JPS61178964A - イソインドリニル−アルキル−ピペラジン類の製造用中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なイソインドリニル−アルキル−ピペラジ
ン類およびその製薬上許容される塩の製造に使用される
中間体に関する。

ツエニッツ等（Ｚｅｎｉｔｚ　ｅｔ　ａｌ、）の米国特
許第３．１９８．７９８号およびパンダイク（Ｖａｎ　
Ｄｙｋｅ）の米国特許第３．５７９．５２４号ならびに
英国特許第９４２．８６６号には３−オキソイソインド
ール化合物が開示されており、これはイソインドールの
Ｎ−置換基にピペラジニルアルキレン基または置換ピペ
ラジニルアルキレン部分を含んでいる。

ツェニッツ等は胃腸管の障害を治療するため並びに高血
圧抑制のためにこれらの化合物を使用することを開示し
ており、−カバンダイクもこれら化合物の高血圧抑制剤
としての利用を記載している。

上記英国特許では、上記化合物が麻酔性、鎮痙性並びに
鎮咳性を有していることを記載している。

いくつかの疾病の治療にあっては、高血圧抑制作用およ
び利尿作用（特にナトリウム排泄増加作用：　ｎａｔｒ
ｉｕｒｅｔｉｃ）の両件用を有する単一の薬剤を用いる
ことが有利であることがある。通常はこの逆である。例
えば、非常に活性の高い高血圧抑制剤であるプラゾシン
は抗利尿作用を有している。

そこで、新しい高血圧抑制剤および／または利尿剤を開
発すべく活発な研究がなされている。

例えば、以下の構造式： で示されるクロロエキソロンが利尿性および高血圧性を
有するものとして文献に報告されている。

これについてはコーニッシュ等（Ｃｏｒｎｉｓｈ＋　ｅ
ｔ　ａｔ、）のジェイ、フィルム、ファルマコル、　（
Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、１８．６５−８０　（１９
６６）およびヒモリ等（Ｈｉｎ＋ｏｒｉ、　ｅｔ　ａｌ
、）のジャバンジェイ、ファルマコル、　　（Ｊｐｎ、
　Ｊ、　Ｐｈａｒｎ＋ａｃｏ１．）、１９８７．２８　
　（６）　、８１１−８１８　　（ケミ、アブ、（Ｃｈ
ｅＩｌ、　Ａｂｓ、）　、９０．９７５８９ｔ）および
スズキ等（Ｓｕｚｕｋｉ、　ｅｔ　ａｌ、）の日本薬理
学雑誌、１９７２．１主（３）　、２７６−２８９　　
（ケミ、アブ、（Ｃｈｅｌｌｌ、　Ａｂｓ、）　、Ｂ上
、５８２６５　ｄ）を参照のこと。コル−１−７シユ等
（Ｃｏｒｎｉｓｈ、　ｅｔ　ａｌ、）は利尿性クロロエ
キソロンに関連したフタルイミド類および１−オキソイ
ソインドリン類の調製を記載している。ヒモリ等（Ｈｉ
ｍｏｒｉ　ｅｔ　ａｌ、）は、無麻酔腎性高血圧症の犬
につき、クロロエキソロンとβ−アドレナリン系遮断剤
アルプレノロールとの組合せによる高血圧抑制作用を調
べ、治療第２日目の経過後血圧が大巾に低下することを
見出した。スズキ等（Ｓｕｚｕｋｉ、　ｅｔ　ａｌ、）
は、ヒドロフルメチアジド、トリアンテレン、クロロエ
キソロンなどの血圧降下性利尿剤が自然発症高血圧ラッ
トにおいて有利な効果を有すると報告した。

このように、６−クロロ−５−スルファモイルイソイン
ドリニル部分を有する特定の化合物が利尿作用および高
血圧抑制作用を有するものと報告または評価されており
、また特定のイソインドリニル−アルキル−ピペラジン
類が高血圧抑制作用を有するものとして記載されている
にも拘らず、６−クロロ−５−スルファモイルイソイン
ドリニル−アルキル−ピペラジン類はこれまで知られて
いなかった。

本明細書で用いる用語「利尿性」とは高い全尿流および
／または高いナトリウム排除率を意味する。

ところで、イソインドールのＮ−置換基として特定の置
換アルキルピペラジン部分を有する６−ハロまたはトリ
フルオロメチル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−
スルファモイルイソインドール化合物が利尿作用および
／または高血圧抑制作用を有することがわかった。本発
明の中間体を用いて製造される好ましい化合物、例えば
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（３−（４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕−プロピル
〕−３−オキソ−ＩＨ−イソインドール−５−スルホン
アミドは利尿性並びに高血圧抑制性両者を呈する。本発
明の中間体から製造される化合物のいくつかはまた、試
験管内α−結合活性および生体内α−遮断活性を示す。

本発明の中間体から製造される化合物は以下の構造式（
Ｉ）を有するものである。

たソ°シ、該一般式（Ｉ）において、Ｘはハロゲン原子
またははトリフルオロメチル基であり、ｎは２〜５の整
数であり、Ｙは であり、ここでＲ８は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシ
アノ基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシを表し、Ｒ３は水素原子ま
たはシアノ基である。

また、本発明の化合物は上記一般式（Ｉ）の化合物の製
薬上許容される塩を含む。

好ましい化合物は、上記一般式（Ｉ）において、Ｘがハ
ロゲンであり、より好ましくは塩素であり、ｎは２〜４
の整数であり、Ｙは置換フェニル、即ち（ａｌであり、
そこでＲ，が水素またはハロゲン、より好ましくは水素
を表し、Ｒ２が水素、低級アルキルまたは低級アルコキ
シ、より好ましくはメトキシを表すものである。

本明細書において、用語“低級アルキル”および“低級
アルコキシ”によって、各基の炭素鎖が炭素原子数６ま
で、好ましくは４以下の直鎖並びに分岐鎖炭素基を含む
ものを意味するものと理解すべきである。その例はメチ
ル、エチル、イソプロピル、１−ブチル、１−メチルプ
ロピル、２−メチルブロビル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル、ヘ
キシルなどである。更に、ここで使用する用語“ハロゲ
ン”とはハロゲン族のすべてのものを意味するが好まし
いものは塩素、臭素およびフッ素である。

本発明の中間体から製造される製薬上許容される塩は、
アニオンが毒性もしくは塩の薬理活性に大きく寄与せず
、その結果一般式（Ｉ）の塩基と薬理学的に等価である
と考えられるようなものであり、典型的には酸付加塩類
が挙げられる。

上記一般式（Ｉ）の物質の塩を形成するために、薬理的
に許容される酸としては塩酸並びに他のハロゲン化水素
酸、硫酸、燐酸、硝酸、脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸ま
たは複素環式カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、酪
酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸またはピルビン酸、フ
マール酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アンスラニ
ル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸またはｐ−
アミノサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、エチレンスルホン酸
、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸またはスルファニル酸を挙げるこ
とができる。

公知の方法がこれら塩の調製のために使用できる。ＩＩ
ｌち、上記一般式（Ｉ）の塩基と選ばれた酸とを、不活
性溶媒、例えば水、酢酸エチル、メタノール、ジメチル
ホルムアミドなどの不活性溶媒中で混合し、生成する塩
を公知のｔｌａ′ａ法または結晶化法により単離する方
法が使用される。

式（Ｉ）の化合物は以下のような一連の諸工程に従って
容易に製造される。

工豊上 （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（ＩＶ
） ここで、ｎおよびＹは一般式（１）につき定義した通り
である。

工■主 （Ｖ） υ （ＶＩ） （■）　　　　　　　　　　　（■） ここでＸは上記定義通りである。

＝Ｊ［支 工程１は発生するＨＢｒと反応する塩基の存在下で実施
される縮合反応である。この反応は典型的には、例えば
約５０〜２００℃の高い温度下で行われる。有用な溶媒
は一般的に有機ハライドとアミンとの反応において使用
されているものである。

この溶媒は好ましくはアセトニトリルであり、また例え
ばｎ−ペンタノールまたはジメチルホルムアミドであっ
てもよい。上記塩基は好ましくはアルカリ金属カルボネ
ート、例えばナトリウムまたはカリウムカルボネートま
たはＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機第
３級アミンである。その他の有用な塩基としては、例え
ばナトリウムまたはカリウム重炭酸塩などの重炭酸塩ま
たはアルカリ金属水酸化物を含む。この反応はヨウ化カ
リウムなどの触媒の存在下で行うことができる。

工程２はフタルイミド基のヒドラジン加水分解であり、
反応混合物を、例えばエタノール中で還流することによ
り容易に行うことができる。

工程３は縮合反応であり、例えば反応混合物をｙｌ−ペ
ンタノール中で還流し、発生するアンモニアを除去する
ことにより実施される。

工程４は還元反応であり、そこで１．３−ジオキソイソ
インドール化合物（■）は還元されて１−位のオキソが
除去される。この還元は一般に６０〜１５０℃の高い温
度下で、約６〜４８時間、反応に対して不活性な溶媒中
で、亜鉛と酢酸またはスズと濃厚塩酸を用いて実施され
る。亜鉛−酢酸の場合、１００〜１５０℃の温度が好ま
しく、還元は通常還流温度下で酢酸中で行われる。更に
、亜鉛−酢酸による還元が特に好ましく、そこで式（Ｉ
）の化合物は塩基性し、抽出しおよび抽出物または粗製
抽出物からの酸付加塩の沈澱を圧潰するなどの工程から
なる公知の方法で容易に精製される。スズ／濃厚塩酸に
よる還元の場合、６０〜１００℃にてメタノール中で行
うことが好ましく、式（１）の生成物は精製がより困難
であり、いくつかの例においてはスズ塩と比較的安定な
錯体を形成する。スズと錯化された式（Ｉ）の化合物を
酸性条件下で硫化水素により、もしくはメタノールなど
の不活性溶媒中でテトラメチルエチレンジアミンで処理
すると、夫々不溶性硫化物またはテトラメチルエチレン
ジアミン錯体としてスズを除去でき、元素分析について
純粋な生成物が得られる。しかし、炎色分光分析によれ
ば痕跡のスズが含まれていることが証明される。

零′発明の式（■）の化合物は、式（■）の１゜３−ジ
オキソイソインドール化合物の還元中に形成され、式（
Ｉ）の化合物の有用な中間体である。

式（■）の化合物は、式（■）の化合物を酢酸中にて１
００℃以下、好ましくは室温またはその近傍で、過剰の
亜鉛で還元することによって選択的に合成し、単離する
ことができる。

前記工程４の還元は以下の式（Ｉ）で特徴付けられる化
合物の製造法の単位工程の一部となる。

ここでＸは水素またはトリフルオロメチルであり、ｎは
２〜５の整数であり、Ｙは であり、ここでＲ，は水素、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ基であり
、Ｒ２は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
コキシであり、Ｒ３は水素またはシアノ基である。

この方法は（ａ）以下の一般式（■）で示される１゜３
−ジオキソイソインドール化合物または一般式（ｖＩ）
で示される１−ヒドロキシ−３−オキソイソインドール
化合物を還元する工程： υ （■） υ （■） ここで、Ｘ、ｎおよびＹは上記定義通りである、または
ｂ式（Ｖ）の４−アミノピペリジン化合物：。

ただし、ｎおよびＹは上記の通りである、と以下の式（
■）： ここで、Ｘは上記の通りであり、Ｒｓはアミノ基、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基であり、Ｒ４はハロゲン原
子またはＲａ　ＣＨｚ−基としてカルバモイル基または
ホルミル基を表し、Ｒ３とＲ４は一緒に酸素原子を表わ
すこともできる、で示されるスルファモイル化合物とを
不活性溶媒中で反応させ、あるいは（０１式（Ｘ）：（
Ｘ） ここで、ｎおよびＸは上記の通りである、で示されるピ
ペラジニル化合物を、式（ＸＩ）：Ｚ−Ｙ　　　　　　
　　　　（ＸＩ） ここでＹは上記の通りであり、Ｚは反応性脱離基である
、 の化合物と反応させる工程；を含む。

上記式（ＩＸ）のスルファモイル中間体は、特になどの
化合物を含むものと理解すべきであり、好ましくはＸが
ハロゲン原子またはトリフルオロメチルであり、Ｒ５が
低級アルコキシ基、特にメトキシ基であり、Ｒ４がハロ
ゲンであるような化合物が好ましい。

公知の方法、例えば欧州特許出願第２．６．７４９号に
例示されているような方法が式（ＩＸ）および（Ｘ）の
中間体の副型に利用される。

式（Ｘ）のピペラジニル化合物と式（ＸＩ）の化合物と
の反応をみると、ｎ−ペンタノールまたはジメチルホル
ムアミドなどの不活性有機溶媒が使用され、温度は約５
０〜２００℃の高温であり、塩基性縮合剤、好ましくは
アルカリ金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまた
は重炭酸カリウムもしくは有機第３アミン塩基、例えば
トリエチルアミンまたはピリジンなどの存在下で行われ
る。式（Ｘ）の中間体は、基Ｙがベンジルである式（Ｉ
）の化合物を接触脱ベンジル化することにより得られる
。式（ＸＩ）の化合物は市販品として入手するか、本明
細書記載のように調製する。

式（ＸＩ）の“Ｚ”について使用されている用語“反応
性脱離基”とは反応性のエステル化ヒドロキシ基を意味
し、例えば塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硫酸などの強力
な無機または有機酸または例えばベンゼンスルホン酸、
ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンス
ルホン酸などの有機スルホン酸によりエステル化した場
合に得られる。特に好ましい脱離基は塩素または臭素で
ある。

弐Ｎ）の化合物は高血圧抑制性および／または利尿性を
有し、このことはヒトにおける作用と関連することが知
られている標準的薬理モデルテストによって証明できる
。高血圧抑制用途について、上記公知のモデルとしては
、一時的に高血圧症とされたラットおよびＤＯＣＡ＝塩
高血圧症ラットなどを挙げることができる。

自然　症高血圧化ラット 予めこの処置に対して状態調整した体重３００〜４００
ｇの雄ラットを、加熱室（３０℃）で１０〜２０分前も
って加温し、次゛いで金網製容器内に該温度にて監禁す
る。心臓収縮期の血圧および心拍数を、空気圧パルスト
ランスデユーサおよびバイオタコメータを用いるテイル
カフ（ｔａｉｌｃｕｆｆ）法を利用して、ビヒクル（０
，２５％メトセル＜　Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　＞水溶液）ま
たは５ｍｊ！／ｋｇに等しい容量の単位投与量で該ビヒ
クルに懸濁させたテスト化合物を経口投与する前並びに
投与後２．４および２４時間後に測定した。血圧および
心拍数は、ビヒクルが何の作用ももたないことを確認す
るために周期的に行われる、ビヒクルを投与したコント
ロールについての零一時間測定からの変動として記録さ
れる。

ＤＯＣＡ−血　症ラット 初め体重８０〜１００ｇの雄ラットを、各ラットの腹部
皮下に５０ｍｇのデオキシコルチコステロンアセテート
（ＤＯＣＡ）のベレットを２つ当て外科的に移植し、任
意に１％生理塩水を与えることにより高血圧状態にした
。３週間後に、１％生理塩水を蒸留水に変える。その１
週間後にメトキシフルランで麻酔し、左側共通コロチド
（ｃｏｒｏｔｉｄ）動脈を介して動脈中に挿入されたカ
テーテルにより、平均動脈血圧（ＭＡＢＰ）および心拍
数を記録する。ヘパリンで満たしたカテーテルは皮下に
通され、頭部背後に吐出している。２日後、門＾ＢＰお
よび心拍数を、ビヒクル（０，２５％メトセルの０．９
％生理塩水溶液）または５ｍｇ／ｋｇに等しい容量の単
位投与でビヒクル中に懸濁したテスト化合物を経口投与
前および投与４時間後に測定した。

利尿剤用途に関連しては、リフシッツ等（Ｌｉｐｓｃｈ
ｉｔｚ、　ｅｔ　ａｔ、）のジェイ、ファルマコル。

イクスブ、セプラ、　　（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘ
ｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、）。

７９−９７　　（１９４３）に記載された無麻酔ラット
の利尿性スクリーン法を挙げることができる。

このテストにおいて、利尿性、ナトリウム排泄増加性、
カリ排泄増加性の投与応答性がテスト物質の経口投与に
よって測定される。

上述のように、利尿性および高血圧抑制性両者を有する
弐（Ｉ）の好ましい化合物は６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−２−［３−Ｃ４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル〕−プロピル〕−３〜オキソ−ＩＨ−イ
ソインドール−５−スルホンアミド（以下ＭＪ１５０３
７という）である。これは体重１ｋｇ当たり３．０〜３
０ｍｇの範囲の用量で、用量−依存性ナトリウム排泄応
答性を呈する。高血圧抑制剤としては、ＭＪ１５０３７
はＤＯＣＡ−高血圧性ラットおよび自然発症高血圧性ラ
ットにおいて活性であることが証明される。

後者において、ＭＪ１５０３７は、約２時間で観察され
た高血圧抑制作用につき、体重１ｋｇ当たり３．０〜３
０ｍｇの用量で、心臓収縮期血圧の用量依存性減少を示
す。ＭＪ１５０３７は、またα、およびα２サイト両者
に対する結合活性を有している。

上述のように、式（Ｉ）の化合物は利尿性および／また
は高血圧抑制性を有し、好ましくは補助的に利尿性およ
び高血圧抑制作用を有するものである。好ましい化合物
は式（１）で示される実施例１．２．３．４．５．９．
１０．１１および１２の生成物である。最も好ましいの
は６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（３−（４−（
２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕−プロピ
ル〕−３−オキソ−ＩＨ−イソインドール−５−スルホ
ンアミドである。系統的な投与なる用語は、経口および
非経口経路での投与を含むが、経口投与が好ましい。非
経口投与の例としては、筋肉内投与、静脈内投与、腹腔
内投与、直腸投与および皮下投与である。用量は投与形
式により異り、また選ばれた化合物の種類によっても変
化する。しかしながら、一般に哺乳類の体重１ｋｇ当た
り、約０、１〜５０ｍｇの式（１）の化合物を、単回も
しくは多数回投与単位で投与することが十分である。

従来の臨床実務に従えば、式（Ｉ）の化合物は有効であ
ると考えられる化合物量よりもかなり低い用量で投与す
る。適当な試みの後に、高血圧抑制および／または利尿
応答性が不十分である場合には、最適な効果に達するま
で、用量の少量ずつ増大させる。

一般的な臨床実務において高血圧抑制剤として投与する
場合、式（１）の化合物は１日当りの投与量３〜３００
ｍｇ、好ましくは７〜２８０ｍｇの服用量でピラゾシン
と同様に経口投与する。非経口投与に適した用量は一般
に比較的少量であり、通。

常経口投与に対して示唆された用量の１八。〜１八であ
る。

高血圧抑制および／または利尿化治療法を実施する場合
、式（１）の有効成分およびその薬理上許容される酸付
加塩類は、製薬上杵されるキャリヤと共に投与すること
が好ましく、そのような組成物は本発明の一部を構成す
る。経口投与に適した剤形は錠剤、分散可能な粉末、顆
粒、カプセル、シロップおよびエリキシール剤である。

非経口投与用の剤形の例は溶液、懸濁液、分散液、エマ
ルションなどである。経口投与用組成物は１または２以
上の公知のアジュバント、例えば甘味剤、香味剤、着色
料および保存剤を含むことができ、製薬的に上品な組成
物とすることができる。錠剤は有効成分の他に、製薬上
許容される賦形剤、不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよびタルク；顆粒
化並びに崩壊剤、例えばデン粉およびアルギン酸；結合
剤、例えばデンプン、ゼラチンおよびアカシア；および
潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
およびタルクなどを含有させることができる。この錠剤
は、胃腸管内での崩壊、吸収を遅延させるために公知の
方法によって被覆してもまた被覆しなくてもよい。この
被覆により長期間に亘る持続作用を付与できる。同様に
、懸濁液、シロップおよびエリキシール剤は有効成分と
共に、このような組成物を作製するために使用されてい
る公知の助剤を含むことができ、例えば懸濁剤（メチル
セルロース、トラガカントゴムおよびアルギン酸ナトリ
ウム）、湿潤剤（レシチン、ポリオキシエチレンステア
レート）、および保存剤、例えばエチルｐ−ヒドロキシ
ベンゾエートなどが使用できる。カプセル剤は有効成分
単独で、もしくは不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウ
ム、燐酸カルシウムおよびカリオンなどと配合すること
もできる。注射し得る組成物は当分野で公知のように処
方され、上記のものと同様もしくは等価な、適当な分散
剤または湿潤剤および懸濁液を含み得る。

以下の実施例は本発明を例示するものである。

温度はすべて℃であり、トーツス　ツーバー（Ｔｈｏｍ
ａｓ　Ｈｏｏｖｅｒ）のキャピラリー装置で測定すした
融点は補正を加えてない。

実施例１： 工程（ａ）：　Ｎ−（３−（４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−フタルイミドの
合成 １−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン（０，１９モ
ル）　、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（０
，１８６モル）および微粉砕炭酸カリウム（０，４６５
モル）のア七ト二トリル（３７５ｍり中での混合物を１
６時間加熱還流した。冷却した混合物を減圧下で蒸発し
、残渣を水（８００ｍｌ）で希釈し、クロロホルム（４
Ｘ３５０ｍｌ）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯａ）後、併
合した抽出液を減圧下で蒸発させた。残渣を高真空下（
＜　０．０５ｍｍＨｇ）にて、室温で１６時間乾燥し、
黄色固体７２．０ｇ（収率〜１００％）を得た。ｍ、ｐ
、＝８５〜９３℃、スペクトルデータは標記構造と一致
した。

工程（ｂ）：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジンの合成 上記工程（ａ）で製造した化合物（０，１８４モル）、
ヒドラジン水和物（０，１８４モル）およびエタノール
（７５０ｍｊりの混合物を１゛６時間加熱還流した。冷
却した懸濁液を濾過し、濾液を１０％水酸化ナトリウム
溶液で塩基性（ｐＨ１０）とし、白色懸濁液を得た。減
圧して揮発性物質を除き、残渣を水（４００ｍＡりで希
釈した。この生成物をクロロホルム（５Ｘ４００ｍｌ）
で抽出した。乾燥（Ｍｇ　Ｓ　ＯＪ後、併合した抽出液
を真空下で蒸発させ、得られた橙色油状物を高真空（＜
　０．０５＋ｍＨｇ）で１６時間維持し、４３．６ｇ（
収率９５％）の橙色油状物を得た。スペクトルデータは
上記構造と一致した。この物質を更に精製することなし
に以下の操作で使用した。

工程（Ｃ）　：　６−クロロ−２−（３−（４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−ＩＨ−イソイン
ドール−５−スルホンアミドの合成 ４−クロロ−５−スルファモイルフタルイミド（０，０
７６モル）、上記工程（ｂｌで得た化合物（０，０７６
モル）およびｎ−ペンタノール（３７５ｍＪ）の混合物
を１６時間加熱還流した。ガス導入管を溶媒表面の直上
に設け、還流生乾燥窒素を導入して、発生するアンモニ
アの除去を容易にした。冷却すると、固体沈澱が生じ、
これを濾過により回収した。ジエチルエーテルで圧潰し
て２２．８ｇの黄色固体（収率６１％）を得た。鋼、ｐ
、　＝　１２１〜１３７℃、スペクトルデータは標記構
造と一致した。また、わずか（く２％）のｎ−ペンタノ
ール不純物を含むことを示した。この物質は更に精製す
ることなしに以下の工程で使用した。

更にペンタノール−エーテル処理することにより試料は
淡黄色のｍ、ｐ、　１３４−１３７℃の物質を与えた。

元素分析：Ｃ２□ＨｚｓＣ１，Ｎ４０ＳＳ　−Ｈ２Ｏと
して理論値：　Ｃ５１，７１ｉ　Ｈ５，３３；　Ｎ　１
０．９６　；Ｈ２Ｏ３，５３ 実測値：　Ｃ５１，７１；　Ｈ５，３６；　Ｎ　１０．
７２　；Ｈｚｏ　３．０９ 工程（ｄ）： 上記工程（Ｃ）で得た化合物（０，０４５モル）、亜鉛
微粉末（０，２５モル）および氷酢酸（５００ｍ　ｌ　
）の混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、懸濁液を
４時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過して過剰の
亜鉛と亜鉛塩を除いた。フィルタケーキを酢酸（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、合併した濾液を真空下で蒸発させて橙色
油状物を得た。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍ
ｊ）および酢酸エチル（３００ｍｊ２）を該残留油状物
に加えた。各層を分離し、水性相を酢酸エチル（５Ｘ３
００ｍ／）で抽出した。抽出液を合せ、乾燥（Ｍｇ　Ｓ
　Ｏ＋）　シ、真空中で蒸発させた。残渣を温酢酸エチ
ル（５０ｍｌりで溶解し、８．９Ｎエタノール性塩化水
素（１０ｍ７りで処理すると、ベージュ色の固体沈澱が
即座に生成する。冷却した懸濁液を濾過し、ケーキを粉
砕し、真空下（＜　０．０５　＋ｗｎＨｇ）で１１０℃
で１６時間乾燥し、１７．８ｇ（収率７７％）の分析的
に純粋な６−クロロ−２−（３−（４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３−オキ
ソ−ＩＨ−イソインドール−５−スルホンアミドを塩酸
塩（ＭＪ１５０３７−１）として得た。ｍ、ｐ、””１
５Ｂ−１７０℃（分解）。ベージュ色固体。この化合物
は利尿性、高血圧抑制およびα−結合剤としての用途を
有する。

元素分析：　Ｃｚ　ｚ　Ｈｚ　ｔ　Ｃｅ　Ｎ　４０４　
Ｓ　’　ＨＣｊ！とじて理論値：　Ｃ５１，２６ｉ　Ｈ
５，４８、Ｎ　１０．８７　；実測値：　Ｃ５１，１１
；　Ｈ５，６１；　Ｎ　１０．９ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄｉ）　：　２．１Ｂ（２１ｍ）；　３．１５（６１ｍ
）；３．５３（６，ｍ）；　３．７７（３，ｓ）；　４
．６２（２，ｓ）；　６．９４（４゜ｍ）；　７．７８
（２，ｂｓ）；　７．９５（１，ｓ）；　８．２０（１
，ｓ）；１１．４３（１，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　７５５．１０２０．１１７０．１
２４０．１３３０．１４５０．１５００．１６１５．１
６７５　（ｃｍ−’）上記のように調製される標記生成
物の塩酸塩をイソプロパツール（１２ｍｆ／ｇ）中に懸
濁し、０．５時間スチームバス上で加熱し、熱時濾過し
、イソプロパツールで洗浄した。生成物は８０℃で真空
オーブン中で乾燥して、分析的に純粋な６−クロロ−２
，３−ジヒドロ−２−（３−（４−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３−オキソ−
ＩＨ−イソインドール−５−スルホンアミドを３／４モ
ル塩酸塩（ＭＪ１５０３７−ＬＡ）として得た。ｍ、ｐ
、＝　２７０〜２７２°Ｃ（分解）。

元素分析：Ｃ２□Ｈｚ　ｓ　ＣＩ　Ｎ　ａ　Ｏ４Ｓ・３
／４　ＨＣｉとして理論値：　Ｃ５２，１９、Ｈ５，５
２；　Ｎ　１１．０６　。

ｃｌ、１２．２５ 実測値：　Ｃ５２，３６；　Ｈ５，６６；　Ｎ　１１．
０２　；Ｃ１１１，９Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ）　：　２．２０（２，ｍ）；
　３．１５（６，ｍ）；３．５０（６，ｍ）；　３．７
９（３，ｓ）ｓ　４．６５（２，ｓ）；　６．９５（４
゜ｍ）；　　７．８０（２，ｂｓ）；　　７．９６（１
，ｓ）；　　８．２２（１，ｓ）；１１．５０（１，ｂ
ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　７５０．１０２０．１１７０．
１２４５．１３３５．１４５０．１５００．１６１５．
１６８５ 塩酸塩として調製した上記生成物のサンプルを熱イソプ
ロパツールで圧潰し、次いで約１００℃にて７２時間真
空下で乾燥して、６−クロロ−２゜３−ジヒドロ−２−
（３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−３−オキソ−ＩＨ−イソインドール
−５−スルホンアミドモノ塩酸塩を２−プロパツール溶
媒和物質（以下ＭＪ１５０’３７−１−３）を得た。こ
のものはｍ、ｐ、２７８　２７９℃（分解）、および以
下の元素分析値およびＮＭＲを有する。

元素分析：ｃ２ｄ（２？αＮ、０４Ｓ　−ＨＣＪｌ、・
０．２ＣｓＨｓＯ・０．１５ＨｚＯとして理論値：　Ｃ
５１，２０：　Ｈ５，６８；　Ｎ　１０．５７　；Ｈｔ
ｏ　０．５１ 実測値：　Ｃ５１，５２ｉ　Ｈ５，７５、Ｎ　１０．５
１　；ＨｚＯＯ，７？ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｈ）　：　２．１７（２，ｍ）；
　３．１２（６，ｍ）：３．４４（６，ｍ）；　３．７
６（３，ｓ）；　４．６３（２，ｓ）；　６．９２（４
゜ｍ）；　　７．７５（２，ｂｓ）；　　７．９４（Ｌ
　　ｓ）；　　８．２０（１，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：
　　７５０．１２４５．１１６５．１３００．１５００
．１６１５、実施例２： 工程（ａ）：Ｎ−Ｃ３−（４−（３−クロロフェニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−フタルイミドの合成 １−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジン（０，０２５モ
ル）　、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−フタルイミド（
０，０２５モル）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０，０２５モル）、ヨウ化カリウム（０，００３モ
ル）およびアセトニトリル（２０ｍｊりの混合物を１６
時間加熱還流した。

冷却した混合物を減圧下で蒸発させた。水（１００ｍｌ
）を暗色残渣に添加し、生成物をクロロホルム（４Ｘ１
２５ｍ７りで抽出した。抽出液を合せ水（１００ｍｌ）
で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、真空下で蒸発させて、
１０．７　ｇの橙色油状物を得たが、このものは放置中
に固化した。これを乾燥エタノールで圧潰し、１０．２
　ｇの白色固体（収率９８％）を得た。スペクトルデー
タは上記のものと一致した。

工程（ｂ）：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（３−クロロフェニル）ピペラジンの合成 この構造は実施例１の工程（ｂ）と同様に実施した。

ただし、本例工程（ａ）の生成物０．０２モルを、実施
例１の工程（ａｌの生成物の代りに使用し、ヒドラジン
は実施例１の工程（ｂ）で使用したものと同じモル比を
与えるような量で使用する。この反応は５．１ｇの透明
油状物（収率８０％）を与えた。スペクトルデータは上
記構造と一致した。この物質を更に精製することなく以
下の工程で使用した。

工程（Ｃ）　：　６−クロロ−２−Ｃ３−（４−（３−
クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−２
，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−ＩＨ−イソインド
ール−５−スルホンアミドの合成 この工程は実施例１の工程（Ｃ）の方法並びにモル比で
実施し、本例の工程（ｂｌの生成物０．０１９モルを実
施例１の工程（ｂｌの生成物の代りに使用した。

この反応はろう状固体を与えた。この物質を回収し、ア
セトニトリルで圧潰すると５．９５　ｇの黄色固体（収
率６２％）を与えた。ｍ、ｐ、１９２　１９５℃（分解
）。スペクトルデータは上記構造と一致した。この物質
を更に精製することなしに次の工程で使用した。

工程（ｄ）： この工程は実施例１の工程（ｄｌの方法並びにモル比で
行い、本例の工程（Ｃ）の生成物０．０１２モルを実施
例１の工程（Ｃ）の生成物の代りに使用した。この反応
により、５．２ｇの泡状残基を得た。この物質を熱酢酸
エチル（１５０ｍｆ）に溶解し、９Ｎのエタノール性塩
化水素（３，５ｍ　Ａ　）で処理し、混合物を室温に冷
却した。濾過した固定をアセトニトリルで圧潰し、濾過
により回収し、１００℃にて１６時間、真空（＜　０．
０５　ｍｍＨｇ）下で乾燥し、５．０ｇ（収率７９％）
の分析的に純粋な６−クロロ−２−（３−Ｃ４−（３−
クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−２
，３−ジヒドロ−３−オキソ−ＩＨ−イソインドール−
５−スルホンアミド塩酸塩を２水和物として得た。

ｍ、ｐ、＝１４０　１７５℃（分解）；白色固体。

元素分析：　ＣｚＩＨｚａＣ９ｔＮａＯ３Ｓ−Ｈ（Ｊ　
・０．５Ｈ２Ｏとして 理論値：　Ｃ４７，６９；　Ｈ４，９６；　Ｎ　１０．
５９　；Ｈ２Ｏ１，７０ 実測値：　Ｃ４７，９９；　Ｈ５，０３；　Ｎ　１０．
６５　；Ｈ，０１，６４ スペクトルデータは上記化合物の構造と一致した。

実施例３： 工程＜ａ）：　Ｎ−（２−（４−（３−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕−エチル〕−フタルイミドの
合成 この工程は実施例１の工程（ａｌの方法並びにモル比で
行った。ただし０．０２６モルのＮ−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジンを用い、Ｎ−（３−ブロモプロピル
）フタルイミドの代りにＮ−（２−メトキシフェニル）
ピペラジンを用いた。この反応により４．２５　ｇの白
色固体（収率４５％）を得た。ｍ、ｐ、＝７６　８１°
Ｃ、スペクトルデータは表示の構造に一致した。この物
質は更に精製することなく以下の工程で使用した。

工程ｆｂｌ：１−（２−アミノ−１−エチル）−４−（
２−メトキシフェニル）−ピペラジンの合成 この工程は実施例１の工程（ｂ）の方法およびモル比で
実施し、ただし本実施例工程（ａ）の反応生成物０．０
１２モルを実施例１の工程（ａ）の反応生成物の代りに
使用した。この反応により２．１２　ｇの透明な油状物
（収率７５％）を得た。スペクトルデータは上記構造と
一致した。この物質を更に精製することなしに以下で使
用した。

工程（Ｃ１：　６−クロロ−２−（２−（４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル）−２，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−ＩＨ−イソインドー
ル−５＝スルホンアミドの合成 この工程は実施例１の工程（Ｃ１の方法並びにモル比で
行い、ただし、本例の工程（ｂ）の生製物０．００９モ
ルを、実施例１の工程（ｂ）の生成物の代りに使用した
。この反応は褐色沈澱を与えた。ヘキサン−ジオキサン
（３：　１）でこの物質を圧潰し、３．２５ｇの淡褐色
沈澱（収率８０％）を得た。ｍ、ｐ、　＝１９８−２１
４℃。スペクトルデータは表示の構造と一致した。この
物質を更に精製せずに以下で使用した。

工程（ｄ）： この工程は実施例１の工Ｆｊ　（ｄｉの方法並びにモル
比で実施したが、本例の工程（Ｃ１の生成物０．００７
モルを実施例１の工程（Ｃ１の生成物の代りに使用した
。この反応は黄色油状物を与えた。この物質をエチルア
セテート（Ｉ　Ｑｍｎ）で希釈し、結晶化させた。淡黄
色固体を集め、室温で７２時間真空下（＜　０．０５　
ｍｍ１ｇ）で乾燥し、０．９７ｇ（収率３２％）の分析
的に純粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（２−
（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
−プロピル〕−３−オキソ−ＩＨ−イソインドール−５
−スルホンアミドを得た。ｍ、ｐ、２１２　２１５℃（
分解）：淡黄色固体。

元素分析’　Ｃｚ＋　ＨｚｓｃＩＩ　Ｎ　ａ　Ｏａ　Ｓ
として理論値：　Ｃ５４，２５、Ｈ５，４２；　Ｎ　１
２．０５　；実測値：　Ｃ５４，２５；　Ｈ５，３７；
　Ｎ　１１．９２スペクトルデータは上記化合物の構造
に一致した。

実施例４： 工程（ａｌ：Ｎ−（３−（４−（３−メチルフェニル）
■−ピペラジニル〕−プロピル〕フタルイミドの合成 この工程は実施例２の工程（ａ）の方法およびモル比で
実施したが、Ｎ−（２−メチルフェニル）−ピペラジン
（０，０２８モル）を１−（ｍ−クロロフェニル）−ピ
ペラジンの代りに用いた。この反応により、１１．１ｇ
の橙色油状物を得た。スペクトルデータは上記構造と一
敗した。この物質は更に精製せずに以下で使用した。

８１ＪＩｉｔのＮ−（２−メチルフェニル）−ピペラジ
ンは対応するジ塩酸塩から、該塩を金属ナトリウム（０
，０８７モル）のメタノール（１５０ｍ　ｌ　）溶液に
一部分ずつ室温で添加することにより得た。

得られる混合物を室温で４時間攪拌した。沈澱した塩化
ナトリウムを濾別した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣
をアセトニトリル（５０ｍｌ）で圧潰した。混合物を濾
過し、濾液を真空下で蒸発させて、７．１５　ｇの黄色
油状物（収率〜１００％）を得た。スペクトルデータは
遊離塩基に一敗していた。この物質は更に精製すること
なく使用した。

工程（ｂ）：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（２−メチルフェニル）ピペラジンの合成 この反応は実施例１の工程中）の方法並びにモル比で実
施したが、本例工程（ａ）の生成物（０，０２８モル）
を実施例１工程（ａ）の生成物の代りに用いた。

この反応は６．５ｇの橙色油状物（９８，５％収率）を
与えた。スペクトルデータは表題の構造と一致した。こ
の物質を更に精製することなく以下で使用した。

工程（Ｃ）　：　６−クロロ−２−Ｃ３−（４−（２−
メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−２
，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−ＩＨ−イソインド
ール−５−スルホンアミドの合成 この工程は実施例１の工程（Ｃ１の方法並びにモル比で
行なったが、本例工程（ｂ）の生成物（０，０２モル）
を実施例１の工程（ｂ）の生成物の代りに用いた。

この反応により黄色固体をえられた。この物質をエーテ
ルで圧潰すると４．３ｇ（収率４５％）の黄色固体が得
られた。ｍ、ｐ、　１３３−１４５℃（分解）。

スペクトルデータは表題の構造と一致した。この物質を
更に精製することなく使用した。

工程（ｄ）： この工程は実施例１の工程（ｄ）の方法並びにモル比で
行った。ただし、本例工程（Ｃ１の生成物（０，００９
モル）を実施例１の工程（Ｃ）の生成物の代わりに使用
した。この反応は３．５ｇのベージュ色のろう状固体を
与えた。これをイソプロパツール（５０ｍ　ｌ　）で圧
潰し、懸濁液を濾過し、沈澱を５０℃、１６時間、真空
（４０〜５０ｍｍＨｇ）下で乾燥して、２．２ｇ（収率
５０％）の分析的に純粋な６−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−２（３−（４−（２−メチルフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕−プロピル〕−３−オキソ−ＩＨ−イソイン
ドール−５−スルホンアミドを得た。ｍ、ｐ、＝１９３
−１９８℃（分解）；ベージュ色の固体。

元素分析：　ＣｚｚＨｔｒＬ１７！Ｎａ０３Ｓとして理
論値：　Ｃ５７，０７；　Ｈ５，８８；　Ｎ　１２．１
０　；実測値：　Ｃ５７，３０；　Ｈ６，００；　Ｎ　
１１．８５スペクトルデータは上記化合物の構造と一致
した。

実施例５．： 工程＋ａ）ｉＮ−（３−（４−（フェニルメチル）−１
−ピペラジニル〕−プロピル〕フタルイミドの合成 この反応は実施例■の工程（ａ）の方法およびモル比で
行った。ただし、１−（ｍ−クロロフェニル）−ピペラ
ジンの代りに１−ベンジルピペラジン（０，０２８モル
）を使用した。この反応により、１０、５　ｇの橙色油
状物（収率１００％）を得た。

スペクトルデータは上記構造と一致した。この物質は更
に精製せずに後の工程で使用した。

工程（ｂ）：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（フェニルメチル）ピペラジンの合成この反応は実施例
１の工程（ｂｌに記載の方法並びにモル比で行った。尚
、本例工程（ａ）の生成物（０，０２８モル）を、実施
例１の工程（ａ）の生成物の代りに使用した。この反応
により、６．１　ｇの透明油状物（収率９２％）を得た
。スペクトルデータは上記構造と一致した。この物質を
更に精製することなしに以下で説明した。

工程（Ｃ）　：　６−クロロ−２−（３−（４−（フェ
ニルメチル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−２，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−ＩＨ−イソインドール
−５−スルホンアミドの製造 この反応は実施例１の工程（Ｃ１の方法並びにモル比で
行った。ただし、本例工程（ｂ）の生成物（０，０２１
モル）を、実施例１の工程（ｂ）の生成物の代りに使用
した。この反応により７．７ｇの黄色固体（収率７７％
）を得た。このものの融点は１８０〜１８３℃であった
。この物質の一部（１，６ｇ）をメタノールで圧潰した
ところ、ｍ、ｐ、　１８０−１８３℃（分解）の黄色固
体１．３ｇを得た。

元素分析：　ＣｚｚＨｚｓＱ！Ｎ４０ａＳとして理論値
：　Ｃ５５，４０；　Ｈ５，２８；　Ｎ　１１．７５　
；実測値：　Ｃ５５，７３；　Ｈ５，５５；　Ｎ　１１
．４８スペクトルデータは上述の構造と一敗していた。

工程（ｄ）： この反応は実施例１の工程（ｄ）記載の方法並びにモル
数の下で実施した。ただし、本例工程（Ｃ）の生成物（
０，０１３モル）を、実施例１の工程（ｅ）の生成物の
代りに用いた。この反応は白色固体を与え、これを酢酸
エチル−エーテル（１：　１）で圧潰し、懸濁液を濾過
した。沈澱を８０℃にて１６時間、真空（＜　０．０５
　ｍｍＨｇ）下で乾燥して、４．３ｇ（収率７４％）の
分析的に純粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−２−（３−（４−（フェニルメチル）−１−ピペ
ラジニルツープロピル〕−１）Ｉ−イソインドール−５
−スルホンアミドを得た。ｍ、ｐ、＝１８７−１９１℃
（分解）；白色固体。

元素分析二０２□Ｈｚ　、ＣＩＬＮ　ａ　Ｏｘ　Ｓとし
て理論値：　Ｃ５７，０７；　Ｈ５，８８；　Ｎ　１２
．１０実測値：　Ｃ５７，１６ｉ　Ｈ５，５２；　Ｎ　
１２．０７スペクトルデータは指定した構造と一致して
いた。

実施例４： 工程（ａ）：・１−（３−シアノ−２−ピリジニル）ピ
ペラジニルの調製 ピペラジン（０，５モル）、２−クロロ−３−シアノピ
リジン（０，１モル）および無水エタノール（２２５ｍ
ｊりの混合物を１６時間加熱還流した。

冷却した混合物を濾過して、沈澱したピペラジン塩酸塩
を除去し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を水（２０
０ｍＡ）で希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性（ｐ
Ｈ＞１０）にし、エーテルで抽出（５×３００ｍ１）し
た。併合した抽出液を乾燥（ヒｇＳ０４）し、真空下で
蒸発して１３．６　ｇの白色固体（収率７２．５％）を
得た。ｍ、ｐ、＝９９　１０３℃。スペクトルデータは
上記した構造と一致した。この物質はこれ以上精製せず
に以下で使用した。

工程（ｂ）：Ｎ−（３−（４−（３−シアノ−２−ピリ
ジニル）−１−ピペラジニル）プロピル〕−フタルイミ
ドの合成 この反応は実施例２の工程（ａｌの方法並びにモル比の
下で行った。ただし、本例工程（ａ）の生成物（０，０
３７モル）を、１−（ｍ−り０１：１７　エニＪＬ／）
ピペラジンの代りに使用した。この反応により１４．１
ｇ（収率〜１００％）で橙色油状物を得た。

スペクトルデータは上記構造と一致するものであった。

この物質を更に精製せずに後の工程で使用した。

工程（ｃｌ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（３−シアノ−２−ピリジニル）ピペラジンの製造 この反応は実施例１工程（ｂ）記載の方法およびモル比
の下で行った。尚、本例工程（ｂ）で形成した生成物を
実施例１工程（ａ）の生成物の代りに用いた。

この反応は７．６ｇ（収率８３．５％）の橙色油状物を
与えた。スペクトルデータは上記構造に一致した。この
物質はこれ以上精製せずに以下で使用した。

工程（ｄ）： この反応は実施例１の工程（Ｃ）記載の方法並びにモル
比で行った。尚、本例工程（Ｃ）の生成物（０，０２１
モル）を、実施例１工程（ｂ）の生成物の代りに用いた
。この反応は８．９ｇの暗黄色固体を与えた。

ｍ、ｐ、＝１９０−２００℃。この物質を熱メタノール
で圧潰したところ、７．２ｇ（収率７１％）の黄色固体
を与えた。ｍ、ｐ、＝２００　２０４℃（分解）。

元素分析：　Ｃｚ＋ＨｚＩＣＩＮｂＯａＳとして理論値
：　Ｃ５１，５９；　Ｈ４，３３；　Ｎ　１７．１９実
測値：　Ｃ５１，７６；　Ｈ４，３６；　Ｎ　１７．２
５スペクトルデータはこのものが上記構造を有している
ことを示した。

工程（ｅ）： この工程は実施例１の工程（ｄｌに記載の方法およびモ
ル比の下に行った。ただし、本例工程（ｄ）の生成物（
０，０１２モル）を、実施例１の工程（Ｃ１の生成物の
代りに用いた。この反応は５．３ｇのベージュ色の固体
を与えた。この物質を熱メタノール５０ｍ７！に溶解し
、９Ｎのエタノール性塩化水素（４ｍｌ）で処理し、得
られた固体を濾過により回収した。８０℃にて１６時間
、真空（＜　０．０５　ｍｍ１ｇ）下でこの物質を乾燥
して、３．０７（収率４９％）の６−クロロ−２−［３
−（４−（３−シアノ−２−ピリジニル）−１−ピペラ
ジニル］−プロピル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
−ＩＨ−イソインドール−５−スルホンアミド塩酸塩・
ｏ、７５Ｈ２０を得た。ｍ、ｐ、＝２５２　２５５℃（
分解）；白色固体。

元素分析：　Ｃｔ＋Ｈ３ｚＣｅＮｂＯｙＳ−ＨＣｅ　・
０．７５ＨｚＯとして 理論値：　Ｃ４８，０５；　Ｈ４，９０；　Ｎ　１６．
０１Ｈ，０２，５７ 実測値：　Ｃ４７，７９；　Ｈ４，８２；　Ｎ　１５．
８１ＨｔＯ２，７３ スペクトルデータは上記の構造と一致した。

実施例７： 工程（ａｔ：　Ｎ−（３−（４−（ベンゾイル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−フタルイミドの合成 この反応は実施例２の工程（ａ）に記載の方法並びにモ
ル比の下で行った。ただし、１−（ｍ−クロロフェニル
）ピペラジンの代りに１−ベンゾイルピペラジン（０，
０２３モル）を使用した。この反応により８．４ｇの黄
色固体（収率９８％）を得た。

ｍ、ｐ、＝１００　１０４℃。スペクトルデータはこの
ものが上記構造を有することを示した。

工程Ｔｂｌ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
ペンゾイルピペラジンの合成 反応は実施例１の工程［ｂ）記載の方法およびモル比で
実施したが、本例工程（ａ）の生成物（０，０２２モル
）を、実施例Ｉの工程（ａ）の生成物の代りに用いた。

この反応により５．２５　ｇの橙色油状物（収率９６．
５％）が得られた。スペクトルデータは上記構造と一致
した。この物質はこれ以上精製せずに以下で使用した。

工程ＩＱ）：　１−　（３−［５〜アミノスルホニル）
−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
２Ｈ−イソインドール−２−イル〕プロピル〕−４−ベ
ンゾイルピペラジンの製造 この反応は実施例１の工程（ｅ）における方法並びにモ
ル比の下で実施したが、実施例１の工程（ｂ）の生成物
の代りに、本例工程（′ｂ）の生成物（０，０２１モル
）を用いた。この反応は暗黄色固体を与えた。

この物質を集め、メタノールエーテル（１：　１）で圧
潰したところ、４．１ｇの黄色固体（収率４０％）を得
た。ｍ、ｐ、”１６０−１７０℃（分解）。

スペクトルデータは上記構造に一致した。この物質は更
に精製することなしに使用した。

工程（ｄ）： この反応は実施例１の工程（ｄ＋の方法並びにモル比に
従って行った。しかし、本例工程（Ｑｌの生成物（０，
００８モル）を、実施例Ｉ工程（Ｃ１の生成物を代りに
使用した。この反応は３．１ｇの泡状残渣を与えた。こ
の物質をメタノール３０ｍβに溶解し、９Ｎのエタノー
ル性塩化水素（５ｍ　ｌ　）で処理し、沈澱を集めた。

この物質を１１０℃にて１６時間、真空（＜　０．０５
　ｍｍＨｇ）下で乾燥すると、１．８５ｇ（収率４５％
）の１−　（３−（５−（アミノスルホニル）−６−ク
ロロ−１，３−ジヒドロ−３＝オキソ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−イル〕プロピル〕−４−ベンゾイルピペラ
ジン塩酸塩−水和物が得られた。ｍ、ｐ、＝１７８　２
２０℃（分解）。

白色固体。

元素分析：　ＣｚｚＨｚｓＣＩＮａＯａＳ−ＨＣｌ　・
ＨｚＯ（！：して 理論値：　Ｃ４９，７２、Ｈ５，３１；　Ｎ　１０．５
４　。

Ｈ２Ｏ３，３９ 実測値：　Ｃ４９，８８；　Ｈ５，２４；　Ｎ　１０．
４８　；Ｈ，０４，６１ スペクトルデータは上記構造と一致していた。

実施例８： 工程ｆ８）　：　４−フルオロベンゾイルクロリドの合
成４−フルオロ安息香酸（０，１５モル）、塩化チオニ
ル（０，４５モル）、ジメチルホルムアミド（５滴）お
よびクロロホルム（２００ｒｒｙ２）の混合物を１６時
間加熱還流した。揮発性物質を真空下で冷却溶液から除
去した。残渣を四塩化炭素（１００ｍｊりで希釈し、混
合物を真空下で蒸発させて、残渣塩化チオニルを除いた
。残留物を蒸留して、１９．７　ｇの透明油状物（収率
８３％）を得た。４Ｑｍｍｆ（ｇでのす、ｐ、＝１１０
−１１２℃。スペクトルデータは上記構造と一致した。

工程（ｂ）　：　１−　（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペラジンの合成 ピペラジン（０，１２４モル）の水（１１０ｍ／）溶液
に濃塩酸を摘部して、ｐＨを２．８に調節した。

この溶液を次に５０℃に加熱した。この加温した溶液に
４−フルオロベンゾイルクロリド（０，１２４モル）を
滴下し、一方で４０％酢酸ナトリウム水性溶液を同時に
添加してｐＨを２．８に維持した。添加終了後、炭酸カ
リウム（４７ｇ）の水（５０ｍＪ）溶液を添加し、混合
物を水浴中で冷却した。この低温混合物をクロロホルム
’を抽出（５ｘ１５０　ｍＡ）した。併合した抽出液を
乾燥（ＭｇＳＯｌ）し、真空下で蒸発させて、２２．５
ｇ（収率８８％）の白色固体を得た。スペクトルデータ
は上記構造と一致した。この物質は更に精製せずに以下
で使用した。

工程（ｃｌ：　Ｎ−（３−［４−（４−フルオロベンゾ
イル−１−（ピペラジニル）プロピル〕−フタルイミド
の合成 この反応は実施例１の工程（ａｌの方法並びにモル比で
行った。ただし、本例工程（ｂ）の生成物（０，０５モ
ル）を、１−（Ｏ−メトキシフェニル）ピペラジンの代
りに使用した。この反応により２２．６　ｇ（収率〜１
００％）で黄色油状物を得た。スペクトルデータは上記
構造と一致した。この物質はこれ以上精製せずに以下で
使用した。

工程ｆｄ）：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペラジンの合成 反応は実施例１の工程（ｂｌの方法並びにモル比の下で
行い、ただ実施例１工程ｆａ）の生成物の代りに本例工
程（Ｃ）の生成物（０，０４９モル）を用いた。

この反応により１０．５ｇ（収率８１％）の橙色油状物
を得た。スペクトルデータは上記構造と一致した。この
物質は更に生成せずに使用した。

工程（ｅ）：　１−　［３−（５−（アミノスルホニル
）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−１゜３−ジオキソ
−２Ｈ−イソインドール−２−イル−プロピル）−４−
（４−フルオロベンゾイルピペラジンの製造 この反応は実施例１の工程（Ｃ）の方法およびモル比の
下で行ったが、本例工程（Ｃ１の生成物（０，０２１モ
ル）を、実施例１の工程（ｂ）の生成物の代りに使用し
た。この反応により９．５ｇの淡褐色固体を得た。この
物質をメタノールで圧潰したところ７．０ｇ（収率６５
％）の黄色固体を得た。ｍ、ｐ、　−１８５−１８８℃
（分解）。スペクトルデータは上記構造と一致した。こ
の物質を更に精製せずに用いた。

工程（ｆ）： この反応は実施例１の工程（ｄ＋の方法並びにモル比で
行った。ただし、本例工程（８）の生成物（０，０１２
モル）を、実施例１工程（Ｃ１の生成物の代りに用いた
。この反応により６．０ｇの泡状残基を得た。この物質
をメタノール（５０ｒｒｚ２）で還流して圧潰した。冷
却した混合物を濾過し、沈殿を８０℃にて７２時間、真
空（＜　０．０５　ｍｍ１ｇ）下で乾燥すると、３．７
ｇ（収率６３％）の１−　（３−（５−（アミノスルホ
ニル）−６−クロロ−１，３−’；ヒドロー３−オキソ
ー２Ｈ−イソインドール−２−イル−プロピル）−４−
（４−フルオロベンゾイルピペラジンが得られた。ｍ、
ｐ、＝１１３−１２４℃（分解）；白色固体。

元素分析：Ｃ２□Ｈｔ４ＣｊｌＦＮ、０４Ｓとして理論
値：　Ｃ５３，３８；　Ｈ４，８９；　Ｎ　１１．３２
実測値：　Ｃ５３，２７ｉ　Ｈ４，９７；　Ｎ　１１．
２８スペクトルデータは上記構造と一致していた。

実施例９： 工程（ａｌ：　Ｎ−（３−（４−（３−（）リフルオロ
メチル）フェニル）−１−ピペラジニル）プロピルラフ
タルイミドの合成 この反応は実施例１の工程（ａ）の方法並びにモル比の
下で実施した。ただし、１−　（３−（）リフルオロメ
チル）フェニル〕−ピペラジン（０，０４モル）を、実
施例１の１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジンの代
りに使用した。この反応により１５．８ｇ（収率８３％
）の橙色油状物を得た。

スペクトルデータはクロロホルム不純物を含有する。上
記構造のものに一致した。この物質は更に精製せずに使
用した。

工程（ｂｌ：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（３−（）リフルオロメチル）−フェニルコピペラジン
の合成 この反応は実施例１の工程（ｂｌの方法並びにモル比の
下で実施した。ただし、本例工程＋ａ）の生成物（０，
０３３モル）を、実施例１の工程（ａ）の生成物の代り
に用いた。この反応は７．９ｇ（収率８３％）の透明油
状物を与えた。スペクトルデータは、上記構造と一敗し
た。この物質を更に精製せずに以下で使用した。

工程（Ｃ）　：　６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−２−（３−（４−（３− （トリフルオロメチル）フェニル〕−１−ピペラジニル
〕−プロピル〕　ｌＨ−イツインドール−５−スルホン
アミドの合成 この反応は実施例１の工程（ａ）記載の方法並びにモル
比の下で実施したが、本例工程（ｂｌの生成物（０，０
２１モル）を、実施例１工程（ｂｌの生成物の代りに使
用した。この反応により淡褐色固体６．６ｇ（収率５９
％）を得た。ｍ、ｐ、＝１８５−１９０°Ｃ０スペクト
ルデータは上記構造と一致した。この物質を更に精製す
ることなしに以下で使用した。

この試料を熱アセトニトリルで圧潰するとｍ、ｐ、　＝
１９０−１９２℃（分解）の淡黄色物質が得られた。

元素分析：　ＣｚｚＨｚｚｃｌ、ＦｙＮａｏａｓ　・０
．４ＨｚＯとしてＣＨＮ　　　　Ｈｚ　Ｏ 理論値：　　４９．１０　４．２７　１０．４１　１．
３４実測値：　　４８．７７　４．１９　１０．５８　
０．９７エ程（ｄ）： この反応は実施例１の工程（ｄ）記載の方法およびモル
比の下で実施した。ただし、本例工程（Ｃ）の生成物（
０，０１１モル）を、実施例１の工程（Ｃ）の生成物の
代りに使用した。この反応により４．２ｇの橙固体を得
た。この物質を熱メタノール（３５ｍｊりに溶解し、９
Ｎのエタノール性塩化水素（３ｍ（１）で処理して結晶
化させた。得られた沈殿を集め、１１０℃にて１６時間
真空（＜　０．０５　ｍｍＨｇ）下乾燥して、２．４ｇ
（収率４０％）の６−クロロ−２゜３−ジヒドロ−３−
オキソ−２−（３−（４−（３−（）リフルオロメチル
）フェニルツー１−ピペラジニル〕−プロピル）−１Ｈ
−イソインドニル−５−スルホンアミドの塩酸塩・２水
和物を得た。ｍ、ｐ、　２２０−２２２℃（分解）。白
色固体。

元素分析：Ｃ２□Ｈｚ　ａ　ＣｉＦ　３　Ｎ　ａ　Ｏａ
　Ｓ−Ｈｚα・’Ａ　Ｈｔ　Ｏとして ＣＨＮ　　　　Ｈｔ　Ｏ 理論値：　　４６．９８　４，６６　９．９６　　１．
６０実測値：　　４７．１４　４．７４　９．９１　　
１．６０スペクトルデータは上記構造と一致した。

実施例１Ｏ： 工程（ａｌ　：　Ｎ−［３−（４−フェニル−１−ピペ
ラジニル）プロピル〕フタルイミドの合成この反応は実
施例１の工程（ａｌに記載の方法およびモル比で実施し
たが、実施例１の１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラ
ジンの代りに０．０１９モルのＮ−フェニルピペラジン
を使用した。この反応により６．０３ｇ（収率９３％）
の黄色固体を得た。ｍ、ｐ、＝１０５−１２２℃。スペ
クトルデータは上記構造と一致した。

工程（ｂ）：１−（３−アミノ−Ｉ−プロピル）−４−
フェニルピペラジンの合成 この反応は実施例１工程（ｂ）の方法およびモル比の下
で実施したが、本例工程（ａ）の生成物（０，０１７モ
ル）を、実施例１工程（ａ）の生成物の代りに用いた。

この反応により３．４４ｇ（収率９３％）の黄色油状物
を得た。スペクトルデータは上記構造と一致した。この
物質を更に精製せずに以下で使用した。

工程（Ｃ１：　６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２−（３−（４−フェニル−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−ＩＨイソインドール−５−スルホン
アミドの合成 この反応は実施例１の工程（Ｃ）の方法およびモル比の
下で行ったが、本例工程中）の生成物（０，０１５モル
）を、実施例１の工程（ｈ）の生成物の代りに用いた。

この反応は５．２ｇ（収率７５％）のｍ、ｐ、＝９０−
１３０℃（分解）を有する黄色固体を与えた。この物質
の０．５５　ｇをアセトニトリルで圧潰したところ、ｍ
、ｐ、＝１７３−１７８℃（分解）を有する黄色固体０
．４２　ｇを得た。

元素分析：ＣｔＩＨｔｘＣＩＮａＯａＳ　−０，３３Ｈ
ｚＯとしてＣＨＮ　　　　Ｈｔ　Ｏ 理論値：　　５３．７９　５．０９　１１．９５　１．
２８実測値：　　５４．８７　５．０７　１２．２２　
１．４４スペクトルデータは上記構造と一致した。

工程（ｄ）： この反応は実施例１の工程（ｄ）の方法およびモル比の
下で行った。ただし、実施例１工程（Ｃ）の生成物の代
りに、本例工程（Ｃ）の生成物（０，０１モル）を用い
た。この反応は２，２ｇの黄色固体を与えた。

この物質をメタノール（２５ｍｊりに溶解し、９Ｎエタ
ノール性塩化水素溶液（３ｍＡりで処理して結晶化させ
た。生成した沈殿を集め、１１０℃にて１６時間、真空
（＜　０．０５　ｍｍＨｇ）下で乾燥したところ、０．
９５ｇ（収率１９．５％）の６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−２−〔３−（４−フェニル−１−ピ
ペラジニル）プロピル〕−ＩＨ−イソインドール−５−
スルホンアミド（ｍ、ｐ、’２１０−２２５℃、分解）
を白色固体として得た。

元素分析：　Ｃｚ＋ＨｚｓＣＩｌＮａＯａＳ−Ｈｃｉ・
０．６７ＨｚＯとしてｃ　　　　ＨＮ　　　　ＨｚＯ； 理論値：　　５０．７２　５．５４　１１．２７　２．
３９実測値：　　５ｎ、８９　５．４５　１１．１８　
２．２８スペクトルデータは上記構造と一致した。

実施例１１： 工程（ａｌ：Ｎ−（４−（４−（２−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル〕−フタルイミドの合成 この反応は実施例１工程（ａ）の方法およびモル比で行
った。ただし、Ｎ−（３−ブロモプロピル）−フタルイ
ミドの代りにＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドを
用い、また１−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン０
．０３５モルを用いた。この反応は１４．２ｇ（収率〜
１００％）の黄色油状物を与えた。スペクトルデータは
、クロロホルム不純物を含む上記構造と一致した。この
物質は更に精製せずに以下で使用した。

工程（ｂ）：１−（４−アミノ−１−ブチル）−４−（
２−メトキシフェニル）ピペラジンの合成 反応は実施例１の工程（ｂ）に記載の方法並びにモル比
で行ったが、本例工程（ａｌの生成物（０，０３５’モ
ル）を、実施例１の工程（ａ）の生成物の代りに用いた
。この反応は１０．７ｇ（収率〜１００％）の淡黄色油
状物を与えた。スペクトルデータは上記構造に一致した
。この物質を更に精製せずに以下で使用した。

工程（Ｃ）　：　６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−２−（４−（４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−ＩＨ−イソインド
ール−５−スルホンアミドの合成 反応は実施例１の工程（Ｃ）の方法およびモル比の下で
行った。ただし、本例工程（′ｂ）の生成物（０，０２
１モル）を実施例１工程（ｂ）の生成物の代りに用いた
。

この反応は６．１ｇの黄色固体を与えた。この物質をア
七ト二トリル（２５ｍ　ｌ　）で圧潰し、ｍ、、ｐ、＝
２０５−２５０℃（分解）を有する淡黄色固体４．７ｇ
（収率４４％）を得た。スペクトルデータおよび元素分
析は上記構造に一致するものであった。

工程（ｄ）： 反応は実施例１の工程（ｄｌの方法並びにモル比の下で
行った。ただし、本例工程（ｃｌの生成物（０，００９
モル）を実施例１工程（Ｃ）の生成物の代りに用いた。

この反応は２．９４　ｇのベージュ色固体を与えた。

この物質をメタノール（１０ｍ７りで圧潰したら、２．
１０ｇ（収率４８．８％）で鶏、ｐ、　＝　１９７−２
０３℃（分解）を有するベージュ色固体として６−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−（４−（２−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル〕−ブチル〕−３−オ
キツー−ＩＨ−イソインドール−５−スルホンアミドが
得られた。

元素分析：　ＣｔｘＨｚｑＣＩＮａＯａＳ　としてＣＨ
Ｎ 理論値：　　５６．０３　　５．９５　　１１．３６実
測値：　　５６．１３　　６．０６　　１１．２３スペ
クトルデータは上記構造と一致するものであった。

実施例１２： 工程（ａ）　：　１−フルオロ−３−ニトロ−４−メト
キシベンゼンの合成 発煙硝酸（９０％、０．３６モル）を、■−フルオロー
４−メトキシベンゼン（０，３モル）、氷酢酸（１モル
）および無水酢酸（０，４モル）の混合物に０℃にて添
加した。この反応混合物を室温まで加温し、１時間後に
氷水中に注いだ、かくして３１ｇ（収率６Ｉ％）で１−
フルオロ−３−ニトロ−４−メトキシベンゼンを得た。

工程（ｂｌ　：　５−フルオロ−２−メトキシアニリン
の合成 水素気流下で、２ｇの１０％Ｐｄ／ｃ触媒により、４０
０ｍｌのエタノール中で、ｌ−フルオロ−３−ニトロ−
４−メトキシベンゼン（３４ｇ）をｉＷ流した。混合物
を濾過し、濃縮し、これを更に精製せずに用いた。

工程（ｃ）：１−（３−フルオロ−６−メトキシフェニ
ル）ピペラジンの合成 ５−フルオロ−２−メトキシアニリン（０，０９２モル
）、ビス（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩（０，１
モル）およびキシレン（３００ｍ７りの混合物を２０時
間攪拌しつつ還流した。反応液に水を加え、有機層を捨
てた。水性層を水酸化ナトリウムで塩基性とし、塩化メ
チレン（２Ｘ１００ｍ　１　）で抽出した。塩化メチレ
ン抽出液を炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した
。残留物を蒸留して、０．１５　ｍｍＨｇの下でのす、
ｐ、　１１１−１１４℃のピペラジン生成物８．８ｇ（
収率４５％）を得た。

工程（ｄ）：　Ｎ−（３−（４−（３−フルオロ−６−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−
フタルイミドの合成 反応は実施例１の工程（ａ）の方法およびモル比で行っ
た。ただし、１−（ｏ−メトキシフェニル）とペラジン
の代りに１−（３−フルオロ−６−メトキシフェニル）
ピペラジン（０，０４２モル）を用いた。この反応は１
６．７ｇ（収率約１００％）のフタルイミド中間体を与
えた。

工程（ｅ）：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（３−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピペラジンの
合成 実施例１の工程（ｂ）の方法およびモル比の下に反応を
行った。ただし、実施例１工程（ａ）の生成物の代りに
本例工程＋ｄ）の生成物（０，０１２モル）を用いた。

この反応は２．７ｇ（収率８２％）のアミノ中間体を与
えた。これは更に精製せずに以下で用いた。

工程（ｆｌ　：　６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
（３−Ｃ４−（３−フルオロ−６−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル〕−１，３−ジオキソ−
ＩＨ−イソインドール−５−スルホンアミドの合成 実施例１の工程（Ｃ）の方法およびモル比で反応を行っ
た。ただし、実施例１の工程（ｂ）の生成物の代りに本
例工程（１１４）の生成物（０，０４２モル）を用いた
。この反応は１６．７ｇ（１００％）の１．３−ジオキ
ソ中間体を与え、これは精製することなく以下で使用し
た。

工程（ｇ）： 実施例１の工程（ｄｌの方法およびモル比の下で反応を
行った。ただし、実施例１の工程ｆｃ）の生成物の代り
に本例工程（ｆ）の生成物（０，０１５モル）を用いた
。粗生成物をメタノール中に溶かし、塩酸塩を作製した
。塩酸塩をメタノールに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム
溶液で処理して、遊離塩基を得た。混合物を５分間還流
し、水を加えた。得られた固体を集め、塩化メチレンに
溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｍ
、ｐ、＝　１５８−１６３℃の６−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−２−Ｃ３−Ｃ４−（３−フルオロ−６−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−３−オ
キソ−ＩＨ−イソイン下−ルー５−スルホンアミド１．
６ｇを得た。

元素分析：　Ｃｚｔ　Ｈｔｂｃｌ　Ｆ　Ｎ　４０４　Ｓ
としてＣＨＮ 理論値：　　５３．１７　　５．２５　　１１．２７実
測値：　　５３．５２　　５．５２　　１１．３８実施
例１３ 工程（ａｌ　：　５−フルオロ−２−メトキシアニリン
の合成 ヨウ化メチルで５−フルオロ−２−二トロフェノールを
メチル化することにより得られる１−フルオロ−３−メ
トキシ−４°−ニトロベンゼン（０，１１モル）を、実
施例１２の工程伽）に従って還元した。かくして１４．
８ｇ（収率９８％）の５−フルオロ−２−メトキシアニ
リンを得、これは精製せずに以下で使用した。

工程（ｂ）：１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジンの合成 ビス（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩（０，１１モ
ル）と５−フルオロ−２−メトキシアニリン（０，０１
モル）との反応を実施例１２の工程（Ｃ）に従って行い
、１９．５ｇ（収率９５％）のピペラジン誘導体を得た
。これは精製することなしに以下で用いた。

工程（Ｃ）：　Ｎ−（３−（４−（４−フルオロ−２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕フ
タルイミドの合成 反応は実施例１の工程（ａ）の方法およびモル比の下で
行ったが、■−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジンの
代りに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン（０，０５モル）を用いた。この反応は１８．
１ｇ（９６％）の橙褐色油状物を与えた。これを精製せ
ずに以下で使用した。

工程（ｄ）：１−（３−アミノ−１−プロピル）−４−
（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジンの
合成 実施例１の工程（ｂｌにおける方法およびモル比で反応
を行った。ただし、実施例１の工程（ａｌの生成物の代
りに、本例工程（Ｃ）の生成物を用いた。この反応によ
り１０．４ｇ（８６％）の琥珀がかった橙色の油状物が
得られ、これは精製せずに以下で使用した。

工程（ｅ）　：　６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
（３−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル）−１，３−ジオキソ−
ＩＨ−イソインドール−５−スルホンアミドの合成 実施例１の工程（Ｃ）の方法およびモル比で反応を行っ
た。ただし、実施例１の工程（ｂ）の生成物の代りに本
例工程（ｄｌの生成物を用いた。この反応の生成物をｎ
−へブタンと共に撹拌し、濾過して１６．７ｇ（４５％
）のｍ、ｐ、＝１００−１１５℃を有する１、３−ジオ
キソイソインドール中間体を得た。

これは精製せずに以下で使用した。

工程（ｆ）： 反応を、実施例１の工程（ｄ）の方法およびモル比の下
で行ったが、実施例１の工程（Ｃ）の生成物の代りに本
例工程（ｅ）の生成物（０，０３モル）を用いた。

酢酸エチルから粗生成物を結晶化させて、６．１４ｇ（
４２％）の、ｍ、ｐ、＝２０５　２０９℃（分解）を有
する６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（３−（４−
（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル〕−３−オキソ−ＩＨ−イソインドー
ル−５−スルホンアミドを得た。

元素分析：　ＣｚｚＨｚｂＣＩＦＮ４０４ＳとしてＣＨ
Ｎ 理論値：　　５３．１７　　５．２７　　１１．２７実
測値：　　５３．２４　　５．４２　　１１．６０参考
例１ 実施例１〜１１で合成した化合物につき利尿作用をテス
トした。実施例１の化合物はそのモノ塩酸塩２−プロパ
ツール水和物、即ち ＣｔｚＨｚｑＣＪＩＮａＯａＳ−Ｈｃｌ、・０．２（Ｃ
８：ｌ）　ｚｃＨＯＨ・０．１５ＨｚＯとしてテストし
た。このテストは、既に述べたリフシッッ等の利尿性ス
クリーニング法により実施した。以下の第１表において
、“体積比”はコントロールの全排泄体積に対する被検
化合物の全排泄体積の割合を示すものであり“Ｎａ”比
”とはコントロールにより排泄されたＮａ”に対する比
検化合物により排泄されたＮａ”の割合であり、“Ｋ゛
比”とはコントロールにより排泄されたに＋に対する被
検化合物により排泄されたに゛の割合を示すものである
。テスト隘１．２．６．７．１１〜２９では雌のスプラ
ーグダウレイ　（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）ラッ
トを用いた。雄のオカモトーアオキ（Ｏｋａｍｏｔｏ−
Ａｏｋｉ　）ラットをテスト１１ｈ３−５および８−１
０において使用した。抗高血圧症活性テストをテスト尚
３−５ラットにつき同時に行った。

いくつかの例において、同一の用量レベルで再テストし
た。結果は以下の通りである。

里上表 このテストは、実施例１〜１１の化合物すべてが利尿性
（全尿体積）および／またはナトリウム排泄増加活性を
有していることを示した。

参考例２ 実施例１〜１２の化合物につき抗高血圧活性のテストを
行った。すべての化合物につき、テストは前述したよう
な自然発症に高血圧化したラットについて行った。実施
例１〜４の化合物の場合には、ＤＯＣＡ−塩で高血圧化
したラットについてもテストした。実施例１の化合物は
、そのモノ塩酸塩２−プロパル−ト水和物、即ち Ｃｚ□Ｈｚ７Ｃ１，Ｎｎ０４Ｓ　−ＨＣｌ、　・０．２
（ＣＩ！３）　ｚｃＨＯＨ−０，１５ＨｚＯとして、テ
スト１−５で使用した。また３７４モル塩酸塩、即ちＣ
２□ＨｚｙＣＩｌＮ４０４Ｓ・３／４８（Ｊとしてテス
）３ａ、４ａ、５ａ−５ｄにおいて使用した。テスト結
果は以下の第２表に示したが、そこでＳＨＲは自然発症
高血圧症ラットを表し、またＤＯＣＡはＤＯＣＡ−塩誘
起高血圧症ラットを表し、ΔＢＰはｍｍＨｇで表示した
心臓収縮期の血圧の変化を示し、ΔＨＲは１分当たりの
鼓動で表した平均心拍数の変化を表し、示された時間は
投与後の経過時間を表す。ΔＢＰにおける２０以上のピ
ーク変化は活性を示すものとして考えられる。

第１１゜ ２１　　　　　　　　１２　　　　　　　　　　３０　
　　　　　５ＨＲ−ｆｉ　　４１１１１１１ｇＪ このテストは、実施例１．２．３．４．５．９．１０．
１１および１２の化合物が、心拍数に大きな影響を与え
ることなく、良好な抗高血圧作用を有することを示して
いる。

参考例３ 本例では、実施例１　（改良）、２．３．５．６．７．
８．９．１０および１１の化合物につき、グイッチマン
等（Ｄｅｉ　ｔｃｈｍａｎ）のジャーナル　オプファル
マコロジカル　メソッド（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｔｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｏ）、１９８
０．３．３１１−３２１の３１２頁に記載された方法論
に従って、生体内α−遮蔽活性をラットでテストした。

このテストにおいて、フェニルエフリン（以下ＰＥと記
す）またはノルエピネフリン（以下ＮＥという）は、テ
スト試薬の投与前後ラットにα−作動物質として投与し
た。平均外挿用量またはＰＥ／ＮＥは平均動脈血圧にお
ける５０ｍｍＨｇの増加をもたらすのに有効であること
が観測された。結果を第３表に示す。この表において、
Ｅ　Ｄ　ｓ。は上記平均外挿用量を表し、“平均用量シ
フトは薬剤投与前のＥＤ、。に対する薬剤投与後のＥ　
Ｄ　ｓ。の比の平均を表す。実施例１の化合物はそのモ
ノ塩酸塩２−プロパル−ト水和物、即ち ＣｔＪｚｑＣＪ、Ｎ＋０＊５−Ｈ（Ｊ　・０．２（ＣＨ
３）　ｚｃＨＯＨ・０．１５ＨｚＯとしてテスト１−５
で用い、またテスト２ａおよび３ａでは３／４モル塩酸
塩即ち、ＣｔｚＨｚｔＣＩＮ＜０＊Ｓ・３／４Ｈαとし
て使用した。投与経路は静脈内投与（ｉ、ｖ、）である
が、テスト２ａ、３．３ａ、２６−２９では経路は経口
とした。

プラゾシン（０，０３ｍｇ／ｋｇ　；　ｉ、ｖ、）はＰ
Ｅに応答して約３０の用量シフトを生じ、ＮＥに対して
は５〜１０のシフトを示した。

上記結果は、実施例１．２．３．６、ユおよび１１の化
合物がインビボα−遮蔽体として活性であり、実施例９
の化合物がわずかに活性であることを示している。

参考例４ 本例では、１モルのＨｃｌ、ではなく３７４モルのＨＣ
Ｊ、を含む実施例１の化合物の塩酸塩、即ちＣｚｚＨｚ
ｔ（ｆＮａｏ４Ｓ・３／４Ｈ（Ｊ！　（以下ＭＪ１５０
３７−ＩＡという）を、利尿性に関して、α−遮蔽活性
を伴う抗高血圧剤であるプラゾシンと比較する。

この研究は１５０−２００ｇの非麻酔スプラーグーダウ
レイラット〔チャールス　リバー　ラボラトリーズ、ウ
イルミントン（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒｈａｂｓ、
　Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）　、ＭＡ）について、ハンソ
ン等（ｌ（ａｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、）のプロトコール
〔ミネラル・エレクト・メタブ・（Ｍｉｎｅｒａｌ　Ｅ
ｌｅｃｔ、　Ｍｅｔａｂ、）、１９８２．８．３１４−
３２４）を用いて行った。

動物はステンレススチール製の一群のカゴ内で温度調節
した部屋内に維持し、１２時間照明、１２時間消光のサ
イクルとし、ブリナ　ローデツドラブ　チュー　（Ｐｕ
ｒｉｎａ　Ｒｏｄｅｎｔ　Ｌａｂ　Ｃｈｏｗ）を与え、
水は自由に与えた。すべての動物は最初の投薬前１８時
間は絶食させ、実験中水は与えなかった。

この実験で、ＭＪ１５０３７−ＩＡの用量は３．０ｍｇ
／ｋｇであり、プラゾシンの用量は０．３　ｍｇ、；’
　ｋｇであった。１０匹ずつの群（ケージ当たり２匹）
について調べた。同数の動物からなるコントロール用の
群（非投薬）を含む。

被検薬剤は０．２５％メトセル−生理食塩水（０，９％
ＮａＣ１）中に懸濁させ、これを上記用量で胃挿管法で
経口投与した。

夫々の薬剤用量を含む経口流体投与体積は２５ｍ１／ｋ
ｇに保った。コントロールにはメトセル−生理食塩水の
ビヒクルのみを与えた。代謝ケージ（１ケージ当たりラ
ット２匹）に入れたラットから５時間間隔で尿を集めた
。一つの検体は各ケージから集めてたプールしたサンプ
ルからなる。各対のラットの排泄した尿体積（ｍｊ２）
を測定し、電解質濃度（Ｎａ、　Ｋ、　（Ｊ、　Ｃａ、
　Ｐの濃度）をＡＡＩＩ自動分析器（テクニコン（Ｔｅ
ｃｈｎｉｃｏｎ）　）を用い確立された方法で測定した
。急性段階（１日）の終りにおいて、各対のラットを別
々のカゴ（ケージ当たり２匹）に戻し、飼料および水を
与えた。

後の３日間、各動物に各薬剤メトセル−生理食塩水負荷
液を前押管法で与えた。５日目（１８時間の絶食後）に
、すべてのラットを再度処理し、５時間毎の尿採取（長
期投与：５日）のために代謝ケージに入れた。

ＭＪ　１５０３７−　Ｉ　Ａ　（３，０ｍｇ／ｋｇ：口
から）に急性治療（１日）後にはナトリウム排泄増大／
利尿効果を示さなかったが、長期投与（５日間）後には
ナトリウム排泄増大並びに塩素排泄増大が観測された（
夫々コントロールよりも３２および３１％増）。プラゾ
シンの利尿抑止剤を示した（コントロールよりもＮａお
よびａ排泄の大巾な減少を示した：口から０．３　ｍｇ
／ｋｇの投与で）。

参考例５ 本例では実施例１〜１１の化合物につき、α、およびα
２結合性を試験管内でテストした。実施例１の化合物は
モノ塩酸塩２−プロパノエート水和物、Ｉｊ　チＣｚＪ
ｚｔｃ１．Ｎ４０４Ｓ　・ｌＩｃ１．・０．２（ＣＨｚ
）　ｚｃＨＯｆｌ・ｏ、１ｓｏｚｏとしてテストした。

このテストにおいて、特定の脳組織を結合サイト源とし
て調製した。洗浄した組織の部分標本を試験化合物の定
濃度の下で培養した。適当な温度で培養した後、反応混
合物を処理して膜−結合放射性リガントを分離した。放
射能を測定し、着目した化合物の種々の濃度での存在に
より生ずる結合の割合に対するプロビット値の直線回帰
分析値を化合物濃度に対してプロットしたところ、５０
％特異的結合阻害濃度ＩＣ！、を与えた。この試験でバ
ッファーはｐｌ＋７．４の５０ＩＩＩＭヘペス（Ｈｅｐ
ｅｓ）　・Ｋ　ＯＨ”ｉ？アル。リガ７ｔ’ハ（３Ｈ）
　ＷＢ−４１０１を引用としてニューイングランド　ヌ
リレアー社製（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａ
ｒ）を使用し、一方間様にニューイングランド　ヌリレ
アーからのα２用リガンドとして〔３Ｈ〕クロニジンを
用いた。結果を標準物質としてのフェントールアミンメ
タンスルホネートと比較して考察した。これは優れたα
−結合体として知られている。結果は以下の第４表に示
す。

■１叉 第４表の結果は、実施例１．２．３．４．１゜および１
１の化合物がα、−結合活性を有し、また実施例１．２
．３および１ｏの化合物がα２−結合活性を有すること
を示している。

実施例１４ 以下のような他の化合物を、実施例１の１−（０−メト
キシフヱニル）ピペラジンの代りに！当なピペラジンを
用いて調製した。

これらの化合物は、一般式（Ｉ）において、Ｘがαであ
る化合物である。

去施五良　　Ｙ □　且Ｌ　　且Ｌ　且と Ｉ４−１　置換”；’工：−ルＣＮ　　　　ＨＩ１４−
２　置換フェニルアルキル　　ＣＦｈ　　　ｌ（Ｉ１４
−３　　　　　　〃ＯＣＨ３ＨＩ １４−４　　　　　　〃ＣＦ３　　　ＨＩ１４−５　　
　　　〃ＱＣ）ＩＪｓ　　Ｆ　　Ｉ１４−６　１１ｔＡ
フェニルカルボニル　　ｃｚ　　　ＨＩ１４−７　　　
　　　　〃ＯＣＲ：ｌ　　　ＨＩ１４　８　　　　　　
　”　　　　　　　　　ＣＪｔ　　　ＨＩ１４−９　　
　　　　　〃ＣＦ３　　　ＨＩ１４−１０　　置換２−
ピリジニル　　　ＨＩＩＨ主 １５．８　ｇ　（０，０８６モル）のメチル　４−クロ
ロ−２−メチルベンゾエート（２）と２５．８　ｍ　Ｉ
ｔ（４５，２ｇ　：　０．３９モル）のクロロスルホン
酸との混合物を窒素雰囲気下で緩かに加熱還流した。

３時間後、混合物を冷却し、氷−水混合物に徐々に注ぎ
込んだ、１時間攪拌した後、混合物を濾過し、氷冷水で
十分に洗浄した。真空オーブン（６０℃）で乾燥し、１
７．４　ｇ　（０，０６５モル；収率７５％）のスルホ
ニル化酸（灰色がかった白色結晶）を得た。１４．５　
ｇの酸と、２滴のジメチルホルムアミドと、５０　ｍ　
ｌの塩化チオニルとを窒素雰囲気下で加熱還流した。１
・Ａ時間後、溶媒を減圧下で除き、メタノール（１２５
ｍｆｆ１）を残留物質に加え、溶液を１０℃に冷却した
。５時間後、固体を、濾過し、風乾した。ｍ、ｐ、＝９
４．５−９６℃の灰色がかった白色結晶１２．５　ｇを
得た。

（４）の合成 ↓ １２．０　ｇ　（０，０４２モル）の化合物（主）、１
５．１　ｇ　（０，０８５モル）のＮ−ブロモスクシン
イミド（ＮＢＳ）　、０．５ｇの２．２′−アゾ−ビス
−（２−メチルプロピオニトリル）および７５ｍｌ１の
四塩化炭素の混合物を窒素雰囲気下で加熱還流した。２
時間毎に、反応混合物をＮＭＲで検査し、出発物質対目
的の生成物の比を測定した。

得られた最高の出発物質対目的生成物の比は３５：６５
であった。この混合物を更に反応させた場合、生成物は
分解される。反応をＮＭＲで検査した後、更に０．３　
ｇの２．２′−アゾ−ビス−（２−メチルプロピオニト
リル）を添加した。所定の比が達成された後、混合物を
室温まで冷却する。

この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、油状物を
得た。これは精製することなしに以下の工程で使用した
。この油状物を２０　Ｑｍｊ２の３＝１メタノール：テ
トラヒドロフラン混合物に溶解した。０℃に冷却した後
、５０ｒｒｌの水に５．０　ｍ　ｌの濃水酸化アンモニ
ウム溶液を添加した溶液を加えた。５分後、溶液を１０
％塩酸溶液３０ｍ１の添加により酸性とし、有機相の一
部を真空下で除去し、次いで２５０ｍｊ！の水を加えた
。固体を濾別し、乾燥すると４．０　ｇ　（０，０１２
モル；収率２８％）の白色粉体が得られた。これはＮＭ
Ｒにより示されるように目的とする中間体（↓）とブロ
ム化されていない物質との混合物であった。

工程（ｄ）： １．０　ｇ　（２，９ｍｍｏｌ）の精製化合物（↓）、
無水炭酸カリウム（３，６ｍｍｏｌ）　、１　　　（３
−アミノ−１−プロピル）　−４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン（３，６ｍｍｏｌ）および１７ｍ１の
アセトニトリルの混合物を窒素雰囲気下で室温にて攪拌
した。この攪拌は反応が完了して、６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−２−（３−（４−（２−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル〕−プロピル〕＝３−オキソ−Ｉ
　Ｈ’−イソインドール−５−スルホンアミドが得られ
るまで続け、次いで実施例１に記載したように単離、精
製を行った。

他の様々な変法も当業者には明らかであろう。

従って、本発明の範囲は特許請求の範囲により限定され
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （たゞし、Ｘは水素またはトリフルオロメチルであり、
   ｎは２〜５の整数であり、Ｙは （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式
   、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｄ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、こゝでＲ＿１は水素原子、ハロゲン原子、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基
   またはシアノ基を表し、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原
   子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表し、Ｒ
   ＿３は水素原子またはシアノ基を表す。） の化合物。