CN102766169A - 一种合成抗肿瘤药物米铂的新方法 - Google Patents

一种合成抗肿瘤药物米铂的新方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102766169A
CN102766169A CN2012102715955A CN201210271595A CN102766169A CN 102766169 A CN102766169 A CN 102766169A CN 2012102715955 A CN2012102715955 A CN 2012102715955A CN 201210271595 A CN201210271595 A CN 201210271595A CN 102766169 A CN102766169 A CN 102766169A
Authority
CN
China
Prior art keywords
platinum
cyclohexanediamine
reaction
solution
cis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012102715955A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102766169B (zh
Inventor
王庆琨
普绍平
李永年
何键
栾春芳
彭娟
黄天俊
张琪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KUNMING GUIYAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
KUNMING GUIYAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KUNMING GUIYAN PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical KUNMING GUIYAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201210271595.5A priority Critical patent/CN102766169B/zh
Publication of CN102766169A publication Critical patent/CN102766169A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102766169B publication Critical patent/CN102766169B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及抗肿瘤药物米铂的制备方法，工艺流程以K4PtCl4为起始原料，将K4PtCl4与亚硝酸钠反应生成的K4Pt(NO2)4溶液，与（1R,2R）-1,2-环己二胺反应生成顺式-二亚硝基-（1R,2R）-1,2-环己二胺合铂（II），使用硫酸肼还原NO2 —根后将得到的溶液与正十四碳酸钠的正丁醇溶液反应生成米铂。该方法不引入银离子，不使用氯仿等毒性溶剂。

Description

一种合成抗肿瘤药物米铂的新方法
技术领域
本发明涉及铂类抗肿瘤药物米铂的制备，属于药物化学技术领域。
背景技术
米铂(SM-11355)是新型的亲脂类铂类抗肿瘤药物，化学名称是顺[((1R,2R)-1,2-环己二胺-N，N′)二(正十四碳酸)]合铂(II)及其水合物。它是由日本住友制药株式会社研制开发的脂溶性铂类抗肿瘤药物，主要用与治疗肝癌。结构式如下：
Figure 109960DEST_PATH_IMAGE001
米铂目前已在日本获批准上市。米铂的特点是脂溶性好，毒副作用小，米铂-碘油乳浊液对晚期肝癌的有效率56%，毒性主要是嗜中性白血球减少症和总胆红素升高，病人能很好的耐受。对于它的制备：国外专利JP 1987000096报道的米铂的合成方法路线如下： 
Figure 442852DEST_PATH_IMAGE002
专利WO94/14470公开的米铂的合成方法是将顺式-二碘-((1R,2R)-1,2-环己二胺) 合铂(II)，悬浮在氯仿中与正十四碳酸银反应，制备米铂。
 
Figure 257225DEST_PATH_IMAGE003
 
专利JP11-315088公开的米铂的合成方法是将顺式-二氯-((1R,2R)-1,2-环己二胺) 合铂(II)用硝酸银水解后加入氯仿和正十四碳酸，反应2h，后取氯仿层，冷却结晶制取米铂。反应式如下：
Figure 17370DEST_PATH_IMAGE004
    
国内专利CN101402655A采用以顺式-二氯-((1R,2R)-1,2-环己二胺) 合铂(II)与硝酸银水解后浓缩生成的顺式-二硝基-((1R,2R)-1,2-环己二胺) 合铂(II)为起始原料与正十四碳酸盐反应生成醚铂。
    国内专利CN201010185779.0 以顺式－二碘－（（1R，2R）－1,2－环己二胺）合铂（II）（环铂）为反应物，经硝酸银水解后通过离子交换生成二羟基化合物，再与正十四碳酸在50~60℃下反应约3~5个小时，将得到的白色固体过滤得到米铂的固体。
    在铂抗肿瘤药物的生产过程中银离子是影响药品质量的主要原因之一，上述的几种方法在生产过程中使用了银配合物，容易造成银离子过量，而且在国外的专利中还使用了氯仿，对人体和环境的伤害较大。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术中制备路线的不足，提供了一种米铂的制备方法，该方法不使用银配合物，不使用氯仿，路线短，操作简便。
本发明的技术方案如下：
    一种米铂的制备方法，其特征在于，K2PtCl4与NaNO2反应生成K2Pt（NO2)4溶液，与（1R,2R）-1,2-环己二胺反应生成顺式-二亚硝基-（1R,2R）-1,2-环己二胺合铂（II）,用硫酸肼还原，再与正十四碳酸钠的正丁醇溶液反应生成米铂。 
本发明的化学反应流程为：
Figure 222086DEST_PATH_IMAGE005
。
  本发明的米铂合成方法同上述文献报道的方法相比，收率高、生产周期短、适合大规模生产和有效控制Ag+离子，并避免氯仿对人体的伤害。
具体实施方式
发明采用的试剂及材料
1. K2PtCl4为昆明贵研药业有限公司制备，纯度>98%。
2. NaNO2、（1R,2R）-1,2-环己二胺、硫酸肼、正十四碳酸钠、正丁醇、无水乙醇均为市售分析纯。
下面通过实例来进一步说明本发明。本发明的实例仅仅是用于说明本发明而给出，并不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。
实施例1：
    称取8.3gK2PtCl4，用水溶解后滤去不溶物，称取7gNaNO2，用水溶解后加入到K2PtCl4溶液中，70℃反应6h得到浅黄色K2Pt（NO2)4溶液。称取2.8g（1R,2R）-1,2-环己二胺，用水溶解后滴加到K2Pt（NO2)4溶液中，在室温下反应5h后将得到的固体过滤干燥得到7.3g顺式-二亚硝基-（1R,2R）-1,2-环己二胺合铂（II）固体。称取5g硫酸肼用100ml热水溶解后加入7.3g顺式-二亚硝基-（1R,2R）-1,2-环己二胺合铂（II）固体，在水浴中加热3h后冷却，将少量固体过滤得到浅黄色水解溶液。称取10g正十四碳酸钠，用100ml正丁醇溶解后滴加到水解溶液中，在室温下反应7h后将得到的白色固体过滤分别水洗、无水乙醇洗后干燥得到12g米铂产品，产率77%，化学纯度99.81%，光学纯度99.85%。
实施例2：
    称取8.3gK2PtCl4，用水溶解后滤去不溶物，称取7.5gNaNO2，用水溶解后加入到K2PtCl4溶液中，65℃反应6h得到浅黄色K2Pt（NO2)4溶液。称取2.3g（1R,2R）-1,2-环己二胺，用水溶解后滴加到K2Pt（NO2)4溶液中，在室温下反应5h后将得到的固体过滤干燥得到7.1g顺式-二亚硝基-（1R,2R）-1,2-环己二胺合铂（II）固体。称取6g硫酸肼用100ml热水溶解后加入7.1g顺式-二亚硝基-（1R,2R）-1,2-环己二胺合铂（II）固体，在水浴中加热4h后冷却，将少量固体过滤得到浅黄色水解溶液。称取12g正十四碳酸钠，用120ml正丁醇溶解后滴加到水解溶液中，在室温下反应7h后将得到的白色固体过滤分别水洗、无水乙醇洗后干燥得到12.6g米铂产品，产率81%，化学纯度99.71%，光学纯度99.81%。
实施例3：
    称取8.3gK2PtCl4，用水溶解后滤去不溶物，称取7.5gNaNO2，用水溶解后加入到K2PtCl4溶液中，60℃反应7h得到浅黄色K2Pt（NO2)4溶液。称取2.3g（1R,2R）-1,2-环己二胺，用水溶解后滴加到K2Pt（NO2)4溶液中，在室温下反应7h后将得到的固体过滤干燥得到7.5g顺式-二亚硝基-（1R,2R）-1,2-环己二胺合铂（II）固体。称取6.5g硫酸肼用100ml热水溶解后加入7.5g顺式-二亚硝基-（1R,2R）-1,2-环己二胺合铂（II）固体，在水浴中加热3.5h后冷却，将少量固体过滤得到浅黄色水解溶液。称取12g正十四碳酸钠，用150ml正丁醇溶解后滴加到水解溶液中，在室温下反应8h后将得到的白色固体过滤分别水洗、无水乙醇洗后干燥得到11.7g米铂产品，产率75%，化学纯度99.88%，光学纯度99.91%。
实施例4：
    称取8.3gK2PtCl4，用水溶解后滤去不溶物，称取7.8gNaNO2，用水溶解后加入到K2PtCl4溶液中，70℃反应6h得到浅黄色K2Pt（NO2)4溶液。称取2.4g（1R,2R）-1,2-环己二胺，用水溶解后滴加到K2Pt（NO2)4溶液中，在室温下反应7h后将得到的固体过滤干燥得到7.4g顺式-二亚硝基-（1R,2R）-1,2-环己二胺合铂（II）固体。称取6.3g硫酸肼用100ml热水溶解后加入7.4g顺式-二亚硝基-（1R,2R）-1,2-环己二胺合铂（II）固体，在水浴中加热4h后冷却，将少量固体过滤得到浅黄色水解溶液。称取13g正十四碳酸钠，用200ml正丁醇溶解后滴加到水解溶液中，在室温下反应8h后将得到的白色固体过滤分别水洗、无水乙醇洗后干燥得到11.4g米铂产品，产率73%，化学纯度99.78%，光学纯度99.89%。

Claims (5)

1.一种米铂的制备方法，其特征在于含有以下工艺步骤：
K4PtCl4与亚硝酸钠反应生成K4Pt(NO2)4溶液，与（1R,2R）-1,2-环己二胺反应生成顺式-二亚硝基-（1R,2R）-1,2-环己二胺合铂（II），使用硫酸肼还原NO2 —根后得到的溶液与正十四碳酸钠的正丁醇溶液反应生成米铂，其反应流程为：
Figure FDA0000196116361
。
2.如权利要求1所述的米铂制备方法，其特征在于：K4PtCl4与亚硝酸钠的物质的量之比为1:4~6，反应温度为50-75℃， 时间为4~8h。
3.如权利要求1所述的米铂制备方法，其特征在于：（1R,2R）-1,2-环己二胺与K4PtCl4的物质的量之比为1~2:1，（1R,2R）-1,2-环己二胺与K4Pt(NO2)4溶液反应的温度为室温，反应时间为4~8h。
4.如权利要求1所述的米铂制备方法，其特征在于：硫酸肼与顺式-二亚硝基-（1R,2R）-1,2-环己二胺合铂（II）的物质的量之比为2~5:1，用温火水浴加热2~6h。
5.如权利要求1所述的米铂制备方法，其特征在于：正十四碳酸钠与顺式-二亚硝基-（1R,2R）-1,2-环己二胺合铂（II）的物质的量之比为2~5，溶解正十四碳酸钠的正丁醇的体积与顺式-二亚硝基-（1R,2R）-1,2-环己二胺合铂（II）还原溶液的体积比为1~3:1，反应温度为室温，时间为5~10h。
CN201210271595.5A 2012-08-01 2012-08-01 一种合成抗肿瘤药物米铂的方法 Active CN102766169B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210271595.5A CN102766169B (zh) 2012-08-01 2012-08-01 一种合成抗肿瘤药物米铂的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210271595.5A CN102766169B (zh) 2012-08-01 2012-08-01 一种合成抗肿瘤药物米铂的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102766169A true CN102766169A (zh) 2012-11-07
CN102766169B CN102766169B (zh) 2015-04-22

Family

ID=47093776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210271595.5A Active CN102766169B (zh) 2012-08-01 2012-08-01 一种合成抗肿瘤药物米铂的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102766169B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104119387A (zh) * 2013-04-24 2014-10-29 正大天晴药业集团股份有限公司 一种米铂的制备方法
CN104211734A (zh) * 2014-08-10 2014-12-17 昆明贵研药业有限公司 一种合成抗肿瘤药物庚铂的新方法
CN104231000A (zh) * 2014-08-20 2014-12-24 山东铂源药业有限公司 一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6391477B1 (en) * 2000-07-06 2002-05-21 Honeywell International Inc. Electroless autocatalytic platinum plating
CN101559386A (zh) * 2007-05-18 2009-10-21 通用汽车环球科技运作公司 Pem燃料电池中用于氧还原的碳—钛氧化物电催化剂载体
CN101899067A (zh) * 2010-08-10 2010-12-01 东南大学 米铂的制备方法
US20100316931A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Friedrich Wilhelm Wieland Electrocatalyst, Fuel Cell Cathode and Fuel Cell
CN102285693A (zh) * 2011-06-13 2011-12-21 陕西瑞科新材料股份有限公司 一种二亚硝基二氨铂的制备方法
CN102329338A (zh) * 2011-08-05 2012-01-25 昆明理工大学 一种米铂的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6391477B1 (en) * 2000-07-06 2002-05-21 Honeywell International Inc. Electroless autocatalytic platinum plating
CN101559386A (zh) * 2007-05-18 2009-10-21 通用汽车环球科技运作公司 Pem燃料电池中用于氧还原的碳—钛氧化物电催化剂载体
US20100316931A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Friedrich Wilhelm Wieland Electrocatalyst, Fuel Cell Cathode and Fuel Cell
CN101899067A (zh) * 2010-08-10 2010-12-01 东南大学 米铂的制备方法
CN102285693A (zh) * 2011-06-13 2011-12-21 陕西瑞科新材料股份有限公司 一种二亚硝基二氨铂的制备方法
CN102329338A (zh) * 2011-08-05 2012-01-25 昆明理工大学 一种米铂的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOHN R. KUEBLER等,: "The Stereoisomerism of Complex Inorganic Compounds. XIV. Studies upon the Stereochemistry of Saturated Tervalent Nitrogen Compounds", 《J. AM. CHEM. SOC.》, 31 December 1952 (1952-12-31) *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104119387A (zh) * 2013-04-24 2014-10-29 正大天晴药业集团股份有限公司 一种米铂的制备方法
CN104119387B (zh) * 2013-04-24 2017-08-18 正大天晴药业集团股份有限公司 一种米铂的制备方法
CN104211734A (zh) * 2014-08-10 2014-12-17 昆明贵研药业有限公司 一种合成抗肿瘤药物庚铂的新方法
CN104231000A (zh) * 2014-08-20 2014-12-24 山东铂源药业有限公司 一种抗肿瘤药物甲啶铂的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102766169B (zh) 2015-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101701024B (zh) 一种钌配合物及其制备方法和应用
CN103467528B (zh) 一种洛铂的制备方法
CN102766169B (zh) 一种合成抗肿瘤药物米铂的方法
CN101899067A (zh) 米铂的制备方法
CN106366022A (zh) 一种用于制备azd9291的中间体及其制备方法和应用
CN101830933B (zh) 一种合成抗肿瘤药物米铂的方法
CN101967164B (zh) 一种钌(ⅱ)配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN103896970A (zh) 2-吡啶甲醇铜配合物及制备方法和应用
CN103396386B (zh) 双取代二萘并[2,1-b:1′,2′-d]呋喃类衍生物及其制备方法和应用
CN103601777A (zh) 一种卡培他滨的制备方法
CN102225954B (zh) 米铂的提纯方法
CN102516311B (zh) 一种米铂的制备方法
CN101775040B (zh) 吡铂的制备方法
CA2712408C (en) Platinum complex compound and utilization of the same
CN102328962A (zh) 一种氯化四氨铂的制备方法
RU2367610C1 (ru) Способ получения цис-дихлороамминметиламинплатины(ii)
RU2309158C1 (ru) Способ получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii)
CN106632032B (zh) 地喹氯铵及其制备方法
CN102060878B (zh) 顺式-碘、氯-((1r,2r)-1,2-环己二胺)合铂(ⅱ)的制备方法
CN100582261C (zh) 一种从含铂碘化银渣回收铂银碘的方法及其装置
CN105712994B (zh) 咪唑酮‑吗啡喃及其制备方法和应用
CN105218589A (zh) 一种奥沙利铂的合成方法
CN103288858B (zh) 2-苯基吡啶酮肟铜化合物及制备方法和应用
CN104211734A (zh) 一种合成抗肿瘤药物庚铂的新方法
CN103224533B (zh) 含硝酸酯基团的烷基羧酸根为配体的抗肿瘤铂(ii)配合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant