CN104945443A - 一种治疗癌症的药物奥沙利铂化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗癌症的药物奥沙利铂化合物。本发明的奥沙利铂化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，本发明提供的奥沙利铂化合物不易吸湿、流动性好、水分及杂质含量低、稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗癌症的药物奥沙利铂化合物。
背景技术
奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，在体内外均有广谱抗肿瘤活性，对耐顺铂的肿瘤细胞亦有细胞毒性。在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合应用的协同细胞毒作用。奥沙利铂不良反应少，未出现顺铂的肾脏毒性，也没有卡铂的骨髓抑制，其主要作用部位为DNA，通过与DNA 形成结合物，阻止其复制和转录，达到杀死肿瘤细胞的目的，而且抗肿瘤活性光谱，对结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌对多种细胞肿瘤，尤其是对耐卡铂、顺铂的肿瘤细胞有显著的抑制作用，用于治疗经氟脲嘧啶治疗失败后的结肠癌转移的患者，可以单独或联合氟脲嘧啶使用。
目前，奥沙利铂已作为转移性结直肠癌的一线治疗药物应用于临床。在用作治疗时，奥沙利铂以静脉注射的形式给药。静脉注射是一种不经过人体胃肠道吸收，直接将药物注入人体血液的给药方式，若供注射用的制剂中含有来自原料或生产过程中产生的杂质，这些杂质就会不经过胃肠道屏障而直接进入人体血液循环，而这些杂质，即使是数量极其微小也可能会对人体造成重大的损害。由于化合物在贮存过程中会发生化学变化如氧化，分解等，杂质就会随着药物贮存时间的延长而累积，决定注射用奥沙利铂有效期的主要因素也是贮存过程中杂质总量的增长。
奥沙利铂在水中的稳定性均较较差，其水溶液会降解产生草酸、二水DACH 铂、二水DACH 铂二聚物和铂类杂质。其中草酸因其本身具有毒性，是欧洲药典奥沙利铂原料药标准中明确控制的杂质之一，在中国药典2010年第一增补本标准规定中对草酸也有控制：不得过奥沙利铂标示量的0.20%。因此，成品中水分含量的微小差别也会对产品的有效期产生显著的影响，成品中的残余水分为化学变化的发生提供了反应介质 。
现有产品的质量标准中，杂质总量是一个重要的指标，因此，在药品质量中对杂质总量有严格的要求，比如国家食品药品监督管理局的国家药品标准（WS1-（X-090）-2003Z）中将有关物质限定在“各杂质峰面积的总和，不得大于对照品溶液主成分峰的峰面积的1.0%”。在进口药品注册标准中（标准号：JX20020117）规定“杂质的总量不得过奥沙利铂标示量的1.0%”。
同时，奥沙利铂吸湿能力较强，尤其在制备冻干粉针剂后，吸湿能力变强，流动性变差，容易吸潮变质并且出现装量差异。因此如果能控制好奥沙利铂杂质、水分的量，将有效地提高产品的品质，降低副作用的发生，使用药更安全；同时也将提高药品的稳定性，延长产品的有效期，从而降低销售成本。
本发明人从奥沙利铂固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种奥沙利铂晶体化合物，经过试验惊喜地发现，本发明提供的奥沙利铂化合物不易吸湿、流动性好、水分及杂质含量低、稳定性好。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提出了一种奥沙利铂化合物。
本发明的第二发明目的在于提出了奥沙利铂化合物的制备方法。
为了实现本发明的第一目的，本发明采用的技术方案为：
一种治疗癌症的药物奥沙利铂化合物，所述的奥沙利铂化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
药物多晶型现象是现在药物研究中普遍存在的问题。药物的多晶型现象会影响其理化性质，进而可能影响到药物的临床疗效。现有技术中的奥沙利铂吸湿性强，常态下易吸湿而变质。本发明人通过大量的试验得到了一种吸湿性改善，水分、杂质含量低，稳定性好的奥沙利铂化合物。
为了实现本发明的第二目的，本发明采用的技术方案为：
一种奥沙利铂化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
配制奥沙利铂粗品饱和水溶液，然后加入甲醇、氯仿和石油醚的混合溶剂，搅拌均匀后，边降温边搅拌，同时加入乙醚，降温至0-5℃后停止搅拌，静置养晶3-5小时，过滤，干燥后得到奥沙利铂化合物。
作为优选，所述配制奥沙利铂粗品饱和水溶液的温度为30-35℃。
作为优选，所述甲醇、氯仿和石油醚的混合溶剂的体积为奥沙利铂粗品饱和水溶液的5-6倍。
作为优选，所述的甲醇、氯仿和石油醚的体积比为2:3:1.5。
作为优选，所述降温速度为5-10℃/小时。
作为优选，所述搅拌速度为80-90转/分钟。
作为优选，所述乙醚的体积为甲醇、氯仿和石油醚的混合溶剂体积的3-4倍。
作为优选，所述干燥为35℃、减压干燥。
本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了上述制备方法，制备出了一种不同于现有技术的奥沙利铂晶体化合物，经过试验惊喜地发现，本发明提供的奥沙利铂化合物不易吸湿、流动性好、水分及杂质含量低、稳定性好。
附图说明：
图1为实施例1制备的奥沙利铂化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
实施例1：奥沙利铂化合物的制备
配制30℃的奥沙利铂粗品饱和水溶液，然后加入体积为奥沙利铂粗品饱和水溶液体积的5倍的甲醇、氯仿和石油醚的混合溶剂，所述的甲醇、氯仿和石油醚的体积比为2:3:1.5，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为5℃/小时，搅拌速度为80转/分钟，同时加入体积为甲醇、氯仿和石油醚的混合溶剂的体积3倍的乙醚，降温至0℃后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，35℃、减压干燥后得到奥沙利铂化合物。
对所制备的奥沙利铂化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
实施例2：奥沙利铂化合物的制备
配制32.5℃的奥沙利铂粗品饱和水溶液，然后加入体积为奥沙利铂粗品饱和水溶液体积的5.5倍的甲醇、氯仿和石油醚的混合溶剂，所述的甲醇、氯仿和石油醚的体积比为2:3:1.5，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为7.5℃/小时，搅拌速度为85转/分钟，同时加入体积为甲醇、氯仿和石油醚的混合溶剂的体积3.5倍的乙醚，降温至2.5℃后停止搅拌，静置养晶4小时，过滤，35℃、减压干燥后得到奥沙利铂化合物。
对所制备的奥沙利铂化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例3：奥沙利铂化合物的制备
配制35℃的奥沙利铂粗品饱和水溶液，然后加入体积为奥沙利铂粗品饱和水溶液体积的6倍的甲醇、氯仿和石油醚的混合溶剂，所述的甲醇、氯仿和石油醚的体积比为2:3:1.5，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为10℃/小时，搅拌速度为90转/分钟，同时加入甲醇、氯仿和石油醚的混合溶剂的体积4倍的乙醚，降温至5℃后停止搅拌，静置养晶5小时，过滤，35℃、减压干燥后得到奥沙利铂化合物。
对所制备的奥沙利铂化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
试验例1：引湿性试验
本试验例考察了本发明提供的奥沙利铂化合物晶体的引湿性，本实验按照中国药典2010版第二部附录ⅪⅩJ药物引湿性试验指导原则进行，结果见表1。
表1引湿性试验结果
其中，样品1是实施例1产品；
样品2是实施例2产品；
样品3是实施例3产品；
样品4是参照专利CN102643308B实施例1制备的奥沙利铂结晶化合物；
样品5是参照专利CN100372858C实施例制备的奥沙利铂结晶化合物；
样品6是市售奥沙利铂原料药，产自江苏奥赛康药业股份有限公司。
从表1可见，与现有技术的奥沙利铂结晶化合物相比，本发明奥沙利铂水合物晶体的引湿增重百分率小，吸湿性小。
试验例2：流动性试验
本试验例考察了本发明提供的奥沙利铂化合物晶体的流动性。
本试验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，直到得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα=H/R计算休止角α，结果见表2，休止角越大，流动性越差。
表2 流动性试验结果
其中，样品1是实施例1产品；
样品2是实施例2产品；
样品3是实施例3产品；
样品4是参照专利CN102643308B实施例1制备的奥沙利铂结晶化合物；
样品5是参照专利CN100372858C实施例制备的奥沙利铂结晶化合物；
样品6是市售奥沙利铂原料药，产自江苏奥赛康药业股份有限公司。
从表2可见，与现有技术的奥沙利铂结晶化合物相比，本发明奥沙利铂化合物晶体具有优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀。
试验例3：长期试验
取样品，按市售包装，在长期试验（温度25℃±2℃、相对湿度65%±5%）条件下放置4年后，检测水分、杂质含量，结果如下表3。
表3 ：4 年后三批样品检验结果
其中，样品1是实施例1产品；
样品2是实施例2产品；
样品3是实施例3产品；
样品4是参照专利CN102643308B实施例1制备的奥沙利铂结晶化合物；
样品5是参照专利CN100372858C实施例制备的奥沙利铂结晶化合物；
样品6是市售奥沙利铂原料药，产自江苏奥赛康药业股份有限公司。
从表3可以看到，本发明实施例1、2 、3产品在温度25±2℃、相对湿度65±5%放置4 年后，杂质和水分指标上明显优于市售及现有技术产品，且稳定性能更好。
Claims (9)
1.一种治疗癌症的药物奥沙利铂化合物，其特征在于：所述的奥沙利铂化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.一种制备根据权利要求1所述的治疗癌症的药物奥沙利铂化合物的方法，其特征在于步骤如下：配制奥沙利铂粗品饱和水溶液，然后加入甲醇、氯仿和石油醚的混合溶剂，搅拌均匀后，边降温边搅拌，同时加入乙醚，降温至0-5℃后停止搅拌，静置养晶3-5小时，过滤，干燥后得到奥沙利铂化合物。
3.根据权利要求2所述的治疗癌症的药物奥沙利铂化合物的制备方法，其特征在于：所述配制奥沙利铂粗品饱和水溶液的温度为30-35℃。
4.根据权利要求2所述的奥沙利铂化合物的制备方法，其特征在于：所述甲醇、氯仿和石油醚的混合溶剂的体积为奥沙利铂粗品饱和水溶液的5-6倍。
5.根据权利要求2所述的治疗癌症的药物奥沙利铂化合物的制备方法，其特征在于：所述的甲醇、氯仿和石油醚的体积比为2:3:1.5。
6.根据权利要求2所述的治疗癌症的药物奥沙利铂化合物的制备方法，其特征在于：所述降温速度为5-10℃/小时。
7.根据权利要求2所述的治疗癌症的药物奥沙利铂化合物的制备方法，其特征在于：所述搅拌速度为80-90转/分钟。
8.根据权利要求2所述的治疗癌症的药物奥沙利铂化合物的制备方法，其特征在于：所述乙醚的体积为甲醇、氯仿和石油醚的混合溶剂体积的3-4倍。
9.根据权利要求2所述的治疗癌症的药物奥沙利铂化合物的制备方法，其特征在于：所述干燥为35℃、减压干燥。
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