JPS6330473A - 新規なアミノピリミジノン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は下記の一般式（Ｉ） で表される新規なアミノピリミジノン誘導体、並びにそ
の酸付加塩、及びそれらの製造法に間するものである。

上記一般式（Ｉ）で表されるアミノピリミジノン誘導体
は強力な鎮痛作用を有し、医薬品として有用である。

［従来の技術］ 前記一般式（Ｉ）で表されるアミノピリミジノン誘導体
は文献未記載の化合物である。

従って、その有用な生理作用も未知であり、その製造法
も知られていなかった。

［発明が解決しようとする問題点］ 現在知られている非麻薬性鎮痛薬、特にアミノピリンで
代表されるピラゾロン系解熱鎮痛剤は、薬疹、掻痒、浮
腫などの薬物アレルギーや顆粒白血球減少症などの好ま
しくない副作用を有しており、その使用が大幅に制限さ
れている。このような現状を考慮し、本発明者らは強力
で副作用のない非麻薬性鎮痛薬の開発を企画し、鋭意研
究を重ねた結果、前記一般式（Ｉ）で表されるピリミジ
ノン誘導体を創製した。本発明はその有用な生理作用を
臨床応用可能にすると共に、容易に収率よく製造できる
ようにしようとするものである。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは前述の意図をもって、クマリン誘導体とア
ミジン類の反応によるピリミジノン誘導体の合成に着目
し、その研究過程に於て、一般式（Ｉ１）の４−メトオ
キシ−３−ニトロクマリンまたはその誘導体が、一般式
（ＩＩＩ）のアミジン類と容易に反応して一般式（ＩＶ
）で表されるニトロピリミジノン誘導を与え、さらにこ
れを還元することにより、−般式（Ｉ）で表される新規
なアミノピリミジノン誘導体が容易に生成することを見
い出し本発明を完成した。

これら一連の反応は次の反応式に従って進行する。

（Ｎ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ
Ｖ）（＋） 以下にその製造法について説明する。

本発明の一１式（Ｉ■）で表される中間化合物中、６−
（２−ヒドロオキシフェニール）−２−メチル−５−ニ
トロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（一般式（ＩＶ）　
、Ｒ’＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ＞及び２−アミノ−６−（２
−ヒドロオキシフェニール）−５−ニトロピリミジン−
４（３Ｈ）−オン（一般式（Ｉｖ）、Ｒ”’ＮＨ２、Ｒ
２＝Ｈ）は既にＰａｎｅら（ＣｈｉｌＩ、Ｔｈ６ｒａｐ
、（Ｐａｒｉｓ）、　＋９７０．ＩＩＩ）により、４−
ヒドロオキシ−３−二トロクマリンに過剰量のアセトア
ミジン、またはグアニジンを反応させることにより合成
されている。

しかしながら、４−ヒドロオキシ−３−ニトロクマリン
と種々なアミジン類との反応では、目的とする一般式（
ＩＶ）の５−二トロピリジノン誘導体の収率は極めて低
いか、あるいは使用するアミジン類によっては目的化合
物が全く生成しない。そこで本発明者らは一般式（Ｉ１
）で表されろ４−メトオキシ−３−二トロクマリンまた
はその誘導体を出発物質とし、これらと一般式（ＩＩＩ
）で表されろアミジン類との反応により一般式（Ｉ■）
の５−ニトロピリミジノン誘導体を容易に、収率よく合
成する方法を見い出した。反応は上記一般式（Ｉ１）の
クマリン誘導体と過剰量のアミジン類を無水エタノール
中で加熱することによっておこなわれる。反応終了後、
反応混合物より溶媒を減圧で留去し、残渣に水を加えて
溶解し、得られた溶液に希塩酸を加えて酸性とすると目
的の一般式（Ｉ■）で表されるニトロピリミジノン誘導
体が析出する。これをろ取、水洗し、メタノール　・エ
タノール、またはこれらアルコール類と水の混合溶液か
ら再結晶することにより精製する。

次いて、本発明の化合物である一般式（［）で表される
アミノピリミジノン誘導体は、上記の方法によって得ら
れた一般式（Ｉｖ）のニトロピリミジノン誘導体を還元
することによって得られる。即ち、一般式（Ｉ■）のニ
トロピリミジノン誘導体をメタノール、エタノール、テ
トラヒドロフランなとの反応に無関係な溶媒に溶解し、
５％パラジウム炭素を溶媒として水素を導通して接触還
元をおこなう。

還元終了後、反応混合物より触媒をろ別し、ろ液を減圧
て濃縮することによって生成物が析出する。これをメタ
ノール、エタノール、水またはそれらアルコール類と水
の混合液から再結晶することによって精製する。

以上の操作によって得られた一般式（Ｉ）のアミノピリ
ミジノン誘導体は遊離塩基の形で得られるので、これを
常法に従って酸処理することによって酸付加塩に転化す
ることができる０ｗ！付加塩として最も代表的なものは
塩酸塩である。

このようにして合成することができる一般式（Ｉ）で表
されるアミノピリミジノン誘導体の具体例としては、例
えば、以下の化合物が挙げられるが本発明を限定するも
のではない。

、Ｎｏ、１　　５−アミノ−６−（２−ヒドロオキシフ
ェニール）−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン Ｎｏ、２　　５−アミノ−２−エチル−６−（２−ヒド
ロオキシフェニール）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン Ｎｏ、３　　５−アミノ−６−（２−ヒドロオキシフェ
ニール）−２−フェニールピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン Ｎｏ、４　　５−アミノ−２−（４−７ミノフエニール
）−６−（２−ヒドロオキシフェニール）ピリミジン−
４（３Ｈ）−オン Ｎｏ、５　　２．５−ジアミノ−６−（２−ヒドロオキ
シフェニール）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン Ｎｏ、６　　５−アミノ−６−（２−ヒドロオキシフェ
ニール）−２−（Ｎ−メチルピペラジニール）ピリミジ
ン−４（３Ｈ）−オン Ｎｏ、７　　５−アミノ−６−（２−ヒドロオキシ−５
−メチルフェニール）−２−メチルピリミジン−４（３
Ｈ）−オン Ｎｏ、８　　５−アミノ−６−（２−ヒドロオキシ−４
−メトキシフェニール）−２−メチルピリミジン−・４
　（３Ｈ）−オン Ｎｏ、９　　５−アミノ−６−（５−クロル−２−ヒド
ロオキシフェニール）−２−メチルピリミジン−４（３
Ｈ）−オン Ｎｏ、１０　５−アミノ−６−（２−ヒドロオキシ−５
−メチルフェニール）−２−フェニールピリミジン−４
（３Ｈ）−オン ［作用］ 上記製造方法により得られる本発明の一般式（Ｉ）で表
されるアミノピリミジノン誘導体についておこなった鎮
痛効果に間する試験例を説明する。

鎮痛効果の測定は酢酸ライジング（ＡｃｅｔｉｃＡｃｉ
ｄ　１／ｒｉｔｈｉｎｇ）法を用いた。即ち、マウス（
２５ｇ前後）６匹を一群とし、被験化合物３０ｍｇ／ｋ
ｇ体重を経口投与（ｐ、ｏ、）　Ｌ／、６０分後に０．
７Ｘ酢酸溶液をマウス体ｆｉｌｏｇあたり０．１＋ａｌ
の割合で腹腔内に投与した。酢酸投与後１０分より１０
分間に出現するライジングの回数を測定し、対象群のそ
れと比較して抑制率を算出した。

結果は表１のとおりである。

表　　Ｉ ２　　３０　　６　３８、７ ３　　３０　　６　３３、１ ４　　３０　　６　６５．３ ５　　３０　　８　３６．６ ６　　３０　　６　４９、３ ７　　３０　　６　５８、０ Ｂ　　　３０　　６　４０．０ ９　　３０　　６　　４、７ １０　　３０　　６　３０．０ アミノビリン　３０　　　　　６　　　３８．９表■か
ら明らかなごと＜、Ｎｏ、１．２．４〜８の化合物にア
ミノビリン同様またはそれ以上の鎮痛作用が認められた
。特にＮｏ、ｌの化合物は強力な鎮痛作用を示し、経口
投与における５０χ有効量（Ｅ　Ｄ　ｓｓ）は＋６．Ｏ
ａ＋ｇ／ｋｇ体重てあった。さらに、Ｎｏ、１の化合物
はテール・フリック（ｔａｉｌ・ｆｌｉｃｋ）法におい
ても経口投与で強力な鎮痛作用を示すことが確認された
。

（Ｅ　Ｄ　ｓＩＩ：　４０．Ｏｍｇ／Ｊ体重、アミノピ
リンは１５５ｍ、ｇ／ｋｇ体重）。

以下に実施例を示し本発明を更に具体的に説明する。

実施例　１　　　５−アミノ−６−（２−ヒドロオキシ
フェニール） −２−メチルピリミジン− ４（３Ｈ）−オン （化合物Ｎｏ、Ｉ） 第一工程： 金属ナトリウム２３０ｍｇを無水エタノール５０１に溶
解し、アセトアミジン塩酸塩１．１３ｇを加え、室温で
１ｏ分間撹拌する。その後、４−メトオキシ−３−ニト
ロクマリン１．１１８を加え、１時間加熱還流する。反
応混合物を減圧で濃縮し、残渣に水５０ｍ　ｌを加えて
溶かし、不溶物をろ別し、ろ液にＩＯＫ塩酸を加えて酸
性にすると淡黄色の沈澱が析出−する。この沈澱をろ取
し水洗後、エタノールと水のｔＨｉ＆より再結晶して６
−（２−ヒドロオキシフェニール）−２−メチル−５−
ニトロピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。その収率
及び理化学的性質は表１１に示したとおりである。

第二工程： 第一工程で得た６−（２−ヒドロオキシフェニール）−
２−メチル−５−ニトロピリミジン−４（３Ｈ）−オン
０．７４ｇをエタノール５０１に溶解し、５％パラジウ
ム炭素０．３ｇを加え、室温で常圧下に水素を導通して
接触還元をおこなった。還元終了後、反応混合物をろ過
して触媒を除き、ろ液を減圧で濃縮し、残渣をエタノー
ルから再結晶して題記化合物を得た。その収率及び理化
学的性質は表Ｉｌｌに示した通りである。

上記反応操作で得られた遊離塩基をエタノールに溶解し
た後、２０χ塩化水素エタノール溶液を加え、減圧で濃
縮し、更にエーテルを潤加して題記化合物の塩酸塩を得
た。

実施例　２　　５−アミノ−２−エチル−６−（２−ヒ
ドロオキシフェ ニール）ピリミジン−４（３ Ｈ）−オン（化合物　Ｎｏ、２） 第一工程： 金属ナトリウム４６０ＩＩ１ｇを無水エタノール８０ｍ
　ｌに溶解し、プロピオアミジン塩酸塩２．５ｇを加え
、室温で１０分間撹拌後、４−メトオキシ−３−ニトロ
クマリン２．２８を加えて１時間加熱還流し、以下実施
例１の第一工程と同様に処理して２−エチル−６−（２
−ヒドロオキシフェニール）−５−ニトロピリミジン−
４（３Ｈ）−オンを得た。

その収率及び理化学的性質は表１１に示したとおりであ
る。

第二工程： 第一工程で得た２−エチル−６−（２−ヒドロオキシフ
ェニール）−５−二トロビリミジン−４（３Ｈ）−オン
０．５２ｇをエタノール５０１に溶解し、実施例１の第
二工程と同様に接触還元をおこない題記化合物を得た。

その収率及び理化学的性質は表Ｉ１１に示したとおりで
ある。

実施例　３　　５−アミノ−６−（２−ヒドロオキシフ
ェニール）−２ 一フェニールピリミジンー４ （３Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ、３） 第一工程： 金属ナトリウム２３０＋＋ｇを無水エタノール５０１に
溶解し、ベンズアミジン塩酸塩１．９ｇを加え、室温で
１０分間撹拌する。その後、４−メトオキシ−３−ニト
ロクマリン １．１１ｇを加えて１時間加熱還流する。反応混合物を
減圧で１縮し、残渣に５％水酸化ナトリウム水溶液３０
ｍ　ｌを加えて不溶物をろ別し、ろ液に塩酸を加えて酸
性にすると淡黄色の沈澱が生ずる。この沈澱をろ取、水
洗しエタノールと水の混合液より再結晶し６−（２−ヒ
ドロオキシフェニール）−５−二トロー２−フェニール
ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。その収率及び理
化学的性質は表１１に示したとおりである。

第二工程： 第一工程で得た６−（２−ヒドロオキシフェニール）−
５−ニトロ−２−フェニールピリミジン−４（３Ｈ）−
オン０．６２ｇをエタノール５０１に溶解し、実施例１
の第二工程と同様に接触還元をおこない題記化合物を得
た。その収率及び理化学的性質は 表１１１に示したとおりである。

実施例　４　　５−アミノ−２−（４−アミノフェニー
ル）　−６−（２ 一ヒドロオキシフェニール） ピリミジン−４（３Ｈ）−オ ン（化合物Ｎｏ、４） 第一工程： 金属ナトリウム４６０ｍｇを無水エタノール１００ｍ１
に溶解し、ｐ−７ミノベンズアミジン塩酸塩２．５ｇを
加え室温で１０分間撹拌する。

その後、４−メトオキシ−３−ニトロクマリンｔ、ｔｇ
を加え、以下実施カリ３の第一工程と同様に処理して２
−（４−アミノフェニール）　−６−（２−ヒドロオキ
シフェニール）−６−ニトロビリミジンー４　（３Ｈ）
−オンを得た。その収率及び理化学的性質は表１１に示
したとおりである。

第二工程： 第一工程で得た２−（４−アミノフェニール）−６−（
２−ヒドロオキシフェニール）−６−ニトロビリミジン
ー４　（３Ｈ）−オン０．６５ｇをエタノール５０１に
溶解し、以下実施例１の第二工程と同様に接触還元をお
こない題記化合物を得た。その収率及び理化学的性質は
表１１１に示したとおりである。

上記反応操作で得られた遊離塩基をエタノールに溶解し
た後、２０％塩化水素エタノール溶液を加え、以下実施
例１と同様に処理して題記化合物の塩酸塩を得た。

実施例　５　　２，５−ジアミノ−６−（２−ヒドロオ
キシフェニ ール）ピリミジン−４ （３Ｈ）−オン （化合物　Ｎｏ、５） 第一工程： 金属ナトリウム２３０＋ｍｇを無水エタノール５０１に
溶解し、グアニジン塩酸塩１．１５ｇを加え室温で１０
分間撹拌する。その後、４−メトオキシ−３−ニトロク
マリン１．ｌＩｇを加え、以下実施例１の第一工程と同
様に処理して２−アミノ−６−（２−ヒドロオキシフェ
ニール）−５−ニトロピリミジン−４（３Ｈ）−オンを
得た。その収率及び理化学的性質は表１１に示したとお
りである。

第二工程： 第一工程で得た２−アミノ−６−（２−ヒドロオキシフ
ェニール）−５−ニトロピリミジン−４（３Ｈ）−オン
０．７５ｇをエタノール８５１に溶解し、以下実施例１
の第二二′程と同様に接触還元をおこない題記化合物を
得た。その収率及び理化学的性質は表１１１に示したと
おりである。

上記反応操作で得られた遊離塩基をエタノールに溶解し
た後、２０χ塩化水素エタノール溶液を加え、以下実施
例１と同様に処理して題記化合物の塩酸塩を得た。

実施例　６　　５−アミノ−６−（２−ヒドロオキシフ
ェニール）−２ −（Ｎ−メチルピペラジニー ル）ピリミジン−４（３Ｈ） 一オン（化合物　Ｎｏ、６） 第一工程： 金属ナトリウム６９ａｇを無水エタノール５０１に溶解
し、Ｎ−メチルビペラジンカルボキシアミジン硫酸塩０
．６ｇを加え、室温で１０分間撹拌後、４−メトオキシ
−３−二トロクマリン０．２３ｇを加えて１時間加熱還
流する。以下実施例１の第−工程と同様に処理して６−
（２−ヒドロオキシフェニール）−２−（Ｎ−メチルピ
ペラジニール〉−５−ニトロピリミジン−４（３Ｈ）−
オンを得た。

第二工程： 第一工程で得た６−（２−ヒドロオキシフェニール）−
２−（Ｎ−メチルピペラジニール）−５−ニトロピリミ
ジン−４（３Ｈ）−オン１ｇをメタノールｌｏｏｍ　ｌ
に溶解し、１０％塩酸５１及び５％パラジウム炭素０゜
Ｉｇを加え、室温で常圧下に水素を導通して接触還元を
おこなった。還元終了後、反応混合物をろ過して触媒を
除き、ろ液を減圧で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液３０ｍ１を加えて生じた沈澱をろ取し、エタ
ノールから再結晶して５記化合物を得た。その収率及び
理化学的性質は表１１１に示したとおりである。

上記反応操作で得られた遊離塩基エタノールに溶解した
後、２０ｘ塩化水素エタノール溶液を加え、以下実施例
１と同様に処理して５記化合物の塩酸塩を得た。

実施例　７〜９５−アミノ−６−（２−ヒドロオキシ−
５−メチルフェ ニール）、５−アミノ−６− （２−ヒドロオキシ−４−メ トオキシフェニール）−１ または５−アミノ−６−（５ 一クロルー２−ヒドロオキシ フェニール）−２−メチルビ リミジン−４（３Ｈ）−オン く化合物Ｎｏ、７〜９） 第一工程： 金属ナトリウム９２ｍｇを無水エタノール２０１に溶解
し、アセトアミジンｉ３；　Ｍ塩０．５ｇを加え室温で
１０分間撹拌する。その後、６−メチル−１７−メドオ
キシーまたは６−クロル−４−メトオキシ−３−ニトロ
クマリン２ミリモルを加え、１時間加熱還流する。以下
実施例１の第一工程と同様に処理して６−（２−ヒドロ
オキシ−５−メチルフェニール）−１６−（２−ヒドロ
オキシ−４−メトオキシフェニール）−１または６−（
５−クロル−２−ヒドロオキシフェニール）−２−メチ
ル−５−ニトロピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。

これら化合物の収率及び理化学的性質は表１１に示した
とおりである。

第二工程： 第一工程で得た５−ニトロピリミジン−４（３Ｈ）−オ
ン誘導体のそれぞれ０．４８をメタノール５０ｍ　ｌに
溶解し、５％パラジウム炭素０．１．ｇを加えて、以下
実施例１の第二工程と同様に接触還元をおこない５記化
合物を得た。それらの収率及び理化学的性質は表１１１
に示したとおりである。

実施例　１０　　５−アミノ−６−（２−ヒドロオキシ
−５−メチルフェ ニール）−２−フェニールピ リミジン−４（３Ｈ）−オン （化合物Ｎｏ、　１０） 第一工程： 金属ナトリウム１４０ｍｇを無水エタノール３０ｍ　ｌ
に溶解し、ベンズアミジン塩酸塩１．２８を加え室温で
１０分間撹拌する。その後、６−メチル−４−メトオキ
シ−３−ニトロクマリン０．７８を加えて１時間加熱還
流する。

以下実施例３の第一工程と同様に処理して６−（２−ヒ
ドロオキシ−５−メチルフェニール）−５−二トロー２
−フェニールピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。そ
の収率及び理化学的性質は表１１に示したとおりである
。

第二工程： 第一工程で得た６−（２−ヒドロオキシ−５−メチルフ
ェニール）−５−ニトロー２−フェニールピリミジン−
４（３Ｈ）−オン０．４８ｇをエタノール５０１に溶解
し、実施例１の第二工程と同様に接触還元をおこない連
記化合物を得た。その収率及び理化学的性質は表１１１
に示したとおりである。

上記反応操作で得られた遊離塩基をエタノールに溶解し
た後、２０Ｘ塩化水素エタノール溶液を加え、以下実施
例１と同様に処理して連記化合物の塩酸塩を得た。

［発明の効果コ 以上に述べたごとく、本発明の航記一般式（Ｉ）で表さ
れるアミノピリミジノン誘導体は新規物質であり、優れ
た鎮痛活性を有し医薬品として有用である。

また、本発明の製造法によれば、一般式（Ｉ）で表され
る化合物をその前駆体である一般式（Ｉ■）のニトロピ
リミジノン誘導体を還元することにより簡単に製造する
ことができる。更に、一般式（Ｉｖ）の化合物は一般式
（Ｉ１）の４−メトオキシ−３−二トロクマリンまたは
その誘導体に一般式（ＩＩ＋）のアミジン類を反応させ
ることにより容易に製造することができ、これら一連の
新しい合成法は一般式（Ｉ）の化合物の工業的製造法と
して優れている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、フェニ ール基、置換フェニール基、アミノ 基、または環状アミノ基を、Ｒ＾２は水 素、低級アルキル基、低級アルコオ キシ基、またはハロゲン原子を表す。〕 で表わされることを特徴とするアミノピリミジノン誘導
   体及びその酸付加塩。 ２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼　−−−（II） 式中、Ｒ＾２は水素、低級アルキル基、 低級アルコオキシ基、またはハロゲ ン原子を表す。 で表される４−メトオキシ−３−ニトロクマリン、また
   はその誘導体に、 一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（III） 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、フェニ ール基、置換フェニール基、アミノ基 または環状アミノ基を表す。〕 で表されるアミジン類を反応させて、 一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（IV） 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、フェニ ール基、置換フェニール基、アミノ基、 または環状アミノ基をＲ＾２は水素、 低級アルキル基、低級アルコオキシ基 またはハロゲン原子を表す。〕 で表されるニトロピリミジノン誘導体を得、これを還元
   することを特徴とする 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、フェニ ール基、置換フェニール基、アミノ 基、または環状アミノ基を、Ｒ＾２は水 素、低級アルキル基、低級アルコオ キシ基、またはハロゲン原子を表す。〕 で表されるアミノピリミジノン誘導体及びその酸付加塩
   の製造法。