CN105218589A

CN105218589A - 一种奥沙利铂的合成方法

Info

Publication number: CN105218589A
Application number: CN201510654786.3A
Authority: CN
Inventors: 苏曼; 尚林峰; 曲春生
Original assignee: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-10-10
Filing date: 2015-10-10
Publication date: 2016-01-06

Abstract

本发明公开了一种奥沙利铂的合成方法。它是将氯铂酸钾与一水合草酸钾在水中回流反应合成二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物；再与(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺在水中回流反应生成奥沙利铂。本方法收率高、生产周期短、适合工业化生产，并避免了终产品中银离子的残留。

Description

一种奥沙利铂的合成方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种铂类抗肿瘤药物奥沙利铂的合成方法。

背景技术

奥沙利铂(Oxaliplatin)是继顺铂、卡铂之后的第三代铂族金属抗肿瘤药，又名草酸铂，化学名称为[(1R,2R)-(1,2-环己二胺-N,N')][乙二酸(2-)-O,O']合铂。奥沙利铂由法国SanofiWinthrop公司开发，于1996年首次在法国批准上市，目前已在全球60多个国家使用，临床主要用于治疗晚期结、直肠癌，对头颈部癌、乳腺癌、淋巴瘤、肺腺癌、胃癌等均有一定疗效，且与传统化疗药物或紫杉类药物间不具有交叉耐药性。

目前专利、文献报道的奥沙利铂的合成方法一般先用氯亚铂酸钾和(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺(简称DACH)在水溶液中反应得到含氯离子和二胺配位的铂化合物，然后通过两种方法：一是与硝酸银或银离子的其他盐反应除去氯离子得到二胺二水合铂配合物中间体，在一定的pH值内与草酸或草酸盐衍生物反应制得奥沙利铂；二是与草酸银直接反应得到奥沙利铂。最后再经精制得到奥沙利铂精品。文献《Drugsofthefuture》1989年第14卷6期和《贵金属》2000年21卷1期都报道了奥沙利铂的合成方法，主要是以顺式-二氯(碘)-(1R,2R)-环己二胺合铂(II)为起始产物，加硝酸银复分解反应后，再与草酸根反应生成奥沙利铂。专利CN101054396A报道了一种制造奥沙利铂的方法，该方法采用顺式-二氯(碘)-(1R,2R)-环己二胺合铂(II)与硝酸银、一价草酸盐采用“一锅煮”的方法直接合成奥沙利铂。专利CN101891771A报道的合成方法为：顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂的水溶液与硝酸银反应，再饱和氯化钠溶液反应，过滤，滤液加入氨水和草酸钠，在加热条件下反应得到奥沙利铂。专利CN101343291报道的合成方法为：采用顺式-二碘(反式-左旋-1，2环己二胺)合铂(II)作为反应底物，与草酸汞反应得到目标产物奥沙利铂。上述合成奥沙利铂的方法普遍存在的问题是：在反应过程中使用到重金属配合物，特别是银配合物，容易造成银离子残留量过高，从而影响产品的质量。

专利CN1837223公开了抗癌药奥沙利铂的一种新合成工艺，它是将四氯合亚铂酸盐M₂PtCl₄和反式-1R，2R-二胺环己烷反应，生成二氯·反式-1R，2R-二胺环己烷合铂(II)，然后与乙二酸盐反应得目标化合物奥沙利铂。该方法避免了银离子的使用，但是产品的产率低(扣除没有反应的为70％)，且产品中残留部分含有氯离子的无机盐(最后一步反应生成含有氯离子的无机盐，在奥沙利铂水溶液中不容易清除干净)。《中国药物化学杂质》2013年第23卷第2期报道的奥沙利铂的合成方法为：采用氯亚铂酸钾为起始原料，先后与亚硝酸钠、(1R,2R)-环己二胺、硫酸肼和一水合草酸钾反应生成目标化合物，该方法也避免了银盐的使用，但是该方法对操作的要求高。因此，上述两种方法也不适合工业化生产的需求。

发明内容

本发明的目的是针对上述现有的合成路线中的不足，提供了一种奥沙利铂的新的合成方法，该方法不使用银配合物，避免了银离子的残留，同时操作简便、原料简单易得，产品的收率高、纯度好，适宜于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种奥沙利铂的合成方法，其特征是，

(1)氯铂酸钾(K₂PtCl₆)与一水合草酸钾(K₂C₂O₄·H₂O)在水中回流反应合成二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物(K₂Pt(C₂O₄)·2H₂O)；

(2)二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物再与(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺(DACH)在水中回流反应生成奥沙利铂。

本发明的合成路线为：

所述步骤(1)的反应条件为：避光、回流反应5～8h。所述氯铂酸钾与一水合草酸钾的质量比为1:1.2～1.5；所述水的用量优选为20～25ml/g(氯铂酸钾)。

所述步骤(2)的反应条件为：避光、回流反应6～7h。所述二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物与DACH的质量比为1：0.24～0.28；所述水的用量优选为10～20ml/g(K₂Pt(C₂O₄)·2H₂O)。

进一步的，本发明的合成方法，具体包括以下步骤：

(1)将氯铂酸钾、一水合草酸钾和和水，搅拌均匀后在避光条件下回流反应5～8h；降至室温，反应液减压浓缩，过滤，将得到的固体干燥，得到二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物；

(2)将二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物、DACH和水搅拌均匀后在避光条件下回流反应6～7h，将溶液在冰水中冷却，将得到的白色固体过滤后，再经水洗、乙醇清洗、干燥后得到奥沙利铂粗品；再经纯化水重结晶后得到奥沙利铂精品。

本发明的原理是：

(1)草酸钾(K₂C₂O₄)首先将氯铂酸钾(K₂PtCl₆)还原成氯亚伯酸钾(K₂PtCl₄)，剩余的草酸钾再与氯亚伯酸钾反应生成中间化合物二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物(K₂Pt(C₂O₄)₂·2H₂O)，然后利用羧酸根的配位能力较-NH₂的配位能力弱的特性，用(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺(DACH)取代K₂Pt(C₂O₄)₂·2H₂O上的草酸根与铂离子配位，从而生成奥沙利铂。

(2)本发明中使用略大于理论含量的DACH(物质的量1:1，DACH略高)，从反应条件上看保证了绝大部分配位方式是以生成奥沙利铂的方向进行。同时该反应可能产生K₂Pt(C₂O₄)·2H₂O和[(DACH)₂Pt](C₂O₄)₂两个杂质，其中K₂Pt(C₂O₄)·2H₂O与奥沙利铂的溶解性相似，不易除去，而[(DACH)₂Pt](C₂O₄)₂的溶解度在室温下远大于奥沙利铂，可以通过常规的重结晶方法有效的除去，因此，使用略大于理论含量的DACH，避免了不易除去的杂质二草酸合铂酸钾的产生。

(3)第一步反应中，生成K₂Pt(C₂O₄)·2H₂O和KCl，利用二者在水溶液中溶解度不同(KCl易溶于水，K₂Pt(C₂O₄)·2H₂O微溶于水)，通过浓缩、过滤实现二者的分离，同时经第二步反应进一步的过滤、水洗产品后，产品中不再含有KCl。

本发明的有益效果是：本发明的奥沙利铂合成方法同上述文献报道的方法相比，收率高、生产周期短、适合工业化生产，并避免了产品中银离子的残留，同时使用的氯铂酸钾原料要比文献常用的氯亚铂酸钾原料的成本低。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。本发明的实例仅仅是用于说明本发明而给出，并不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。

本发明的氯铂酸钾可以采用本化合物的通常合成方法制得，即将铂用王水溶解后生成的氯铂酸溶液加氯化钾制得。一水合草酸钾、(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺和无水乙醇均为市售分析纯，所使用的水为纯化水。

实施例1：

称取氯铂酸钾5克，加入6.2克一水合草酸钾和120ml纯化水，搅拌均匀后在避光条件下回流反应6h，降至室温，反应液减压浓缩，过滤，将得到的固体干燥，得到4.5克黄色固体(二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物)。4.5克二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物加入1.2克(1R,2R)-环己二胺和50ml纯化水，搅拌均匀后在避光条件下回流反应6h，将溶液在冰水中冷却，将得到的白色固体过滤后水洗3次，无水乙醇洗3次，干燥得到3.31克奥沙利铂粗品，产率81％，用纯化水重结晶后得到2.9克奥沙利铂精品，收率88％。按照EP8.0检测，杂质A：0.01％，杂质B：0.02％，杂质C:0.008％，杂质D:0.02％，C项下未知单杂:0.005％，C项下未知总杂：0.009％，除杂质D外的总杂：0.047％。

实施例2：

称取氯铂酸钾15克，加入22克一水合草酸钾和330ml纯化水，搅拌均匀后在避光条件下回流反应8h，降至室温，反应液减压浓缩，过滤，将得到的固体干燥，得到13.8克黄色固体(二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物)。13.8克二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物加入3.8克(1R,2R)-环己二胺和150ml纯化水搅拌均匀后在避光条件下回流反应6.5h，后将溶液在冰水中冷却，将溶液在冰水中冷却，将得到的白色固体过滤后水洗3次，无水乙醇洗3次，干燥得到10.1克奥沙利铂粗品，产率82.5％，用纯化水重结晶后得到9.0克白色固体，收率89.1％。按照EP8.0检测，杂质A：0.011％，杂质B：0.01％，杂质C:0.008％，杂质D:0.02％，C项下未知单杂:0.007％，C项下未知总杂：0.007％，除杂质D外的总杂：0.036％。

实施例3

称取氯铂酸钾25克，加入37.5克一水合草酸钾和550ml纯化水，搅拌均匀后在避光条件下回流反应8h，降至室温，反应液减压浓缩，过滤，将得到的固体干燥，得到22.5克黄色固体(二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物)。22.5克二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物加入5.85克(1R,2R)-环己二胺和250ml纯化水，搅拌均匀后在避光条件下回流反应7h，将溶液在冰水中冷却，将得到的白色固体过滤后水洗3次，无水乙醇洗3次，干燥得到16.6克奥沙利铂粗品，产率82％，用纯化水重结晶后得到14.8克奥沙利铂精品，收率88.6％。按照EP8.0检测，杂质A：0.018％，杂质B：0.006％，杂质C:0.008％，杂质D:0.02％，C项下未知单杂:0.004％，C项下未知总杂：0.007％，除杂质D外的总杂：0.039％。

Claims

1.一种奥沙利铂的合成方法，其特征是，

(1)氯铂酸钾与一水合草酸钾在水中回流反应合成二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物；

(2)二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物再与(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺在水中回流反应生成奥沙利铂。

2.如权利要求1所述的一种奥沙利铂的合成方法，其特征是，所述步骤(1)中氯铂酸钾与一水合草酸钾的质量比为1:1.2～1.5。

3.如权利要求1所述的一种奥沙利铂的合成方法，其特征是，所述步骤(2)中二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物与(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺的质量比为1：0.24～0.28。

4.如权利要求1-3中任意一项所述的一种奥沙利铂的合成方法，其特征是，所述步骤(1)以氯铂酸钾的质量计，水的用量为20～25ml/g。

5.如权利要求1-3中任意一项所述的一种奥沙利铂的合成方法，其特征是，所述步骤(2)以二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物的用量计，水的用量为10～20ml/g。

6.如权利要求1-3中任意一项所述的一种奥沙利铂的合成方法，其特征是，具体包括以下步骤：

(1)将氯铂酸钾、一水合草酸钾和和水搅拌均匀后在避光条件下回流反应5～8h；降至室温，反应液减压浓缩，过滤，将得到的固体干燥，得到二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物；

(2)将二(草酸)合铂(II)酸钾二水合物、(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺和水，搅拌均匀后在避光条件下回流反应6～7h，将溶液在冰水中冷却，将得到的白色固体过滤后，再经水洗、乙醇清洗、干燥后得到奥沙利铂粗品。

7.如权利要求6所述的一种奥沙利铂的合成方法，其特征是，奥沙利铂粗品再经纯化水重结晶后得到奥沙利铂精品。