CN104231000A - 一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法。该方法以K2Pt(NO2)4溶液与醋酸酸化的2-甲基吡啶反应生成K[Pt(NO2)3(C6H7N)]，再与氨水反应生成cis-Pt(NH3,C6H7N)(NO2)2固体，最后与盐酸肼反应生成甲啶铂。上述方法操作简单，不引入对人体有害的重金属银，产率高。
Description
技术领域
本发明涉及铂类抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
甲啶铂(picoplatin)，别称：吡铂；化学名称为：顺式-二氯-氨，(2-甲基吡啶)合铂(II)，分子式：C6H7N.PtCl2.NH3，分子量：376.14，结构式：
甲啶铂是由Poniard医药公司开发的一种具有空间位阻特点的铂类抗肿瘤药物，是继顺铂、卡铂、奥沙利铂之后的新一代铂抗肿瘤药物。抗肿瘤作用类似顺铂，但毒性较低；与顺铂无交叉耐药性，对多株耐顺铂细胞有效，部分克服顺铂引起的耐药性；主要治疗小细胞肺癌、前列腺癌、结直肠癌和卵巢癌等。该品种即可以静脉注射又可以口服给药，其中静脉给药方式在南美、欧洲和印度已经完成III期临床研究，在俄罗斯和北美已经完成了II期临床研究。该品种的口服给药方式在美国完成了I期临床研究。
文献报道的甲啶铂合成方法主要有两种。一种是以三氯氨铂酸钾K[Pt(NH3)Cl3]为起始原料，先后与碘化钾、2-甲基吡啶、硝酸银和氯化钾反应生成目标化合物，如合成路线1所示。该方法主要的问题是：起始原料三氯氨铂酸钾的制备难度较大，成本高，而且在反应过程中引入了银离子，较难除去，容易造成目标产品银超标。
另一种方法是采用顺式-二碘-二(2-甲基吡啶)合铂(II)为起始原料，生成双核的碘桥聚合物，再与氨水、硝酸银和氯化钾反应生成目标化合物，如合成路线2所示。该方法是合成混胺铂配合物常用的方法，但是由于该方法的杂质较多，反应难控制，不适合用于药品生产。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术中合成路线的不足，提供了一种甲啶铂的合成方法，该方法路线短，操作简便，收率高，产品中不引入银。
本发明的技术方案如下：一种甲啶铂的合成方法，其特征在于，四硝基铂(II)酸钾K2Pt(NO2)4的水溶液与醋酸酸化的2-甲基吡啶反应生成K[Pt(NO2)3(C6H7N)]，再与氨水反应生成cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2固体，最后与盐酸肼反应生成甲啶铂。合成路线如下：
具体步骤如下：
(1)取K2Pt(NO2)4加入纯化水搅拌溶解；取2-甲基吡啶用纯化水稀释后用醋酸调节pH值为5～7，然后将其滴加到K2Pt(NO2)4的水溶液中，在室温下搅拌反应3～7小时，滤除产生的少量的黄色不溶物得到浅黄色溶液；
(2)取氨水用纯化水稀释后滴加到步骤(1)制备的浅黄色溶液中，在室温下搅拌反应2～5小时，抽滤，滤饼烘干得到浅黄色固体cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2；
(3)取cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2加入纯化水搅拌成悬浊液后加入盐酸肼，加热回流(沸腾)2～7小时，抽滤，滤饼烘干得到甲啶铂。
上述步骤(1)中，以K2Pt(NO2)4的质量计，所述2-甲基吡啶的用量为0.2～0.4ml/g。
上述步骤(2)中，以K2Pt(NO2)4的质量计，所述氨水的用量为0.5～1ml/g。
上述步骤(3)中，以cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2的质量计，所述盐酸肼的用量为0.5～1.1g/g。
所述四硝基铂(II)酸钾K2Pt(NO2)4可以采用市售产品，也可以自制，其自制方法为：氯亚铂酸钾的水溶液与亚硝酸钠水溶液在60℃反应3～5小时后浓缩制得。
本发明的有益效果是：该方法同上述文献报道的方法相比，产品中不引入银，从而避免了银超标的问题。同时该方法的工艺路线短、合成步骤及后处理步骤简单，反应条件要求低，收率高，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实例来进一步说明本发明。本发明的实例仅仅是用于说明本发明而给出，并不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。
实施例1：
称取5克K2Pt(NO2)4，加入150ml纯化水搅拌溶解；量取2-甲基吡啶1.5ml用21ml纯化水稀释后用醋酸调节pH值为5，然后将其滴加到K2Pt(NO2)4溶液中，在室温下搅拌反应4小时，滤除产生的少量的黄色不溶物得到浅黄色溶液。
量取氨水2.7ml，用4ml纯化水稀释后滴加到浅黄色溶液中，在室温下搅拌反应3小时，抽滤，得滤饼，烘干得到3.95克浅黄色固体cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2，产率91％。
称取cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2固体3克，加入300ml纯化水搅拌成悬浊液后加入2.5克盐酸肼，回流加热至沸腾3小时，抽滤，得滤饼，烘干得到2.65克甲啶铂，产率93％。
ESI-MS(m/z)数据：399，[M+Na]+，1H-NMR(DMSO，500MHz):3.07(s,3H,CH3)；4.19(s,3H,NH3)；7.34～7.37(m,1H,CHCHN)；7.51～7.53(d,1H,NCHCHCHCH)；7.74-7.77(m,1H,CHCH(CH3)N)；8.82～8.84(d,1H,CHN)。实施例2：
称取5克K2Pt(NO2)4，加入200ml纯化水搅拌溶解；量取2-甲基吡啶1.6ml用25ml纯化水稀释后用醋酸调节pH值为6，然后将其滴加到K2Pt(NO2)4溶液中，在室温下搅拌反应4.5小时，滤除产生的少量的黄色不溶物得到浅黄色溶液。
量取氨水3ml，用5ml纯化水稀释后滴加到浅黄色溶液中，在室温下搅拌反应2.5小时，抽滤，得滤饼，烘干得到3.74克浅黄色固体cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2，产率86％。
称取cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2固体3克，加入250ml纯化水搅拌成悬浊液后加入2.7克盐酸肼，回流加热至沸腾5小时，抽滤，得滤饼，烘干得到2.61克甲啶铂，产率92％。
实施例3：
称取5克K2Pt(NO2)4，加入180ml纯化水搅拌溶解；量取2-甲基吡啶2ml用30ml纯化水稀释后用醋酸调节pH值为6，然后将其滴加到K2Pt(NO2)4溶液中，在室温下搅拌反应5小时，滤除产生的少量的黄色不溶物得到浅黄色溶液。
量取氨水3ml，用5ml纯化水稀释后滴加到浅黄色溶液中，在室温下搅拌反应3小时，抽滤，得滤饼，烘干得到3.56克浅黄色固体cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2，产率82％。
称取cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2固体3克，加入200ml纯化水搅拌成悬浊液后加入3克盐酸肼，回流加热至沸腾5小时，抽滤，得滤饼，烘干得到2.56克甲啶铂，产率90％。
Claims (5)
1.一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法，其特征在于，K2Pt(NO2)4的水溶液与醋酸酸化的2-甲基吡啶反应生成K[Pt(NO2)3(C6H7N)]，再与氨水反应生成cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2固体，最后与盐酸肼反应生成甲啶铂。
2.如权利要求1所述的甲啶铂的合成方法，其特征在于，
(1)取K2Pt(NO2)4加入纯化水搅拌溶解；取2-甲基吡啶用纯化水稀释后用醋酸调节pH值为5～7，然后将其滴加到K2Pt(NO2)4的水溶液中，在室温下搅拌反应3～7小时，滤除不溶物得到浅黄色溶液；
(2)取氨水用纯化水稀释后滴加到步骤(1)制备的浅黄色溶液中，在室温下搅拌反应2～5小时，抽滤，滤饼烘干得到浅黄色固体cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2；
(3)取cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2加入纯化水搅拌成悬浊液后加入盐酸肼，加热回流2～7小时，抽滤，滤饼烘干得到甲啶铂。
3.如权利要求1或2所述的甲啶铂的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，以K2Pt(NO2)4的质量计，所述2-甲基吡啶的用量为0.2～0.4ml/g。
4.如权利要求1或2所述的甲啶铂的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，以K2Pt(NO2)4的质量计，所述氨水的用量为0.5～1ml/g。
5.如权利要求1或2所述的甲啶铂的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，以cis-Pt(NH3，C6H7N)(NO2)2的质量计，所述盐酸肼的用量为0.5～1.1g/g。
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