所述重沉淀可进行多次，重沉淀的方法包含：
调节所述第一溶液的pH值，加热至第二温度；
搅拌状态下将甲醇加入上述加热至第二温度的第一溶液，得到第二溶液；以及
将第二溶液降温至室温后进行抽滤。
进一步的，所述pH值为4~5，所述第二温度为70~90℃。
进一步的，所述甲醇与第一溶液的体积比为1.5:1~2:1。
进一步的，所述甲醇加入加热至第二温度的第一溶液的所需时间为1小时内。
进一步的，在所述搅拌状态下将甲醇加入上述加热至第二温度的第一溶液步骤后，还包含：在70~90℃下搅拌30分钟的步骤。
进一步的，所述降温最好为自然降温。
本发明的制备方法中加热过程的反应体系密闭、耐压、耐强碱。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明是一种在密封体系下制备羟基亚甲基二膦酸盐的方法，以单氯亚甲基二膦酸和碱金属氢氧化物为原料，直接通过加热反应即可实现羟基取代氯制备羟基亚甲基二膦酸盐，并通过采用重沉淀的纯化方法，将甲醇加入反应后的溶液，降温抽滤后即可得到纯化的羟基亚甲基二膦酸盐。本发明操作方法简单、所需试剂毒性低、反应条件温和、工艺操作安全，制备得到的羟基亚甲基二膦酸盐产率高。
本发明可在24h内使原料转化率高于95%，达到了反应效率高的效果。
本发明经三次纯化后，产品纯度大于99%，且产品呈现均一的白色细粉末，达到了纯化效率高和产品形态更好的技术效果。
附图说明
图1为实施例3制备得到的羟基亚甲基二膦酸二钠盐的离子色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整。
本发明所使用的检测方法：
纯度测定：
对本发明实施例所制得的样品采用离子色谱法测定纯度，离子色谱法色谱条件：用阴离子交换色谱柱（Dionex RFICTM IonPac® AS18（4*250mm），保护柱：Dionex RFICTMIonPac® AG18（4*50mm））；以氢氧化钾溶液为流动相，相应时间内氢氧化钾溶液浓度变化如表1 所示，流速为每分钟1.0ml，柱温30℃，检测器为电导检测器，检测方式为抑制电导检测，进样体积25μl。
表1
实施例1
羟基亚甲基二膦酸盐的制备方法，该方法包含：
将单氯亚甲基二膦酸与碱金属氢氧化物在水溶液中混合，通过在密封环境下升温至120~150℃并反应12~24h后，得到第一溶液，并对第一溶液进行重沉淀。
其中，单氯亚甲基二膦酸与碱金属氢氧化物在水溶液中物质的量之比为1:5~1:9；碱金属氢氧化物在水溶液中的浓度为2.5~7 mol/L；碱金属氢氧化物包含但不限于氢氧化钠、氢氧化钾。
实施例2
重沉淀可进行多次，重沉淀的方法包含：调节所述第一溶液的pH值为4~5，加热至70~90℃；搅拌状态下1小时内将甲醇加入上述加热至第二温度的第一溶液，在70~90℃下搅拌30分钟后得到第二溶液；以及将第二溶液降温至室温后进行抽滤。
其中，甲醇与第一溶液的体积比为1.5:1~2:1；降温方法最好为自然降温。
采用前述纯度测定方法，对制备得到的羟基亚甲基二膦酸盐的纯度进行测定，结果表明，经过三次重沉淀纯化后，样品的纯度均高于99%。
实施例3
羟基亚甲基二膦酸二钠盐的制备方法：
将20.0g单氯亚甲基二膦酸与27.2g氢氧化钠（即n单氯亚甲基二膦酸:n氢氧化钠=1:7.1）溶于168ml（即c氢氧化钠=4.0 mol/L）蒸馏水后转移至水热合成反应釜内，加热120℃反应24h后，得到第一溶液；
用6M 盐酸调节第一溶液的pH为4.5，调节后总体积250ml；将250ml溶液加热90℃，1小时内滴加375ml甲醇，期间温度不低于75℃，滴完后保持温度继续搅拌30分钟后，得到第二溶液；
将第二溶液自然降温，析出固体，抽滤得16.2g羟基亚甲基二膦酸二钠盐，重复3次重沉淀步骤得到15.4g羟基亚甲基二膦酸二钠盐。
此实施例得到的羟基亚甲基二膦酸二钠盐的产率为68.5%。
采用前述纯度测定方法，此实施例制备得到的羟基亚甲基二膦酸二钠盐的离子色谱图如图1所示，可计算得到羟基亚甲基二膦酸二钠盐的纯度为99.5%。
对本实施例所制得的样品进行结构鉴定，分别鉴定了其1H NMR、31P NMR和HRMS数据，结果如下：
1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 3.92 (t, J = 16.1 Hz, 1H).31P NMR (162 MHz, D2O)δ: 14.90 (s). ES-HRMS m/z:448.8580 [2M-Na]-.。
实施例4
羟基亚甲基二膦酸二钾盐的制备方法：
将20.1g单氯亚甲基二膦酸和48.00g氢氧化钾（即n单氯亚甲基二膦酸:n氢氧化钾=1:9.0）溶于122ml（即c氢氧化钾=7.0 mol/L）蒸馏水后转移至水热合成反应釜内，加热150℃反应22小时，得到第一溶液；
用6M 盐酸调节第一溶液的pH为4.5，调节后总体积225ml；将225ml溶液加热80℃，1小时内滴加340ml甲醇，期间温度不低于75℃，滴完后保持温度继续搅拌30分钟，得到第二溶液；
将第二溶液自然降温，析出固体，抽滤得18.8g羟基亚甲基二膦酸二钠盐，重复3次重沉淀步骤得到18.0g羟基亚甲基二膦酸二钾盐。
此实施例得到的羟基亚甲基二膦酸二钾盐的产率为70.3%。
对本实施例所制得的样品进行结构鉴定，分别鉴定了其1H NMR、31P NMR和HRMS数据，结果如下：
1H NMR (400 MHz, D2O) δ:3.91 (t, J = 16.1 Hz, 1H). 31P NMR (162 MHz, D2O)δ:14.83. ES-HRMS m/z:496.7852 [2M-K]-.。
实施例5
羟基亚甲基二膦酸二钠盐的制备方法：
将25.0g单氯亚甲基二膦酸和23.80g氢氧化钠（即n单氯亚甲基二膦酸:n氢氧化钠=1:5.0）溶于235ml（即c氢氧化钠=2.5 mol/L）蒸馏水后转移至水热合成反应釜内，加热150℃反应23小时，得到第一溶液；
用6M 盐酸调节第一溶液的pH为4.5，调节后总体积315ml；将315ml溶液加热80℃，1小时内滴加470ml甲醇，期间温度不低于75℃，滴完后保持温度继续搅拌30分钟，得到第二溶液；
将第二溶液自然降温，析出固体，抽滤得19.5g羟基亚甲基二膦酸二钠盐，重复3次重沉淀步骤得到18.6g羟基亚甲基二膦酸二钠盐。
此实施例得到的羟基亚甲基二膦酸二钠盐的产率为66.4%。
采用前述纯度测定方法，经计算得到此实施例制备的羟基亚甲基二膦酸二钠盐的纯度为99.1%。
对本实施例所制得的样品进行结构鉴定，分别鉴定了其1H NMR、31P NMR和HRMS数据，结果如下：
1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 3.92 (t, J = 16.1 Hz, 1H).31P NMR (162 MHz, D2O)δ: 14.90 (s). ES-HRMS m/z:448.8580 [2M-Na]-.。
实施例6
羟基亚甲基二膦酸二钠盐的制备方法：
将600.0 g单氯亚甲基二膦酸和685.0 g氢氧化钠（即n单氯亚甲基二膦酸:n氢氧化钠=1:6.0）溶于6.8 L（即c氢氧化钠=2.5 mol/L）蒸馏水后转移至12.4 L磁力驱动反应釜内，加热140℃反应12小时，得到第一溶液；
用6M 盐酸调节第一溶液的pH为4.5，调节后总体积7.60L；将7.6 L溶液转移至30 L双层玻璃反应釜内，加热70℃，1小时内滴加11.4 L甲醇，期间温度不低于70℃，滴完后保持温度继续搅拌30分钟，得到第二溶液；
将第二溶液自然降温，析出固体，抽滤得528.0 g羟基亚甲基二膦酸二钠盐，重复3次重沉淀步骤得到503.6 g羟基亚甲基二膦酸二钠盐。
此实施例得到的羟基亚甲基二膦酸二钠盐的产率为74.7%。
采用前述纯度测定方法，经计算得到此实施例制备的羟基亚甲基二膦酸二钠盐的纯度为99.3%。
对本实施例所制得的样品进行结构鉴定，分别鉴定了其1H NMR、31P NMR和HRMS数据，结果如下：
1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 3.92 (t, J = 16.1 Hz, 1H).31P NMR (162 MHz, D2O)δ: 14.90 (s). ES-HRMS m/z:448.8580 [2M-Na]-.。
通过上述结果可看出，采用本发明方法制备得到了羟基亚甲基二膦酸盐，该方法所需试剂毒性低、反应条件温和、工艺操作安全；本发明可在24h内使原料转化率高于95%，达到了反应效率高的效果；经三次纯化后，产品纯度大于99%，且产品呈现均一的白色细粉末，达到了纯化效率高和产品形态更好的技术效果。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.羟基亚甲基二膦酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包含：
将单氯亚甲基二膦酸与碱金属氢氧化物在水溶液中混合，在密封环境下升温至第一温度并反应第一时间后，得到第一溶液，并对第一溶液进行重沉淀。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述单氯亚甲基二膦酸与碱金属氢氧化物在水溶液中物质的量之比为1:5~1:9。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物在水溶液中的浓度为2.5~7 mol/L。
4.如权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物包含但不限于氢氧化钠、氢氧化钾。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一温度为120~150℃，第一时间为12~24h。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述重沉淀方法包含：
调节所述第一溶液的pH值，加热至第二温度；
搅拌状态下将甲醇加入上述加热至第二温度的第一溶液，得到第二溶液；以及
将第二溶液降温至室温并沉淀后进行抽滤。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述pH值为4~5，所述第二温度为70~90℃。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述甲醇与第一溶液的体积比为1.5:1~2:1。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述甲醇加入到加热至第二温度的第一溶液的所需时间为1小时内。
10.如权利要求6或9所述的方法，其特征在于，在所述搅拌状态下将甲醇加入上述加热至第二温度的第一溶液步骤后，还包含：
在70~90℃下搅拌30分钟的步骤。
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