CN1876665A - 一种精制奥沙利铂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种精制奥沙利铂的方法，所述方法包括将粗品奥沙利铂溶于40～100℃水中，奥沙利铂粗品与水的重量配比为5～100，之后向奥沙利铂溶液中加入1～5倍体积量的C1－3烷基醇析晶，冷却析晶，过滤，干燥得奥沙利铂精制品。经本发明方法精制的奥沙利铂草酸含量极低、精制收率高。
Description
技术领域
本发明涉及奥沙利铂的一种精制方法。
背景技术
奥沙利铂(oxaliplatin)又名草酸铂，是继顺铂、卡铂之后的新一代铂配合物。奥沙利铂化学名为[(1R，2R)-(1，2-环己二胺-N，N’)][乙二酸(2-)-O，O’]合铂，其结构式为：
奥沙利铂最早由瑞士Debiopharm公司开发，于1997年在法国批准上市，临床主要应用于经过氟尿嘧啶治疗失败之后的结、直肠癌转移的患者，可单独或联合氟尿嘧啶使用。其奥沙利铂+5FU+FA的组合在转移性结肠直肠癌的治疗中是非常成熟的，临床用量增长迅猛。奥沙利铂在体液中通过非酶反应取代不稳定的草酸盐配体，转化为具有生物活性的一水合和二水合1，2-二氨环己烷铂衍生物。近期的研究Clin.Colorectal Cancer，2002，2(1)：54～58报道，奥沙利铂作用于感觉和运动神经原细胞膜上的Na+离子通道，使Na+离子内流幅度及动作电位减弱，在体外该现象可被Na+离子通道阻制剂卡巴脒嗪拮抗。进一步研究Clin.CancerRes.，2004，10(12Pt1)：4055～4061报道，这种Na+离子通道的变化是由奥沙利铂的体内代谢产物草酸盐引起，导致其急性神经毒性的发生。欧洲药典EP5.0和英国药典BP2004中奥沙利铂原料标准都规定相关物质草酸限度≤0.1％。因此，我们要严格控制奥沙利铂中游离草酸的含量。
目前专利US4169846、EP567438、EP617043、EP801070、CN1221560披露制备奥沙利铂的方法用化学反应式表示如下：
其中X为Cl、I；R为H、Ag、Na、K
专利EP625523披露制备奥沙利铂的方法用化学反应式表示如下：
依照所披露的技术，制备奥沙利铂都必需使用草酸或草酸盐，并且草酸都会带到产品中，制得的奥沙利铂粗品中草酸含量在1.0～0.1％之间，所以采用有效的精制方法显得尤为重要。依照目前披露的精制方法，都采用水溶液重结晶精制方法，制得的奥沙利铂中草酸很难达到欧洲药典EP5.0和英国药典BP2004中奥沙利铂原料标准规定的相关物质草酸限度≤0.1％。水溶液重结晶精制方法主要采用粗品加水热溶解后，过滤，冷却析晶，但草酸很难除去，分析结果表明，水溶液重结晶方法精制的奥沙利铂中相关物质草酸与奥沙利铂粗品没有太大的区别。另外采用水溶液重结晶精制方法，收率只有65％左右，母液必需通过加热减压蒸馏去除一部分水才能提高收率。
本发明人在研究奥沙利铂水溶液稳定性的过程中，发现奥沙利铂水溶液在60℃水浴中放置半小时草酸含量急剧增加(从0.021％增至0.425％)，可见奥沙利铂水溶液在加热的状态下有部分降解生成草酸。进一步研究表明，用水精制奥沙利铂的过程中奥沙利铂热溶解后的水溶液在冷却过程中草酸含量随着放置时间的延长，草酸量同样急剧增加，并最终导致奥沙利铂精制品中草酸含量偏高。
发明内容
本发明的目的在于克服按上述奥沙利铂精制方法精制的奥沙利铂草酸含量偏高和收率偏低的不足之处，提供一种草酸含量低、精制收率高的精制奥沙利铂的方法。
一种精制奥沙利铂的方法是采取以下方案实现的：
本发明的方法是一种精制奥沙利铂的方法，其特征在于将粗品奥沙利铂溶于40～100℃水中，奥沙利铂粗品与水的重量配比为5～100，之后向奥沙利铂溶液中加入1～5倍体积量的C1-3烷基醇析晶，冷却析晶，过滤，干燥得奥沙利铂精制品。
所述的奥沙利铂溶于水中的温度优选为60～90℃。向奥沙利铂溶液中加入C1-3烷基醇体积量优选为2～4倍。C1-3烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种，优选C1-3烷基醇为乙醇。冷却析晶温度为0～40℃。干燥温度为40～100℃，干燥时间为2～12小时。
经本发明方法精制所得的奥沙利铂草酸含量极低，达到欧洲药典EP5.0和英国药典BP2004中奥沙利铂原料标准规定的相关物质草酸限度≤0.1％；同时所得的奥沙利铂精制品晶型也未改变，性状稳定；收率也有一定的提高。
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的精制方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：
将含草酸为0.501％的奥沙利铂10g溶于1000g的90℃热水中，搅拌下一次性加入1.6L乙醇，冷却至15℃，过滤析出的固体，60℃干燥6小时得奥沙利铂精制品8.6g，收率：86％，熔点为：198～199.5℃，含量：99.9％。
HPLC检测相关物质草酸为0.011％。
HPLC检测方法：色谱柱用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×150mm，5.0μm)，流动相为磷酸盐缓冲液[1.36g磷酸二氢钾加入10ml四丁基氢氧化铵溶液(32％)中，加水稀释至1000ml，用磷酸调pH值至6.0]-乙腈(80∶20)；流速为1.0ml/min，检测波长为205nm。
实施例2：
将含草酸为0.998％的奥沙利铂5g溶于400g的100℃热水中，搅拌下一次性加入0.8L乙醇，冷却至15℃，过滤析出的固体，60℃干燥6小时得奥沙利铂精制品4.1g，收率：82％，含量：99.9％。HPLC检测相关物质草酸为0.055％，HPLC条件同实施例1。
实施例3：
将含草酸为0.501％的奥沙利铂5g溶于400g的60℃热水中，搅拌下一次性加入0.8L乙醇，冷却至15℃，过滤析出的固体，60℃干燥6小时得奥沙利铂精制品4.2g，收率：84％，含量：99.9％。HPLC检测相关物质草酸为0.009％。
实施例4：
将含草酸为0.501％的奥沙利铂2g溶于160g的40℃的水中，搅拌下一次性加入320mL乙醇，冷却至15℃，过滤析出的固体，60℃干燥6小时得奥沙利铂精制品1.5g，收率：75％，含量：100％。HPLC检测相关物质草酸为0.007％。
实施例5：
将含草酸为0.102％的奥沙利铂2g溶于160g的80℃的水中，搅拌下一次性加入160mL乙醇，冷却至15℃，过滤析出的固体，60℃干燥6小时得奥沙利铂精制品1.4g，收率：70％，含量：99.9％。HPLC检测相关物质草酸为0.010％。
实施例6：
将含草酸为0.501％的奥沙利铂2g溶于160g的80℃的水中，搅拌下一次性加入640mL乙醇，冷却至15℃，过滤析出的固体，60℃干燥6小时得奥沙利铂精制品1.7g，收率：85％，含量：99.8％。HPLC检测相关物质草酸为0.013％。
实施例7：
将含草酸为0.501％的奥沙利铂2g溶于160g的80℃的水中，搅拌下一次性加入800mL乙醇，冷却至15℃，过滤析出的固体，60℃干燥6小时得奥沙利铂精制品1.7g，收率：85％，含量：99.6％。HPLC检测相关物质草酸为0.035％。
实施例8：
将含草酸为0.501％的奥沙利铂2g溶于160g的80℃的水中，搅拌下一次性加入320mL甲醇，冷却至15℃，过滤析出的固体，60℃干燥6小时得奥沙利铂精制品1.3g，收率：65％，含量：99.9％。HPLC检测相关物质草酸为0.006％。
实施例9：
将含草酸为0.501％的奥沙利铂2g溶于160g的80℃的水中，搅拌下一次性加入320mL正丙醇，冷却至15℃，过滤析出的固体，60℃干燥6小时得奥沙利铂精制品1.7g，收率：85％，含量：99.8％。HPLC检测相关物质草酸为0.042％。
实施例10：
将含草酸为0.501％的奥沙利铂2g溶于160g的80℃的水中，搅拌下一次性加入320mL异丙醇，冷却至15℃，过滤析出的固体，60℃干燥6小时得奥沙利铂精制品1.5g，收率：75％，含量：99.7％。HPLC检测相关物质草酸为0.053％。
实施例11：
将含草酸为0.335％的奥沙利铂2g溶于160g的80℃的水中，搅拌下一次性加入320mL乙醇，冷却至5℃，过滤析出的固体，100℃干燥2小时得奥沙利铂精制品1.7g，收率：85％，含量：99.2％。HPLC检测相关物质草酸为0.035％。
实施例12：
将含草酸为0.335％的奥沙利铂2g溶于160g的80℃的水中，搅拌下一次性加入320mL乙醇，冷却至40℃，过滤析出的固体，80℃干燥4小时得奥沙利铂精制品1.3g，收率：65％，含量：99.5％。HPLC检测相关物质草酸为0.004％。
实施例13：
将含草酸为0.721％的奥沙利铂2g溶于160g的80℃的水中，搅拌下一次性加入320mL乙醇，冷却至15℃，过滤析出的固体，40℃干燥12小时得奥沙利铂精制品1.7g，收率：85％，含量：99.1％。HPLC检测相关物质草酸为0.044％。
实施例14：
将含草酸为0.223％的奥沙利铂2g溶于10g的100℃的水中，搅拌下一次性加入20mL乙醇，冷却至30℃，过滤析出的固体，50℃干燥8小时得奥沙利铂精制品1.3g，收率：65％，含量：99.4％。HPLC检测相关物质草酸为0.032％。
实施例15：
将含草酸为0.721％的奥沙利铂10g溶于800g的80℃热水中，搅拌下一次性加入1.6L乙醇，冷却至0℃，过滤析出的固体，60℃干燥6小时得奥沙利铂精制品A。HPLC检测相关物质草酸为0.011％。
按照专利EP 617043披露的精制技术将含草酸为0.352％的奥沙利铂2g溶于160mL的80℃热水中，冷却至15℃，过滤析出的固体，60℃干燥6小时得奥沙利铂精制品B。HPLC检测相关物质草酸为0.295％。
精制品A和精制品B经X射线粉末衍射分析，结果见表1。
仪器型号：旋转阳级X射线衍射仪D/max-YA Rigaku(日)
测试条件：Cu/石墨40KV30mA 4.00～50.00(Deg)10.00Deg/min
测试单位：南京大学现代分析中心
表1 奥沙利铂X射线粉末衍射测定数据
| 晶面距() | |
| 奥沙利铂精制品A | 奥沙利铂精制品B |
| 16.9448.4045.6184.2143.8392.401 | 16.9448.4045.6184.2143.8282.401 |
Claims (6)
1.一种精制奥沙利铂的方法，其特征在于将粗品奥沙利铂溶于40～100℃水中，奥沙利铂粗品与水的重量配比为5～100，之后向奥沙利铂溶液中加入1～5倍体积量的C1-3烷基醇析晶，冷却析晶，过滤，干燥得奥沙利铂精制品。
2.根据权利要求1所述的精制奥沙利铂的方法，其特征在于奥沙利铂溶于水中的温度优选为60～90℃。
3.根据权利要求1所述的一种精制奥沙利铂的方法，其特征在于向奥沙利铂溶液中加入C1-3烷基醇体积量优选为2～4倍。
4.根据权利要求1所述的一种精制奥沙利铂的方法，其特征在于C1-3烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种，优选C1-3烷基醇为乙醇。
5.根据权利要求1所述的一种精制奥沙利铂的方法，其特征在于冷却析晶温度为0～40℃。
6.根据权利要求1所述的一种精制奥沙利铂的方法，其特征在于干燥温度为40～100℃，干燥时间为2～12小时。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101723988B (zh) * | 2009-12-16 | 2012-07-04 | 南京东捷药业有限公司 | 一种杂质含量极低的奥沙利铂的制备方法 |
| CN101723982B (zh) * | 2008-10-31 | 2013-01-02 | 齐鲁制药有限公司 | 具有抗癌活性的合铂化合物及其合成方法 |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101723982B (zh) * | 2008-10-31 | 2013-01-02 | 齐鲁制药有限公司 | 具有抗癌活性的合铂化合物及其合成方法 |
| CN101723988B (zh) * | 2009-12-16 | 2012-07-04 | 南京东捷药业有限公司 | 一种杂质含量极低的奥沙利铂的制备方法 |
| CN104945443A (zh) * | 2015-07-23 | 2015-09-30 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗癌症的药物奥沙利铂化合物 |
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