CN101723988B - 一种杂质含量极低的奥沙利铂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含银量极低的奥沙利铂的制备方法，制备的奥沙利铂为抗肿瘤药物。制备方法在于将原料顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂分散于去离子水中，加入硝酸银，于30～70℃搅拌反应0.5～2小时，过滤，滤液加入10％KI水溶液去除多余的银离子，加热至30～60℃，加入硅藻土搅拌20～30分钟，过滤，滤液加入一水合草酸钾，15～45℃搅拌反应4～10小时，过滤，得粗品；将粗品加入到50～70℃的45％乙醇水溶液中，搅拌溶液、过滤，滤液于0～-20℃冷却析晶，析晶时间为10～20小时，过滤，真空干燥，得奥沙利铂；其中原料顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂∶去离子水∶硝酸银∶硅藻土∶一水合草酸钾重量配比为1∶4∶0.9∶0.1∶0.6。
Description
技术领域
本发明涉及一种含银量极低的奥沙利铂的制备方法，制备的奥沙利铂为抗肿瘤药物。
背景技术
奥沙利铂(oxaliplatin)又名草酸铂，是继顺铂、卡铂之后的新一代铂配合物。奥沙利铂化学名为[(1R，2R)-(1，2-环己二胺-N，N’)][乙二酸(2-)-O，O’]合铂，其结构式为：
奥沙利铂最早由瑞士Debiopharm公司开发，于1997年在法国批准上市，临床主要应用于经过氟尿嘧啶治疗失败后的结、直肠癌转移的患者，其临床使用量逐年上升。重金属银(Ag)、游离草酸含量为奥沙利铂原料药主要的杂质控制指标，欧洲药典EP5.0规定奥沙铂原料药质量标准为银≤5ppm，游离草酸限度≤0.1％。因此我们要严格控制这两种物质。
专利CN 200610088307.7披露奥沙利铂水溶液在加热状态下有部分降解生成草酸。用水精制奥沙利铂的过程中奥沙利铂热溶解后的水溶液在冷却过程中草酸含量随着放置时间的延长，游离草酸量也急剧增加。
专利CN 03135146.8披露奥沙利铂在精制时加入碘化钾以去除过量的银离子，对这种处理方法研究后发现，过量的碘化钾会与奥沙利铂反应产生新的杂质，所得的奥沙利铂会随碘化钾过量的越多色泽越黄。
发明内容
本发明的目的在于针对上述不足之处提供一种杂质含量极低的奥沙利铂的制备方法，本方法工艺过程简单，伴生杂质较低，特别是银离子能控制在0.1PPM以下，适于工业化生产。
一种含银量极低的奥沙利铂的制备方法是采取以下技术方案实现：
一种杂质含量极低的奥沙利铂的制备方法，其特征在于将原料顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂分散于去离子水中，加入硝酸银，于30～70℃搅拌反应0.5～2小时，过滤，滤液加入10％KI水溶液去除多余的银离子，加热至30～60℃，加入硅藻土搅拌20～30分钟，过滤，滤液加入一水合草酸钾，于15～45℃搅拌反应4～10小时，过滤，得粗品；将粗品加入到50～70℃的45％乙醇水溶液中，搅拌溶液、过滤，滤液于0～-20℃冷却析晶，析晶时间为10～20小时，过滤，真空干燥，制得奥沙利铂；
其中原料顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂∶去离子水∶硝酸银∶硅藻土∶一水合草酸钾重量配比为1∶4∶0.9∶0.1∶0.6。
所述加入10％KI水溶液去除多余的银离子，10％KI水溶液加入量至不出现AgI沉淀为止。
所述粗品与45％乙醇水溶液重量体积配比1∶50。
所述加入硝酸银后的反应温度为40～60℃。
所述加入10％KI水溶液去除多余的银离子后，加热至40～60℃，加入硅藻土搅拌20分钟。
所述将粗品加入到60～70℃的45％乙醇水溶液中。
所述冷却析晶温度为-12～-20℃，析晶时间为10～20小时。
所述真空干燥，真空度为0.08～0.1MPa，干燥温度为35～45℃。
本发明以顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂为原料通过下式反应制备：
经本发明方法制备的奥沙利铂采用无火焰原子吸收光谱分析，奥沙利铂中的银含量远远小于5ppm；用高效液相色谱法检测有关物质，草酸含量远远小于0.1％；用高效液相色谱法分析，奥沙利铂含量大于99.5％；同时所得的奥沙利铂晶型也未改变，性状稳定，收率也大大提高。本方法工艺过程简单，伴生杂质较低，特别是银离子能控制在0.1PPM以下，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的制备方法仅仅是用于说本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：
66g顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂分散于264ml去离子水中，加入59.4g硝酸银，于40～60℃搅拌反应2小时，过滤，滤液加入10％KI水溶液去除多余的银离子，至无AgI沉淀产生为止，用0.22μm滤膜过滤，滤液加热至40～60℃，加入6.6g硅藻土搅拌20分钟，过滤，滤液加入39.6g一水合草酸钾，于15℃搅拌反应4小时，过滤，得粗品53.0g。将粗品加入到2650mL 50℃45％乙醇水溶液中，过滤，滤液于-12℃冷却析晶15小时，过滤，真空干燥，真空度为0.08～0.1MPa，干燥温度为35～45℃，得奥沙利铂精制品40g，摩尔收率为58.0％，经高效液相色谱法分析，含量为99.9％；经无火焰原子吸收光谱分析，银含量为0.010ppm；经高效液相色谱法分析，草酸含量为0.001％，其它杂质为0.002％。
实施例2：
66g顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂分散于264ml去离子水中，加入59.4g硝酸银，于30℃搅拌反应1小时，过滤，滤液加入10％KI水溶液去除多余的银离子，至无AgI沉淀产生为止，用0.22μm滤膜过滤，滤液加热至50℃，加入6.6g硅藻土搅拌25分钟，过滤，滤液加入39.6g一水合草酸钾，于25℃搅拌反应7小时，过滤，得粗品55.2g。将粗品加入到2760mL 60℃45％乙醇水溶液中，过滤，滤液于0℃冷却析晶20小时，过滤，真空干燥，真空度为0.08～0.1MPa，干燥温度为35～45℃，得奥沙利铂精制品41g，摩尔收率为59.5％，经高效液相色谱法分析，含量为99.8％；经无火焰原子吸收光谱分析，银含量为0.012ppm；经高效液相色谱法分析，草酸含量为0.0009％，其它杂质为0.001％。
实施例3：
66g顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂分散于264ml去离子水中，加入59.4g硝酸银，于70℃搅拌反应0.5小时，过滤，滤液加入10％KI水溶液去除多余的银离子，至无AgI沉淀产生为止，用0.22μm滤膜过滤，滤液加热至30℃，加入6.6g硅藻土搅拌30分钟，过滤，滤液加入39.6g一水合草酸钾，于45℃搅拌反应10小时，过滤，得粗品58.1g。将粗品加入到2905mL 70℃45％乙醇水溶液中，过滤，滤液于-20℃冷却析晶10小时，过滤，真空干燥，真空度为0.08～0.1MPa，干燥温度为35～45℃，得奥沙利铂精制品43.0g，摩尔收率为62.4％，经高效液相色谱法分析，含量为99.9％；经无火焰原子吸收光谱分析，银含量为0.008ppm；经高效液相色谱法分析，草酸含量为0.0006％，其它杂质为0.002％。
Claims (8)
1.一种杂质含量极低的奥沙利铂的制备方法，其中用高效液相色谱法分析，奥沙利铂含量大于99.5％，其特征在于将原料顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂分散于去离子水中，加入硝酸银，于30～70℃搅拌反应0.5～2小时，过滤，滤液加入10％KI水溶液去除多余的银离子，加热至30～60℃，加入硅藻土搅拌20～30分钟，过滤，滤液加入一水合草酸钾，于15～45℃搅拌反应4～10小时，过滤，得粗品；将粗品加入到50～70℃的45％乙醇水溶液中，搅拌溶液、过滤，滤液于0～-20℃冷却析晶，析晶时间为10～20小时，过滤，真空干燥，制得奥沙利铂；
其中原料顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂∶去离子水∶硝酸银∶硅藻土∶一水合草酸钾重量配比为1∶4∶0.9∶0.1∶0.6。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述加入10％KI水溶液去除多余的银离子，10％KI水溶液加入量至不出现AgI沉淀为止。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述粗品与45％乙醇水溶液重量体积配比1∶50。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述加入硝酸银后的反应温度为40～60℃。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于加入10％KI水溶液去除多余的银离子后，加热至40～60℃，加入硅藻土搅拌20分钟。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于将粗品加入到60～70℃的45％乙醇水溶液中。
7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于冷却析晶温度为-12～-20℃，析晶时间为10～20小时。
8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述真空干燥，真空度为0.08～0.1MPa，干燥温度为35～45℃。
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| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Owner name: NANJING SIMCERE DONGYUAN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: DONGJIE PHARMACY CO., LTD., NANJING Effective date: 20131216 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20131216 Address after: 211800, No. 8, prosperous road, Pukou Economic Development Zone, Jiangsu, Nanjing Patentee after: NANJING SIMCERE DONGYUAN PHARMACEUTICA Co.,Ltd. Address before: Jiang Yuan Lu, Pukou Economic Development Zone, Nanjing City, Jiangsu Province, No. 12 211800 Patentee before: Nanjing Dongjie Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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Address after: No.99, Huakang Road, Jiangbei new district, Nanjing, Jiangsu Province, 210000 Patentee after: SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 211800, No. 8, prosperous road, Pukou Economic Development Zone, Jiangsu, Nanjing Patentee before: NANJING SIMCERE DONGYUAN PHARMACEUTICA Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
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Effective date of registration: 20230428 Address after: No. 20 Yaogu Yiheng Road, Xiuying District, Haikou City, Hainan Province, 570311 Patentee after: Xiansheng Zaiming Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 210000 No.99, Huakang Road, Jiangbei new district, Nanjing City, Jiangsu Province Patentee before: SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
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Address after: No. 20 Yaogu Yiheng Road, Xiuying District, Haikou City, Hainan Province, 570311 Patentee after: Hainan Xiansheng Zaiming Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: No. 20 Yaogu Yiheng Road, Xiuying District, Haikou City, Hainan Province, 570311 Patentee before: Xiansheng Zaiming Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region before: China |
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