CN101775040B - 吡铂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡铂的制备新方法，技术方案采用四氯铂酸钾先与碘化钾反应先生成四碘铂酸钾，提高了反应底物的活性，再与2-甲基吡啶生成三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾，三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾与氨水反应生成顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)，顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)与硝酸银一起加入到去离子水中，室温搅拌反应，反应完成后，滤除碘化银沉淀，加入氯化钾，便可逐渐析出吡铂的结晶产物。本发明使得反应更加完全，提高了铂的利用率和产物收率，且产品中几乎不含银离子，不用担心银离子超标的问题。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物吡铂的制备方法，属于制药工程技术领域。
背景技术
吡铂是继顺铂、卡铂和奥沙利铂之后开发的新一代铂类抗癌药物。吡铂又名：甲啶铂、JM473、AMD473、ZD0473等，英文名为Picoplatin，化学名称为顺式-二氯-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)，分子量：376.16，CAS：181630-15-9，其化学结构式如下：
吡铂首先由加拿大AmorMed公司研究开发，是通过空间位阻效应以降低耐药性而设计的，与顺铂相比较，吡铂2-甲基吡啶取代了顺铂的一个氨，甲基位于Pt-N平面的上方，增加了药物与其他物质反应的位阻作用，使其水解、与细胞内硫醇类物质反应及与DNA片段结合的速率降低，从而降低药物的毒副作用，同时克服了某些肿瘤细胞对顺铂等药物的抗药性，体内外均显示了较好的抗肿瘤活性。吡铂于1997年开始进入临床试验研究阶段，目前该品种治疗肺癌的临床研究已进入III期，治疗结直肠癌和前列腺癌的临床研究已进入到II期，以口服给药途径也已经进入到I期临床阶段，具有很好的上市前景。
吡铂是以2-甲基吡啶及氨作配体与二价金属铂形成的配合物，以四氯铂酸钾或三氯氨铂酸钾为起始原料的合成方法是其通用方法。1996年EP072430及1997年US5665771公开了相当类似的吡铂的合成步骤，反应方程式如下图：
(1)顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)的合成
(2)吡铂的制备
两篇专利均报道该合成方法总收率为50％左右，但该专利中所用起始原料为三氯氨铂酸钾，该物质价格昂贵且不易得。
Can，J.Chem.，1978，56，441～445曾报道了用四氯铂酸钾与2-甲基吡啶在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中合成三氯(2-甲基吡啶)铂酸钾的方法，反应方程式如下图：
但是随后的研究表明：文献中报道的DMF中三氯(2-甲基吡啶)铂酸钾的合成温度为65℃～80℃，并且分离得到的产物中混有不稳定的PtDMF配合物，该配合物会妨碍接下来的反应，或者分解为不溶的黑色Pt杂质。
2002年US6413953公开的方法对上述问题提出了改进方法，以四氯铂酸钾为起始原料，在极性有机溶剂(如NMP(N-甲基吡咯烷酮)、丙酮、氯仿、二氯甲烷等)中进行，反应温度在50℃～65℃之间，克服了因为DMF带来的不良影响，该反应方程式如下：
(1)三氯(2-甲基吡啶)铂酸钾的制备
(2)吡铂的制备
但合成过程中因为考虑到NMP沸点为204℃，即使减压也很难保证在50℃～65℃ 回收，而提高温度则不可避免会导致副产物的增加，故专利中并没有回收溶剂NMP而是用了大量二氯甲烷，乙醚等溶剂使产品三氯(2-甲基吡啶)铂酸钾沉淀，而后三氯(2-甲基吡啶)铂酸钾与氢氧化胺等反应最终得到吡铂。这种方法虽避免了副反应的发生，但是三氯(2-甲基吡啶)铂酸钾在上述溶剂中有一定的溶解性并不能完全沉淀，另外大量没有回收的有机溶剂给生产带来了不便，增加了制造成本，而且生产工艺要求繁复。
综上所述，制备吡铂的现有技术存在的缺点可以归结为：由于2-甲基吡啶是一个弱碱性物质，当其与四氯铂酸钾配合时需要剧烈的反应条件，这使得制备过程中铂的损失大、不可避免地带来了复杂的纯化工艺和昂贵的生产成本。
发明内容
本发明目的在于提供一种简单方便、收率高、铂利用率高而生产成本低的吡铂制备新方法。
为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案是：
一种吡铂的制备方法，其特征在于包括三步骤：
(1)采用四氯铂酸钾先与碘化钾反应生成四碘铂酸钾，再与2-甲基吡啶生成三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾，其反应示意图为：
(2)将三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾与氨水反应生成顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)，其结构式为：
(3)顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)与硝酸银一起加入到去离子水中，室温搅拌反应，反应完成后，滤除碘化银沉淀，加入氯化钾，便可逐渐析出吡铂的结晶产物。
本发明所述的吡铂的制备新方法，其特征在于整个反应在避光条件下进行；
本发明所述的吡铂的制备新方法，其特征在于步骤(1)中，四氯铂酸钾∶碘化钾∶2-甲基吡啶的反应摩尔比为1∶4∶1；
步骤(2)中，三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾∶氨水的反应摩尔比为1∶1；
步骤(3)中，顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)∶硝酸银∶氯化钾的反应摩尔比为1∶2∶2；
步骤(1)中四碘铂酸钾的制备方法为：将四氯铂酸钾与碘化钾在介质水中避光反应，反应摩尔比1∶4，反应温度15℃～30℃，反应时间1～2h；
步骤(1)中三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾的制备方法为：反应介质为水，反应温度为15℃～30℃，反应时间8h；
步骤(2)中顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)的制备方法为：反应介质为水，反应温度为15℃～30℃，反应时间8h；
步骤(3)中的反应温度为15℃～30℃，反应时间为2～4h。
本发明的有益效果在于：
1、采用本发明所述的吡铂的制备新方法，碘化银的溶度积(AgI∶Ksp＝8.51×10-17)较小，采用碘离子能更容易除去银离子，不用担心银离子超标的问题；
2、反应所用溶剂均为去离子水，避免了使用有机溶剂，这样使得工业化生产更加环保。另外四碘铂酸钾的引入使得反应底物变得活泼，在室温或少低于室温的条件下即可进行反应，这样也使得工业化生产更便利。
具体实施方式
本发明可由下述实施例得到进一步的阐述，但并不是限制本发明。
试剂及材料的准备：
1.四氯铂酸钾(K2PtCl4)，分子量415，市售；
2.碘化钾KI，分子量166.01，市售，分析纯；
3.2-甲基吡啶，分子量93.13，市售，分析纯；
4.氨水25％，市售，分析纯；
5.AgNO3，分子量169.87，市售，分析纯；
6.KCl，分子量74.5，市售，分析纯。
实施例1
本实施例说明吡铂的制备过程。
反应瓶中，避光条件下加入K2PtCl4(103.8g，0.25mol)，去氧离子水1500mL，再加入溶解KI(166g，1mol)的水溶液500mL，混合物25℃搅拌2小时。慢慢滴加2-甲基吡啶(23.3g，0.25mol)，混合物于25℃搅拌8小时。过滤，减压干燥得棕色结晶性粉末状三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾(170.0g，0.24mol)，收率96％，密闭避光保存备用；
在室温和避光条件下将三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾(170.0g，0.24mol)和氨水25％(16.3g，0.24mol)，去氧离子水2000mL，搅拌，混合均匀，25℃搅拌8小时，过滤，滤饼用纯水洗涤，45℃真空干燥，得顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)(128.6g，0.23mol)收率96％；
在室温和避光条件下将顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)(128.6g，0.23mol)和AgNO3(78.1g，0.46mol)，去氧离子水2000mL，搅拌，混合均匀，25℃搅拌4小时，过滤，氯饼为AgI沉淀，滤液加入KCl(34.3g，0.46mol)，搅拌2小时，过滤，滤饼用纯水洗涤，得顺式-二氯-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)(即为吡铂)(86.0g，0.23mol)收率100％。
实施例2
本实施例的吡铂的制备方法同实施例1，改变反应条件。
反应瓶中，避光条件下加入K2PtCl4(103.8g，0.25mol)，去氧离子水1500mL，再加入溶解KI(166g，1mol)的水溶液500mL，混合物30℃搅拌2小时。慢慢滴加2-甲基吡啶(23.3g，0.25mol)，混合物30℃搅拌8小时。过滤，减压干燥得棕色结晶性粉末状三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾(163.0g，0.23mol)，收率92％，密闭避光保存备用；
在室温和避光条件下将三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾(163.0g，0.23mol)和氨水25％(15.6g，0.23mol)，去氧离子水2000mL，搅拌，混合均匀，30℃搅拌8小时，过滤，滤饼用纯水洗涤，45℃真空干燥，得顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)(123.0g，0.22mol)收率96％；
在室温和避光条件下将顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)(123.0g，0.22mol)和 AgNO3(74.7g，0.44mol)，去氧离子水2000mL，搅拌，混合均匀，30℃搅拌4小时，过滤，氯饼为AgI沉淀，滤液加入KCl(32.8g，0.44mol)，搅拌2小时，过滤，滤饼用纯水洗涤，得顺式-二氯-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)(即为吡铂)(79.0g，0.21mol)收率95％。
实施例3
本实施例的吡铂的制备方法同实施例1，改变反应条件。
反应瓶中，避光条件下加入K2PtCl4(103.8g，0.25mol)，去氧离子水1500mL，再加入溶解KI(166g，1mol)的水溶液500mL，混合物15℃搅拌1小时。慢慢滴加2-甲基吡啶(23.3g，0.25mol)，混合物15℃搅拌8小时。过滤，减压干燥得棕色色结晶性粉末状三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾(172.0g，0.24mol)，收率97％，密闭避光保存备用；
在室温和避光条件下将三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾(172.0g，0.24mol)和氨水25％(16.3g，0.24mol)，去氧离子水2000mL，搅拌，混合均匀，15℃搅拌8小时，过滤，滤饼用纯水洗涤，45℃真空干燥，得顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)(130.0g，0.23mol)收率96％。
在室温和避光条件下将顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)(130.0g，0.23mol)和AgNO3(78.1g，0.46mol)，去氧离子水2000mL，搅拌，混合均匀，15℃搅拌4小时，过滤，氯饼为AgI沉淀，滤液加入KCl(34.3g，0.46mol)，搅拌2小时，过滤，滤饼用纯水洗涤，得顺式-二氯-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)(即为吡铂)(83.0g，0.22mol)收率96％。
实施例4
本实施例说明对产物的定性检测方法。
元素分析：
测定值为C：1919％、H：2.71％、N：7.42％。理论值为C：19.25％、H：2.72％、N：7.43％。元素组成与吡铂的分子式相符。
红外吸收光谱：IR光谱(KBr压片cm-1)：N-H(3440)；C-H(2962，1465，720)；C＝N/C＝C(1605，1545，1448)；Pt-N(480)
样品质谱如表1所示：
表1样品质谱测定数据
表中：
1)吡铂的分子量是376，质谱给出的吡铂分子离子峰与吡铂的分子质量吻合；经元素分析、红外等分析，结构与目标化合物一致。
Claims (9)
1.一种吡铂的制备方法，其特征在于包括三步骤：
(1)采用四氯铂酸钾先与碘化钾反应生成四碘铂酸钾，再与2-甲基吡啶生成三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾，其反应式为：
(2)将三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾与氨水反应生成顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)，其结构式为：
(3)顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)与硝酸银一起加入到去离子水中，室温搅拌反应，反应完成后，滤除碘化银沉淀，加入氯化钾，便可逐渐析出吡铂的结晶产物
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的整个反应在避光条件下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中四氯铂酸钾∶碘化钾∶2-甲基吡啶的反应摩尔比为1∶4∶1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾∶氨水的反应摩尔比为1∶1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中顺式-二碘-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)∶硝酸银∶氯化钾的反应摩尔比为1∶2∶2。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中四碘铂酸钾的制备方法为：将四氯铂酸钾与碘化钾在介质水中避光反应，反应摩尔比1∶4，反应温度15℃～30℃，反应时间1～2h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中三碘(2-甲基吡啶)铂(II)酸钾的制备方法为：反应介质为水，反应温度为15℃～30℃，反应时间8h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中顺式-二碘-氨，(2- 甲基吡啶)合铂(II)的制备方法为：反应介质为水，反应温度为15℃～30℃，反应时间8h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)中的反应温度为15℃～30℃，反应时间为2～4h。
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