CN102186842A - 异羟肟酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种结构通式如(I)所示的异羟肟酸衍生物：

Description

异羟肟酸衍生物
相关申请文件
本申请是一件国际申请，要求了以下专利申请的优先权并受益于这些专利申请，于2009年1月23日提交的第61/147,002号美国临时申请；于2009年2月28日提交的第61/156,496号美国临时申请；于2009年10月15日提交的第61/252,156号美国临时申请；于2009年10月17日提交的第61/252,652号美国临时申请；上述申请的完整说明以引用的方式并入此案。
背景
癌症是一种对人类生命威胁最大的疾病之一。当人身体里的某一部位的细胞生长失去控制时，就会导致癌症的发生。根据美国癌症协会的最新统计数据，癌症在美国已成为继心脏病之后的第二大死因，仅2007年就有超过55万人死于癌症。据估计，在美国居民中，50％的男性和33％的女性一生中将会罹患某类癌症。因此，癌症已成为美国重大的公共健康负担。几十年来，手术、化疗和放疗是三种用于治疗各种癌症的主要手段。患者通常根据自身所患癌症的类型和程度，选取上述三种方法中的一种或几种进行治疗。但对于无法进行手术治疗的癌症患者来说，化疗是最重要的治疗选择。
DNA烷化类抗肿瘤药物(如氮芥类、铂类配合物)是最早用于治疗癌症的化疗药物之一。DNA烷化类抗肿瘤药物可在细胞中形成DNA加合物或DNA双链的交联，从而产生细胞毒性，干扰细胞的增殖周期。氮芥，一种在第二次世界大战的化学武器研究中发现的芥子气衍生物，用于癌症治疗已经有60多年的历史。其它用于治疗癌症的氮芥类抗肿瘤药还包括苯丁酸氮芥、马法兰、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯达莫司汀、雌莫司汀和尿嘧啶氮芥。一些新的氮芥类化合物，如TH-302和PR-104还处在临床试验中。另一类有着广泛应用的DNA烷化类抗肿瘤药物是一类含铂的配合物，它包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、吡铂、奈达铂、洛铂、庚铂(Markus Galanski等，Current Medicinal Chemistry，2005，12，2075-2094)。
苯达莫司汀是一个早在1963年就合成出来的DNA烷化类抗肿瘤药。苯达莫司汀含有一个烷基化氮芥基团和一个嘌呤类苯并咪唑基团(Barman Balfour JA等，Drugs 2001，61：631-640)。苯达莫司汀能很好地抑制低度恶性淋巴瘤(Herold M等，Blood，1999，94，Suppl 1：262a)、多发性骨髓瘤(Poenisch W等，Blood 2000，96，Suppl 1：759a)和各种实体肿瘤(Kollmannsberger C等，Anticancer Drugs 2000，11：535-539)。据文献报道，苯达莫司汀还能有效地诱导淋巴瘤细胞的凋亡(ChowKU等，Haematologica，2001，86：485-493)。2008年3月，美国FDA批准苯达莫司汀在美国上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。2008年10月，美国FDA又批准了苯达莫司汀用于治疗惰性非霍奇金淋巴瘤。现在，苯达莫司汀还正在进行多种癌症的临床试验，如白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、卵巢癌、乳腺癌和脑癌。
顺铂是另一种广泛应用于癌症治疗的DNA烷化类抗肿瘤药。在Michele Peyrone首次合成顺铂的125年后，Barnett Rosenberg于1969年首次报道了顺铂的抗癌作用，Barnett本来是想研究电场对细菌的生长的影响，却意外发现了顺铂的抗癌作用。现在，顺铂已成为最成功的抗癌药物之一，用于治疗将近50％的肿瘤中。虽然顺铂具有较宽广的抗癌活性，但它也具有较强的毒性，且其耐药性限制了顺铂在临床中的应用。为了克服这些问题，人们合成和筛选几千种的铂类配合物。用环己二胺(DACH)基团取代顺铂的两个氨基可使化合物不仅具有很好的抗癌活性而且避免了顺铂的交叉耐药性，但因其水溶性较差限制了它的临床应用。进一步的化学修饰主要是通过取代顺铂中的两个氯基团从而增加水溶性，由此发现了奥沙利铂(Joanne Graham等，NatureReviews-Drug Discovery，2004，3，11-12)。奥沙利铂不仅具有较宽的抗癌活性且比顺铂更安全。此外，DACH-铂-DNA加合物的化学性质和立体特征使得奥沙利铂与顺铂或者卡铂(另一种被广泛应用的铂类配合物)无交叉耐药性问题。在美国国家癌症研究院的NCI60抗癌药物筛选的试验中发现，奥沙利铂，与顺铂和卡铂比较而言，对多种结肠癌细胞系具有很高的抑制作用，这也促进了奥沙利铂在结肠癌中的临床实验。2002年，奥沙利铂成为了被美国FDA批准的首个用于结肠癌治疗的铂类配合物抗癌药。
抗代谢类抗肿瘤药(antimetabolite)是另外一类广泛应用于治疗癌症的药物。抗代谢类抗肿瘤药是一类与DNA或者RNA合成相关的生化通路中一些重要的天然代谢物结构相似的化合物，但这些化合物却能抑制住该生化通路。更具体一点说，抗代谢类抗肿瘤药的作用机理是：(1)与天然代谢物竞争DNA或RNA合成的关键酶上的催化位点或者调控位点；(2)取代天然代谢物从而整合进入DNA或RNA，于是生成了一种无法用于复制的DNA或RNA。抗代谢类抗肿瘤药的主要种类有：(1)叶酸类似物，它是二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制剂；(2)嘌呤类似物，它与天然嘌呤(腺嘌呤或鸟嘌呤)类似但结构有所不同，因此可以竞争性地抑制或是不可逆转地抑制DNA或RNA的核处理过程；(3)嘧啶类似物，它与天然嘧啶(胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶)类似但结构有所不同，因此竞争性地抑制或是不可逆转地抑制DNA或RNA的核处理过程。典型的抗代谢类抗肿瘤药包括抗叶酸类抗癌药物(如氨基蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞和雷替曲塞)、嘌呤类似物(如克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、巯嘌呤、喷司他丁和硫鸟嘌呤)以及嘧啶类似物(如阿糖胞苷、地西他滨、五氟脲嘧啶、卡培他滨、氟尿苷、吉西他滨、依诺他滨和沙帕他滨)。其中的一些抗代谢类抗肿瘤药，如甲氨蝶呤、五氟脲嘧啶和吉西他滨，都是现代癌症化疗中的最重要的药物。
五氟脲嘧啶(5-FU)作为抗代谢类抗肿瘤药用于化疗中已有约40年历史。作为嘧啶类似物，五氟脲嘧啶在细胞中转化成细胞毒性代谢物从而整合进入DNA和RNA中，抑制了细胞DNA的合成，最终促使细胞周期阻滞和细胞凋亡。和其它许多种抗癌药一样，五氟脲嘧啶对人体里的正常细胞和癌细胞都有影响，但它主要作用于那些快速分裂的细胞例如肿瘤细胞，是因为这些快速分裂的细胞需要合成大量的核苷酸。几十年来，五氟脲嘧啶已经成为一种治疗结肠癌与乳腺癌的主要药物之一。
吉西他滨是另一种广泛使用的抗代谢类抗肿瘤药。从化学上讲，吉西他滨是一种核苷类似物，将脱氧胞苷上2’碳原子上的氢原子用氟原子取代，就成为了吉西他滨。与五氟脲嘧啶及其他嘧啶类似物类似，吉西他滨替代了DNA复制中所需的一种核苷酸，由于正确的核苷不能与含有吉西他滨的”错误”的核苷相结合，吉西他滨最终阻滞了肿瘤细胞的生长和导致了细胞的凋亡。在临床中，吉西他滨已用于治疗多种癌症，比如小细胞肺癌，胰腺癌，膀胱癌和乳腺癌。
下面的表格例举了一些比较常见的用于癌症化疗的DNA烷化类抗肿瘤药物和抗代谢类抗肿瘤药。虽然这些传统化疗药物为癌症治疗做出了很大的贡献，但是其毒性和耐药性问题的存在使得这些药物的临床应用受到了很大的限制。因此，人们有着迫切的需要去不断地寻找这些传统化疗药物的具有更好抗癌活性的新型衍生药。
Figure BDA0000055017300000031
概要
本发明是关于一类新颖的基于传统化疗药物(如DNA烷化类抗肿瘤药和抗代谢抗肿瘤药)的异羟肟酸衍生物。本发明是基于意外的发现，即某些异羟肟酸衍生物比其传统化疗母体药物具有更好的抗肿瘤活性。因此，本发明的化合物可以用于治疗肿瘤疾病。本发明的化合物还可能能用于预防和治疗免疫疾病。
本发明是关于一种具有下列结构通式(I)的化合物：
Figure BDA0000055017300000041
通式I
在结构通式(I)中，Z为缺省、C(RaRb)、O、S、C(O)、N(Ra)、SO2、OC(O)、C(O)O、OSO2、S(O2)O、C(O)S、SC(O)、C(O)C(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、S(O2)N(Ra)、N(Ra)S(O2)、OC(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)O、N(Ra)C(O)S，或者N(Ra)C(O)N(Rb)，其中Ra和Rb各自独立地为氢、烷基、烯基或炔基；m为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或者16；以及P为一个含铂的基团、
Figure BDA0000055017300000042
Figure BDA0000055017300000043
或者
Figure BDA0000055017300000044
其中X1和X2各自独立地为卤素、OSO2Rc，其中Rc为烷基、烯基或炔基；Q为环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳香基或者杂芳基，其中以上每个基团可各自独立地选择性地被烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯烃基、杂环烯烃基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、酮基、-CH＝NH、氰基、ORd、OC(O)Rd、OC(O)ORd、OC(O)SRd、SRd、C(O)Rd、C(O)ORd、C(O)SRd、C(O)NReRf、SORd、SO2Rd、NReRf，或者N(Re)C(O)Rf取代，其中每个Rd、Re和Rf各自独立地分别选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基或烷氧基；W1和W2可为CRg或N，其中Rg为氢、卤代烷基、烷基、烯基或炔基；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12可分别为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤代烷基、氰基、硝基、酮基、-CH＝NH、ORd、OC(O)Rd、OC(O)ORd、OC(O)SRd、SRd、C(O)Rd、C(O)ORd、C(O)SRd、C(O)NReRf、SORd、SO2Rd、NReRf或者N(Re)C(O)Rf。
上述化合物中，优先选择的Z为缺省，CH2、O、CO、NH、SO2、OC(O)、C(O)O、C(O)S、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)NH、NHC(O)O或NHC(O)S；m为5、6、7或8。在这些优先选择的化合物中，P可以是
Figure BDA0000055017300000051
(如
Figure BDA0000055017300000052
)、
Figure BDA0000055017300000053
(如或
Figure BDA0000055017300000055
)、
Figure BDA0000055017300000056
(如
Figure BDA0000055017300000057
)或
Figure BDA0000055017300000058
(如
Figure BDA0000055017300000059
或
Figure BDA00000550173000000510
)，其中L1为一个环胺；L2和L3可分别为NHR13R14，L1或L2可与L3形成一个双齿胺，其中R13和R14可分别为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基，每一种都可独立地被烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤代烷基、硝基、酮基、-CH＝NH、氰基、ORd、OC(O)Rd、OC(O)ORd、OC(O)SRd、SRd、C(O)Rd、C(O)ORd、C(O)SRd、C(O)NReRf、SORd、SO2Rd、NReRf或N(Re)C(O)Rf选择性地取代；每个R15可分别为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤代烷基、氰基、硝基、酮基、-C＝NH、ORd、OC(O)Rd、OC(O)ORd、OC(O)SRd、SRd、C(O)Rd、C(O)ORd、C(O)SRd、C(O)NReRf、SORd、SO2Rd、NReRf或N(Re)C(O)Rf；n为0、1、2或3；并且A1、A2、A3、A4、A5和A6可分别为卤代烷基、羟基、羧基、烷氧基，或者A1和A2、A3和A4、或A5和A6一起形成一个双齿羧酸、烷氧基羧酸盐、膦酰基羧酸盐、二磷酸盐或硫酸盐。在这些优先选择的化合物中，P也可以为
Figure BDA0000055017300000061
其中Q是一个芳基或杂芳基(如
Figure BDA0000055017300000062
或
Figure BDA0000055017300000063
)、一个至少含有一个硝基取代基的芳基或杂芳基(如
Figure BDA0000055017300000064
)，或者是一个含磷的杂环烷基(如
Figure BDA0000055017300000065
)。另外，在这些优先选择的化合物中，P还可以是
Figure BDA0000055017300000066
或
Figure BDA0000055017300000067
其中W1可以是CH或N，R4、R5、R6和R7可分别为氢、烷基、烯基、炔基、C(O)Rd、C(O)ORd、C(O)SRd、卤代烷基、羟基或氰基；W2可以是CH、CF或N，R8、R9、R10、R11和R12可分别为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、氰基、ORd、OC(O)Rd、OC(O)ORd、OC(O)SRd、C(O)Rd、C(O)ORd或C(O)SRd。
上述化合物包括化合物本身及其盐、溶剂化物和前药。例如，阴离子可以和本发明的异羟肟化合物中带正电荷的基团(如氨基)形成盐。合适的阴离子包括：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡萄糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根和醋酸根。同样地，阳离子也可以和本发明的异羟肟化合物中带负电荷的基团(如羧酸基)形成盐。合适的阳离子包括：钠离子、钾离子、镁离子、钙离子以及铵离子(如四甲基铵离子)。本发明的异羟肟化合物也包括含季氮原子的盐类。前药的例子包括酯类和其他药学上可接受的衍生物，即服药后可在体内转化为上述活性异羟肟化合物的化合物。
本发明中的化合物可以包括一个或多个不对称碳原子。因此，这些化合物可能以非对映体、对映体或者消旋混合物形式存在。每个不对称碳原子可能为R构型或S构型，且本发明涵盖这两种构型。
同样，本发明包括一种含有一种或多种上述异羟肟化合物的药物组合物，可用于治疗肿瘤或免疫系统紊乱相关的疾病，本发明也包括用异羟肟化合物制备用于治疗上述疾病的药物的用途。
本发明包括上述的所有异羟肟化合物的任何一种药学上可接受的盐。对所有这些异羟肟化合物进行的结构修饰以改善药物溶解度，稳定性，或生物利用度，本发明对这些结构修饰物也是考虑在内的。
本发明还涉及一种治疗肿瘤疾病(如癌症、骨髓增生异常综合征或骨髓增生性疾病)的方法，即给予一位患者所需有效剂量的上述一种或多种异羟肟化合物、药物组合物、和/或盐及其修饰物。
此外，本发明还涉及一种治疗免疫系统疾病(如类风湿关节炎和多发性硬化症)的方法，即给予一位患者所需有效剂量的上述一种或多种异羟肟化合物、药物组合物、和/或盐及其修饰物。
本发明的一个或多个具体实施方案的详细描述见下面说明书。从说明书及权利要求书中可以明显地认识到本发明的其他特征、主题和优点。
说明书
本发明的一些代表性的化合物如下表所列：
Figure BDA0000055017300000071
Figure BDA0000055017300000081
Figure BDA0000055017300000101
Figure BDA0000055017300000111
Figure BDA0000055017300000121
Figure BDA0000055017300000131
本发明的化合物可以用市售原料和试剂通过标准有机合成技术制得。制备化合物时所采用的合成工艺将取决于化合物上是否有特定取代基的存在，和所需的各种保护和去保护步骤。
例如，通式I中P为
Figure BDA0000055017300000132
的化合物，可以根据总线路图1所示的步骤制备。总线路图1中的L1、A1、A2、m和Z与前面概要中叙述的相同。
Figure BDA0000055017300000133
线路图1
环酰胺L1(1)与适当酯的结合形成中间体(2)，随后在NH2OH中发生羟胺化反应生成羟胺肟酸配体(3)。配体(3)在非质子性溶剂(如NMP或DMF)中与K2PtCl4反应生成中间体(4)。中间体(4)在氢氧化铵溶液中转化为中间体(5)。最后，中间体(5)与适当的银盐(如二羧酸盐)反应得到目标产物(6)。
通式I中P为
Figure BDA0000055017300000141
的化合物，可以根据总线路图2所示的步骤制备。总线路图2中的R15、n、A1、A2、m和Z与前面概要中叙述的相同。
Figure BDA0000055017300000142
线路图2
环酰胺(1)与适当酯的结合形成中间体(2)，随后在NH2OH中发生羟胺化反应生成羟胺肟酸配体(3)。配体(3)在非质子性溶剂(如NMP或DMF)中与K2PtCl4反应生成中间体(4)。中间体(4)在氢氧化铵溶液中转化为中间体(5)。最后，中间体(5)与适当的银盐(如二羧酸盐)反应得到目标产物(6)。
通式I中P为的化合物，可以根据总线路图3所示的步骤制备。总线路图3中的A3和A4、m和Z与前面概要中叙述的相同。
Figure BDA0000055017300000144
线路图3
起始物料(1)在NH2OH中发生羟胺化反应生成中间体(2)，中间体(2)可与K2PtCl4和KI反应生成中间体(3)。由此产生的中间体(3)能与高氯酸反应形成低聚物(4)，随后低聚物(4)与氨水反应生成中间体(5)。中间体(5)与适当的银盐(如二羧酸盐)反应得到目标产物(6)。
通式I中P为
Figure BDA0000055017300000151
的化合物，可以根据总线路图4所示的步骤制备。总线路图4中的A5和A6、m和Z与前面概要中叙述的相同。
Figure BDA0000055017300000152
线路图4
试剂(1)可以用K2PtCl4和KI与反式-L-4-环己烯-1，2二胺反应制得，制备工艺与文献J.Mem.Chem.1987，vol.30，1327-1336报道的类似。起始物料(1)可与适当的银盐(如二羧酸盐)反应得到中间体(2)。同样地，试剂(4)可以在NH2OH中与卤代酯(3)通过羟胺化反应得到。中间体(2)和(4)反应会生成目标产物(5)。
通式I中P为
Figure BDA0000055017300000153
的化合物，可以根据总线路图5所示的步骤制备。总线路图5中的L2和L3、m和Z与前面概要中叙述的相同。
线路图5
具体地说，起始物料(1)是卤代羧酸，能与丙二酸二乙酯反应生成羧酸中间体(2)，接着反应转化成羟胺酸中间体(3)。中间体(3)可水解生成中间体(4)，然后反应转化生成银盐(5)。由此产生的银盐(5)可以与铂(II)配合物(6)反应生成目的化合物(7)。
铂(II)配合物(6)可以用K2PtCl4和KI与合适的胺类L2和L3反应制得。
通式I中P为
Figure BDA0000055017300000162
(其中Q为芳基或杂芳基，如或
Figure BDA0000055017300000164
)的化合物，可以根据总线路图6所示的步骤制备。总线路图6中的X1、X2、Z和m与前面概要中叙述的相同。
Figure BDA0000055017300000171
线路图6
起始物料(1)是硝基取代的5～10元环，可以与相应的羧酸反应生成中间体(2)，接着中间体(2)可以被还原剂如H2、Pd/C等还原生成氨基取代中间体(3)。由此产生的中间体(3)可以很容易地被转化成中间体(4)，然后用标准有机合成技术合成收率较高的中间体(5)。中间体(5)在NH2OH中发生羟胺化反应即可生成目的化合物(6)。
通式I中P为
Figure BDA0000055017300000172
(其中Q为至少含有一个硝基取代的芳基或杂芳基，如
Figure BDA0000055017300000173
)的化合物，可以根据总线路图7所示的步骤制备。总线路图7中的X1、X2、Z和m与前面概要中叙述的相同。
Figure BDA0000055017300000181
线路图7
起始物料(1)能与Li-X1(如X1是Br)和1-丫啶乙醇反应生成中间体(2)，接着被转化成中间体(3)(例如X2为-OSO2CH3)。然后，中间体(3)被水解成羧酸(4)，与(COCl)2反应生成羧酸酰氯中间体(5)。中间体(5)与酯结合生成中间体(6)，再经过羟胺化反应得到目标产物(7)。
通式I中P为
Figure BDA0000055017300000182
(其中Q是含磷的杂环烷基，如
Figure BDA0000055017300000183
)的化合物，可以根据总线路图8所示的步骤制备。总线路图8中的X1、X2、Z和m与前面概要中叙述的相同。
Figure BDA0000055017300000184
线路图8
起始物料(1)能与卤化物X-Z-(CH2)mCOOCH3反应生成中间体(2)，其中Z可以是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)S或SO2。中间体(2)水解成羧酸中间体(3)，中间体(3)可以被转化成目标产物(4)。
另外一个例子，通式I中P的结构为
Figure BDA0000055017300000191
的化合物，可以根据总线路图9所示的步骤制备。总线路图9中的m和Z与前面概要中叙述的相同。
Figure BDA0000055017300000192
线路图9
起始物料(1)能与卤化物X-Z-(CH2)mCOOCH3反应生成中间体(2)，其中Z可以是CH2、C(O)、C(O)O、C(O)S或SO2。中间体(2)在NH2OH中发生羟胺化反应生成目标产物(3)。
通式I中P为的化合物，可以根据总线路图10所示的步骤制备。总线路图10中的Z和m与前面概要中叙述的相同。
Figure BDA0000055017300000194
线路图10
起始物料(1)中的氨基可以通过硅烷反应进行保护，生成中间体(2)，再与酯结合生成中间体(3)。中间体(3)在NH2OH中发生羟胺化得到中间体(4)。氨基在盐酸中脱保护生成中间体(5)，随后被转化为目标产物(6)。
通式I中P为的化合物(如R3＝H)，可以根据总线路图11所示的步骤制备。总线路图11中的Z和m与前面概要中叙述的相同。
线路图11
起始物料(1)与酯反应生成中间体(2)，然后在NH2OH中发生羟胺化得到目标化合物(3)。
通式I中P为
Figure BDA0000055017300000203
的化合物，可以根据总线路图12所示的步骤制备。总线路图12中的W1、R4、R5、R6、R7、Z和m与前面概要中叙述的相同。
线路图12
本发明中起始物料(1)是常用地一种市售药品，如吉西他滨、地西他滨、阿扎胞苷(氮杂-C)、TAS-106、阿糖胞苷，依诺他滨或沙帕他滨。起始物料(1)可以与卤化物X-Z-(CH2)mCOOCH3(2)结合得到中间体(3)，其中Z可以是CO、C(O)NH、C(O)S、SO2或CH2。然后中间体(3)被水解成羧酸中间体(4)，随后在中性pH条件下一步转化为异羟肟酸。
通式I中P为
Figure BDA0000055017300000211
的化合物，可以根据总线路图13所示的步骤制备。总线路图13中的W2、R8、R9、R10、R11、R12、Z和m与前面概要中叙述的相同。
Figure BDA0000055017300000212
线路图13
本发明中起始物料(1)是常用地一种市售药品，如吉西他滨、地西他滨、阿扎胞苷(氮杂-C)、TAS-106、阿糖胞苷，依诺他滨或沙帕他滨。起始物料(1)可以与酯(2)结合生成中间体(3)，其中Z可以是C(O)、C(O)O或C(O)S。所产生的中间体(3)再被水解成羧酸中间体(4)，随后在中性pH条件下一步转化为异羟肟酸。
更具体的说，通式I中P为的化合物，其中W2为CF、R8、R10，R12为H，可以根据总线路图14所示的步骤制备。总线路图14中的R9、R11、Z和m与前面概要中叙述的相同。
Figure BDA0000055017300000222
线路图14
起始物料(i)可以与酯(ii)结合生成中间体(iii)，其中Z可以是CO、C(O)S、C(O)O、C(O)NH或SO2或CH2。然后中间体(iv)被水解成羧酸中间体(v)，随后在中性pH条件下一步转化为异羟肟酸。
本发明的化合物可能包含一个或多个不对称碳原子。因此，这些化合物可能以非对映体、对映体或者消旋混合物的形式存在。这些化合物的合成可能采用消旋体、非对映体或对映体作为起始物料或中间体。非对映体化合物可以用色谱法或结晶法进行分离。同样，对映体混合物可用相同的技术或其他已知的技术进行分离。每个不对称碳原子可能存在R构型或S构型，本发明涵盖这两种构型。
本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物肿瘤性疾病的药物组合物，其包括治疗有效量的以通式I为代表的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂、前药、活性代谢产物、相应的对映体、相应的外消旋体或其中一个相应的非对映体。
在优选的实施方案中，其中所说的肿瘤性疾病是选自下列疾病：肺癌、头颈部肿瘤、中枢神经系统肿瘤、前列腺癌、睾丸癌、大肠癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、胆道癌、食道癌、胃肠道间质瘤、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、肾癌、肉瘤、间皮瘤、胸腺瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病。
众所周知，免疫抑制是化疗药物主要的副作用之一。低剂量的化疗药物可用于有效治疗免疫性疾病，如多发性硬化症、类风湿关节炎和抑制器官移植排斥反应。以著名的化疗药物甲氨蝶呤为例，甲氨蝶呤已经用于治疗一些自身免疫性疾病，包括强直性脊柱炎、克罗恩病、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿关节炎和硬皮病等。另一个著名的化疗药物米托蒽醌可用于治疗多发性硬化症，特别是治疗二次性进展型多发性硬化症效果最为显著。还有第三个例子，DNA烷化剂类化疗药物环磷酰胺已被用于治疗各种非肿瘤性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、微小病变、严重类风湿关节炎、韦格纳肉芽肿(商品名为Cytoxan)和多发性硬化症(商品名为Revimmune)。因此，不难想象，以结构通式I为代表的化合物可用于治疗免疫性疾病。本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物免疫性疾病的药物组合物，其包括治疗有效量的通式I的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂、前药、活性代谢产物、相应的对映体、相应的外消旋体或其中一个相应的非对映体。
在优选的实施方案中，免疫性疾病选自下列疾病：器官和组织移植排斥反应、移植物抗宿主病、非自身免疫炎症性疾病以及自身免疫疾病。其中自身免疫疾病是选自下列疾病：急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、腹腔疾病、南美锥虫病、慢性阻塞性肺疾病、Churg-Strauss综合征、皮肌炎、克罗恩病、1型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯蒂尔综合征、格雷夫斯病、格林巴利综合征、桥本氏病、汗腺化脓、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、红斑狼疮、硬斑病、多发性硬化症、重症肌无力、嗜睡、神经性肌强直、寻常性天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿关节炎、精神分裂症、硬皮病、颞动脉炎、血管炎、白癜风和韦格纳氏肉芽肿。
定义：
“酰基”是指羰基上含有取代基，用结构式-C(O)-R表示，R为H、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基，其中的烷基，碳环和杂环见本说明书的定义。酰基的例子包括烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰)和杂芳酰基。
“脂肪族”是指由碳原子排列组合而成的直链或支链基团，可能是饱和或者含有一个或多个双键或三键的部分不饱和基团。
“烷基”是指含有1～20个碳原子(如：C1-C10)的直链或支链烃。烷基的例子包括但不限于以下几种：甲基、亚甲基、乙基、乙烯基、正丙基、异丙基、正丁基，异丁基和叔丁基。“烯基”是指含有2～20个碳原子并有一个或多个双键的(如：C2-C10)直链或支链烃。烯基的例子包括但不限于以下几种：乙烯基、丙烯基和烯丙基。“炔基”是指含有2～20个碳原子并有一个或多个叁键的(如：C2-C10)直链或支链烃。炔基的例子包括但不限于以下几种：乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基以及1-甲基-2-丁炔基。“烷氨基”是指-N(R)-烷基，其中R可以为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。“烷氧基”是指烷基与氧原子连结后生成的基团。“烷氧羰基”是指烷氧基连接到羰基上的基团。“酮烷基”是指烷基被羰基取代的基团。羰基可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或氯酸。
“环烷基”是指含有3～30个碳原子(如：C3-C12)的闭环饱和烃。环烷基的例子包括但不限于以下几种：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“环烯基”是指含有3～30个碳原子(如：C3-C12)并有一个或多个双键的闭环非芳香烃。如：环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。“杂环烷基”是指含有一个或多个杂原子(如：O、N、S、P或Se)的5～8元单环、8～12元双环或11～14元三环非芳香烃。杂环烷基包括但不限于以下几种：哌嗪基、吡咯烷基、二氧杂环己基、吗啉基和四氢呋喃基。“杂环烯基”是指含有一个或多个杂原子(如：O、N、S、P或Se)并有一个或多个双键的5～8元单环、8～12元双环或11～14元三环非芳香烃。
“芳基”是指6元单环、10元双环、14元三环芳香体系。芳基的例子包括但不限于以下几种：苯基、萘基和蒽基。“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(如：O、N、S、P或Se)的5～8元单环、8～12元双环或11～14元三环芳香烃。杂芳基包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基和噻唑基。
上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、烷氨基、芳基和杂芳基都涵盖其取代和未取代的部分。烷氨基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基以及杂芳基上可能存在的取代基包括但不限于以下这些基团：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷氨基、芳氨基、羟基、卤代基、酮基(O＝)、巯基(S＝)、硫基、硅基、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰胺基、氨酰基、氨基硫代基、脒基、巯基、酰氨基、硫脲基、硫氰基、磺酰氨基、胍基、脲基、氰基，硝基，酰基，硫代酰基、酰氧基、脲基、氨甲酰基、羧基和羧酸酯。另外，烷基、烯基或炔基上可能的取代基包括上面列出的除C1-C10烷基外的所有取代基。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可以互相结合。
“氨基”是指氮上有两个取代基的基团，每个取代基上有一个氢或碳原子以阿尔法键与氮结合。除非另有说明，本发明的化合物中氨基部分可以包含已被保护的氨基衍生物。适合保护氨基的基团包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等等。
此处所说的“生物利用度”是指给予一定剂量的药物或药物组合物后完整到达体循环的分数或百分比。一般认为药物静脉注射给药的生物利用度为100％。但是，当药物经由其他途径(如口服)给药，其生物利用度会有所降低(由于不完全吸收和首过代谢)。提高生物利用度的方法包括前药、成盐、减小粒径、络合、改变物理形态、固体分散、喷雾干燥、热熔挤出等。
“双齿配体”是指一个配体上有两个配位点，可以同时与如铂之类的金属原子配位。典型的双齿配体有：双齿胺、双齿羧基、双齿硫代羧基、双齿二膦、双齿巯基和双齿二硫代羧基。
“环胺”是指烃环中的一个碳原子被氮原子取代。环胺可能含有一个或多个杂原子(如氧、氮、硫、磷或硒)。环胺可能是非饱和的、部分饱和的或完全饱和的。环胺也可以是双环、三环或多环芳烃。环胺可以是被取代或未取代。环胺包括吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、咪唑、吡唑、吡咯、恶唑、异恶唑、噻唑、噻二唑、噻三唑、吲哚、1H-吡咯[2，3-c]吡啶、异喹啉等等。
“芳香族”是指由原子组成的一个不饱和环体系，环中所有的原子sp2杂化并且π电子总数等于4n+2。一个芳香环可能只有碳原子，也可能含有碳原子和非碳原子(见杂芳基)。
“氨甲酰基”是指-OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb可以各自被进一步取代，每个取代基上有一个氢或碳原子以阿尔法键与氮结合。氨甲酰基可能包括其被保护的衍生物。适合保护氨甲酰基的基团包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等等。无论是未被保护的还是被保护的氨甲酰基衍生物都在本发明涵盖范围内。
“羰基”是指-C(O)-基团。羰基能被各种取代基取代形成不同的基团，包括酸、酰卤、酰胺、酯和酮等。
“羧基”是指-C(O)O-基团。含有羧基的化合物可以包括其被保护的衍生物，也就是说，羧基上的羟基被某种保护基团取代。羧基的保护基团有苄基、叔丁基等。
“氰基”是指-CN基团。
“甲酰基”是指-CH＝O基团。
“亚胺甲基”是指-HC＝NH基团。
“卤代基”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”作为一个孤立基团或大基团的一部分，是指“烷基”被一个或多个“卤”原子取代，正如那些术语在本申请中所定义的。卤代烷基包括卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、高卤代烷基等等。
“羟基”是指-OH基团。
“亚胺衍生物”是指衍生物组成中含有--C(NR)--部分，其中R上有一个氢或碳原子以阿尔法键与氮结合。
“同分异构体”是指那些具有相同分子式但有不同原子的结合顺序或不同的原子在空间的排列顺序的化合物。原子在空间排列顺序不同的异构体称为“立体异构体”。立体异构体中不属于彼此镜像的为“非对映体”，那些不能与镜像重叠的立体异构体称为“对映体”或“光学异构体”。一个碳原子连接四个不同取代基称为“手性中心”。有一个手性中心的化合物具有两个手性相反的对映体。两个对映体的混合物称为“消旋混合物”。
“硝基”是指-NO2基团。
“被保护的衍生物”是指活性位点被保护起来的衍生物。被保护的衍生物在制备抑制剂时非常有用。关于保护基团的完整列表见T.W.Greene，有机合成中的保护基团，第3版，John Wiley & Sons，1999.
“取代或未取代”是指一个取代基仅包含通过共价键结合的氢(未取代)或者一个或多个通过共价键结合的非氢取代基(取代)。
“硫化物”是指-S-R，其中R为H、烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基。硫化物基团有巯基、硫醚，硫醚又有钾硫醚(-S-Me)、苯硫醚、苄硫醚等。
“亚磺酰基”是指-S(O)-基团。据记载，亚磺酰基可能会进一步被各种取代基取代形成不同的亚磺酰基团，包括亚磺酸、磺酰胺、亚磺酰酯和亚砜。
“磺酰基”是指-S(O)(O)-基团。磺酰基可能会进一步被各种取代基取代形成不同的磺酰基团，包括磺酸、磺胺、磺酸酯和砜。
“硫羰基”是指-C(S)-基团。硫羰基可能会进一步被各种取代基取代形成不同的硫羰基团，包括硫代硫酸、硫代酰胺、硫酯和硫酮。
“动物”包括人类、非人类的哺乳动物(如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿，等等)和非哺乳动物(如鸟类等)。
“疾病”具体包括动物身上的任何不健康状况，也包括该动物由于医学治疗或兽医治疗造成的不健康状况，如治疗的“副作用”。
“DNA烷化剂”能形成DNA加合物或能在细胞内与DNA链交联。DNA烷化剂包括：(1)氮芥类，如环磷酰胺、氮芥、尿嘧啶氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺；(2)铂类化疗药物，如顺铂、卡铂、奥沙利铂和赛特铂。铂类化疗药物往往被称为烷化剂，但它实际上没有烷化基团不会发生烷基化反应，因此铂类化疗药物正确的归类为类烷化类抗肿瘤药。
“药学上可接受”是指可接受用于制备安全无毒的药物组合物，药学上可接受包括对人类和动物都可以接受。
“药学上可接受的盐”是指本发明中化合物的药学上可接受盐，并具备所应有的药理活性。药学上可接受的盐包括本发明中化合物与无机酸或有机酸所形成的酸盐。药学上可接受的盐还包括本发明中化合物与无机或有机碱反应所形成的碱盐。
“前药”是指能在体内代谢转化成本发明中的化合物的化合物。例如，一个含有羟基的本发明中的化合物，可以以酯的前药形式给药，该前药在体内经水解代谢后会转化回成为本发明中的羟基化合物。
“稳定性”是指一种药物保持其特性而不丧失药效的时间长短，有时也被称为保质期。影响药物稳定性的因素有：药物的化学结构、制剂中的杂质、pH值、水分含量以及诸如温度、氧化、光照和相对湿度等环境因素。改善稳定性可通过提供合适的化学和/或晶体变体(如：表面修饰可以改变表面水化动力学；不同的晶体可以有不同的属性)、辅料(如：制剂中除了具有活性成分之外的所有物料)、包装条件、储存条件等。
这里所用的“治疗”是指给患有肿瘤或免疫疾病或有这个症状的受治疗者服用本发明中的化合物，目的是治愈、愈合、减轻、缓解、改变、补救、改善、提高或影响该疾病或者疾病的症状。“有效量”是指受治疗者达到预期治疗效果所需要的剂量。本领域的专业技术人员知道有效量将随着给药途径、辅料的使用以及联合用药的不同而变化。“受治疗者”是指人类和非人类的动物。非人类动物包括所有脊椎动物：哺乳动物，如非人类灵长类动物(特别是高级灵长类动物)、狗、啮齿类动物(如：小鼠或大鼠)、豚鼠、猫；非哺乳类动物：如鸟类、两栖类、爬行类等。在优选的实施方案中，受治疗者是人。在另外的实施方案中，受治疗者是实验动物或合适的疾病模型动物。
实用
本发明的化合物的存在形式和给药形式可以是盐、溶剂化物或者能在体内转化成本发明的化合物的前药。本发明的范围包括根据本领域已知的方法将本发明的化合物与各种有机和无机酸或碱反应转化成药学上可接受的盐，并以该盐的形式进行使用。
化合物的前药可以通过改变本发明化合物上取代基而得到，前药将在体内转化回为本发明化合物。我们知道在许多情况下，前药本身也涵盖在本发明的化合物范围内。例如，前药的制备可以通过将化合物与氨基甲酰化试剂(如：1，1-酰氧基烷基氯甲酸酯、对硝基苯碳酸盐等)或酰化剂反应得到。其他前药制备方法的例子见Saulnier，等.(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985.
本发明还包括本发明化合物以固体或液体等任何物理形态的药物组合物。例如，本发明化合物可能以晶体状态，无定形状态存在，颗粒大小也不限。颗粒可能是微粉化的，也可能是聚集成块的，颗粒、粉状物、油状物、油性悬浮物或任何其他固体或液体的物理形态。
当本发明的化合物溶解度不好时，可以使用增溶化合物的方法。常用的增溶方法包括但不限于下列几种：使用助溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、表面活性剂如吐温、或在水中用碳酸氢钠溶解。
本发明的化合物可以和各种各样的药物组合物一起使用。这些药物组合物，除了包括本发明化合物外，还可以含有传统的药用辅料和其他常规的、无药用活性的成分。此外，这些药物组合物还可能包括除本发明的化合物之外的活性成分。另外的活性成分可能包括本发明中其他的化合物，或一种或多种其他药用活性成分。
此外，本发明的组合物可能被制成控释释放或立即释放的制剂。
各种各样的给药方法都可用于本发明的化合物。含有本发明化合物的药物组合物可以以如下方式单独或联合给药：口服、肠道外、腹腔注射、静脉注射、动脉注射、透皮、舌下、肌肉注射、直肠、经口含化、鼻腔、脂质体包裹形式、吸入、阴道、眼部、局部给药(如经导管或支架)、皮下注射、脂肪组织内、关节内或鞘内。本发明的化合物和/或药物组合物也可能是以缓释剂型单独或联合给药。药物组合物可能是以气体、液体、半液体或固体状态，制备成适合拟定的给药途径的制剂。对于口服给药，合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、微丸、带包泡腾片、粉末等等。合适的液体口服制剂包括溶液、悬浮液、分散体、乳剂、油等等。对于不经消化系统而以注射等方式给药，通常使用经过用水冲调过的冻干粉。
本发明的异羟肟酸衍生物可由各种各样的反应路线制得。在下面实例中是一些示例性的反应路线。其他的反应路线本领域技术人员可以很容易设计出来。
需要指出的是本发明不局限于此处所描述的具体实施方案，在本发明的权利要求限定的精神和范围内可以对这些具体实施方案进行各种各样的改变或修正。
实例
在本发明中的核磁共振数据，1H核磁共振谱采集自瓦里安VXR-200(200MHz，1H)、瓦里安Gemini-300(300MHz)或XL400(400MHz)，数据用相对于四甲基硅烷的位移(用ppm表示)、质子数、谱峰多重性和偶合常数(用Hz表示)表示。高效液相色谱数据，是用安捷伦1100系统采集。LC/MS数据，是用安捷伦6210TOF LC/MS或应用生物系统公司的API-100质谱仪和岛津SCL-10A LC色谱柱：Altech platinum C18(3μm，33mm×7mm ID)。样品洗脱是用0～100％乙腈/200mM醋酸铵溶液(pH4.50)进行梯度洗脱，采集时间为10分钟，流速为3.0毫升/分钟。用二极管阵列检测器采集240～400nm的色谱图。
实例1：
P为
Figure BDA0000055017300000281
的异羟肟酸衍生物，由下面合成线路图合成。
Figure BDA0000055017300000282
步骤1：起始物料混合物为3-羟基-6-甲基吡啶(30mmol)、7-溴庚酸乙酯(30mmol)和碳酸钾(100mmol)，加入DMF(80mL)，60℃下搅拌3小时。反应后的混合物过滤。滤液在真空中浓缩，残留物用二氯甲烷溶解并用饱和氯化钠清洗两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤后浓缩生成(2)。
步骤2：新鲜制备的羟胺溶液(60mL，220mmol/毫升)置于100mL烧瓶中，加入化合物(2)(20mmol)，并在25℃条件搅拌24小时。反应后的混合物用醋酸中和，分离沉淀物，用清水洗净，干燥得到中间体(3)。
步骤3：K2PtCl4用研钵和杵磨成微细粉，置于25mL圆底烧瓶中，加入6～7mL干燥的NMP。10mmol中间体(3)溶于3～4mL NMP中，平均分成5份。第1份中间体(3)加入铂混合物，该混合物完全浸没在60℃油浴中并以1200rpm的速度搅拌。每30～35分钟加入1份中间体(3)。中间体(3)的加入率为每30～35分钟添加20％。最后1份加入后，反应再进行50至60分钟。反应完成后反应液的颜色是橙色的。反应液冷却至室温。室温下加入100mL二氯甲烷，产生化合物4和氯化钾沉淀。用玻璃真空过滤器收集沉淀，依次用二氯甲烷洗(3×5mL)、乙醚(3×5mL)冲洗。该沉淀在室温下真空干燥16～24小时得到中间体(4)。
步骤4：6克(10mmol)中间体(4)置于25毫升圆底烧瓶中，加入10毫升2.5N氯化钾溶液。60mmol三水醋酸铵溶解于25毫升2.5N氢氧化铵溶液中，并添加到铂混合物中搅拌混合。该反应的总体积约35毫升。该混合物浸没在45℃油浴中，在避光条件下以不小于1000rpm的速度搅拌1小时。用玻璃真空过滤器收集黄色沉淀物，依次用清水(2×5mL)、丙酮(3×5mL)洗涤。该沉淀在室温下真空干燥16～24小时得到中间体(5)。
步骤5：中间体5(4mmol)与Ag2CBDCA(5mmol)在200毫升水中混合，在避光条件下搅拌过夜。用硅藻土过滤除去碘化银，减压蒸发溶液至约2毫升。过滤沉淀物，用水和丙酮洗涤，真空条件下干燥得到目标产物(6)。
下面的化合物就是根据实例1的方案做略微的改变制得：
Figure BDA0000055017300000291
实例2：
P为
Figure BDA0000055017300000292
的异羟肟酸衍生物，由下面合成线路图合成。
步骤1：在0℃条件下，起始物料(1)(20mmol)的乙醚(60mL)溶液，加入氯甲酸乙酯(24mmol)和N-甲基吗啉(26mmol)，混合物搅拌10分钟。过滤除去固体，滤液加入新鲜制备的羟胺甲醇(30mmol)。反应混合物在室温下搅拌15分钟。蒸发溶剂得到目标产物，其纯度用HPLC峰面积归一化法计算不少于99％。
步骤2：K2PtCl4(20mmol)的水溶液，加入碘化钾(200mmol)，在室温下搅拌10分钟。两份等量的中间体(2)滴加到前面生成的K2PtI4溶液中。搅拌30分钟后，过滤黄色沉淀物，用水广泛清洗。沉淀物在DMF/H2O混合物中重结晶。依次用水、甲醇、乙醚洗涤后，中间体(3)在真空中干燥。
步骤3：中间体(3)(10mmol)悬浮于50mL水溶液(含10毫升68％～70％高氯酸)中，加入150毫升乙醇。在反应过程中取样，样品用铂核磁共振光谱分析。室温下搅拌4天后，过滤棕色沉淀物，用清水洗涤，真空干燥得到中间体(4)。
步骤4：中间体(4)(5mmol)，加入5ml氨水溶液(1.5M NH4OH溶于25ml水中)。该混合物在室温下搅拌过夜。同样用铂核磁共振光谱监测反应进程。过滤黄色沉淀物，用清水洗涤，真空干燥得到中间体(5)。
步骤5：中间体5(4mmol)与Ag2CBDCA(5mmol)在200毫升水中混合，在避光条件下混合过夜。用硅藻土过滤除去碘化银，减压蒸发溶液至约2毫升。过滤沉淀物，用水和丙酮洗涤，真空条件下干燥得到目标产物。
下面的化合物就是根据实例2的方案做略微的改变制得：
Figure BDA0000055017300000302
实例3：
P为
Figure BDA0000055017300000311
的异羟肟酸衍生物，由下面合成线路图合成。
Figure BDA0000055017300000312
步骤1.(合成2)含水氢氧化钠(20mmol)加到10mmol 1中，用少量的水溶解。然后在避光条件下将20mmol硝酸银加到二羧酸钠溶液中。立即形成白色沉淀。将混合物搅拌15～30分钟，过滤银化合物2，用清水洗净，空气中干燥，最后放入干燥器中。
步骤2.(合成3)化合物2和5以1∶1的比例在水中混合。该混合物在避光条件下搅拌2～3天，直到AgI生成完全。过滤出黄色沉淀物，并将滤液蒸发至干。
步骤3.(合成4)将3(1当量)和碘化物6(2当量)溶于乙醇溶液(70％v/v)中，超声后加入碘化亚铜(2当量)和锌(6当量)。几分钟后，补充乙醇溶液(70％v/v)，继续超声45～90分钟。该混合物用乙醚稀释，超声10分钟，并用短硅藻土衬垫过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤3次，合并有机相后用盐水洗涤，烘干(硫酸镁)，过滤，减压浓缩。
步骤4.(合成5)将34.4g四氯铂酸钾溶于275毫升水中得到四氯铂酸钾溶液。将80.1克碘化钾溶于140毫升水中得到碘化钾溶液。将这两种溶液混合15分钟得得到混合溶液，然后加入到事先制备好的水溶液中。该水溶液是用10g反式-L-4-环己烯-1，2二胺(其光学纯度用HPLC峰面积归一化法计算不少于99.9％)溶于30毫升水中制得。反应液在室温下搅拌10小时，过滤，沉淀物用55毫升水洗涤3次，得到粗的顺式-二碘(反式-L-4-环己烯-1，2二胺)合铂(II)配合物。沉淀物再用220毫升水重悬15分钟，过滤悬浮物，用水洗涤至洗涤液中检测不到卤素离子。洗涤后的沉淀物再用45毫升事先配制好的溶液(50％二甲基甲酰胺和50％水)悬浮15分钟。过滤悬浮物，用10ml二甲基甲酰胺-水(1∶1)溶液洗涤3次，最后用20毫升丙酮洗涤3次得到5，真空条件下25～30℃干燥12h获得较纯的5。
下面的化合物就是根据实例3的方案做细微的改变制得：
Figure BDA0000055017300000321
实施例4：
P为的异羟肟酸衍生物，由下面合成线路图合成。
Figure BDA0000055017300000323
步骤1：(合成化合物2)取乙醇钠(200mmol)溶于乙醇并冷却至0℃后，将丙二酸二乙酯(11.5ml，100mmol)缓慢加入，并于0℃持续搅拌30min。然后缓慢加入化合物1(100mmol)。待该混合物温度加热至室温后，加热回流3h。减压蒸发溶剂，用1N盐酸200ml处理残渣。过滤得白色沉淀，用水清洗并干燥。
步骤2：(合成化合物3)取有机酸2(80mmol)溶于乙醚(200ml)并冷却至0℃，加入氯甲酸乙酯(10.4g，96mmol)和N-甲基吗啉(10.4g，10.4mmol)，将该混合物搅拌10min后，固体过滤弃去，滤液中加入新制备的含羟胺(4.0g，120mmol)的甲醇溶液。反应混合物于室温搅拌15min。蒸除溶剂，残渣经硅胶柱层析得化合物3。
步骤3：(合成化合物4)取化合物3(15mmol)溶于甲醇(200ml)中，再加入甲醇钠(2.5g，45mmol)。室温搅拌24h后，加入盐酸溶液(1.4mol/L)调pH至6.5，蒸除溶剂。残渣用乙酸乙酯重结晶得化合物4。
步骤4：(合成化合物5)取10mmol化合物4溶于少量水中，加入氢氧化钠水溶液(20mmol)。然后于避光条件下将20mmol硝酸银加至二羧酸钠溶液中，立即生成白色沉淀。将该混合物搅拌15-30min后，过滤得含银化合物5，用水清洗及空气中晾干后，置于干燥器中。
步骤5：(合成化合物7-A和7-B)取化合物5和化合物6-A(或6-B)以1∶1的比例混合溶于水中。该混合物于暗处搅拌2～3天，直至生成AgI。过滤除去黄色沉淀物，将滤液浓缩至干
步骤6：(合成化合物6-B)取氯亚铂酸钾34.4g溶于275ml水中。另将80.1g碘化钾溶于140ml水中。将以上两种溶液混合15min得到混合溶液，然后加至事先制备的水溶液中。该水溶液是用10g反式-L-1，2-环己二胺(其光学纯度用HPLC计算不少于99.9％)溶于30ml水中制得。反应液于室温搅拌10h，过滤，沉淀物用55ml水洗涤3次，得到粗产物顺式-二碘(反式--L-1，2-环己二胺)合铂(II)配合物。沉淀物再用220ml水重悬15min，过滤悬浮物，用水洗涤至洗涤液中检测不出卤素离子。洗涤后的沉淀物再用45ml事先配制的溶液(50％二甲基甲酰胺和50％水)悬浮15min。过滤悬浮物，用10ml二甲基甲酰胺-水(1∶1)溶液洗涤3次，接着用30ml水洗涤3次，最后用20ml丙酮洗涤3次得到化合物6-B，真空条件下25～30℃干燥12h获得较纯的化合物6-B。所得较纯化合物6-B的熔点为275～300℃，其光学纯度用HPLC计算不少于99.5％，重量为37.0g。
下列化合物的制备可由实施例4的方案略加修改而制得。.
Figure BDA0000055017300000331
实施例5：
P为的异羟肟酸衍生物，由下面合成线路图合成。本实施例中，Q代表的是芳基或是杂芳基(如
Figure BDA0000055017300000342
)。
Figure BDA0000055017300000343
1至2：N2保护下，向双颈圆底烧瓶中加入醋酸氧钒(5％)和化合物1，并通入干燥的二氯甲烷，再加入两倍当量的叔丁基过氧醇，室温搅拌反应24h。反应结束后，蒸馏水洗涤反应物，并用二氯甲烷萃取。萃取液合并后先浓缩，再通过柱层析分离得纯的芳酰基氰化物。
2至3：用二异丙基氨基锂(1.1倍量)作为碱与酮反应生成酮烯醇化合物(10mmol)。将含1.1倍量的酰基氰化物2的四氢呋喃溶液分步加入于0℃，四氢呋喃溶液的环境下的烯醇化合物中，烯醇化合物的酰基化将非常迅速，且无与之竞争的二异丙基氨基锂酰基化副产物生成。
3至4：将化合物3悬浮于50mL氢氧化钾(含KOH 1.56g)溶液中，加热回流至混匀后(约15min)，继续回流1h。冷却后的混合物，先用稀盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取(3X50mL)。将有机相合并，通过硅胶层析分离，得目标有机酸4。
4至5：取5.0mmol化合物4溶解于50mL甲醇中，加入0.5mmol Pd/C，通入氢气，室温搅拌4h。减压蒸干甲醇，残渣用二氯甲烷萃取。有机层用氯化钠溶液和蒸馏水洗涤，硫酸钠干燥。溶剂蒸干后，残渣用快速层析纯化。
5至6：取4.2mmol化合物5和25mL乙酸溶于水。向该混合物中缓慢滴加环氧乙烷，在10℃搅拌3h后，室温搅拌过夜。将该混合物倒入冰水和蒸馏水中，硫酸钠干燥。溶剂蒸干后，残渣用快速层析纯化。
6至7：取3.5mmol化合物6溶于30mL三氯甲烷中，冰浴，并在1h内滴加4.5mmol二氯亚砜，再室温搅拌4h。用水洗涤反应物，硫酸镁干燥有机相。溶剂蒸干后，残渣用快速层析纯化。
7至8：取有机酸6(10mmol)溶于30mL二乙醚中，0℃时，加入氯甲酸乙酯(1.3g，12mmol)和N-甲基吗啉(1.3g，13mmol)，将该混合物搅拌10min后，固体过滤弃去，滤液在下一步使用。
8至9：将滤液加至新鲜制备的羟胺(0.5g，15mmol)甲醇溶液中，室温搅拌15min。溶剂蒸干后，残渣通过硅胶柱分离纯化得最终产物9。
下列化合物的制备可由实施例5的方案略加修改而制得。
Figure BDA0000055017300000351
实施例6：
P为的异羟肟酸衍生物，由下面合成线路图合成。本实施例中，Q代表的是芳基或是杂芳基(如
Figure BDA0000055017300000353
)。
Figure BDA0000055017300000361
步骤1：取1-氯-2，4二硝基苯(12.3g，61mmol)溶于120mL乙醇中，0℃时，加入40％(w/w)的甲胺溶液34mL。室温搅拌15h。减压蒸干溶剂，棕色油状物用热水处理后，依次沉淀、过滤和干燥，得产率超过95％的化合物1。
步骤2：取2，4二硝基苯甲胺1(12.14g，60.9mmol)溶于35mL乙腈中，加入三乙胺36.4mL，再加入催化剂Pd/C(10％)。将该混合物冷却至-15℃，加入含甲酸11.1mL的乙腈35mL，然后回流3h，过滤。减压蒸干溶剂，得产率超过95％的红色液体产物2。
步骤3：将产物2和所需酸酐以1∶1.1的当量比例混合，溶于氯仿并搅拌过夜。减压蒸干溶剂，得产率超过95％的粗制品3。
步骤4：取化合物3(5.0mmol)溶于50mL乙醇中，加入Pd/C(0.5mmol)，通氢气，室温搅拌4h。减压蒸干乙醇，残渣用二氯甲烷萃取。氯化钠溶液和蒸馏水依次洗涤有机层后，硫酸钠干燥。溶剂蒸干后，残渣通过快速层析纯化。
步骤5：取化合物4(4.2mmol)和25mL乙酸溶于25mL水中。向该混合物中缓慢滴加环氧乙烷，于10℃搅拌3h后，室温搅拌过夜。将该混合物倒入冰水和蒸馏水中，硫酸钠干燥。溶剂蒸干后，残渣用快速层析纯化。
步骤6：取化合物5(3.5mmol)溶于30mL三氯甲烷中，冰浴，于1h内滴加4.5mmol二氯亚砜后，室温搅拌4h。反应混合物用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。硫酸镁干燥有机层。溶剂蒸干后，残渣用快速层析纯化。
步骤7：取有机酸6(10mmol)溶于30mL二乙醚中，0℃时，加入氯甲酸乙酯(1.3g，12mmol)和N-甲基吗啉(1.3g，13mmol)，将该混合物搅拌10min后，固体过滤弃去，滤液在下一步使用。
步骤8：将滤液加至新鲜制备的羟胺(0.5g，15mmol)甲醇溶液，室温搅拌15min。溶剂蒸干后，残渣通过硅胶柱分离纯化得最终产物9。
下列化合物的制备可由实施例6的方案略加修改而制得。
Figure BDA0000055017300000371
实施例7：
P为
Figure BDA0000055017300000372
的异羟肟酸衍生物，由下面合成线路图合成。本实施例中，Q代表的是至少含有一个硝基取代基础的芳基或杂芳基(如
Figure BDA0000055017300000373
)。
步骤1：取化合物1(500mg，1.65mmol)溶于1mL DMF中，0℃搅拌，加入溴化锂(1.65mmol)，随后滴加1-丫啶乙醇(0.33mL，4.12mmol)。将该混合物温度升至室温，放置16h。用40mL饱和氯化钠水溶液稀释后冷藏。收集沉淀，硅胶柱层析纯化，重结晶后得化合物2(产率约60％)。
步骤2：取化合物2(1.64mmol)溶于10mL含吡啶(0.34mL，4.28mmol)的二氯甲烷溶液，0℃搅拌，滴加15mL含(MsO)2O(372mg，2.14mmol)的二氯甲烷溶液。将该反应液温度升至室温，放置1h。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，接着搅拌0.5h。有机层用1N的乙酸水溶液和水洗涤后，干燥，减压蒸馏。硅胶柱层析纯化，重结晶后得化合物3(产率约70％)。
步骤3：取化合物3(1.38mmol)溶于3mL三氟乙酸中，室温搅拌2h。减压浓缩至较小体积(不要蒸干)，随后分离乙酸乙酯层和水相。干燥有机层并减压蒸馏。残渣用iPr2O滴定，从乙酸乙酯/正己烷中重结晶得黄色固体为化合物4(产率约70％)。
步骤4，5：取化合物4(0.73mmol)悬浮于5mL二氯甲烷中，加入乙二酰氯(0.12mL，1.40mmol)和一滴DMF，室温搅拌1.5h。于30℃以下减压蒸馏该挥发物后，与苯共沸，得粗产物酰氯。将该产物溶于1mL DMF后，滴加入2mL二氧六环/四氢呋喃(1∶1)中，于-5℃同时搅拌，其中二氧六环/四氢呋喃中含有异羟肟酸5(1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(14.2mg，1.10mmol)。滴加完继续在0℃搅拌5min，随后加入15mL甲磺酸溶液(0.12N)，乙酸乙酯萃取(2*10mL).。合并有机相，用水洗涤，干燥，减压蒸馏。硅胶柱层析纯化，重结晶后得最终产物3。
下列化合物的制备可由实施例7的方案略加修改。
Figure BDA0000055017300000391
实施例8：
P为
Figure BDA0000055017300000392
的异羟肟酸衍生物，由下面合成线路图合成。本实施例中，Q代表的是含磷的杂环烷基(如)。
Figure BDA0000055017300000394
步骤1：取固体化合物1(0.02mol)溶于48mL N，N’-二甲基乙酰胺中，加入0.03mol试剂A和0.02mol氧化钡(3.13g)，55℃搅拌24h。冷却至室温，加入500mL二氯甲烷和15mL甲醇。收集所得固体物，悬浮于水中，再次过滤，甲醇洗涤，100℃真空干燥后重结晶，得化合物2。
步骤2：取化合物3(15mmol)溶于200mL甲醇中，加入甲醇钠(2.5g，45mmol)，室温搅拌24h。盐酸溶液(1.4mol/L)调pH值为6.5后蒸馏。残渣用乙酸乙酯重结晶得化合物3。
步骤3：取有机酸3(10mmol)溶于30mL二乙醚，于0℃加入氯甲酸乙酯(1.3g，12mmol)和N-甲基吗啉(1.3g，13mmol)，搅拌10min。固体过滤弃去，滤液加入新鲜制备的羟胺(0.5g，15mmol)甲醇溶液，室温搅拌15min。溶剂蒸干后，残渣通过硅胶柱分离纯化得最终产物4。
下列化合物的制备可由实施例8的方案略加修改。
Figure BDA0000055017300000395
Figure BDA0000055017300000401
实施例9：
P为
Figure BDA0000055017300000402
的异羟肟酸衍生物，由下面合成线路图合成。
Figure BDA0000055017300000403
a)COCl2，b)NH2-(CH2)m-COOCH3，c)NH2OH
步骤a：取5-氟脲嘧啶(1.30g，0.01mol)溶于40mL低温(5℃)吡啶中，于10℃通氧氯化碳(2.97g，0.03mol)超过一小时。随后通入氮气排除过量的氧氯化碳。
步骤b：随后加入NH2-(CH2)m-COOCH3(1.01g，0.01mol)，搅拌1h。生成的吡啶盐酸盐过滤除去，产生的其余混合物蒸发至干。然后溶于50mL氯仿中，盐酸溶液洗涤，Na2SO4干燥，蒸干后得目标物。
步骤c：取1.76MNH2OH-HCl溶于甲醇，加入化合物2，室温搅拌过夜。于0℃向反应物中加入1N HCl水溶液(pH 7)中和。过滤收集固体沉淀物，水和乙醚洗涤，真空干燥，用甲醇/二氯甲烷重结晶后得目标化合物。
下列化合物的制备可由实施例9的方案略加修改。
Figure BDA0000055017300000411
实施例10：
P为
Figure BDA0000055017300000412
的异羟肟酸衍生物，由下面合成线路图合成。
Figure BDA0000055017300000413
取苯胺A(30mmol)和硅烷(38mmol)溶于10ml干燥HMPA中，加入无水氟化铯(30mmol)，将此混合物于120℃通氩气搅拌。冷却后，用正己烷/乙醚(1∶1，200ml)溶解，pH为7的磷酸缓冲液洗涤(0.4M，2X40ml)，干燥，蒸发溶剂重结晶生成产品B。
取B(13.5mmol)溶于50ml四氢呋喃中，冷却至-78℃。滴加1.1当量正丁基锂(5.7ml，取2.5M溶于己烷)。搅拌30min，加入1.05当量试剂M，加热至室温。加入水，用乙酸乙酯提取有机层，干燥浓缩有机层生成C.
取C(10mol)溶于甲醇中，冰水冷却，加入盐酸羟胺(55mol)和85％氢氧化钾(60mol)。该反应混合物于室温搅拌36h，减压除去溶剂，将白色残渣悬浮于水。将此水混合物用1N盐酸小心中和调PH至7，氯仿提取，浓缩有机相，经硅胶柱层析纯化得产物D。
取D(5mmol)溶于10ml四氢呋喃中，缓慢加入1N盐酸(10ml)，搅拌过夜，用1N氢氧化钠小心调pH至7并用氯仿提取。浓缩有机相，经硅胶柱层析纯化得产物E。
取化合物E(1.5mmol)溶于75mL二氯甲烷和6ml吡啶混合液中，冷却至0℃，加入化合物N(1.7mmol)。于0℃搅拌1h。蒸发溶剂后，经快速柱层析得粗制品F。
下列化合物的制备可由实施例10的方案略加修改：：
Figure BDA0000055017300000421
实施例11：
P为
Figure BDA0000055017300000422
的异羟肟酸衍生物，由下面合成线路图合成。
Figure BDA0000055017300000431
取苯胺A(30mmol)和硅烷(38mmol)溶于10ml干燥HMPA中，加入无水氟化铯(38mmol)，将此混合物于120℃通氩气搅拌。冷却后，用正己烷/乙醚(1∶1，200ml)溶解，pH为7的磷酸缓冲液洗涤(0.4M，2X40ml)，干燥，蒸发溶剂重结晶生成产品B。
取B(13.5mmol)溶于50ml四氢呋喃中，冷却至-78℃。滴加1.1当量正丁基锂(5.7ml，取2.5M溶于己烷)。搅拌30min，加入1.05当量试剂L，加热至室温。加入水，用乙酸乙酯提取有机层，干燥浓缩有机层生成C-1。
取C-1(5mmol)溶于10ml四氢呋喃中，缓慢加入1N盐酸(10ml)，搅拌过夜，用1N氢氧化钠小心调pH至7并用氯仿提取。浓缩有机相，经硅胶柱层析纯化得产物D-1。
取化合物D-1(1.5mmol)溶于75mL二氯甲烷和6ml吡啶混合液中，冷却至0℃，加入化合物KN(1.7mmol)。于0℃搅拌1h。蒸发溶剂后，经快速柱层析得粗制品E-1。
取E-1(10mol)溶于甲醇，用冰水冷却，加入盐酸羟胺(5.5mol)和85％氢氧化钾(6.0mol)。该反应混合物于室温搅拌36h，减压除去溶剂，将白色残渣悬浮于水。将此水混合物用1N盐酸小心中和调PH至7，氯仿提取，浓缩有机相，经硅胶柱层析纯化得产物F-1。
下列化合物的制备可由实施例11的方案略加修改：
Figure BDA0000055017300000432
实施例12：
P为的异羟肟酸衍生物，由下面合成线路图合成。
Figure BDA0000055017300000442
1至3：取阿糖胞苷(36mmol)溶于150ml二甲基乙酰胺(DMA)中，同时取化合物2(42mmol)溶于50ml DMA中，将上述溶液混合，于30℃搅拌22h，高真空蒸去溶剂，将残渣用热的乙酸乙酯处理，过滤。所得粗产物用2M的碳酸氢钠溶液处理，过滤。滤渣经硅胶柱层析得产物3。
3至4：取化合物3(15mmol)溶于200ml甲醇中，加入2.5g甲醇钠(45mmol)。室温搅拌24h后，加入盐酸溶液(1.4mol/L)调pH为6.5。蒸发溶剂，用乙酸乙酯重结晶残渣。
4至5：取有机酸4(10mmol)溶于30ml二乙醚中，于0℃加入1.3g氯甲酸乙酯(12mmol)和1.3g N-甲基吗啉(13mmol)，搅拌10min。固体物过滤弃去，将滤液加至新鲜制备的羟胺(0.5g，15mmol)甲醇溶液，室温搅拌15min。溶剂蒸干后，残渣通过硅胶柱分离纯化得最终产物9。
下列化合物的制备可由实施例12的方案略加修改：
Figure BDA0000055017300000443
Figure BDA0000055017300000451
实施例13：
P为
Figure BDA0000055017300000452
的异羟肟酸衍生物，由下面合成线路图合成。
Figure BDA0000055017300000453
a+b至2：取1当量化合物b溶于二氯甲烷，室温加入1.1当量三乙胺。冷却至0℃，缓慢加入化合物a。室温搅拌10h，反应用水冷却。蒸发溶剂后，粗产物经快速柱层析，得目标化合物2。
1至3：取吉西他滨(36mmol)溶于150ml吡啶，加入12g化合物2(40mmol)，室温搅拌2.5h。高真空蒸掉溶剂，粗产物经硅胶柱层析提纯，用含15％甲醇的氯仿混合溶液作为洗脱系统。蒸发溶剂，残渣中加入乙醚/正己烷，超声处理。干燥晶体生成化合物3。
3至4：取化合物3(15mmol)溶于200ml甲醇，加入2.5g甲醇钠(45mmol)。室温搅拌24h后，加入盐酸溶液(1.4mol/L)调pH为6.5。蒸发溶剂，用乙酸乙酯重结晶残渣。
4至5：取有机酸4(10mmol)溶于30ml二乙醚中，于0℃加入1.3g氯甲酸乙酯(12mmol)和1.3g N-甲基吗啉(13mmol)，搅拌10min。固体物过滤弃去，将滤液加至新鲜制备的羟胺(0.5g，15mmol)甲醇溶液，室温搅拌15min。溶剂蒸干后，残渣通过硅胶柱分离纯化得最终产物5。
下列化合物可由实施例13的方案略加修改而制得：
Figure BDA0000055017300000461
实施例14：
P为
Figure BDA0000055017300000462
的异羟肟酸衍生物，由下面合成线路图合成(其中W2为CF，R8，R10，和R12为H)。
2至3：取化合物2D-核糖(19.25g，128.33mmol)溶于75mL丙酮中，加入75mL甲醇和2mL浓盐酸，加热回流2h。再加入200mL水稀释，氯仿萃取(3X200mL)，合并有机相后用硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，真空干燥后得到黄色稠油状物3(20.50g，产率78％)，用于下一步反应，未提纯。
3至4：取化合物(35.11g，25.05mmol)溶于30mL吡啶中，加入对甲苯磺酰氯(6.50g，34.09mmol)。室温搅拌18h。反应结束后，真空蒸除溶剂，所得粗产物经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1∶4)提纯后，真空干燥得白色固体4(7.50g，产率84％)。
4至5：将化合物4(4.40g，12.30mmol)，碘化钠(5.03g，33.53mmol)和50mL 2-丁酮混合后加热回流24h。蒸除溶剂后，残留物用乙醚稀释。过滤后得滤液，蒸除溶剂后真空干燥得浅黄色油状物5(3.75g，产率97％)。
5至6：取化合物(53.67g，11.69mmol)溶于100mL甲醇和3.0mL三乙胺混合溶液中，并加入10％的Pd/C(0.40g)。室温通氢气搅拌反应24h。用硅藻土过滤。滤液蒸除溶剂后真空干燥得浅黄色油状物6(2.10g，产率95％)。
6至7：取化合物6(2.11g，11.22mmol)溶于1.5mL盐酸(1N)和35mL水中，加热回流2h。除去溶剂，残渣用5.0mL醋酸酐和吡啶50mL溶解。室温搅拌24h。除去溶剂，残留物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。硫酸钠干燥有机相，蒸除溶剂，得无色油状物7(2.89g，产率99％)。用异丙醚进行重结晶提纯，真空干燥得白色固体7。
7+8至9：取0.30g(2.32mmol)5-氟胞嘧啶(化合物8，市售)溶于1.5mL甲苯中，加入六甲基二硅胺(0.38g，2.32mmol)，加热回流3h。蒸除溶剂，用5mL二氯甲烷溶解残留物。0℃加入化合物7(0.66g，2.54mmol)和四氯化锡(0.72g，0.32mmol)，并于0℃搅拌反应2h。将1.2g碳酸氢钠和0.5mL水加入该混合物中，室温搅拌3h。过滤得滤液，用N的碳酸氢钠洗涤。蒸除溶剂，得粗产物，经快速柱层析(甲醇/乙酸乙酯＝1∶20)提纯后，真空干燥得白色固体9(0.60g，产率78％)
9+13至14：取化合物9(1.5mmol)溶于75mL二氯甲烷和6mL吡啶混合溶液中，冷却至0℃，加入化合物13(2.2mmol)。反应液于0℃搅拌1h。蒸发溶剂，粗产物经快速柱层析纯化，真空干燥得淡黄色固体14。
14至15：取化合物14(1mmol)溶于15mL甲醇中，加入2.5g甲醇钠(45mmol)。室温搅拌24h后，加入盐酸溶液(1.4mol/L)调pH至6.5，蒸除溶剂。残渣用乙酸乙酯重结晶。
15至1：取有机酸15(1mmol)溶于5mL二乙醚中，0℃时，加入氯甲酸乙酯(1.2mmol)和N-甲基吗啉(1.3mmol)，将该混合物搅拌10min后，固体过滤弃去，滤液中加入新制备的含1.5mmol羟胺的甲醇溶液，蒸除溶剂，经硅胶柱层析得最终产物1。
下列化合物的制备可由实施例14的方案略加修改。
Figure BDA0000055017300000481
生物学分析：
(a)HDAC组蛋白去乙酰化酶活性荧光分析
异羟肟酸是一种广泛使用的金属螯合剂，尤其容易与锌原子螯合。异羟肟酸基团作为一种关键的结构单元存在于许多种强有效并且具有高选择性的金属酶抑制剂中，比如基质金属蛋白酶(MMP)，肿瘤坏死因子-α转换酶(TACE)，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，肽脱甲酰基酶(PDF)，重组金属蛋白酶(ADAM)，UDP-3-O-(R-羟基十四酰)-N-乙酰氨基葡糖脱乙酰酶，溶组织梭菌胶原酶(ChC)，前胶原C蛋白酶(PCP)和聚蛋白多糖酶。在这些金属酶中有许多是众所周知的重要疾病的目标酶，例如HDAC和MMP。本发明中的所有实施例中列举的异羟肟酸化合物均已测试过对一个或多个金属酶的抑制作用。以下实验设计用于测定本发明化合物对组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制作用。
本实验中使用的HDAC缓冲液的配制如下：25mM HEPES，pH 8.0，137mM氯化钠，2.7mM氯化钾，1mM氯化镁。底物为50mM溶于二甲基亚砜的Boc-Lys(Ac)-AMC(Fluor-de-Lys底物，货号#KI-104)。组蛋白去乙酰化酶在缓冲液的浓度为4μg/mL。首先，往2ul化合物的溶液中加入13ul的HDAC缓冲液稀释，转移至反应板.接着加入20μl含有4μg/ml的蛋白去乙酰化酶的缓冲液，于室温预反应10min(预反应体积为35μl)。然后加入15μl底物，温度升至37℃开始反应。反应总体积为50μl。20min后加入50μl显色剂终止反应，显色剂(Fluor-de-Lys显色剂，货号#KI-105)由Biomol公司提供。反应板室温下置暗处反应10min后读数(λEX＝360nm，λEm＝470nm，截止滤光片435nm)。此实验中对待测化合物的一系列浓度进行测定后，就可以确定待测化合物HDAC的IC50数值。HDAC抑制剂SAHA作为该实验的参考化合物。所有实施例中列举的异羟肟酸化合物均显示对HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9、HDAC-10和HDAC-11其中一个或多种酶具有抑制作用。虽然本发明中的化合物的HDAC抑制特性随着化合物结构不同而有所不同，但是这些化合物一般都具有IC50为1-1000nM的活性范围。
下图是DNA烷化类抗肿瘤药苯达莫司汀的结构以及它的异羟肟酸衍生物CY-190602。下表列出了异羟肟酸衍生物CY190602抑制HDAC酶的IC50数值。
Figure BDA0000055017300000491
(b) 体外抑制癌细胞增殖实验：
癌细胞抑制增殖实验采用PerkinElmer ATPliteTM发光检测系统。把不同浓度的化合物样品置于Costar96孔板中，每个孔里放置1万个肿瘤细胞，加入5％FBS后放置72h。接着将5毫升底物缓冲冲调液加入底物冻干粉瓶中，并轻轻搅拌，直到获得均匀细胞裂解溶液为止。然后取50μL细胞裂解液加至微孔板每孔的100μL细胞悬液中，将微孔板置于轨道式摇拌器以700rpm振荡5min。最后，用珀金埃尔默
Figure BDA0000055017300000492
微孔板TopCount闪烁计数器读数。此实验对一个化合物的一系列浓度进行测定，就可以确定该化合物抑制肿瘤细胞系的IC50。虽然本发明中不同化合物的抑制特性随着化合物结构不同而有所不同，但是这些化合物一般都具有IC50为0.01-200uM的活性范围。
下表列举了体外癌细胞抑制增殖实验中苯达莫司汀及它的异羟肟酸衍生物CY-190602的IC50值。本发明人非常意外地发现在很多肿瘤细胞系中，如RPMI-8226、MM-1R和MM-1S，苯达莫司汀的异羟肟酸衍生物CY-190602的抗肿瘤活性极其显著地优于其母体药物苯达莫司汀。
  细胞系   RPMI8226(uM)   MM-1S(uM)  MM-1R(uM)
  苯达莫司汀   400   119   100
  CY-190602   4.16   1.6   2.66
  倍数差别   ～X 100   ～X 70   ～X 35

Claims (42)

1.一种具有下列结构通式(I)的化合物：
Figure FDA0000055017290000011
其中，Z为缺省、C(RaRb)、O、S、C(O)、N(Ra)、SO2、OC(O)、C(O)O、OSO2、S(O2)O、C(O)S、SC(O)、C(O)C(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、S(O2)N(Ra)、N(Ra)S(O2)、OC(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)O、N(Ra)C(O)S，或者N(Ra)C(O)N(Rb)，其中Ra和Rb各自独立地为氢、烷基、烯基或炔基；
m为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或者16；以及P为一个含铂的基团，
Figure FDA0000055017290000013
或者
Figure FDA0000055017290000014
其中X1和X2各自独立地是卤素或者OSO2RC，其中RC是烷基、烯基或炔基；Q为环烷基、杂环烷基、环烯烃基、杂环烯烃基、芳基或杂芳基，其中以上每个基团可各自独立地选择性地被烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯烃基、杂环烯烃基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、酮基、-CH＝NH、氰基、ORd、OC(O)Rd、OC(O)ORd、OC(O)SRd、SRd、C(O)Rd、C(O)ORd、C(O)SRd、C(O)NReRf、SORd、SO2Rd、NReRf或者N(Re)C(O)Rf取代，其中Rd、Re和Rf各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、硝基、羟基或烷氧基；W1和W2为CRg或N，其中Rg选自氢，卤素，烷基，烯基或炔基；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，环烯烃基，杂环烯烃基，芳基，杂芳基，卤素，氰基，硝基，羰基，-CH＝NH，ORd，OC(O)Rd，OC(O)ORd，OC(O)SRd，SRd，C(O)Rd，C(O)ORd，C(O)SRd，C(O)NReRf，SORd，SO2Rd，NReRp，或N(Re)C(O)Rf。
2.权利要求1所述的化合物中，其中Z为缺省、CH2、O、CO、NH、SO2、OC(O)、C(O)O、C(O)S、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)NH、NHC(O)O或NHC(O)S；以及m为5、6、7或8。
3.权利要求2所述的化合物中，其中P为一个含铂的基团。
4.权利要求3所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000021
Figure FDA0000055017290000022
其中L1为环胺；L2和L3各自独立地是NHR13R14，L1，或者L2和L3一起形成一个双齿胺，其中R13和R14各自独立地是氢，烷基，烯基，环烷基，杂环烷基，环烯烃基，杂环烯烃基，芳基，或杂芳基，其中以上每个基团可各自独立地选择性地被烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯烃基、杂环烯烃基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、酮基、-CH＝NH、氰基、ORd、OC(O)Rd、OC(O)ORd、OC(O)SRd、SRd、C(O)Rd、C(O)ORd、C(O)SRd、C(O)NReRf、SORd、SO2Rd、NReRf或者N(Re)C(O)Rf取代；A1，A2，A3，A4，A5，和A6各自独立地是卤素，羟基，羧酸，烷氧基，或者A1和A2，A3和A4，A5和A6一起形成一个双齿的羧酸，烷氧基羧酸酯，膦酰基羧酸酯，二膦酸，或硫酸。
5.权利要求4所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000023
6.权利要求5所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000024
其中A1和A2各自独立地是卤素，羧酸，或者A1和A2一起形成一个双齿羧酸；n为0，1，2，或3；每个R15各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，环烯烃基，杂环烯烃基，芳基，杂芳基，卤素，氰基，硝基，羰基，-CH＝NH，ORd，OC(O)Rd，OC(O)ORd，OC(O)SRd，SRd，C(O)Rd，C(O)ORd，C(O)SRd，C(O)NReRf，SORd，SO2Rd，NReRf，或N(Re)C(O)Rf。
7.权利要求4所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000031
8.权利要求7所述的化合物中，其中P为
9.权利要求4所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000033
10.权利要求9所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000035
11.权利要求4所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000036
12.权利要求11所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000037
13.权利要求2所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000041
14.权利要求13所述的化合物中，其中Q为芳基或杂芳基。
15.权利要求14所述的化合物中，其中Q为9-10元的芳基或杂芳基。
16.权利要求15所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000042
17.权利要求13所述的化合物中，其中Q为一个至少含有一个硝基取代基的芳基或杂芳基。
18.权利要求17所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000043
19.权利要求13所述的化合物中，其中Q为一个含磷的杂环烷基。
20.权利要求19所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000044
21.权利要求2所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000051
22.权利要求2所述的化合物中，其中P为
23.权利要求2所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000053
24.权利要求2所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000054
25.权利要求24所述的化合物中，其中W1为CH或N；R4，R5，R6和R7各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，C(O)Rd，C(O)ORd，C(O)SRd，卤素，羟基，或氰基。
26.权利要求2所述的化合物中，其中P为
Figure FDA0000055017290000055
27.权利要求26所述的化合物中，其中W2为CH，CF，或N；R8，R9，R10，R11和R12各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，氰基，ORd，OC(O)Rd，OC(O)ORd，OC(O)SRd，C(O)Rd，C(O)ORd，或C(O)SRd，其中Rd可选自H，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，或烷氧基。
28.权利要求1所述的化合物中，其中化合物为
Figure FDA0000055017290000061
29.权利要求1所述的化合物中，其中化合物为
Figure FDA0000055017290000062
30.权利要求1所述的化合物中，其中化合物为
Figure FDA0000055017290000071
31.权利要求1所述的化合物中，其中化合物为
Figure FDA0000055017290000072
32.权利要求1所述的化合物中，其中化合物为
Figure FDA0000055017290000073
33.权利要求1所述的化合物中，其中化合物为
Figure FDA0000055017290000081
34.权利要求1所述的化合物中，其中化合物为
Figure FDA0000055017290000082
35.权利要求1所述的化合物中，其中化合物为
Figure FDA0000055017290000083
36.权利要求1所述的化合物中，其中化合物为
37.权利要求1所述的化合物中，其中化合物为
Figure FDA0000055017290000092
38.权利要求1所述的化合物中，其中化合物为
Figure FDA0000055017290000093
39.一种药物组合物，其中含有权利要求1-38中所述的任一化合物和药学上可接受的载体。
40.权利要求1-38中所述的任一化合物的药学上可接受的盐。
41.权利要求1-38中所述的任一化合物的一种比未经过化学修饰的化合物而言在药物溶解度，稳定性，和/或生物利用度上有所改进的化学修饰物。
42.一种给予需要治疗的患者施用所需有效剂量的权利要求1-38中所述的任一化合物，权利要求39中的药物组合物，权利要求40中的化合物在药学上可接受的盐，或权利要求41中的化学修饰物来治疗肿瘤疾病或免疫系统疾病的方法。
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