CN104693256B - 吉西他滨衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途 - Google Patents

吉西他滨衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了下式(I)吉西他滨衍生物及其制备方法。本发明还涉及包含药物有效量的所述吉西他滨衍生物以及药学上可接受的赋形剂或添加剂的药物组合物。本发明进一步提供了所述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明设计的化合物结构新颖，具有显著的抗肿瘤活性。本发明设计的化合物制备原料来源广泛易获取，制备方法简便易操作，产物的收率高，利于工业化规模生产。

Description

吉西他滨衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药 用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种吉西他滨衍生物、含该类化合物的组合物及所述化合物的在制药，特别是制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤是严重威胁人类健康的一类疾患，得益于近三十年来生命科学研究技术的进步及对肿瘤病理学的深入认识，抗肿瘤药物的研发获得突破性的进展，各种类型的新型分子靶向抗肿瘤药物的研发成功在提高肿瘤治疗水平上发挥了重要作用。现阶段，肿瘤耐药是肿瘤治疗的难点所在，肿瘤的异质性及易于突变的特点是其容易产生耐药的主要原因，因此针对肿瘤耐药作用机制的药物研究和开发具有非常重要的临床意义。
抗代谢类药物是抗肿瘤药物重要组成部分，2010年在整个抗肿瘤药物医院市场中抗代谢药占据15.75％的市场份额，居第3位。抗代谢类抗肿瘤药物主要由核苷类药物组成，其中，吉西他滨、阿糖胞苷、地西他滨、氮杂胞苷、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨等最为常用。
吉西他滨(Gemcitabine)为氟胞苷类似物，属于周期特异性抗肿瘤药物；主要作用于DNA合成期，也可阻断肿瘤细胞周期由DNA合成前期向DNA合成期的进展；吉西他滨在脱氧胞苷激酶的作用下被转化为具有活性的吉西他滨二磷酸盐及三磷酸盐，通过影响DNA合成和修复，从而抑制肿瘤细胞分裂，诱导肿瘤细胞凋亡；适用于治疗中、晚期非小细胞肺癌，局部晚期或已转移的胰腺癌。
吉西他滨可用于紫杉醇及蒽醌类耐药的乳腺癌治疗，有研究表明耐药基因P-gp及MRP的过表达是相关耐药肿瘤细胞对吉西他滨敏感的重要原因，其可能的机制为：多药耐药引起脱氧胞苷激酶的表达升高，从而增加肿瘤细胞内吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP)的积累，并可促进吉西他滨结合到肿瘤细胞DNA链，由此提高耐药肿瘤细胞的药物敏感性。
目前对吉西他滨及其衍生物的研究，主要通过在胞嘧啶环上胺基的修饰、改造，来合成出具有高抗肿瘤活性的化合物，但其不足之处在于：仅针对抑制肿瘤细胞DNA合成这样的单一靶点作用，限于客观的技术难度并未考虑多靶点作用机制的方式，以合成出具有高抗肿瘤活性的化合物。
发明内容
本发明迥异于现有的吉西他滨修饰或改造思路，以吉西他滨为先导化合物，引入多靶点多作用机制协同起效并同时保护吉西他滨活性药效基团的合成思路，通过结构优化引入新的具有特定分子靶向作用的活性基团，从而制备得到一类结构新颖、CDK抑制和DNA合成抑制双靶点作用的吉西他滨类化合物，尤其能进一步提高吉西他滨类化合物对耐药肿瘤细胞增殖抑制活性的目的。
本发明通过如下技术方案实现：
本发明提供一种吉西他滨衍生物，具有如下结构通式Ⅰ：
式中
R1选自未取代或取代的C1-10烷基、未取代或取代的C2-10烯基、未取代或取代的C2-10炔基、未取代或取代的C3-7环烷基、未取代或取代的C3-7环烷氧基，其中所述的取代基选自卤原子、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、巯基、羟基、羧基、羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和-NH-中的一种或几种；
或者R1为任选取代的芳基，其中所述的取代基选自氢、羟基、羧基、硝基、卤原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的一种或几种。
优选的，任选取代的芳基为苯基、苄基或萘基。
在一个实施方案中，R1优选自未取代或取代的C3-10烷基、未取代或取代的C3-10烯基、未取代或取代的C3-10炔基、未取代或取代的C3-7环烷基、未取代或取代的C3-7环烷氧基，或是任选取代的选自苯基、苄基或萘基的芳基；其中，所述的取代基为卤原子、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、巯基、羟基、羧基、羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、-NH-中的一种或几种。
优选的，卤原子为F、Cl、Br或I。
在另一个实施方案中，R1优选自未取代或取代的C4-9烷基、未取代或取代的C4-9烯基、未取代或取代的C4-9炔基、未取代或取代的C3-7环烷基、未取代或取代的C3-7环烷氧基；所述取代基选自F和Cl。
本发明最优选的化合物以编号GI-01到GI-09依次命名：
编号GI-01：N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)草酰胺；
编号GI-02:N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)丙二酰胺；
编号GI-03:N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)琥珀酰胺；
编号GI-04:N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)戊二酰胺；
编号GI-05:N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)己二酰胺；
编号GI-06:N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)庚二酰胺；
编号GI-07:N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)辛二酰胺；
编号GI-08:N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)壬二酰胺；
编号GI-09:N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)癸二酰胺。
本发明还提供了一种吉西他滨衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在缩合剂存在下，将下式Ⅳ的化合物与式Ⅴ或式Ⅶ的化合物混合，经酰胺化反应后得到式Ⅲ的中间产物，反应式如下：
(2)在缩合剂存在下，使中间产物Ⅲ与式Ⅱ的化合物混合，经酰胺化反应后得到式Ⅰ的目标产物，反应式如下：
其中，Y、Z各自独立地代表-OH、-F、-Cl、-Br或-I；当式IV化合物与式VI I化合物反应时，所得的式III化合物中Z为OH。
R1选自未取代或取代的C1-10烷基、未取代或取代的C2-10烯基、未取代或取代的C2-10炔基、未取代或取代的C3-7环烷基、未取代或取代的C3-7环烷氧基，其中，所述的取代基为卤原子、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、巯基、羟基、羧基、羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、-NH-中的一种或几种；或者R1是任选取代的芳基，其中所述的取代基选自氢、羟基、羧基、硝基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的一种或几种；
步骤(1)和步骤(2)的反应温度为0℃到150℃；优选20℃-120℃。
步骤(1)和步骤(2)的缩合剂为1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺中的一种或几种；优选1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺中的一种或其组合；
步骤(1)和步骤(2)的反应溶剂为苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种。
本发明还提供了另一种制备吉西他滨衍生物的方法，包括如下步骤：
(1)在缩合剂存在下，使式Ⅱ化合物与式Ⅴ化合物或式Ⅶ化合物混合，经酰胺化反应后得到式Ⅵ的中间产物，反应式如下：
(2)在缩合剂存在下，使中间产物Ⅵ与式Ⅳ的化合物混合，经酰胺化反应后得到式Ⅰ的目标产物，反应式如下：
其中，Y、Z各自独立地代表-OH、-F、-Cl、-Br或-I；当式I I化合物与式VI I化合物反应时，所得的式VI化合物中Z为OH。
R1选自未取代或取代的C1-10烷基、未取代或取代的C2-10烯基、未取代或取代的C2-10炔基、未取代或取代的C3-7环烷基、未取代或取代的C3-7环烷氧基，其中，所述的取代基为卤原子、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、巯基、羟基、羧基、羰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、-NH-中的一种或几种；或者R1是任选取代的芳基，其中所述的取代基选自氢、羟基、羧基、硝基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的一种或几种；
步骤(1)和步骤(2)的反应温度为0℃到150℃；优选20℃-120℃。
步骤(1)和步骤(2)的缩合剂为1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺中的一种或几种；优选1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺中的一种或其组合；
步骤(1)和步骤(2)的反应溶剂为苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种。
在一个实施方案中，步骤(1)和步骤(2)的缩合剂为1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺中的一种或其组合；步骤(1)中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，步骤(2)中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或其组合。
上述两种制备方法中所涉及的式Ⅶ化合物，可以通过市售获得，例如，可购自阿法埃莎(Alfa Aesar)。所述的式VII化合物还可以自行制备得到，制备方法如下：将适量的二C1-6烷氧基羰基类化合物溶解于乙酸酐中，升温回流4小时，浓缩反应液后，在浓缩液中加入适量二甲苯，浓缩干燥即得。
本发明还提供了一种药物组合物，它包含药物有效量的通式Ⅰ的吉西他滨衍生物以及药学上可接受的赋形剂或添加剂。药物组合物的形式可以是常用制剂形式。
本发明还提供了式Ⅰ化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
在一个实施方案中，所述的肿瘤为耐药肿瘤。术语“肿瘤耐药”是指：抗肿瘤药物直接或间接治疗无效或原先有效的药物用于治疗肿瘤复发或转移病症无效。
具体而言，本发明式I化合物主要是用于制备治疗因肿瘤细胞对细胞毒药物、靶向小分子药物、大分子抗体类及免疫调节剂类抗肿瘤药物产生的肿瘤耐药疾患的药物。
进一步的是，本发明还提供了通式结构Ⅰ的吉西他滨衍生物作为前药在制备抗肿瘤药物中的应用。即，本发明所提供的吉西他滨衍生物，可通过前药的方式经口服途径给药用于吉西他滨适应症相关的肿瘤治疗。
本发明还提供了一种治疗肿瘤的方法，包括对需要的对象给予本发明的式(I)化合物。
在一个实施方案中，所述的肿瘤为耐药肿瘤。
本发明进一步提供了一种治疗因肿瘤细胞对细胞毒药物、靶向小分子药物、大分子抗体类及免疫调节剂类抗肿瘤药物产生的肿瘤耐药疾患的方法，包括对需要的对象给予本发明的式(I)化合物。
本发明以吉西他滨为先导化合物，通过对其结构修饰，得到了一系列结构新颖的化合物，并对这些化合物进行活性筛选，发现多数化合物具有显著的抗肿瘤活性，而且抑制耐药肿瘤细胞活性的作用远优于吉西他滨，毒性也极低，效果惊人。
总之，本发明的化合物结构设计合理，优化筛选的化合物兼具CDK抑制和DNA合成抑制的双靶点作用机制，制备原料来源广泛易获取，制备方法简便易操作，反应条件温和，产物的收率高，利于工业化规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明，但本发明的保护范围不囿于如下实施例公开的范围，需要说明的是，下述实施例不能作为对本发明保护范围的限制，在本发明基础上做出的任何改进都不违背本发明的精神。
制备例：制备式Ⅶ的化合物(如庚二酸酐)
将3.2g庚二酸溶解于65mL乙酸酐中，升温回流4小时，将反应液浓缩，向浓缩液中加入二甲苯20mL，浓缩至干，定量得到粉色固体。
本发明中，编号为GI-01到GI-03的化合物，可以通过如下反应路线合成：
步骤1：
步骤2：
其中，n为0或1或2
实施例1：制备编号为GI-01的化合物
步骤1：将5-(((5-叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-胺(1.35g,9.5毫摩尔,1.1当量)、乙二酸(0.774g,8.6毫摩尔,1当量)、1-羟基苯并三唑一水合物(1.46g,9.5毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.961g,9.5毫摩尔)溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.154g,11.2毫摩尔,1.3当量)，氮气保护，室温搅拌2小时。向反应液中加入40mL饱和食盐水淬灭反应，二氯甲烷(50mL×5)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1到2:1)得1.41g白色固体，7-((5-(((2-叔丁基)氧杂唑-5-基)甲基)硫)噻唑-2-基)胺基-7-氧代乙 酸，收率82％。
1H NMR(CDCl3,300MHz):7.27(s,1H),6.61(s,1H),3.89(s,2H),1.26(s,9H).HRMS(ESI)[C13H15N3O4S2-H]+的计算值：342.4133,测定值：342.4129.
步骤2：将7-((5-(((2-叔丁基)氧杂唑-5-基)甲基)硫)噻唑-2-基)胺基-7-氧代乙酸(1.50g,4.4毫摩尔,1当量)、吉西他滨(1.32g,4.4毫摩尔,1当量)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.674g,4.4毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.445g,4.4毫摩尔)溶解于6mL N,N-二甲基甲酰胺/二甲基亚砜(3:1)的混合溶剂中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.096g,5.7毫摩尔,1.3当量)，氩气保护，升温至55℃，搅拌19小时。向反应液中加入20mL饱和食盐水淬灭反应，二氯甲烷(50mL×5)萃取，合并有机层，依次饱和碳酸钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1到10:1)得712mg的GI-01化合物，为白色固体，收率27％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):12.29(s,1H),10.88(s,1H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(s,1H),6.31(d,J＝6.4Hz,1H),6.19(t,J＝7.3,1H),5.31(t,J＝5.2,1H),4.18(m,1H),4.09(s,2H),3.91(d,J＝8.2,1H),3.82(d,br,1H),3.65(m,1H),1.33(s,9H).HRMS(ESI)[C22H24F2N6O7S2-H]+计算值：587.5962,测定值：587.5960。
实施例2：制备编号为GI-02的化合物
按实施例1的方法制备标题化合物，但步骤1中以丙二酸为原料替换乙二酸，TLC跟踪反应至终点，得淡黄色固体即为编号GI-02的化合物。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):12.24(s,1H),10.93(s,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.33(d,J＝6.4Hz,1H),6.16(t,J＝7.3,1H),5.31(t,J＝5.2,1H),4.13(m,1H),4.02(s,2H),3.91(d,J＝8.2,1H),3.84(d,br,1H),3.66(m,1H),1.28(s,2H),1.34(s,9H).HRMS(ESI)[C23H26F2N6O7S2-H]+计算值：601.6227,测定值：601.6230。
实施例3：制备编号为GI-03的化合物
按照实施例1的方法制备标题化合物，但步骤1中以丁二酸为原料替换乙二酸，TLC跟踪反应至终点，得淡黄色固体即为编号GI-03的化合物。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):12.25(s,1H),10.91(s,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.32(d,J＝6.4Hz,1H),6.15(t,J＝7.3,1H),5.38(t,J＝5.2,1H),4.12(m,1H),4.12(s,2H),3.81(d,J＝8.2,1H),3.85(d,br,1H),3.69(m,1H),1.28(m,4H),1.34(s,9H).HRMS(ESI)[C24H28F2N6O7S2-H]+计算值：615.6493,测定值：615.6499。
本发明中，编号为GI-04和GI-05的化合物，可以通过如下反应路线合成：
步骤1：
步骤2：
其中n为3或4
实施例4：制备编号为GI-04的化合物
步骤1：将戊二酸(0.32g,2.42毫摩尔,1.1当量)、吉西他滨(0.66g,2.2毫摩尔,1当量)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.337g,2.2毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.223g,2.2毫摩尔)溶解于4mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.548g,2.8毫摩尔,1.3当量)，氮气保护，室温搅拌3小时。向反应液中加入20mL饱和食盐水淬灭反应，二氯甲烷(10mL×5)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1到2:1)得0.89g白色固体，5-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)胺基)-5-氧代戊酸，收率94％。
HRMS(ESI)[C14H17F2N3O7-H]+计算值：378.3049,测定值：378.3055。
步骤2：将5-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)胺基)-5-氧代戊酸(1.51g,4毫摩尔,1.0当量)、5-(((5-叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-胺(1.08g,4毫摩尔,1.0当量)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.613g,4.0毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.404g,4.0毫摩尔)溶解于6mL N,N-二甲基甲酰胺/二甲基亚砜(3:1)的混合溶剂中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.00g,5.2毫摩尔,1.3当量)，氩气保护，升温至55℃，搅拌16小时。向反应液中加入20mL饱和食盐水淬灭反应，二氯甲烷(50mL×5)萃取，合并有机层，依次饱和碳酸钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1到10:1)得811mg的标题化合物，为白色固体，收率32％。
HRMS(ESI)[C25H30F2N6O7S2-H]+计算值：629.6759,测定值629.6762。
实施例5：制备编号为GI-05的化合物
按照实施例4的方法，但步骤1中以己二酸为原料替换戊二酸，TLC跟踪反应至终点，得淡黄色固体即为编号GI-05的化合物。
HRMS(ESI)[C26H32F2N6O7S2-H]+计算值：643.7025,测定值：643.7030。
本发明中，编号为GI-06到GI-07的化合物，可以通过如下反应路线合成：
步骤1：
步骤2：
其中n为5或6
实施例6：制备编号为GI-06的化合物
步骤1：将庚二酸酐(2.33g,8.6毫摩尔,1当量)和5-(((5-叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-胺(1.35g,9.5毫摩尔,1.1当量)溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温至100℃，16小时后向反应液中加入30mL水淬灭反应液，乙酸乙酯(50mL×4)萃取， 合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1到2:1)得1.8g淡黄色固体，7-((5-(((2-叔丁基)氧杂唑-5-基)甲基)硫)噻唑-2-基)胺基-7-氧代庚酸，收率51％。
1H NMR(CDCl3,300MHz):7.25(s,1H),6.60(s,1H),3.96(s,2H),2.50(五重峰,J＝7.2Hz,2H),2.38(t,J＝7.2Hz,1H),2.09(s,2H),1.79(五重峰,J＝7.1Hz,2H),1.69(五重峰,J＝8.1Hz,1H),1.46(五重峰,J＝7.0Hz,2H),1.26(s,9H)。HRMS(ESI)[C18H25N3O4S2-H]-计算值：410.1214,测定值：410.1219。
步骤2：将7-((5-(((2-叔丁基)氧杂唑-5-基)甲基)硫)噻唑-2-基)胺基-7-氧代庚酸(1.815g,4.4毫摩尔,1当量)、吉西他滨(1.32g,4.4毫摩尔,1当量)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.674g,4.4毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.445g,4.4毫摩尔)溶解于6mL N,N-二甲基甲酰胺/二甲基亚砜(3:1)的混合溶剂中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.096g,5.7毫摩尔,1.3当量)，氩气保护，升温至55℃，搅拌19小时。向反应液中加入20mL饱和食盐水淬灭反应，二氯甲烷(50mL×5)萃取，合并有机层，依次饱和碳酸钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1到10:1)得608mg的标题化合物，为白色固体，收率21％。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):12.20(s,1H),10.98(s,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(s,1H),6.32(d,J＝6.4Hz,1H),6.18(t,J＝7.3,1H),5.30(t,J＝5.2,1H),4.17(m,1H),4.06(s,2H),3.90(d,J＝8.2,1H),3.82(d,br,1H),3.66(m,1H),2.42(t,J＝7.1Hz,4H),1.58(m,4H),1.28(m,2H),1.3(s,9H).13CNMR(DMSO-d6,75MHz):174.42,171.98,163.33,161.67,161.32,159.17,154.68,145.48,145.16,123.45,120.51,118.97,96.40,81.54,69.17,68.89,68.56,59.27,36.69,35.06,34.44,31.36,28.74,28.36,24.84,24.48。LC-MS(Q-TOF,100μg/mL)m/z[M+H+]测定值：657.19635。
实施例7：制备编号为GI-07的化合物
按照实施例6的方法制备，但步骤1中以辛二酸为原料替换庚二酸，TLC跟踪反应至终点，得白色固体即为编号GI-07的化合物。
HRMS(ESI)[C28H36F2N6O7S2-H]+的计算值：671.7556,测定值：671.7560。
本发明中，编号为GI-08到GI-09的化合物，可以通过如下反应路线合成：
步骤1：
步骤2：
其中，n为7或8。
实施例8：制备编号为GI-08的化合物
步骤1：将壬二酸酐(0.376g,2.0毫摩尔,1当量)、吉西他滨(0.66g,2.2毫摩尔,1.1当量)溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温至100℃，19小时后向反应液中加入30mL水淬灭反应液，乙酸乙酯(50mL×4)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～2:1)得796mg淡黄色固体，5-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)胺基)-5-氧代壬酸，收率91％。
HRMS(ESI)[C18H25F2N3O7-H]+计算值：434.4112,测定值：434.4120。
步骤2：制备方法同实施例4中步骤2，以5-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)胺基)-5-氧代壬酸为原料替换5-((1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)胺基)-5-氧代戊酸，TLC跟踪反应至终点，得白色固体即为编号GI-08的化合物。
HRMS(ESI)[C29H38F2N6O7S2-H]+计算值：685.7822,测定值：685.7830。
实施例9：制备编号为GI-09的化合物
本实施例的制备方法同实施例8，步骤1中以癸二酸为原料替换壬二酸，TLC跟踪反应至终点，得淡黄色固体即为编号GI-09的化合物。
HRMS(ESI)[C30H40F2N6O7S2-H]+计算值：699.8088,测定值：699.8090。
实施例10：吉西他滨及其衍生物对肿瘤耐药细胞株的细胞毒活性的影响试验
实验目的：对比吉西他滨衍生物(本发明实施例1－9的化合物)与吉西他滨(公知化合物，下表中为“对比例”)对肿瘤耐药细胞株的细胞毒活性差异。
材料及方法：人乳腺癌阿霉素耐药细胞株MCF-7-ADR培养于含5％胎牛血清的1640培养基中；吉西他滨及衍生物GI-06溶解于DMSO中，-20℃冻存，临用前以含5％胎牛血清的1640培养基稀释至相应浓度，DMSO终浓度为0.5％；活性测试：取处于对数生长阶段的MCF-7-ADR细胞，按3×103每孔接种于96孔培养板，孵育24小时后更换培养液，加入不同浓度的供试品溶液，对照组加入含0.5％的DMSO培养液,继续孵育48小时后，MTT法测定细胞活性。抑制率(％)＝(1－(空白对照组的吸光度－给药组的吸光度)/空白对照组的吸光度)×100％；IC50的计算方法：采用Bliss法。
实验结果：见表1
表1 吉西他滨及其衍生物对耐药肿瘤细胞活性的影响
从表1可以看出，相对于吉西他滨，本发明提供的编号GI-01到GI-09的吉西他滨衍生物对人乳腺癌耐药细胞株MCF-7-ADR的增殖抑制活性明显增强；尤其是编号GI-06的化合物，抗肿瘤活性最强。
实施例11：测试化合物对HCT-116结肠癌裸小鼠皮下移植瘤生长影响的实验研究
实验目的：四个化合物对HCT-116结肠癌裸小鼠皮下移植瘤生长的影响
材料及方法：
供试样品：GI-04、GI-05、GI-06、GI-09；
阳性对照：盐酸吉西他滨。
实验动物：裸小鼠，雌性，4-5周龄，60只
细胞株：HCT-116结肠癌细胞。
造模：实验前采用细胞悬液接种法接种5只种鼠，经裸鼠体内传代4次
后，采用肿瘤块插块法接种皮下造模。
分组：造模至肿瘤体积生长至100mm3左右，选取符合标准的裸小鼠随机
分为6组，分别为溶剂对照组、盐酸吉西他滨组，GI-04、GI-05、
GI-06、GI-09。
给药剂量：对照药盐酸吉西他滨给药剂量为160mg/kg；GI-04、GI-05、GI-09组给药剂量为15mg/kg；GI-06高剂量组给药剂量为15mg/kg，GI-06中剂量组给药剂量为10mg/kg，GI-06低剂量组给药剂量为5mg/kg，“溶剂对照”给予GI-06的对应溶剂(0.1％吐温80加0.9％羟丙甲基纤维素水溶液)。
给药途径：盐酸吉西他滨采用腹腔注射给药，其余各组采用口服灌胃给药。
给药体积：0.1ml/10g
给药频率：盐酸吉西他滨第一周给药2次(D1和D4)，共给药2次；GI-04、GI-05、GI-09组每周连续给药5天，停药2天，共给药10次；GI-06高剂量组每周连续给药5天，停药2天，共给药10次。GI-06中剂量组第一周给药7天，第二周由于动物状态原因给药5天，共给药12次。GI-06低剂量给药频率与GI-06中剂量组相同。
观察时间：给药开始后连续观察15日，每周测量肿瘤体积2次。第15天停
止给药。
统计方法：Excel统计软件包，单因素方差分析法。
实验结果：见表2
表2、测试化合物对HCT-116结肠癌裸小鼠移植瘤生长影响的实验研究
注：*p<0.05；☆p<0.01。
实验结果显示四个化合物中GI-06在5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg对HCT-116结肠癌裸鼠移植瘤均具有显著性抑制肿瘤生长作用，T/C分别为27％、13％和12％，而对照药盐酸吉西他滨采用腹腔注射160mg/kg，给药2次后也有显著生长抑制作用，T/C为5.8％。
本次实验结果显示即使低剂量组5mg/kg，采用连续给药的方式也能获得较好的抑制肿瘤生长的作用，提示下批实验还可以再降低剂量，以获得最低起效剂量。
实施例12：GI-06化合物对A2780卵巢癌裸小鼠皮下移植瘤生长影响的实验研究
实验目的：GI-06化合物对A2780卵巢癌裸小鼠皮下移植瘤生长的影响。
材料和方法：
供试样品：GI-06；阳性对照：盐酸吉西他滨
实验动物：裸小鼠，雌性，4-5周龄，40只。
细胞株：A2780卵巢癌细胞购于上海细胞所。
造模：实验前采用细胞悬液接种法接种5只种鼠，并经裸鼠体内传代2次后，采用肿瘤块插块法接种皮下造模。
分组：造模至肿瘤体积生长至100mm3左右，选取符合标准的裸小鼠随机分为5组，分别为溶剂对照组(溶剂对照)、盐酸吉西他滨组，GI-06高、中、低三个剂量组，每组6只动物。
给药剂量：对照药盐酸吉西他滨给药剂量为160mg/kg，GI-06高剂量组给药剂量为12mg/kg，GI-06中剂量组给药剂量为8mg/kg，GI-06低剂量组给药剂量为4mg/kg，“溶剂对照”给予GI-06的对应溶剂(0.1％吐温80加0.9％羟丙甲基纤维素水溶液)。
给药途径：盐酸吉西他滨采用腹腔注射给药，其余各组采用口服灌胃给药。
给药体积：0.1ml/10g
给药频率：盐酸吉西他滨分别于第一、三周给药2次(D1、D4、D15、D18)，共给药4次；GI-06各剂量组每天给药1次，共给药21天。
观察时间：给药开始后连续观察21日，每周测量肿瘤体积2次。第22天处死动物，剥离肿瘤称重。
统计方法：Excel统计软件包，单因素方差分析法。
实验结果：见表3
表3、GI-06化合物对A2780卵巢癌裸小鼠移植瘤生长影响的实验研究
注：☆p<0.01。
实验采用的模型为A2780卵巢癌裸鼠移植瘤模型。本次实验结果显示，GI-06给药4mg/kg、8mg/kg以及12mg/kg对A2780肿瘤生长的抑制作用显著，且呈剂量依赖性，T/C分别为39.55％、2.11％和0.46％。而对照组吉西他滨腹腔注射组T/C为1.32％。本次实验的3个剂量组连续给药未出现明显的毒性，对动物体重无影响。

Claims (16)

1.一种化合物，它具有如下结构通式Ⅰ：
式中
R1选自未取代的C1-10烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自未取代的C3-10烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自未取代的C4-9烷基。
4.选自下组的化合物：
N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)草酰胺；
N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)丙二酰胺；
N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)琥珀酰胺；
N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)戊二酰胺；
N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)己二酰胺；
N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)庚二酰胺；
N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)辛二酰胺；
N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)壬二酰胺；和
N-(5-(((5-(叔丁基)氧杂唑-2-基)甲基)硫)噻唑-2-基)-N’-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧-1,2-二氢嘧啶-4-基)癸二酰胺。
5.一种制备如权利要求1－3任一所述化合物的方法，包括如下步骤：
(1)在缩合剂存在下，将下式Ⅳ的化合物
与式Ⅴ或式Ⅶ的化合物混合，
经酰胺化反应后得到式Ⅲ的中间产物，
其中，R1的定义与权利要求1-3中任一所述的相同,Y和Z各自独立地代表-OH、-F、-Cl、-Br或-I；
当式IV化合物与式VII化合物反应时，所得的式III化合物中Z为OH；及
(2)在缩合剂存在下，使步骤(1)得到的中间产物Ⅲ与下式Ⅱ化合物混合，
经酰胺化反应后得到权利要求1-3任一所述的化合物。
6.一种制备如权利要求1－3任一所述化合物的方法，包括如下步骤：
(1)在缩合剂存在下，使式Ⅱ化合物
与式Ⅴ化合物或式Ⅶ化合物混合，
经酰胺化反应后得到式Ⅵ的中间产物，
其中，R1的定义与权利要求1-3中任一所述的相同,Y和Z各自独立地代表-OH、-F、-Cl、-Br或-I；
当式II化合物与式VII化合物反应时，所得的式VI化合物中Z为OH；
(2)在缩合剂存在下，使步骤(1)所得的中间产物Ⅵ与式Ⅳ的化合物混合，
经酰胺化反应后得到如权利要求1-3任一所述的化合物。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中所述步骤(1)和(2)在0℃到150℃下进行反应。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述步骤(1)和(2)在20℃到120℃下进行反应。
9.如权利要求5或6所述的方法，其中所述的缩合剂为1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、N,N-二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺中的一种或几种。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述的缩合剂为1-羟基苯并三唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺中的一种或其组合。
11.如权利要求5或6所述的方法，其中所述步骤(1)和步骤(2)在选自苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种的溶剂中进行反应。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述步骤(1)中的反应在N,N-二甲基甲酰胺中进行，步骤(2)的反应在选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或其组合的溶剂中进行。
13.一种药物组合物，它包含药物有效量的如权利要求1-4任一所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂或添加剂。
14.如权利要求1-4任一所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
15.如权利要求14所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述肿瘤为耐药肿瘤。
16.如权利要求15所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述耐药肿瘤为对细胞毒药物、靶向小分子药物、大分子抗体类及免疫调节剂类抗肿瘤药物产生耐药的肿瘤。
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