CN101891771A - 一种制备奥沙利铂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制药工程领域，公开了一种制备奥沙利铂的方法，该方法为顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂的水溶液与硝酸银在避光、加热条件下反应，过滤取滤液加入过量饱和氯化钠溶液反应，过滤；取滤液加入氨水和草酸钠，在加热条件下反应后，浓缩、结晶得晶体；取所得晶体活性炭纯化；其中，所述顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与硝酸银的摩尔比为1∶2～2.5，所述顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与草酸钠的摩尔比为1∶1～2。本发明所述制备奥沙利铂的方法，收率高，采用此方法制备的奥沙利铂产品不含有手性对映体，银残留低，纯度高，适合于作为化学原料药进行工业化生产。

Description

一种制备奥沙利铂的方法
技术领域
本发明涉及制药工程领域，更具体的说是涉及一种制备奥沙利铂的方法。
背景技术
奥沙利铂，又名草酸铂，其英文名称为Oxaliplatin，化学名为(1R-反式)-(1，-2环己二胺-N，N′)[草酸(2-)-O，O′]合铂，分子式为C8H14N2O4Pt，其结构
Figure BSA00000213754900011
为：
Figure BSA00000213754900012
奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，最早由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产并于1996年10月在法国率先上市销售，之后相继在欧洲及南美洲的其它国家上市。奥沙利铂在多种肿瘤模型系统，尤其是在结肠和直肠的恶性肿瘤模型中，表现出广谱的体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性作用。奥沙利铂作为第三代铂类药物，不仅改善了前两代铂类药物的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，体内、体外试验也证实在顺铂耐药的肿瘤模型中，它仍然有效，目前奥沙利铂广泛用于进展期结肠癌和直肠癌的一线治疗。我国于1999年批准奥沙利铂针剂进口，并在国内多家医院应用进口药品进行了临床试验，效果良好。
奥沙利铂通常是以草酸根及反式-(-)-1，2环已胺(DACH)做配体与二价金属铂形成的配合物。1989年第14卷第6期《Drugs of the future》刊载的“Oxaliplatin”和《贵金属》2000年第21卷第1期刊载的“草酸铂的合成及其结构表征”两篇文献公开的奥沙利铂的合成是以顺式-二氯环乙二胺合铂或顺式-二典环乙二胺合铂为中间体，加硝酸银水解反应，然后过滤除去氯化银或碘化银沉淀，母液中加入草酸钾或草酸钠，反应后生成奥沙利铂水溶液，减压浓缩得奥沙利铂产品。
然而利用以上方法合成奥沙利铂存在收率低，杂质多等缺点，特别是银残留高，在随后专利中针对上述工艺在实际生产中存在的问题进行了改进。
专利CN101054396A所述工艺为以顺式-二卤(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂、硝酸银、一价金属离子或铵的草酸盐以及去离子水以“一锅烩”法一步制得奥沙利铂。这一制备方法简化了工艺流程，提高了产品收率，但是由于在生产过程中中间体没有提纯的过程，且最终产品的获得是通过蒸发浓缩制得，所以最终产品不可避免的混有无机盐等杂质。
专利CN1837223A所述工艺为以顺式-二卤(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂直接与草酸盐制得奥沙利铂。这种方法避免了银盐的使用，排出了银残留。但在反应过程中，生成的含有氯离子的盐是水溶性的，没有类似氯化银的沉淀产生，使得反应难以完全。此外由于顺式-二卤(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂的水溶性差，利用此法会将顺式-二卤(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂引入最终产品中，给最终产品奥沙利铂的提纯带来困难。
此外奥沙利铂是一种手性药物，它的“镜像”称为它的对映体，二者镜像对称而又不能完全重合，两者在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在差别，目前只有trans-L(R，R)异构体开发用于临床。在奥沙利铂的制备过程中手性对映体残留偏高，对化学原料药的生产十分不利。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是提供一种收率高的制备奥沙利铂的方法，采用该法制备的奥沙利铂产品银残留低，不含有手性对映体。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种制备奥沙利铂的方法，包括：
步骤1：顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂的水溶液与硝酸银在避光、加热条件下反应，过滤取滤液加入过量饱和氯化钠溶液反应，过滤；
步骤2：取步骤1所得滤液加入氨水和草酸钠，在加热条件下反应后，浓缩、结晶得晶体；
步骤3：取步骤2所得晶体用活性炭纯化；
其中，所述顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与硝酸银的摩尔比为1∶2～2.5，所述顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与草酸钠的摩尔比为1∶1～2。
本发明所述步骤1和步骤2加热条件优选为加热至60～80℃，优选为65～70℃。
为了使顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与硝酸银充分反应，需加入过量的硝酸银，然而硝酸银过量会导致顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与硝酸银反应产物中出现大量银残留。本发明所述步骤1在顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与硝酸银反应的滤液中加入过量饱和氯化钠溶液，氯离子与银离子反应生成氯化银沉淀，过滤可去除顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与硝酸银反应产物中残留的银离子。
本发明所述步骤1过滤去除了氯化银沉淀，但所得滤液中可能存在微量的氯化银，为了进一步除去步骤1所得滤液中微量的氯化银，本发明步骤2在步骤1所得滤液中加入氨水，氯化银在水中的电离平衡较大，电离出的银离子与氨分子结合形成二氨合银离子，二氨合银离子溶于水后形成络合物。由于氨水与步骤1所得滤液中微量的氯化银形成的络合物溶解度很大，在后续的结晶反应中，络合物溶于溶液中而与晶体分离，在收集结晶后，步骤1所得滤液中微量的氯化银以络合物的形式随溶液被除去。
本发明所述步骤2在滤液中加氨水，为了使与草酸钠的反应更加充分，氨水加入量优选为至pH值9～13，更优选为至pH值10～11。
本发明步骤2所述结晶优选为2～8℃结晶10～20小时，所得晶体即为奥沙利铂粗品。
本发明步骤3所述活性炭纯化为取步骤2所得奥沙利铂的粗品晶体溶于水后加入活性炭脱色，抽滤，收集滤液减压浓缩，结晶得奥沙利铂成品。该过程首先取步骤2所得晶体溶于水，加入活性炭回流使步骤2所得晶体脱色，然后过滤后收集滤液，以去除活性炭，之后再将过滤所得的滤液再进行抽滤，抽滤优选0.2微米微孔滤膜抽滤，此步在除去可能残留的氯化银的同时还能滤除细菌，不但能提高奥沙利铂成品的纯度，而且使其更适合于作为化学原料药进行工业化生产，最后取抽滤所得滤液进行结晶，结晶条件优选为2℃～8℃，10～20小时。
本发明所述制备奥沙利铂的方法在结晶之后还包括干燥步骤，所述干燥为75℃～80℃真空干燥5小时。
本发明所述制备奥沙利铂的方法收率大于74.％，而目前其他工艺的收率多为50％～70％，收率明显提高，高效液相色谱检测显示本发明制备的奥沙利铂产品中不含有手性对映体，纯度大于99.8％，经无火焰原子吸收光谱分析，银含量远低于5ppm。本发明所述制备奥沙利铂的方法反应条件温和可控，操作简单，收率高，制备的奥沙利铂产品不含有手性对映体，银残留低，纯度高，适合于作为化学原料药进行工业化生产。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种制备奥沙利铂的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。有鉴于此，本发明目的是提供一种收率高的制备奥沙利铂的方法，采用该法制备的奥沙利铂产品银残留低，不含有手性对映体。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种制备奥沙利铂的方法，包括：
步骤1：顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂的水溶液与硝酸银在避光、加热条件下反应，过滤取滤液加入过量饱和氯化钠溶液反应，过滤；
步骤2：取步骤1所得滤液加入氨水和草酸钠，在加热条件下反应后，浓缩、结晶得晶体；
步骤3：取步骤2所得晶体用活性炭纯化；
其中，所述顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与硝酸银的摩尔比为1∶2～2.5，所述顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与草酸钠的摩尔比为1∶1～2。
本发明所述步骤1顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂先在水中加热搅拌溶解后形成顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂水溶液后再与硝酸银在避光条件下加热搅拌反应2小时，所述加热反应温度优选为60～80℃，更优选为65～70℃。
为了使顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与硝酸银充分反应，需加入过量的硝酸银，然而硝酸银过量会导致顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与硝酸银反应产物中出现大量银残留。本发明所述步骤1在顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与硝酸银反应的滤液中加入过量饱和氯化钠溶液，氯离子与银离子反应生成氯化银沉淀，过滤可去除顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与硝酸银反应产物中残留的银离子。
本发明所述步骤1过滤去除了氯化银沉淀，但所得滤液中可能存在微量的氯化银，为了进一步除去步骤1所得滤液中微量的氯化银，本发明步骤2在步骤1所得滤液中加入氨水，氯化银在水中的电离平衡较大，电离出的银离子与氨分子结合形成二氨合银离子，二氨合银离子溶于水后形成络合物。由于氨水与步骤1所得滤液中微量的氯化银形成的络合物溶解度很大，在后续的结晶反应中，络合物溶于溶液中而与晶体分离，在收集结晶后，步骤1所得滤液中微量的氯化银以络合物的形式随溶液被除去。
本发明所述步骤2在滤液中加氨水，为了使与草酸钠的反应更加充分，氨水加入量优选为至pH值9～13，更优选为至pH值10～11。
本发明所述步骤2加入草酸钠加热反应是在加热条件下搅拌反应4小时，所述加热反应为加热至60～80℃，优选为65～70℃。
本发明步骤2所述结晶优选为2～8℃结晶10～20小时，所得晶体即为奥沙利铂粗品。
活性炭是一种黑色粉状，粒状或丸状的无定形具有多孔的碳，具有较大的表面积，有很强的吸附性能，常用于气体的吸附、分离和提纯，溶剂的回收，糖液、油脂、甘油、药物的脱色剂等，因此本发明用活性炭纯化奥沙利铂粗品。
本发明步骤3所述活性炭纯化为取步骤2所得奥沙利铂的粗品晶体溶于水后加入活性炭脱色，抽滤，收集滤液减压浓缩，结晶得奥沙利铂成品。该过程首先取步骤2所得晶体溶于水，加入活性炭回流使步骤2所得晶体脱色，然后过滤后收集滤液，以去除活性炭，之后再将过滤所得的滤液再进行抽滤，抽滤优选0.2微米微孔滤膜抽滤，此步在除去可能残留的氯化银的同时还能滤除细菌，不但能提高奥沙利铂成品的纯度，而且使其更适合于作为化学原料药进行工业化生产，最后取抽滤所得滤液进行结晶，结晶条件优选为2℃～8℃，10～20小时。
本发明所述制备奥沙利铂的方法在结晶之后还包括干燥步骤，所述干燥为75℃～80℃真空干燥5小时。
本发明所述制备奥沙利铂的方法收率大于74.％，而目前其他工艺的收率多为50％～70％，收率明显提高，高效液相色谱检测显示本发明制备的奥沙利铂产品中不含有手性对映体，纯度大于99.8％，经无火焰原子吸收光谱分析，银含量远低于5ppm。本发明所述制备奥沙利铂的方法反应条件温和可控，操作简单，收率高，制备的奥沙利铂产品不含有手性对映体，银残留低，纯度高，适合于作为化学原料药进行工业化生产。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的制备奥沙利铂的方法进行详细说明。
实施例1：
将20克顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂在纯化水中加热搅拌溶解，控制温度60℃～80℃。在避光、搅拌条件下缓慢加入22克硝酸银，继续搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，抽滤，收集滤液。再在滤液中加入过量饱和氯化钠溶液，搅拌、过滤，收集滤液。在滤液中加氨水调节pH＝11，再加入14克草酸钠，控制温度65℃～70℃，搅拌反应4小时，将反应液减压浓缩至原体积的1/3，冷却后2～8℃结晶10～20小时；结晶结束，将料液抽滤，得滤饼，75℃～80℃真空干燥5小时，得到17.5克奥沙利铂粗品。将17.8克奥沙利铂粗品用纯化水加热煮沸溶解，再加入5克活性炭，继续煮沸回流15分钟；回流结束后，料液抽滤，收集滤液，再将滤液用0.20μm微孔滤膜抽滤，收集滤液，减压浓缩至原体积的1/3，冷却后2～8℃结晶10～20小时。将结晶料液抽滤，得滤饼，控制温度75℃～80℃，真空干燥5小时得到16.5克奥沙利铂成品，摩尔收率为78.7％，，高效液相色谱检测，产品纯度为99.91％，并且未检出手性对映体，无火焰原子吸收光谱分析显示，未检出银离子。
实施例2：
将20克顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂在纯化水中加热搅拌溶解，控制温度65℃～70℃。在避光、搅拌条件下缓慢加入20克硝酸银，继续搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，抽滤，收集滤液。再在滤液中加入过量饱和氯化钠溶液，搅拌、过滤，收集滤液。在滤液中加氨水调节pH＝10，再加入10克草酸钠，控制温度60℃～80℃，搅拌反应4小时，将反应液减压浓缩至原体积的1/3，冷却后2～8℃结晶10～20小时；结晶结束，将料液抽滤，得滤饼，75℃～80℃真空干燥5小时，得到17.8克奥沙利铂粗品。将17.8克奥沙利铂粗品用纯化水加热煮沸溶解，再加入5克活性炭，继续煮沸回流15分钟；回流结束后，料液抽滤，收集滤液，再将滤液用0.20μm微孔滤膜抽滤，收集滤液，减压浓缩至原体积的1/3，冷却后2～8℃结晶10～20小时。将结晶料液抽滤，得滤饼，控制温度75℃～80℃，真空干燥5小时得到16.5克奥沙利铂成品，摩尔收率为78.9％，，高效液相色谱检测，产品纯度为99.90％，并且未检出手性对映体，无火焰原子吸收光谱分析显示，未检出银离子。
实施例3：
将20克顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂在纯化水中加热搅拌溶解，控制温度60℃～80℃。在避光、搅拌条件下缓慢加入18克硝酸银，继续搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，抽滤，收集滤液。再在滤液中加入过量饱和氯化钠溶液，搅拌、过滤，收集滤液。在滤液中加氨水调节pH＝9，再加入7克草酸钠，控制温度60℃～80℃，搅拌反应4小时，将反应液减压浓缩至原体积的1/3，冷却后2～8℃结晶10～20小时；结晶结束，将料液抽滤，得滤饼，75℃～80℃真空干燥5小时，得到16.5克奥沙利铂粗品。将16.5克奥沙利铂粗品用纯化水加热煮沸溶解，再加入5克活性炭，继续煮沸回流15分钟；回流结束后，料液抽滤，收集滤液，再将滤液用0.20μm微孔滤膜抽滤，收集滤液，减压浓缩至原体积的1/3，冷却后2～8℃结晶10～20小时。将结晶料液抽滤，得滤饼，控制温度75℃～80℃，真空干燥5小时得到15.6克奥沙利铂成品，摩尔收率为74.6％，高效液相色谱检测，产品纯度为99.88％，并且未检出手性对映体，经无火焰原子吸收光谱分析，银含量为1ppm，远低于5ppm。
实施例4：
将20克顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂在纯化水中加热搅拌溶解，控制温度65℃～70℃。在避光、搅拌条件下缓慢加入20克硝酸银，继续搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，抽滤，收集滤液。再在滤液中加入过量饱和氯化钠溶液，搅拌、过滤，收集滤液。在滤液中加氨水调节pH＝13，再加入10克草酸钠，控制温度65℃～70℃，搅拌反应4小时，将反应液减压浓缩至原体积的1/3，冷却后2～8℃结晶10～20小时；结晶结束，将料液抽滤，得滤饼，75℃～80℃真空干燥5小时，得到17.3克奥沙利铂粗品。将17.3克奥沙利铂粗品用纯化水加热煮沸溶解，再加入5克活性炭，继续煮沸回流15分钟；回流结束后，料液抽滤，收集滤液，再将滤液用0.20μm微孔滤膜抽滤，收集滤液，减压浓缩至原体积的1/3，冷却后2～8℃结晶10～20小时。将结晶料液抽滤，得滤饼，控制温度75℃～80℃，真空干燥5小时得到16.4克奥沙利铂成品，摩尔收率为78.5％，高效液相色谱检测，产品纯度为99.93％，并且未检出手性对映体，无火焰原子吸收光谱分析显示，未检出银离子。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种制备奥沙利铂的方法，包括：
步骤1：顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂的水溶液与硝酸银在避光、加热条件下反应，过滤取滤液加入过量饱和氯化钠溶液反应，过滤；
步骤2：取步骤1所得滤液加入氨水和草酸钠，在加热条件下反应后，浓缩、结晶得晶体；
步骤3：取步骤2所得晶体用活性炭纯化；
其中，所述顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与硝酸银的摩尔比为1∶2～2.5，所述顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与草酸钠的摩尔比为1∶1～2。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1和2所述加热条件为加热至60～80℃。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤1和2所述加热条件为加热至65～70℃。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述加入氨水pH至值9～13，优选为10～11。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述结晶为2～8℃结晶10～20小时。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3所述活性炭纯化为步骤2所得晶体的水溶液加入活性炭脱色，抽滤，收集滤液减压浓缩，结晶。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述加入活性炭脱色为加入活性炭回流脱色，过滤除活性炭，收集滤液。
8.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述抽滤为用0.2微米微孔滤膜抽滤。
9.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述结晶为2～8℃结晶10～20小时。
10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，还包含干燥步骤，所述干燥为75℃～80℃真空干燥5小时。
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