JPH02255681A - キサンチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の１ 本発明は新規なキサンチン誘導体、及びその薬理学的に
許容しうる塩１こ関するものであり、優れた気管支拡張
作用を有し医薬品として有用である。

気管支喘息治療剤として種々の気管支拡張剤が臨床に供
されているが、テオフィリンに代表されるキサンチン誘
導体もその１つである。テオフィリンは当初臨床投与量
設定が難しかったため、過剰投与による死亡例や重篤な
副作用の出現が報告されていたが、最近薬動力学の進歩
とともに安全に投与できるようになり、臨床の場で再評
価されてきている。しかしながら、現在でも気管支拡張
作用が強く副作用の発現の少ない新しい気管支拡張剤の
開発が望まれている。

の 本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本
発明に係る新規なキサンチン誘導体が優れた気管支拡張
作用を有することを見い出し、本発明を完成させた。

（式中、Ｒ工及びＲ２は同一もしくは異なって水素原子
又は低級アルキル基を表わす。ただし、Ｒ２が水素原子
のときＲ１は水素原子及びメチル基ではない。） で示される新規なキサンチン誘導体、及びその薬理学的
に許容しうる塩に関するものである。

本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２で示される
低級アルキル基としては、たとえば、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられる。

又、本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理
学的に許容しうる塩としては、たとえば、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、アンモニウム等の無機アルカリ
塩、あるいはエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ
、Ｎ−ジアルキルエタノールアミン 本発明の前記一般式ＣＩ）で示される新規なキサンチン
誘導体は種々の方法により製造することができる。

本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般式（ｎ
） （式中、Ｒ１′は低級アルキル基を表わす。）で示され
るピリミジンジオン誘導体を無溶媒下加熱するか、アル
カリ水溶液中加熱するか、又は高沸点の溶媒中で煮沸す
ることにより製造することができる。

本発明の方法において使用されるアルカリ水溶液として
は、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウム等の水溶液が挙げられ、高沸点溶媒としては
、たとえば、ジフェニル、ジフェニルエーテル、０−ジ
クロロベンゼン等が挙げられ、又反応は３０”から溶媒
の還流温度までの範囲で行われる。

本発明の製造方法において、出発原料となった前記一般
式（Ｉｆ）で示されるピリミジンジオン誘導体は新規な
化合物であり、以下の様にして製造され、その製造法を
参考例に記載した。

即ち、前記一般式（ｎ）で示される化合物は、で示され
るピリミジンジオン誘導体に次の一般式％式％（） （式中、Ｒ１′は前述と同意義を、Ｘはハロゲン原子を
表わす。） で示されるハロゲン化アルキル誘導体を溶媒中、脱酸剤
としての塩基の存在下で反応させることにより製造する
ことができる。

本発明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般式（Ｖ
） （式中、Ｒ１は前述と同意義を表わす。）で示されるキ
サンチン誘導体に次の一般式（ＶＩ）、１ Ｒ２−ｘ（Ｖｌ） （式中、Ｘは前述と同意義を、Ｒ２は低級アルキル基を
表わす。） で示されるハロゲン化アルキル誘導体を溶媒中、脱酸剤
としての塩基の存在下で反応させることにより製造する
ことができる。

本発明の方法において使用される溶媒としては、たとえ
ば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イン
プロパツール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン。

ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙
げられ、使用される塩基としては、たとえば、金属ナト
リウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム。

炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、又反応は
水冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行われる。

この様にして製造される前記一般式ＣＩ）で示される新
規なキサンチン誘導体、及びその薬理学的に許容しうる
塩は、常法により、錠剤、散剤。

カプセル剤、注射剤又は外用剤等の製剤とすることがで
き、経口又は非経口投与することにより臨床に供される
。投与量は治療すべき症状及び投与方法により左右され
るが成人に経口投与する場合で、通常１回１０〜５００
ｍｇである。

支ｉ九 以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するが、
本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものでは
ない。

参考例１ ６−アミノ−３−エチル−５−ホルミルアミノ−１−（
２−メチルブチル）　−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミ
ジンジオン ６−アミノ−５−ホルミルアミノ−１−（２−メチルブ
チル）−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン８．
１５ｇ及び炭酸カリウム４．６９ｇのＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド６７濁液に、水冷撹拌下、ヨウ化エチル３
．２６ｍｌを加え、室温で２４時間撹拌する。水冷撹拌
下、ヨウ化エチル３．２８ｍｌを追加し、室温で２４時
間撹拌する。さらに、水冷撹拌下、ヨウ化エチル３２６
１を追加し、室温で２４時間撹拌する。反応液を減圧濃
縮し、残渣を水で洗浄して淡紅色結晶を得る。エタノー
ル・エーテル混液より再結晶して融点２０２〜２０５＠
の淡褐色結晶を得る。

高分解能マススペクトル”　Ｃ１２　Ｈ２ＯＮ　４　０
　３理論値　−／ｚ　：　２Ｂ８．１５３５実験値　■
／ｚ　：　２Ｂ８．１５３３実施例１ １−エチル−３．７−ジヒド、ロー３−（２−メチルブ
チル）−１８−プリン−２．８−ジオン６−アミノ−３
−エチル−５−ホルミルアミノ−１−（２−メチルブチ
ル）−２．４　（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン３．
５０ｇの２Ｎ水酸化すｌ−　ＩＪウム水１３１溶液を１
時間加熱還流する。

反応液に希塩酸を加えて中和し、析出結晶をろ取する。

酢酸エチルより再結晶して、融点１５１〜１５３”の無
色針状晶を得る。

元素分析値　Ｃ工，Ｈ工．Ｎ４０□ 理論値　Ｃ　、５７．５８；　Ｈ　、　７．２５；　Ｎ
　、２２．３８実験値　Ｃ　、５７．４１；　Ｈ　、　
７．０Ｇ；　Ｎ　、２２４Ｇ実施例２ ３、７−シヒドロー７ーメチルー３−（２−メチルブチ
ル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン３、７−シヒドロ
ー３−（２−メチルブチル）−ＩＨ−プリン−２，６−
ジオン１．４３ｇ及び炭酸カリウム０．８９ｇのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１２．８ｍｌ懸濁液に、水冷撹
拌下、ヨウ化メチル０．４８ｍｌを加え、室温で１時間
撹拌する。反応液を希塩酸で中和し、析出結晶をろ取す
る。メタノールより再結晶して、融点２３６〜２３７°
の淡黄色針状晶を得る。

元素分析値　Ｃ１１Ｈ工。Ｎ４０□ 理論値　Ｃ，５５．９２ｉ　Ｈ，　６．８３；　Ｎ，２
３．７１実験値　Ｃ　、５５．９２；　Ｈ　、　Ｇ．６
８；　Ｎ　、２３．７４実施例３ ３、７−シヒドロー１．７−シメチルー３−（２−メチ
ルブチル）−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン ３、７−シヒドロー１−メチル−３−（２−メチルブチ
ル）−１８−プリン−２．　６−ジオン３００ｇ及び炭
酸カリウム１．７５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
２５．４ｍｌ懸濁液に、水冷撹拌下、ヨウ化メチル０．
９５１１を加え、室温で２時間撹拌する。反応液を希塩
酸で中和し、析出結晶をろ取する。酢酸エチル・ｎ−ヘ
キサン混液から再結晶して、融点８５．５〜８６．５”
の無色針状晶を得る。

元素分析値　Ｃ工２Ｈ工。Ｎ４０２ 理論値　Ｃ，５７，５８；　Ｈ、？、２５；　Ｎ　、２
２．３８実験値　Ｃ，５７，４５；　Ｈ、？、２５；　
Ｎ　、２２．３９え吸些肱ｌ この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示さる新規
なキサンチン誘導体、及びその薬理学的に許容しうる塩
は、優れた気管支拡張作用を有し、医薬品として極めて
有用である。

特許出願人　　北陸製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一もしくは異なって水素
   原子又は低級アルキル基を表わす。ただし、Ｒ＿２が水
   素原子のときＲ＿１は水素原子及びメチル基ではない。 ） で示されるキサンチン誘導体、及びその薬理学的に許容
   しうる塩。