CN113307829B - 一种以异羟肟酸衍生物为配体的铂(ii)配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于HDAC抑制剂及抗肿瘤药物领域，具体涉及一种以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物及其制备方法和应用，所述配合物结构式如式I～IV任一所示：
其中，n为1‑8中任一整数，Y‑为NO3 ‑、F‑、Cl‑、Br‑、I‑或HSO4 ‑。本发明通过在铂配合物中引入含异羟肟酸基团的吡啶衍生物作为单齿配体，引入三胺型配体作为三齿螯合配体，可以增加组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC抑制剂)构效关系中“Cap”的体积，从而增加对HDAC6的选择性抑制作用；可以通过双功能作用机制发挥抗肿瘤活性，从而提高化疗药物的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于HDAC(组蛋白去乙酰化酶)抑制剂及抗肿瘤药物领域，具体涉及一种以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物及其制备方法和应用。
背景技术
HDAC6涉及神经退行性疾病、炎症、自身免疫应答、肿瘤及细菌感染等诸多疾病领域，作为新型药物治疗靶点引起了广泛关注，其选择性抑制剂的研究也取得许多重要进展，但仍有一些关键问题亟待解决。HDAC6蛋白晶体结构仍未知；大多数HDAC6抑制剂存在药代动力学性质较差、代谢不稳定、口服生物利用度低等缺点；HDACs各亚型的催化活性区域的氨基酸序列具有高度保守性，增加了选择性HDAC抑制剂的开发难度。临床上的选择性HDAC抑制剂(罗米地辛和西达本胺)不具有真正意义上的亚型选择性，而是具有Class I亚族选择性。通常来说，与非选择性HDAC抑制剂相比，亚型选择性抑制剂会有较少的由药物脱靶而引起的毒副作用。因此，研发具有我国自主知识产权的靶向性药物尤其是真正意义上的选择性HDAC6抑制剂已经迫在眉睫。利用HDACs各亚型活性区域周围的结构差异进行亚型选择性抑制剂的设计是目前该领域的有效策略之一。
恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病之一，以顺铂、卡铂等为代表的铂类抗肿瘤药物在肿瘤疾病治疗中发挥着十分重要的作用。此外铂族金属的杂化特性及灵活丰富的配位模式，如铂(II)采用dsp2杂化，呈现出四配位特点以及平面四边形构型，因此在HDAC抑制剂的药效团模型的“Cap”部分设计引入具有较宽“帽檐”的三齿铂(II)配合物单元，从而增加化合物对HDAC6活性通道入口的特异性识别和“占位”作用，结合铂(II)和异羟肟酸衍生物两者良好的生物活性，使得此类配合物可以通过双功能作用机制发挥抗肿瘤活性，从而提高化疗药物的治疗效果。
发明内容
本发明旨在提供一种以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物及其制备方法和其用于制备抗肿瘤药物的应用，通过铂(II)和异羟肟酸衍生物的良好的生物活性，使得此类配合物可以通过双功能作用机制发挥抗肿瘤活性，增加对HDAC6的选择性抑制作用，从而提高化疗药物的治疗效果。
按照本发明的技术方案，所述以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物，结构式如式I～IV任一所示：
其中，n为1-8中任一整数，Y-为NO3 -、F-、Cl-、Br-、I-、HSO4 -等阴离子。
进一步的，所述n为6，所述Y-为NO3 -。
本发明的第二方面提供了上述以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物的制备方法，包括以下步骤，
S1：将三胺型配体和K2PtX4混合搅拌制得中间体，所述X为卤素，具体为F、Cl、Br或I；
S2：取中间体悬浮于溶剂中，加入Ag+的可溶盐搅拌，过滤去除AgX沉淀得到滤液I；具体的，溶剂为水或低级醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)；Ag+的可溶盐为AgNO3、AgHSO4或其他(AgF等)，当采用其他Ag+的可溶盐时，可以利用取代反应得到所需阴离子；
S3：向滤液I中加入异羟肟酸衍生物，搅拌，过滤去除杂质得到滤液II，浓缩滤液II析出晶体即为所述以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物.
进一步的，所述步骤S3中的异羟肟酸衍生物的结构式如下：
进一步的，所述步骤S1中的三胺型配体为二亚乙基三胺、2,6-二氨甲基吡啶、双(2-吡啶甲基)胺或(2-氨乙基)(2-吡啶甲基)胺。
进一步的，所述步骤S1中三胺型配体与K2PtX4的摩尔比为1:1-2。
进一步的，所述步骤S1、S2和S3中的搅拌均为避光搅拌。
进一步的，所述步骤S2中的过滤采用滤膜或硅藻土辅助过滤。
进一步的，上述制备方法具体可以包括以下步骤：
将三胺型配体(二亚乙基三胺、2,6-二氨甲基吡啶、双(2-吡啶甲基)胺或(2-氨乙基)(2-吡啶甲基)胺)(2.0mmol)和K2PtCl4(2.0-4.0mmol)混合悬浮于25-35mL蒸馏水中，22-27℃避光搅拌8-24h，生成黄色沉淀，过滤，用水洗涤，真空干燥得黄色粉末，即中间体：氯化(二亚乙基三胺)合铂(II)、氯化(2,6-二氨甲基吡啶)合铂(II)、氯化(双(2-吡啶甲基)胺)合铂(II)或氯化((2-氨乙基)(2-吡啶甲基)胺)合铂(II)；
取中间体(1.0mmol)悬浮于40-60mL蒸馏水中，加入AgNO3(1.8-2.2mmol)，于45-55℃下避光搅拌反应8-24h后，用滤膜或硅藻土辅助过滤，除去AgCl沉淀。得到无色澄清滤液，直接用于下步反应；
将异羟肟酸衍生物L，加入到上步得到的澄清滤液中，于36-44℃下避光搅拌反应过夜后(8-24h)，过滤少量杂质，滤液浓缩至约15mL，4℃冷却过夜，析出白色晶体，过滤，真空干燥分别得到配合物1-3。其中，异羟肟酸衍生物L、配合物1-3，如下所示：
本发明的第三方面提供了上述以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物用于制备抗肿瘤药物的应用。
进一步的，所述肿瘤为结肠癌、乳腺癌、淋巴瘤。
进一步的，所述抗肿瘤药物为HDAC6选择性抑制剂。HDAC6选择性是基于比较HDAC1、HDAC6和HDAC8抑制作用的选择性。
本发明的技术方案相比现有技术具有以下优点：本发明通过设计首次通过在铂配合物中引入含异羟肟酸基团的吡啶衍生物作为单齿配体，引入三胺型配体作为三齿螯合配体，增加组蛋白去乙酰化酶抑制剂构效关系中“Cap”的体积，从而增加对HDAC6的选择性抑制作用，特别是配合物3具有显著的HDAC6选择性抑制活性，与HDAC1和HDAC8抑制活性相比，相对选择性因子均大于40，是阳性对照伏立诺他(SAHA)的20倍左右。此外，此类配合物可以通过铂(II)和异羟肟酸衍生物的双功能作用机制发挥抗肿瘤活性，体外细胞毒活性研究表明配合物3对HT-29、MCF7和U937的IC50值与SAHA相当。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
异羟肟酸衍生物L、配合物1-3的结构式如下所示：
实施例1
配合物1的制备
其合成路线如下：
具体步骤为：将二亚乙基三胺(2.0mmol)和K2PtCl4(2.1mmol)混合悬浮于30mL蒸馏水中，25℃避光搅拌10h，生成黄色沉淀，过滤，用水洗涤，真空干燥得黄色粉末，即中间体：氯化(二亚乙基三胺)合铂(II)；
取中间体(1.0mmol)悬浮于50mL蒸馏水中，加入AgNO3(2.0mmol)，于50℃下避光搅拌反应12h后，用滤膜或硅藻土辅助过滤，除去AgCl沉淀，得到无色澄清滤液，直接用于下步反应；
将异羟肟酸衍生物L，加入到上步得到的澄清滤液中，于40℃下避光搅拌反应过夜后，过滤少量杂质，滤液浓缩至约15mL，4℃冷却过夜，析出白色晶体，过滤，真空干燥得到配合物1。
配合物1：Yield:0.20g(50.3％).白色晶体.Anal.Calcd(％)for C17H32N8O9Pt:C,29.70；H,4.69；N,16.30；O,20.94；Found:C,29.62；H,4.77；N,16.36；O,20.90.ESI-MS:m/z[M–2NO3-H]+＝562.2；1H NMR(600MHz,DMSO):δ11.37(s,1H),10.41(s,1H),8.67-8.76(m,3H),7.79-7.98(m,3H),6.22-6.43(d,4H),2.43-3.04(m,13H),1.93-1.95(t,2H),1.26-1.59(m,9H)ppm.
实施例2
配合物2的制备
其合成路线如下：
具体步骤为：将2,6-二氨甲基吡啶(2.0mmol)和K2PtCl4(2.1mmol)混合悬浮于30mL蒸馏水中，25℃避光搅拌10h，生成黄色沉淀，过滤，用水洗涤，真空干燥得黄色粉末，即中间体：氯化(2,6-二氨甲基吡啶)合铂(II)；
取中间体(1.0mmol)悬浮于50mL蒸馏水中，加入AgNO3(2.0mmol)，于50℃下避光搅拌反应12h后，用滤膜或硅藻土辅助过滤，除去AgCl沉淀，得到无色澄清滤液，直接用于下步反应；
将异羟肟酸衍生物L，加入到上步得到的澄清滤液中，于40℃下避光搅拌反应过夜后，过滤少量杂质，滤液浓缩至约15mL，4℃冷却过夜，析出白色晶体，过滤，真空干燥得到配合物2。
配合物2：Yield:0.25g(55.6％).白色晶体.Anal.Calcd(％)for C20H30N8O9Pt:C,33.29；H,4.19；N,15.53；O,19.95；Found:C,33.20；H,4.25；N,15.46；O,19.90.ESI-MS:m/z[M–2NO3-H]+＝596.0；1H NMR(600MHz,DMSO):δ10.83(s,1H),10.33(s,1H),7.57-8.57(m,7H),6.68-6.70(t,4H),4.68-4.70(t,4H),2.41-2.43(t,2H),1.93-1.95(t,2H),1.25-1.60(m,8H)ppm.
实施例3
配合物3的制备
其合成路线如下：
具体步骤为：将双(2-吡啶甲基)胺(2.0mmol)和K2PtCl4(2.1mmol)混合悬浮于30mL蒸馏水中，25℃避光搅拌10h，生成黄色沉淀，过滤，用水洗涤，真空干燥得黄色粉末，即中间体：氯化(双(2-吡啶甲基)胺)合铂(II)；
取中间体(1.0mmol)悬浮于50mL蒸馏水中，加入AgNO3(2.0mmol)，于50℃下避光搅拌反应12h后，用滤膜或硅藻土辅助过滤，除去AgCl沉淀，得到无色澄清滤液，直接用于下步反应；
将异羟肟酸衍生物L，加入到上步得到的澄清滤液中，于40℃下避光搅拌反应过夜后，过滤少量杂质，滤液浓缩至约15mL，4℃冷却过夜，析出白色晶体，过滤，真空干燥得到配合物3。
配合物3：Yield:0.32g(61.5％).白色晶体.Anal.Calcd(％)for C25H32N8O9Pt:C,38.32；H,4.12；N,14.30；O,18.37；Found:C,38.39；H,4.18；N,14.24；O,18.45.ESI-MS:m/z[M–2NO3-H]+＝658.3；1H NMR(600MHz,DMSO):δ11.00(s,1H),10.34(s,1H),7.50-8.84(m,12H),4.67-4.96(m,4H),2.45-2.48(t,2H),1.94-1.97(t,2H),1.28-1.64(m,8H)ppm.
实施例4
一种以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物的制备，包括以下步骤：
将(2-氨乙基)(2-吡啶甲基)胺(2.0mmol)和K2PtCl4(2.1mmol)混合悬浮于30mL蒸馏水中，25℃避光搅拌10h，生成黄色沉淀，过滤，用水洗涤，真空干燥得黄色粉末，即中间体：氯化((2-氨乙基)(2-吡啶甲基)胺)合铂(II)；
取中间体(1.0mmol)悬浮于50mL蒸馏水中，加入AgNO3(2.0mmol)，于50℃下避光搅拌反应12h后，用滤膜或硅藻土辅助过滤，除去AgCl沉淀，得到无色澄清滤液，直接用于下步反应；
将异羟肟酸衍生物L，加入到上步得到的澄清滤液中，于40℃下避光搅拌反应过夜后，过滤少量杂质，滤液浓缩至约15mL，4℃冷却过夜，析出白色晶体，过滤，真空干燥得到一种以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物，其化学式如下：
检验实施例1
配合物1-3和SAHA对HDAC1、HDAC6和HDAC8的体外抑制活性的测试，以IC50值进行表征，其结果如表1所示。
表1体外HDAC酶抑制活性
由表1可以看出：配合物1-3对三种酶的体外抑制活性虽均低于阳性对照SAHA，但配合物1-3对HDAC6酶的选择性抑制活性比较显著，与HDAC1和HDAC8相比，配合物1-3对HDAC6酶的相对选择性因子(SF值)普遍高于阳性对照SAHA，尤其配合物2和3，SF6/1是SAHA的11-15倍，SF6/8是SAHA的2.2-2.4倍。
检验实施例2
配合物1-3和阳性对照SAHA、顺铂对HT-29(人结肠癌细胞)、MCF7(人乳腺癌细胞)、U937(人组织细胞淋巴瘤细胞)三种肿瘤细胞系的体外细胞毒活性的测试，其结果如表2所示。
表2体外细胞毒活性
由表1可以看出：配合物1的IC50值在26.5-40.5μM，均高于SAHA(IC50＝6.52-11.8μM)和顺铂(IC50＝1.41-4.70μM)，即配合物1的体外细胞毒活性远低于SAHA和顺铂；配合物2的IC50值在14.7-26.4μM，略高于SAHA(IC50＝6.52-11.8μM)和顺铂(IC50＝1.41-4.70μM)，即配合物2的体外细胞毒活性略低于SAHA和顺铂；配合物3的IC50值在9.24-18.5μM，与SAHA(IC50＝6.52-11.8μM)相当，略高于顺铂(IC50＝1.41-4.70μM)，即配合物3的体外细胞毒活性与SAHA相当，略低于顺铂。
总之，通过以上体外HDAC抑制活性及体外细胞毒活性可知，3个配合物表现出较高的HDAC6的选择性抑制活性及一定的细胞毒活性，尤其是配合物3是潜在的选择性HDAC6抑制剂及抗肿瘤药物，可用于进一步研究。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (8)
1.一种以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物，其特征在于，结构式如式I～IV任一所示：
其中，n为1-8中任一整数，Y-为NO3 -、F-、Cl-、Br-、I-或HSO4 -。
2.一种权利要求1所述的以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，
S1：将三胺型配体和K2PtX4混合搅拌制得中间体，所述X为卤素；
S2：取中间体悬浮于溶剂中，加入Ag+的可溶盐搅拌，过滤去除AgX沉淀得到滤液I；
S3：向滤液I中加入异羟肟酸衍生物，搅拌，过滤去除杂质得到滤液II，浓缩滤液II析出晶体即为所述以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物；
所述步骤S3中的异羟肟酸衍生物的结构式如下：
所述步骤S1中的三胺型配体为二亚乙基三胺、2,6-二氨甲基吡啶、双(2-吡啶甲基)胺或(2-氨乙基)(2-吡啶甲基)胺。
3.如权利要求2所述的以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中三胺型配体与K2PtX4的摩尔比为1:1-2。
4.如权利要求2所述的以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1、S2和S3中的搅拌均为避光搅拌。
5.如权利要求2所述的以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的过滤采用滤膜或硅藻土辅助过滤。
6.如权利要求1所述的以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物的应用。
7.如权利要求6所述的以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于，所述肿瘤为结肠癌、乳腺癌、淋巴瘤。
8.如权利要求7所述的以异羟肟酸衍生物为配体的铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为HDAC6选择性抑制剂。
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| CN102186842A (zh) * | 2009-01-23 | 2011-09-14 | 诺斯莱克生物制药有限责任公司 | 异羟肟酸衍生物 |
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Non-Patent Citations (2)
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| Modulation of the stacking interaction of MN4(M = Pt, Pd, Au) complexes with tryptophan through N-heterocyclic ligands;Samantha D. Tsotsoros等;《Journal of Inorganic Biochemistry》;20131010;2-5页 * |
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