CN106045995A - 一种5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明特别涉及一种5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶的合成方法。1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中，与溴化剂在5‑40 ℃下进行溴化反应，反应结束，在20‑50 ℃之间进行还原脱卤反应，得5‑溴‑1,3‑二氢‑2H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑酮。在还原剂作用下，5‑溴‑1,3‑二氢‑2H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑酮在一定的溶剂中于25‑40 ℃下还原反应，反应结束在进行再于25‑60 ℃进行氧化脱氢反应，得5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶。本发明反应步骤比较简单，反应条件较温和，把四步反应简化成两个一锅两步反应，简化了处理过程，节省了有机溶剂的用量。
Description
（一）技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法。
（二）背景技术
5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶是一种重要的含氮杂环化合物，是合成新型抗肿瘤药物的一种重要的中间体。药物化学（2007, 2, 1071-1075) 7-氮杂褪黑素：高效合成路线，激发态双质子转移性能和生物学启示中公开了一种5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备方法：
3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(2)的合成：
在25 ℃下，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（5 g，42 mmol）溶于水（330 mL）和叔丁醇（330 mL）的混合溶液中，逐滴加入液溴（27 mL，525 mmol）后，继续室温搅拌24小时，反应结束，除去叔丁醇，剩余水相用饱和NaHCO3溶液中和至pH = 8，过滤析出的固体，真空干燥得13.4 g棕色3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(2)，产率85%。
5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮 (3)的合成：
把3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（2）（2.5 g, 6.75 mmol）溶于50 mL乙酸中，在氮气保护下加入锌粉（4.40 g, 67.5 mmol），室温下搅拌5小时，反应结束，除去乙酸，然后加入50 mL水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂得粗产品，粗产品用柱色谱分离提纯（淋洗剂：二氯甲烷/甲醇，95/5）得1.36 g橘黄色5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮，产率95%。
5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)的合成：
硼烷-四氢呋喃络合物溶于无水四氢呋喃（18.8 mL，18.8 mmol）中，在氮气保护下，逐滴加入到0 ℃的5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（1.0 g，4.7 mmol）的无水四氢呋喃溶液（25 mL）中，滴加完毕，反应混合物在室温下搅拌50分钟，反应结束，除去溶剂，残余物用6mol/L的盐酸稀释并加热溶解，冷却后，该混合物用6mol/L的NaOH溶液中和至pH = 9，然后用乙酸乙酯萃取。有机相干燥后蒸发溶剂得粗产品，粗产品不需提纯直接进行下一步反应。室温下把粗产品溶解在乙酸（10 mL）中，所得溶液被加入到Mn(OAC)3·2H2O（2.05 g，7.64mmol）的乙酸（10 mL）溶液中，保持反应温度75 ℃，搅拌50分钟，反应结束，蒸发溶剂，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥后除去溶剂得粗产品，粗产品用柱色谱分离提纯（淋洗剂：正己烷/乙酸乙酯，5/1）得0.45 g黄色产品5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4)，产率50%。
该方法整个制备过程时间过长，大大降低了企业的产值，不适合工业化生产，而且所需溶剂无水四氢呋喃处理过程复杂，需要设备和工作人员进行四氢呋喃除水处理，无形中增加了企业成本，不利于企业发展。
（三）发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，该合成方法操作简单、制备时间短，总收率较高，大大提高了企业年产值，值得推广。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：
（1）一锅两步法制备5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于一定溶剂中，与溴化剂在5-40 ℃下反应，得到3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮中间体，该中间体不需分离提纯，于同一反应容器内直接在还原脱卤试剂的作用下，在20-50 ℃之间进行脱卤反应，反应结束，除去溶剂，中和至pH = 8，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂得5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮粗产品，该粗产品用一定溶剂重结晶得纯品。
（2）一锅两步法制备5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：在还原剂作用下，5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮在一定的溶剂中于20-40 ℃下进行还原反应，反应结束，还原产物于25-60 ℃下进行氧化脱氢反应，反应结束，蒸发除去溶剂后中和至pH = 8，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂得5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶粗产品，该粗产品用一定溶剂重结晶得纯品。
其反应为：
步骤（1）中所述的反应溶剂为乙醇，乙腈中至少一种，所述溴化剂为NaBr/NaBrO3 /H2SO4，HBr/H2O2，KBr/NaBO3 /H2SO4中的一种。
步骤（1）中所述还原脱卤试剂为KHSO4/Na2SO3，SnCl2/NaHS中的一种。
步骤（1）中所述重结晶的溶剂为乙醇和水的混合溶液，乙醇∶水=1∶1，以上为体积比。
步骤（1）中1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、溴化剂、还原脱卤试剂的用量比为1∶3.6-5∶3，以上为摩尔比。
步骤（2）中还原剂为Zn-Hg/HCl，Sn/HCl，NaBH4/CF3COOH中的一种，溶剂为甲醇，乙醇，二氯甲烷中的一种，氧化脱氢试剂为CuBr2，NaI/H2SO4中的一种。
步骤（2）中所述重结晶的溶剂为氯仿和正己烷的混合溶液，氯仿∶正己烷=2∶1，以上为体积比。
步骤（2）中5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮，还原剂，氧化脱氢试剂的用量比为1∶2∶3，以上为摩尔比。
步骤（1）中，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，与溴化剂在5-40 ℃下反应，经2-5小时高转化率得到3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮中间体，该中间体在还原脱卤试剂的作用下，在20-50 ℃之间反应0.5-2小时得5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。
步骤（2）中，在还原剂作用下，5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮在一定的溶剂中于20-40℃下还原反应0.5-2小时，反应结束，还原产物与氧化脱氢试剂后再于25-60℃下反应0.5-2小时得5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
本发明的有益效果是：本发明较现有技术，反应步骤比较简单，反应条件较温和，反应物毒性小，无需四氢呋喃除水，并把四步反应简化成两个一锅两步反应，简化了处理过程，节省了有机溶剂的用量，减轻了环境污染，且产品质量稳定，纯度高，最主要的是大大缩短了制备时间，年产值高达现有技术5倍多，大大提高了企业收入，增强了企业的竞争力，值得推广。
（四）具体实施方式
实施例1
在1000 mL烧瓶中加入200 mL乙醇，把1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（5.9 g，50 mmol）溶解其中，KBr（21.4 g，180 mmol）和NaBO3（9.1 g，60 mmol）溶于100 mL水中后加到反应瓶中，边搅拌边把20 mL的H2SO4（5 mol/L）逐滴滴加到反应瓶中，滴加H2SO4的过程中控制反应温度不超过10℃，滴加完毕室温下继续搅拌2小时后加入KHSO4（20.4 g，150 mmol）和Na2SO3（9.4g，75 mmol），50 ℃下反应2 小时，反应结束，在旋转蒸发仪上除去乙醇，剩余水相加入饱和NaHCO3溶液中和至PH = 8，然后用乙酸乙酯萃取（3×200 mL），合并的有机相先用先用水（100 mL）洗涤再用饱和食盐水（100 mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮粗产品，该粗产品经无水乙醇∶水=1∶1（体积比）的混合溶液重结晶得8.6 g浅粉色针状晶体，产率81.1%，熔点：248.6-249.7 ℃，1H NMR (DMSO-d6，400MHz) δ：3.51 (s，2H)，7.78 (s，1H)，8.16 (s，1H), 11.23 (s，1H)；13C NMR (DMSO-d6，100MHz) δ：36.5，112.6，123.8，134.6，145.9，157.5，178.1。
在250 mL烧瓶中依次加入50 mL二氯甲烷，5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（4.2 g，20mmol）和CF3COOH（20 mL），在0 ℃下，把NaBH4（1.5 g，40 mmol）分批加入到反应瓶中，加入完毕在25 ℃下搅拌1小时，反应结束，旋转蒸发除去二氯甲烷和CF3COOH，加入50mL水使残余物完全溶解，饱和NaHCO3溶液中和至PH = 8，抽滤所得固体，干燥后溶于50 mL氯仿，加入CuBr2（13.4 g，60 mmol），60 ℃下搅拌反应2小时，反应结束，旋转蒸发除去氯仿，乙酸乙酯萃取（3×100 mL），合并的有机相用水（50 mL）洗涤再用饱和食盐水（50 mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶粗产品，该粗产品经氯仿∶正己烷 = 2∶1（体积比）的混合溶液重结晶得浅黄色5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶纯品3.0 g，产率75.6%，熔点：176.8-177.3 ℃，1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ：6.64 (d，J =3.2 Hz，1H)，7.37 (d，J = 3.0 Hz，1H)，8.91 (s，1H)，8.32 (s，1H)，10.96 和NaBrO3(s，1H)；13C NMR (CDCl3，100 MHz) δ：106.1，111.5，122.7，127.0，131.6，143.1，146.8。
实施例2
在1000 mL烧瓶中加入200 mL乙腈，把1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（5.9 g，50 mmol）溶解其中，NaBr（15.4 g，150 mmol）和NaBrO3（4.5 g，30 mmol）溶于100 mL水中后加到反应瓶中，边搅拌边把20 mL的H2SO4（5 mol/L）逐滴滴加到反应瓶中，滴加H2SO4的过程中控制反应温度不超过5 ℃，滴加完毕室温下继续搅拌2.5小时后结束反应，加入SnCl2（28.4 g，150mmol）和NaHS（2.8 g，50 mmol），50 ℃下反应2小时，反应结束，在旋转蒸发仪上除去乙腈，加入饱和NaHCO3溶液中和至PH = 8，然后用乙酸乙酯萃取（3×200 mL），合并的有机相先用先用水（100 mL）洗涤再用饱和食盐水（100 mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮粗产品，该粗产品经无水乙醇∶水=1∶1（体积比）的混合溶液重结晶得8.9 g浅粉色针状晶体，产率83.2%，熔点：248.6-249.7 ℃，1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ：3.51 (s，2H)，7.78 (s，1H)，8.16 (s，1H), 11.23 (s，1H)；13C NMR (DMSO-d6，100 MHz) δ：36.5，112.6，123.8，134.6，145.9，157.5，178.1。
在250 mL烧瓶中依次加入50 mL乙醇和5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（4.2g，20 mmol），Sn粉（4.7 g，40 mmol）和5 mol/L的盐酸（14 mL），40℃下搅拌2小时，反应结束，除去乙醇，加入50 mL水使残余物完全溶解，饱和NaHCO3溶液中和至PH = 8，抽滤所得固体，干燥后，溶于50 mL氯仿，加入CuBr2（13.4 g，60 mmol），60 ℃下搅拌反应2小时，反应结束，反应结束，旋转蒸发除去氯仿，加入50 mL饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取（3×100mL），合并的有机相用水（50 mL）洗涤再用饱和食盐水（50 mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶粗产品，该粗产品经氯仿∶正己烷=2∶1（体积比）的混合溶液重结晶得3.1 g浅黄色5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶纯品，产率77.6%，熔点：176.8-177.3 ℃，1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ：6.64 (d，J = 3.2 Hz，1H)，7.37 (d，J = 3.0Hz，1H)，8.91 (s，1H)，8.32 (s，1H)，10.96 (s，1H)；13C NMR (CDCl3，100 MHz) δ：106.1，111.5，122.7，127.0，131.6，143.1，146.8。
实施例3
在1000 mL烧瓶中加入200 mL乙醇，把1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（5.9 g，50 mmol）溶解其中，加入30%的H2O2（10.2 mL，90 mmol），滴加40%的HBr（50.7 mL，250 mmol）到反应瓶中，滴加氢溴酸的过程中控制反应温度不超过40 ℃，滴加完毕室温下继续搅拌2小时后加入SnCl2（28.4 g，150 mmol）和NaHS（2.8g，50 mmol），40 ℃下反应2.5小时，反应结束，蒸发除去乙醇，加入饱和NaHCO3溶液中和至PH = 8，然后用乙酸乙酯萃取（3×200 mL），合并的有机相先用先用水（100 mL）洗涤再用饱和食盐水（100 mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮粗产品，该粗产品经无水乙醇∶水=1∶1（体积比）的混合溶液重结晶得9.1 g浅粉色针状晶体，产率85.3%，熔点：248.6-249.7 ℃，1H NMR(DMSO-d6，400 MHz) δ：3.51 (s，2H)，7.78 (s，1H)，8.16 (s，1H), 11.23 (s，1H)；13C NMR(DMSO-d6，100 MHz) δ：36.5，112.6，123.8，134.6，145.9，157.5，178.1。
在250 mL烧瓶中依次加入70 mL甲醇，5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（4.2g，20 mmol）和HCl（36%, 10 mL），在20 ℃下，把Zn-Hg（锌-汞齐，Zn，40 mmol）分批加入到反应瓶中，加入完毕室温下搅拌2小时，反应结束，加入H2SO4（10 mol/L，50 mL）和NaI（9.0 g，60 mmol），室温下搅拌反应0.5小时，反应结束，旋转蒸发除去甲醇，NaHCO3溶液中和至pH =8，乙酸乙酯萃取（3×100 mL），合并的有机相用水（50 mL）洗涤后再用饱和食盐水（50 mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶粗产品，该粗产品经氯仿∶正己烷=2∶1（体积比）的混合溶液重结晶得2.9 g浅黄色5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶纯品，产率73.5%，熔点：176.8-177.3 ℃，1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ：6.64 (d，J = 3.2Hz，1H)，7.37 (d，J = 3.0 Hz，1H)，8.91 (s，1H)，8.32 (s，1H)，10.96 (s，1H)；13C NMR(CDCl3，100 MHz) δ：106.1，111.5，122.7，127.0，131.6，143.1，146.8。
实施例4
在1000 mL烧瓶中加入200 mL乙醇，把1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（5.9 g，50 mmol）溶解其中，加入30%的H2O2（10.2 mL，90 mmol），滴加40%的HBr（50.7 mL，250 mmol）到反应瓶中，滴加氢溴酸的过程中控制反应温度不超过40 ℃，滴加完毕室温下继续搅拌2小时后加入SnCl2（28.4 g，150 mmol）和NaHS（2.8 g，50 mmol），40 ℃下反应2.5小时，反应结束，蒸发除去乙醇，加入饱和NaHCO3溶液中和至PH = 8，然后用乙酸乙酯萃取（3×200 mL），合并的有机相先用先用水（100 mL）洗涤再用饱和食盐水（100 mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮粗产品，该粗产品经无水乙醇∶水=1∶1（体积比）的混合溶液重结晶得9.1 g浅粉色针状晶体，产率85.3%，熔点：248.6-249.7 ℃，1HNMR (DMSO-d6，400 MHz) δ：3.51 (s，2H)，7.78 (s，1H)，8.16 (s，1H), 11.23 (s，1H)；13CNMR (DMSO-d6，100 MHz) δ：36.5，112.6，123.8，134.6，145.9，157.5，178.1。
在250 mL烧瓶中依次加入50 mL 乙醇和5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮（4.2g，20 mmol），CF3COOH（20 mL），在0 ℃下，把NaBH4（1.5g，40 mmol）分批加入到反应瓶中，加入完毕室温下搅拌1小时，反应结束，加入H2SO4（10 mol/L，50 mL）和NaI（9.0 g，60 mmol），室温下搅拌反应1.2小时，反应结束，旋转蒸发除去乙醇，加入饱和NaHCO3溶液中和至pH =8，乙酸乙酯萃取（3×100 mL），合并的有机相用水（50 mL）洗涤后再用饱和食盐水（50 mL）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶粗产品，该粗产品经氯仿∶正己烷=2∶1（体积比）的混合溶液重结晶得3.0 g浅黄色5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶纯品，产率75.6%，熔点：176.8-177.3 ℃，1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ：6.64 (d，J = 3.2Hz，1H)，7.37 (d，J = 3.0 Hz，1H)，8.91 (s，1H)，8.32 (s，1H)，10.96 (s，1H)；13C NMR(CDCl3，100 MHz) δ：106.1，111.5，122.7，127.0，131.6，143.1，146.8。
Claims (8)
1.一种5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）一锅两步法制备5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，与溴化剂在5-40 ℃下反应，得到3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮中间体，该中间体不需分离提纯，于同一反应容器内直接在还原脱卤试剂的作用下，在20-50 ℃之间反应，反应结束，除去溶剂，中和至pH = 8，乙酸乙酯萃取，合并的有机相先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂得5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮粗产品，该粗产品用一定溶剂重结晶得纯品。
（2）一锅两步法制备5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：在还原剂作用下，反应温度为20-40℃，5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮在一定的溶剂中进行还原反应，还原产物不需提纯，在氧化脱氢试剂作用下于25-60 ℃下进行脱氢反应，反应结束，蒸发除去溶剂后中和至pH = 8，乙酸乙酯萃取，合并的有机相先用水洗涤再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、蒸发溶剂得5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶粗产品，该粗产品用一定溶剂重结晶得纯品。
2.根据权利要求1所述的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述的反应溶剂为乙醇，乙腈中至少一种，所述溴化剂为NaBr/NaBrO3 /H2SO4，HBr/H2O2，KBr/NaBO3 /H2SO4中的一种，步骤（1）中所述还原脱卤试剂为KHSO4/Na2SO3，SnCl2/NaHS中的一种。
3.根据权利要求1所述的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述重结晶的溶剂为乙醇/水的混合溶液，乙醇∶水=1∶1，以上为体积比，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、溴化剂、还原脱卤试剂的用量比为1∶3.6-5∶3，以上为摩尔比。
4.根据权利要求1所述的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（2）中还原剂为Zn-Hg/HCl，Sn/HCl，NaBH4/CF3COOH中的一种，溶剂为甲醇，乙醇，二氯甲烷中的一种，氧化脱氢试剂为CuBr2，NaI/H2SO4中的一种。
5.根据权利要求1所述的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述重结晶的溶剂为氯仿/正己烷的混合溶液，氯仿∶正己烷=2∶1，以上为体积比。
6.根据权利要求1所述的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（2）中5-溴-1-氢吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮，还原剂，氧化脱氢试剂的用量比为1∶2∶3，以上为摩尔比。
7.根据权利要求1或2所述的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中，与溴化剂在5-40 ℃下反应，经2-3小时高转化率得到3,3,5-三溴-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮中间体，该中间体在还原脱卤试剂的作用下，在20-50℃之间反应1-2.5小时。
8.根据权利要求1或2所述的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，在还原剂作用下，5-溴-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮在一定的溶剂中于20-40 ℃下还原反应0.5-2小时，反应结束，向反应混合物中加入氧化脱氢试剂后再于25-60 ℃下反应0.5-2小时。
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