CN105293594B - 一种顺铂的合成方法 - Google Patents

一种顺铂的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105293594B
CN105293594B CN201510902471.6A CN201510902471A CN105293594B CN 105293594 B CN105293594 B CN 105293594B CN 201510902471 A CN201510902471 A CN 201510902471A CN 105293594 B CN105293594 B CN 105293594B
Authority
CN
China
Prior art keywords
platinum
cis
synthetic method
described step
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510902471.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105293594A (zh
Inventor
赵孝杰
刘远慧
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201510902471.6A priority Critical patent/CN105293594B/zh
Publication of CN105293594A publication Critical patent/CN105293594A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105293594B publication Critical patent/CN105293594B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种顺铂的合成方法。它是以水为溶剂，将氯亚铂酸钾和邻苯二甲酰亚胺加入反应器中，然后滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后升温至40～60℃避光反应；反应完毕后，降温后用二氯甲烷萃取反应液中的杂质，水层用盐酸调pH至中性，然后经减压浓缩，再降温析晶，得到顺铂。本发明避免使用银离子化合物，从而从根本上解决了重金属的问题，使产品的质量得了很大的提高，产品的收率高、纯度高。同时后处理简单，适宜于工业化上产。

Description

一种顺铂的合成方法
技术领域
本发明涉及一种顺铂的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
顺铂(Cisplatin，CDDP)是中心以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物。它是一种含铂的抗癌药物，首先于1978年在美国批准临床使用，并迅速成为治疗癌症的佼佼者。顺铂为细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，有较强的广谱抗癌作用。临床上对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示出疗效。
现有的顺铂的主要合成路线如下所示。它首先采用K2Pt2Cl4与KI、NH3H2O反应生成(NH3)2PtI2，然后依次与AgNO3和NaCl反应得到产物。此方法收率比较稳定，做为普遍应用的工艺，但是用这种方法在顺铂的生产过程中必须会用到银离子，在最终成品中银离子不易去除，容易造成重金属超标。
K2Pt2Cl4+2KI+2NH3H2O→(NH3)2PtI2+4KCl+2H2O
(NH3)2PtI2+2AgNO3→(NH3)2Pt(NO3)2+2AgI↓
(NH3)2Pt(NO3)2+2NaCl→(NH3)2PtCl2+2NaNO3
文献《顺铂的醇氨法合成》(何键，普绍平，陈丽萍，等.云南化工[J]，2008年35卷第1期)中也介绍了一种顺铂的合成方法。该方法具体为：取5g K2PtCl4，置于100ml烧杯中，在电磁搅拌下加纯化水40ml，氯化铵3g，浓盐酸2ml，慢慢加入醇氨液30ml，反应3h，置于冰柜中1h后取出过滤，用纯化水洗2次，无水乙醇洗1次，烘干称重得到初产品3.6g，用0.5％盐酸溶液重结晶，得3.1g，再次用酸化水重结晶，得到精制产品2.7g。此方法需要进行多次重结晶才能得到最终产品，大大降低了产品的收率。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种新的顺铂合成方法。该合成方法简单，易于操作，产品的收率高、纯度高，适宜于进行工业化生产。
本发明的技术方案是：一种顺铂的合成方法，其特征是，
(1)以水为溶剂，将氯亚铂酸钾(化合物Ⅱ)和邻苯二甲酰亚胺(化合物Ⅰ)加入反应器中，然后滴加浓度为20～50wt％的氢氧化钠溶液，滴加完毕后升温至40～60℃避光反应3～8小时；
(2)反应完毕后，降温至20～30℃，然后用二氯甲烷萃取反应液中的杂质，水层用盐酸调pH至中性，然后经减压浓缩至含水量为20～25ml水/g(产物顺铂)时，再降温析晶得到顺铂(化合物Ⅲ)。
具体合成路线如下所示。
优选的，所述步骤(1)氯亚铂酸钾和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：2.0～2.3。
优选的，所述步骤(1)氢氧化钠溶液的浓度为30wt％。
优选的，所述步骤(1)氢氧化钠与氯亚铂酸钾的摩尔比为4～5：1。
优选的，所述步骤(1)水的用量为8～12ml/g(氯亚铂酸钾)，优选为10ml/g(氯亚铂酸钾)。
优选的，所述步骤(2)盐酸的浓度为0.5～3mol/L。
优选的，所述步骤(2)减压浓缩的温度为65～70℃。
本发明的有益效果是：本发明避免使用银离子化合物，从而从根本上解决了重金属的问题，使产品的质量得了很大的提高，产品的收率高(收率≥85％)、纯度高(纯度≥99.4％)。同时后处理简单，适宜于工业化上产。
具体实施方式
以下实例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1：
取50g氯亚铂酸钾加入到1000ml反应瓶中，然后向反应瓶中加入500ml纯化水，加入邻苯二甲酰亚胺39.2g，开启搅拌，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液72g，滴加完毕后升温至50℃，避光反应5小时。反应完毕降至25℃，加入二氯甲烷200ml萃取反应液，搅拌15min后去掉有机层，水层用1mol/L盐酸调pH至中性，然后控制水浴70℃减压浓缩反应液，蒸出约200ml纯化水后，将反应降温到10℃，搅拌1小时后，过滤，用30ml无水乙醇洗涤滤饼，得黄色结晶性固体，烘干后得31.3g，收率86.15％，纯度99.52％。
实施例2：
取100g氯亚铂酸钾加入到2000ml反应瓶中，然后向反应瓶中加入1000ml纯化水，加入邻苯二甲酰亚胺78.4g，开启搅拌，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液144g，滴加完毕后升温至57℃，避光反应6小时。反应完毕降至25℃，加入二氯甲烷400ml萃取反应液，搅拌15min后去掉有机层，水层用1mol/L盐酸调pH至中性，然后控制水浴70℃减压浓缩反应液，蒸出约400ml纯化水后，将反应降温到12℃，搅拌1.5小时后，过滤，用60ml无水乙醇洗涤滤饼，得黄色结晶性固体，烘干得62.9g，收率86.56％，纯度99.48％。
实施例3：
取50g氯亚铂酸钾加入到1000ml反应瓶中，然后向反应瓶中加入550ml纯化水，加入邻苯二甲酰亚胺39.0g，开启搅拌，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液73g，滴加完毕后升温至55℃，避光反应5小时。反应完毕降至22℃，加入二氯甲烷200ml萃取反应液，搅拌15min后去掉有机层，水层用1.5mol/L盐酸调pH至中性，然后控制水浴70℃减压浓缩反应液，蒸出约200ml纯化水后，将反应降温到10℃，搅拌1小时后，过滤，用30ml无水乙醇洗涤滤饼，得黄色结晶性固体，烘干后得31.5g，收率86.70％，纯度99.50％。
实施例4：
取100g氯亚铂酸钾加入到2000ml反应瓶中，然后向反应瓶中加入950ml纯化水，加入邻苯二甲酰亚胺78.5g，开启搅拌，缓慢滴加30％氢氧化钠溶液140g，滴加完毕后升温至53℃，避光反应5小时。反应完毕后降至27℃，加入二氯甲烷400ml萃取反应液，搅拌15min后去掉有机层，水层用1.5mol/L盐酸调pH至中性，然后控制水浴70℃减压浓缩反应液，蒸出约400ml纯化水后，将反应降温到12℃，搅拌1.5小时后，过滤，用60ml无水乙醇洗涤滤饼，得黄色结晶性固体，烘干得63.2g，收率86.97％，纯度99.58％。

Claims (9)

1.一种顺铂的合成方法，其特征是，
（1）以水为溶剂，将氯亚铂酸钾和邻苯二甲酰亚胺加入反应器中，然后滴加浓度为20～50wt%的氢氧化钠溶液，滴加完毕后升温至40～60℃避光反应3～8小时；
（2）反应完毕后，降温至20～30℃，然后用二氯甲烷萃取反应液中的杂质，水层用盐酸调pH至中性，然后经减压浓缩，再降温析晶，得到顺铂。
2.如权利要求1所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，以产物顺铂的量计，所述步骤（2）的减压浓缩为减压浓缩至水量为20～25mL /g。
3.如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（1）氯亚铂酸钾和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1：2.0～2.3。
4.如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（1）氢氧化钠溶液的浓度为30wt%。
5.如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（1）氢氧化钠与氯亚铂酸钾的摩尔比为4～5：1。
6.如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（1）以氯亚铂酸钾的用量计，水的用量为8～12 mL/g。
7.如权利要求6所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（1）以氯亚铂酸钾的用量计，水的用量为10mL/g。
8.如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（2）盐酸的浓度为0.5～3mol/L。
9.如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（2）减压浓缩的温度为65～70℃。
CN201510902471.6A 2015-12-08 2015-12-08 一种顺铂的合成方法 Active CN105293594B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510902471.6A CN105293594B (zh) 2015-12-08 2015-12-08 一种顺铂的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510902471.6A CN105293594B (zh) 2015-12-08 2015-12-08 一种顺铂的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105293594A CN105293594A (zh) 2016-02-03
CN105293594B true CN105293594B (zh) 2016-09-07

Family

ID=55191539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510902471.6A Active CN105293594B (zh) 2015-12-08 2015-12-08 一种顺铂的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105293594B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101234788A (zh) * 2008-02-05 2008-08-06 昆明贵研药业有限公司 一种合成抗肿瘤药物顺铂的新方法
CN101367557A (zh) * 2008-09-25 2009-02-18 昆明贵金属研究所 一种合成硝酸四氨合铂(ii)的新方法
CN104140131A (zh) * 2014-08-20 2014-11-12 山东铂源药业有限公司 一种氯亚铂酸钾的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101234788A (zh) * 2008-02-05 2008-08-06 昆明贵研药业有限公司 一种合成抗肿瘤药物顺铂的新方法
CN101367557A (zh) * 2008-09-25 2009-02-18 昆明贵金属研究所 一种合成硝酸四氨合铂(ii)的新方法
CN104140131A (zh) * 2014-08-20 2014-11-12 山东铂源药业有限公司 一种氯亚铂酸钾的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"顺铂的醇氨法合成";何健等;《云南化工》;20080229;第35卷(第1期);第17-19页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105293594A (zh) 2016-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Morgan et al. 201. Researches on residual affinity and co-ordination. Part XXXIV. 2: 2′-Dipyridyl platinum salts
CN103467528B (zh) 一种洛铂的制备方法
CN106632271A (zh) 具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物及其制备方法和应用
CN105566215A (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN110615448B (zh) 一种制备硝普钠的方法
CN105293594B (zh) 一种顺铂的合成方法
CN104945341A (zh) 一种三组分一锅法合成1,2,3-三氮唑类化合物的方法
CN103509059A (zh) 一种环金属化钌配合物及其制备方法和应用
CN106748721B (zh) 一种2-氯-5-碘苯甲酸的制备方法
CN107118215A (zh) 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法
CN102766169B (zh) 一种合成抗肿瘤药物米铂的方法
RU2323886C2 (ru) Способ получения трихлороамминплатината (ii) калия или аммония из тетрахлороплатината (ii) калия
WO2009090903A1 (ja) 白金錯体化合物およびその利用
RU2370447C2 (ru) Способ получения цис-дихлородиметиламинплатины(ii)
RU2367610C1 (ru) Способ получения цис-дихлороамминметиламинплатины(ii)
CN106045995A (zh) 一种5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶的合成方法
RU2303571C2 (ru) Способ получения трихлороамминплатината(ii) калия или аммония из цисдихлородиамминплатина(ii)
CN105218589A (zh) 一种奥沙利铂的合成方法
CN101054398B (zh) 2-脱氧-5-碘代-β-尿苷的合成方法
RU2309158C1 (ru) Способ получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii)
CN113307829B (zh) 一种以异羟肟酸衍生物为配体的铂(ii)配合物及其制备方法和应用
CN103214527B (zh) 具有生物活性的贵金属铂/钯配合物及其制备方法
CN100497359C (zh) 抗癌药舒铂的一种新合成工艺
CN110128428A (zh) 培美曲塞丙氨酸盐
CN101891771A (zh) 一种制备奥沙利铂的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A synthetic method of cisplatin

Effective date of registration: 20211207

Granted publication date: 20160907

Pledgee: Qilu bank Limited by Share Ltd. Ji'nan science and technology innovation center sub branch

Pledgor: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980014223

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
CP03 Change of name, title or address

Address after: 251400 No. 12, Taixing East Street, Jibei Economic Development Zone, Jiyang District, Jinan City, Shandong Province

Patentee after: Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: Strong in Jiyang County of Ji'nan City, 251400 North Street, Shandong Province Economic Development Zone

Patentee before: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

CP03 Change of name, title or address