CN103509059A - 一种环金属化钌配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种环金属化钌配合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明旨在开发一类种新的具有良好抗肿瘤活性的DNA插入试剂。合成了环金属化的单核钌(II)配合物，这个配合物结构稳定，水溶性比目前常见的有机小分子试剂好，并表现出良好的DNA转录抑制活性，细胞毒性测试表明该环金属化钌(II)配合物对11种人体不同组织部位的癌细胞有着明显的生长抑制作用，抑制活性明显优于顺铂。
Description
技术领域
本发明涉及DNA插入试剂和抗癌药物领域，具体涉及一种新的环金属化钌多吡啶配合物的制备方法和应用。
背景技术
全世界每年约有760万人死于癌症，占总死亡人数的13%，每年全球被确诊癌症患者达1270万，我国每年约有150万死于癌症，且呈每年逐步上升趋势。肿瘤治疗主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗三个方面。化学治疗，即用化学合成药物治疗疾病的方法。化疗是目前治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段之一，化疗是指应用药物治疗癌症，这些特殊的药物可杀灭肿瘤细胞，目前已超过50种化疗药物，这些抗肿瘤药物多为核苷类，有较强的毒副作用，且长期使用容易使肿瘤细胞产生抗药性。与有机化合物相比,金属配合物分子结构具有更好的可塑性，容易在配体上引入其它分子活性基团，可以针对不同的底物结合环境进行相应的结构修饰；而且金属配合物相对比较稳定，容易在体内环境产生药效。
顺铂（Pt(NH3)2Cl2），全名顺式二氨基二氯络铂，是癌症治疗的常用的金属类化学药物，具有抗癌谱广、疗效确切等特点，临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效（Chem.Rev.,1999,99:2467）。自1978年FDA批准顺铂治疗睾丸癌和膀胱癌后，铂类抗癌药物得到了广泛的开发研究，卡铂、奈达铂、乐铂、奥沙利铂（Nat.Rev. Cancer,2007,7,73）先后面世，为癌症治疗带来极大的福音。但是，随着研究的深入，人们发现铂类抗癌药物在使用过程中细胞会逐渐积累耐药性，降低药物对肿瘤细胞的杀伤作用，进而使得药物失效。目前关于肿瘤细胞耐药性的研究已经取得很大的进展，铂系金属特别是钌抗肿瘤药物的研发获得了人们的广泛关注。
国际上普遍认为，钌配合物将成为最有前途的抗肿瘤药物之一（Coord. Chem.Rev.,2002,232,69）。钌配合物与顺铂有不同的抗肿瘤谱,是由于它与顺铂有不同的作用机制，可以克服铂类药物的细胞耐药性难题。钌的配合物相比铂类抗肿瘤药物还具有高选择性、低毒副性的特点，且容易吸收并在体内很快排泄。金属钌的系列配合物中，有两个已经进入了临床试验阶段：NAMI-A由Alessio等在1994年最先合成,他们发现这类配合物虽然在体外实验中不显活性,但是对鼠类的转移瘤却有很明显的抑制作用。KP1019对结肠癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配体的KP1019于2006年完成了一期临床实验,它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡,能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长,而且在体内和体外实验中,都没有产生耐 药性,也没有很严重的副作用。
我们课题组在以核酸为靶点的插入型Ru(II)金属配合物方面积累了丰富的经验,也发现了众多有效的DNA插入型钌配合物。(Chem.Biodiv.,2008,5:1962;Chem.Commun.,2012,48,10781)，近两年来我们又陆续发现了一些较强细胞毒性的Ru(II)金属配合物(Eur.J.Med.Chem.2011,46,1056;J. Biol.Inorg.Chem.2012,17,81)。本专利介绍一种具有很强肿瘤细胞毒性的DNA插入型环金属化钌配合物，对于研究高效的钌抗肿瘤药物有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于以下几项：提供一种新的环金属化钌配合物，以及其制备方法和应用。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
发明提供了一种环金属化的钌多吡啶配合物，其特征在于结构式如式Ⅰ所示：
简记为[Ru(bpy)(ppy)(dppz)]+
发明同时提供了环金属化钌配合物的制备方法，包括以下步骤：由环己二烯和RuCl3·3H2O先反应制得[(η6-C6H6)RuCl2]2前体，再由由邻菲咯林制备1,10-邻菲咯林-5,6-二酮，再由1,10-邻菲咯林-5,6-二酮和苯二胺反应制备二吡啶[3,2-a:2′,3-′c]并吩嗪配体，最后由[(η6-C6H6)-RuCl2]2前体分别与配体2,2'-联吡啶、2-苯基吡啶、二吡啶[3,2-a:2′,3-′c]并吩嗪反应制得；所述的环己二烯、前体反应物[(η6-C6H6)RuCl2]2和配体2,2'-联吡啶、2-苯基吡啶、二吡啶[3,2-a:2′,3-′c]并吩嗪的结构式分别为：
更具体地说，多吡啶钌配合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.将环己二烯和RuCl3·3H2O在乙醇中加热回流获得[(η6-C6H6)RuCl2]2。
S2.将所述的[(η6-C6H6)RuCl2]2与2,2'-联吡啶在甲醇中回流反应获得[(η6-C6H6)Ru(bpy)Cl]Cl；
S3.将上述获得的[(η6-C6H6)Ru(bpy)Cl]Cl先后和2-苯基吡啶，二吡啶[3,2-a:2′,3-′c]并吩嗪在N,N′-二甲基甲酰胺溶液中回流反应，加入饱和NaClO4水溶液，析出紫黑色固体。
进一步地，所述的固体进一步干燥获得粗产品，再经氧化铝柱分离提纯，干燥后得到目标产物。
优选地，S1所述的回流反应时间为10~12小时；反应温度为80~85℃。更优选地，S1的回流反应时间为12小时，温度为85℃。
优选地，S2所述的回流反应时间为3~4小时；反应温度为65~70℃。更优选的，S2的回流反应时间为3小时，温度为68℃。
优选地，S3所述的回流反应时间为4~5小时；反应温度为130～140℃。更优选的，S3的回流反应时间为4小时，温度为140℃。
上述的二吡啶[3,2-a:2′,3-′c]并吩嗪可以由以下方法制备获得：由邻菲咯林制备1,10-邻菲咯林-5,6-二酮，再由1,10-邻菲咯林-5,6-二酮和苯二胺反应制备二吡啶[3,2-a:2′,3-′c]并吩嗪。 优选地，所述的回流反应时间为2~5小时；反应温度为78~85℃。更优选的，S2的回流反应时间为3小时，温度为80℃。
所述NaClO4水溶液的质量分数为66.7%。
以下进一步说明本发明的合成方案。为方便表述，下文对各种物质简记如下：
本发明将所述的[(η6-C6H6)Ru(bpy)Cl]Cl前体先后和ppy，dppz配体在N,N′-二甲基甲酰胺溶液中回流反应，制得目标化合物。
[(η6-C6H6)Ru(bpy)Cl]Cl可根据参考文献(Dalton Trans.1997,3773)的方法合成。
具体来说，制备方法为将所述的[(η6-C6H6)Ru(bpy)Cl]Cl前体先后和ppy，dppz在N,N′-二甲基甲酰胺溶液中回流反应，加入饱和NaClO4水溶液（质量分数为66.7%），析出紫黑色固体。进一步干燥获得紫黑色粗产品，再经氧化铝柱分离提纯后，干燥得到目标产物。
作为一种实施方案，可由以下步骤制备获得本发明的环金属化钌配合物：先制备[(η6-C6H6)Ru(bpy)Cl]Cl。然后按照计量摩尔比分别和2-苯基吡啶，二吡啶[3,2-a:2′,3-′c]并吩嗪在N,N′-二甲基甲酰胺溶液中回流反应4小时后，加入饱和NaClO4水溶液，析出红色固体。抽滤干燥的粗产品经过氧化铝柱色谱分离提纯，将溶剂用旋转蒸发仪旋干后得到目标产物。
本发明提供的钌配合物可应用于DNA插入试剂，也可进一步作为抗癌药物。
优选地，所述的抗癌药物为抗实体瘤癌症。
更优选地，所述抗癌药物对卵巢癌细胞，肝癌细胞，肺癌细胞，人前列腺癌细胞和人乳 腺癌细胞均具有杀伤作用。即，所述的抗癌药物为抗卵巢癌细胞，肝癌细胞，肺癌细胞，人前列腺癌细胞，人乳腺癌细胞等肿瘤细胞的药物。更优选地，所述的抗癌药物为抗卵巢癌细胞Hela，肝癌细胞Hep-G2和BEL-7402，肺癌细胞A549和A549/CDDP，人前列腺癌细胞PC-3，人乳腺癌细胞MCF-7和M231等肿瘤细胞的药物。
经研究表明，本发明的上述环金属化钌配合物结构稳定，由于Ru（II）金属离子电荷的引入，在水中有较好的溶解性。该钌配合物对11种人体不同组织部位的癌细胞的细胞毒性值为IC50=1~3μM，明显优于常见的抗肿瘤配合物顺铂Pt(NH3)2Cl2,因此[Ru(bpy)(ppy)(dppz)](ClO4)是潜在的高效抗癌药物。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明的环金属化钌配合物对11种常见的人体癌细胞包括顺铂耐药株均具有很强的生长抑制能力，这样可以克服由于肿瘤细胞耐药性对肿瘤治疗的缺陷。有助于开发高效的抗癌药物。
附图说明
图1本发明的配体分子结构。
图2本发明的环金属化Ru(II)配合物的分子结构。
图3配体dppz合成途径。
图4Ru(II)配合物合成途径。
图5上图为Ru(II)配合物与小牛胸腺DNA紫外可见光谱滴定图；下图为Ru(II)配合物对DNA转录抑制的凝胶电泳实验图。
具体实施方式
实施例1配体和配合物的制备方法
(1)配体dppz的合成方法：
a)1,10-邻菲咯林-5,6-二酮的合成方法：
1,10-邻菲咯林-5,6-二酮的合成按照(J.Am.Chem.Soc.1993,115,3448)方法：将4.0g邻菲咯林和4.0g溴化钾搅匀并置于250mL圆底烧瓶中，然后滴加冷的浓硫酸（40mL）和浓硝酸（20mL）的混合酸。滴加完后100℃加热回流3h，冷却到室温，将其倒入500mL冰水中，然后用10molL-1NaOH溶液小心中和至中性，用3×100mL氯仿对该溶液进行萃取，合并有机相后，用50mL水对其洗涤，最后用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压除掉氯仿，固体产物乙醇重结晶，得橙黄色针状晶体，抽滤，洗涤，干燥，产率80%。1HNMR[(CF3COOD)]8.05-8.35(2H,m),8.80-9.55(4H,m),
b)二吡啶[3,2-a:2′,3-′c]并吩嗪（dppz）合成
按照参考文献(Aust.J.Chem.1970,23,1023)合成方法，将1,10-邻菲咯啉-5,6-二酮（0.210g，1.0mmol）加20mL乙醇回流使完全溶解，使温度维持在80~85℃。加入苯二胺0.108g（1.0mmol），搅拌回流至产生大量沉淀（约3h）。冷却至室温，抽滤，少量乙醇洗。真空干燥，得黄色固体0.36g，产率：91%。1H NMR[(CD3)2SO]9.46(2H,d),9.19(2H,dd),8.34(2H,dd),8.04(2H,dd),7.92(2H,dd).
(2)配合物[Ru(bpy)(ppy)(dppz)](ClO4)的合成方法：
a)[(η6-C6H6)RuCl2]2
按照参考文献(Inorg.Synth.,(1982,21，74)合成方法，将2.00g RuCl3·3H2O(9.64mmol)和10.0mL1,4-环己二烯(106mmol)溶于100mL乙醇中，温度维持在80~85℃，加热回流12h。冷却后，将所得的棕色混合物抽滤，得到棕色粉末，用少量甲醇洗涤，真空干燥，得棕色固体1.96g,产率：81%。1H NMR(ppm,(CD3)2SO):δ:5.70(m,4H),2.67(m,2H).
b)[(η6-C6H6)Ru(bpy)Cl]ClO4
按照参考文献(Dalton Trans.1997,3773)合成方法，将0.167g[(η6-C6H6)RuCl2]2(0.33mmol)和0.1564g2,2'-联吡啶(1.0mmol)溶于50ml甲醇中，温度维持在80~85℃，加热回流3h。将所得的溶液过滤后，加入0.5g NaClO4(4.07mmol)，旋转蒸发，将体积浓缩至7mL左右，置于277K下使晶体析出，抽滤，用乙醚洗涤，真空干燥，得到黄绿色固体0.208g，产率61%。ESI-MS:m/z371.1(M+,100%).1H NMR(ppm,(CD3)2SO):δ：9.66-9.62(m,2H),8.64(d,2H),8.29(td,2H),7.81-7.77(m,2H),6.22(s,6H).
c)[Ru(bpy)(ppy)(dppz)](ClO4)
按照参考文献(J.Am.Chem.Soc.2006,128,4146)合成方法，在50mL的锥形瓶中加入472mg[(η6-C6H6)Ru(bpy)Cl]ClO4（1mmol），155mg ppy，在10mL N,N′-二甲基甲酰胺溶液中加热回流4h,再加入282mg dppz（1mmol），继续加热回流4h，冷却到室温，加入50mL水，洗出大量沉淀，静置，抽滤，粗产品烘干后用氧化铝柱分离提纯，将溶剂旋干后得到紫黑色目标产物，即本发明配合物，产率30%。ESI-MS:m/z694.1(M+,100%).1HNMR(ppm,(CD3)2SO):δ：9.62(d,1H),9.42(d,1H),8.74(d,1H),8.65(t,2H),8.5(t,2H),8.35(m,2H),8.15(t,6H),8.15(d,2H),7.85(d,1H),7.80-7.65(m,3H),7.35(d,2H),7.23(t,1H),7.04(t,1H),6.95(t,1H).
上述方法获得的配合物进一步进行以下实验。
实施例2配合物的紫外可见光谱滴定实验
当过渡金属配合物与DNA作用时，由于配合物所处的环境发生改变，吸收光谱波长和吸收强度发生变化，配合物与DNA作用方式不同，则波长和吸收强度变化不同。当小分子以插入方式DNA键合时，对应的吸收峰产生明显的减色效应（hypochromicity），并伴有一定程度的红移（red shift）。这是由于插入配体与DNA的碱基对发生π电子堆积后，使其π*空轨道与碱基对的p电子轨道发生耦合后能级下降，从而导致π→π*跃迁能减小，产生红移现象。同时耦合后的π*空轨道因部分填充电子，使得π→π*跃迁几率减小，产生减色效应。从实验结果来看，配合物与DNA作用的电子吸收光谱减色率达到23％，配合物与DNA相互作用能力很强。(图5)。
实施例3配合物的转录抑制实验
有大平面配体的配合物能够插入到DNA的双链中，阻止DNA转录过程中T7RNA聚合酶与模板DNA的结合，从而有效地阻止DNA的转录。在转录抑制实验中，改变配合物的含量并保持其他成分不变，以所生成的RNA的最终含量作为抑制能力的度量标准。由图5下图可以看出，配合物转录抑制能力的IC50值是7.5μM。
实施例4细胞毒性MTT实验
取对数生长期的肿瘤细胞，调整细胞密度5×103个/ml，接种于96孔培养板中，实验各样品均为25，12.5，6.25，3.125，1.56，0.78，0.39μM共6个浓度。每个浓度设3个复孔，对照设8个以上复孔。实验样品以DMSO助溶，用DMEM培养液稀释。24h加样后，仍将细胞置于37℃，5%CO2培养箱内继续培养48h，然后加MTT，再继续培养4h，吸去上清液，每孔加150μM DMSO，用酶联免疫检测仪在490nm波长测各孔吸光度，计算细胞增殖抑制率(表1)。求出IC50值(抑制率等于50%的时候的药物浓度)。
Claims (10)
1.一种环金属化的钌多吡啶配合物，其特征在于结构式如式Ⅰ所示：
2.权利要求1所述环金属化钌配合物的制备方法，其特征在于：由环己二烯和RuCl3·3H2O先反应制得前体反应物[(η6-C6H6)RuCl2]2，再由前体反应物[(η6-C6H6)RuCl2]2分别与配体2,2'-联吡啶、2-苯基吡啶、二吡啶[3,2-a:2′,3-′c]并吩嗪反应制得；所述的前体反应物[(η6-C6H6)RuCl2]2、环己二烯，2,2'-联吡啶、2-苯基吡啶、二吡啶[3,2-a:2′,3-′c]并吩嗪的结构式分别为：
3.如权利要求2所述的多吡啶钌配合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
S1.将环己二烯和RuCl3·3H2O在乙醇中加热回流获得[(η6-C6H6)RuCl2]2；
S2.将所述的[(η6-C6H6)RuCl2]2 与2,2'-联吡啶在甲醇中回流反应获得[(η6-C6H6)Ru(bpy)Cl]Cl；
S3.将上述获得的[(η6-C6H6)Ru(bpy)Cl]Cl先后和2-苯基吡啶，二吡啶[3,2-a:2′,3-′c]并吩嗪在N,N′-二甲基甲酰胺溶液中回流反应，加入饱和NaClO4水溶液，析出紫黑色固体。
4.如权利要求3所述的多吡啶钌配合物的制备方法，其特征在于：所述的固体进一步干燥获得粗产品，再经氧化铝柱分离提纯，干燥后得到目标产物。
5.如权利要求3所述的钌配合物的制备方法，其特征在于：S1所述的回流反应时间为10~12小时；反应温度为80~85℃。
6.如权利要求3所述的多吡啶钌配合物的制备方法，其特征在于：S2所述的回流反应时间为3~4小时；反应温度为65~70℃。
7.如权利要求3所述的多吡啶钌配合物的制备方法，其特征在于：S3所述的回流反应时间为4~5小时；反应温度为130~140℃。
8.权利要求1所述环金属化钌配合物在制备DNA插入试剂或抗癌药物方面的应用。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述的抗癌药物为抗实体瘤癌症。
10.如权利要求7所述的应用，其特征在于所述的抗癌药物对卵巢癌细胞，肝癌细胞，肺癌细胞，人前列腺癌细胞和人乳腺癌细胞均具有杀伤作用。
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