NL8501998A - Werkwijze voor het vervaardigen van isoindolinyl-alkyl-piperazinen. - Google Patents

Werkwijze voor het vervaardigen van isoindolinyl-alkyl-piperazinen. Download PDF

Info

Publication number
NL8501998A
NL8501998A NL8501998A NL8501998A NL8501998A NL 8501998 A NL8501998 A NL 8501998A NL 8501998 A NL8501998 A NL 8501998A NL 8501998 A NL8501998 A NL 8501998A NL 8501998 A NL8501998 A NL 8501998A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compound
formula
chloro
dihydro
oxo
Prior art date
Application number
NL8501998A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NL8501998A publication Critical patent/NL8501998A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

*» * VO 7299 ITieuwe isoindolinyl-alkyl piperazinen.
Deze uitvinding heeft betrekking op nieuwe isoindo-linyl—alkyl—piperazinen en op farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. Andere aspecten van de uitvinding betreffen farmaceutische preparaten die een verbinding volgens de uit-5 vinding als actieve component bevatten en op behandelingsmethoden wanneer een diuretisch middel en/of een antihyper-tensief middel is voorgeschreven.
Zenitz et al, Ü.S. 3 198 798 en Van Dyke U.S.
10 3 579 52U en Brits 9^2 866 beschrijven 3-oxoisoindoolver- bindingen met een pi-nerazinylalkyleen-of gesubstitueerde piperazinylalkyleeneenheid . aan de isoindool -N-subst ituent. Zenitz et al beschrijft antihypertensieve geschiktheid alsmede doelmatigheid ter behandeling van storingen van het 15 maagdarmkanaal. Van Dyke beschrijft anti-hypertensieve doelmatigheid. In het Brits octrooischrift wordt beschreven dat de betreffende verbindingen anesthetische, spasmolytische en pectorale eigenschappen hebben.
Voor de behandeling van sommige storingen kan het 20 voordelig zijn een enkel geneesmiddel.met zowel anti-hyper-tensieve als diuretische (in het bijzonder natriuretische ) activiteit toe te passen. Gewoonlijk is het tegenovergestelde het geval. Bijvoorbeeld heeft prazosin, dat een zeer actief antihypertensief middel is, anti-diuretische activiteit 25 Aldus wordt actief gezocht naar nieuwe anti-hyperten sieve en/of diuretische middelen.
Een verbinding bijvoorbeeld waarvan in de literatuur wordt vermeld dat deze diuretische en hypertensieve activiteit bezit, is chloorexolon met de structuuiformule 12 van het 2Q formuleblad.
Verwezen wordt in dit opzicht naar Cornish et al, J. Pharm. Pharmacol. 18, 65-80 (1966) en Himori et al, Japans J.
Pharmacol. 1978, 28(6), 81 1 -818 (Chem. Abs. 90: 975Ö9t) en 8501998 ' Jb! -2-
Suzuki et al, Nippon Yakurigaku Zasshi 1972 (63)3, 276-298 (Chem. Abs. 8l:58265d). Cornish et al beschrijven de bereiding van met het diueetische chloor-exolon verwante ftalimiden en 1-oxoisoindolinen. Himori et al bestudeerde 5 het anti-hypertensieve effect van een combinatie van chloor-exolon en het -adrenergische blokkeermiddel alprenolol bij in bewust zijn verkerende renaal hypertensieve honden en hij stelde na 2 dagen behandeling een significante verlaging van de bloeddruk vast. Suzuki et al vermeldde dat 10 de hypotensieve diuretica hydroflumethiazide, triamtereen, chloorexolon enz. een gunstig effect hebben bij de behandeling van spontaan hypertensieve ratten.
Hoewel aldus specifieke verbindingen met een 6-chloor-5-sulfamoyl-isoindolinyl-eenheid bekend of vermaard zijn 15 om hun diuretische en anti-hypertensieve activiteit en hoewel van specifieke iso-indolinyl-alkyl-piperazinen beschreven is dat deze anti-hypertensieve activiteit bezitten, zijn 6-chloor-5-sulfamoyl-isoindolinyl-alkylpiperazinen tot nu toe onbekend.
20 De hierin toegepaste uitdrukking diuretisch betekent een verhoogde totale urine-stroom en/of verhoogde eliminatie van natrium.
Thans is gevonden dat 6-halogeen-of trifluor-methyl-25 2,3-dihydro-3-oxo-5-sulfamoyl-isoindool-verbindingen met een specifiek gesubstitueerde alkylpiperazine-eenheid als de isoindool N-substituent een diuretische en/of antihypertensieve activiteit bezitten. Voorkeursverbindingen zoals 6-chloor-2 ,3-dihydro-2-^3-A-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ 30 propyl/-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide vertonen zowel diuretische als anti-hypertensieve eigenschappen. Sommige verbindingen volgens de uitvinding vertonen eveneens in vitro c< -bindende als in vivo <x -blokactiviteit.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn 35 die met de structuur formule 1 van het formuleblad waarin x halogeen of trifluormethyl is, 8501998 * 4 * -3- xi een geheel getal is in het gebied van 2-5 y de formules 13a, 1313, 13c en 13d van het formuleblad is waarin R.j waterstof, halogeen, lager alkyl, lager alkoxy, 5 trifluormethyl, cyano is,
Rg waterstof, halogeen, lager alkyl, lager alkoxy is, R^ waterstof, cyano is of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Voorkeursverbindingen zijn die met de voornoemde 10 structuurformule waarin X halogeen is, met voorkeur chloor, n varieert van2tot 4 Y gesubstitueerd fenyl is,dat wil zeggen (a) R waterstof of halogeen, bij voorkeur waterstof is, en Rg waterstof, lager alkyl of lager alkoxy, bij voorkeur methoxy is.
15 Opgemerkt wordt dat met de uitdrukking "lager alkyl" en "lager alkoxy" als hierin toegepast wordt bedoeld dat de koolstofketens van elke groep zowel rechte als vertakte kool stofnesten . met tot 6 koolstof atomen, bij voorkeur niet meer dan U koolstofatomen bevatten. De voorbeelden 20 van koolstofketens zijn methyl, ethyl, isopropyl, 1-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, hexyl en dergelijke. Verder betekent de hierin toegepaste uitdrukking "halogeen" alle leden van de groep maar bij voorkeur chloor, broom en fluor.
25 De farmaceutisch aanvaardbare zouten van de uitvinding zijn die waarin het anion niet significant*bijdraagt tot de giftigheid of farmacologische activiteit van het zout en zij worden derhalve als farmacologische equivalenten van de basen volgens formule 1 beschouwd ; dit zijn typerend zuur-30 additiezouten.
Voor de zoutvorming van de stoffen met formule 1 kunnen worden genoemd farmaceutisch aanvaardbare zuren zoals zoutzuur of andere halogeenwaterstofzuren, zwavelzuur, fosforzuur, salpeterzuur, alifatische, alicyclische, aromatische 35 of heterocyclische carbonzuren of sulfonzuren, zoals mierezuur azijnzuur, propionzuur, barnsteenzuur, glycolzuur, melkzuur appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, ascorbinezuur, 8501998 * . i -ll·- maleinezuur, hydroxy-maleine- of pyrodruivezuur, fumaarzuur, benzoezuur, p-aminebenzoezuur, anthranilinezuur, p-hydroxy-benzoezuur, salicylzuur, of p-aminosalieylzuur, methaan-sulfonzuur, etaansulfonzuur, hydroxy-ethaansulfonzuur , 5 ethyleensulfonzuur; halogeen-henzeensulfonzuur, tolueen-sulfonzuur, naftaleensulfonzuur of sulfanilzuur.
Voor de bereiding van de zouten worden gebruikelijke methoden toegepast. Aldus worden voor het mengen van een base volgens formule 1 met het gekozen zuur in een inert 10 oplosmiddel,zoals water, ethylacetaat, methanol, dimethyl-formamide en dergelijke en het'isoleren van zout gebruikelijke concentratie- of kristallisatietechnieken toegepast.
De verbindingen volgens de uitvinding worden gemakkelijk bereid via de volgende reeks van trappen: 15 trap 1 : (Reactieschema A) (zie formules 2, 3 en ^ van het formuleblad waarin n en Y worden gedefinieerd als in formule 1 .
Trap 2: (Reactieschema B) (zie formule 5 van het formuleblad) 20 trap 3: (Reactieschema G) zie formules 6 en 7 van het formuleblad) waarin wordt gedefinieerd als in formule 1. trap U : (Reactieschema D) zie formule 8 van het formuleblad) 25 Trap 1 is een condensatiereactie uitgevoerd in een aanwezigheid van een base, die in reactie wordt gebracht met het HBr, dat wordt afgescheiden. De reactie wordt typerend uitgevoerd bij bijvoorbeeld verhoogde temperaturen van ongeveer 50-200°C. Oplosmiddelen die doelmatig zijn zijn 30 die welke in het algemeen worden toegepast in reacties tussen organische halogeniden en aminen. Het oplosmiddel is bijvoorkeur acetonitril en kan eveneens bijvoorbeeld n-pentanol of dimethylformamide zijn. De base is bij voorkeur een alkali-carbonaat, zoals natrium- of kaliumcarbonaat of een organisch 35 tertiair amine, zoals HjH-diisopropylethylamine. Andere geschikte basen omvatten bijvoorbeeld bicarbonaten zoals 8501998 -5- * * natrium- of kaliumdicarbonaat of alkalihydroxyden. De reactie kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysator zoals kaliumjodide.
Trap 2 is een hydrazine-hydrolyse van de ftalimidegroep en wordt 5 gemakkelijk uitgevoerd door het reactiemengsel onder reflux te behandelen, bijvoorbeeld in ethanol.
Trap 3 is een condensatiereactie die bijvoorbeeld wordt uitgevoerd door het reactiemengsel in n-pentanol onder terugloop te behandelen en het gevormde ammoniak te verwijderen.
10 Trap 4 is een reductiereactie waarin de 1,3-dioxo-isoindoolver- bindingen met de formule 7 worden gereduceerd ter verwijdering van het oxo op de 1-plaats. De reductie wordt bij verhoogde temperaturen die in het algemeen variëren van 60 tot 150°C gedurende perioden van ongeveer 6-48 uur in een voor de reactie inert organisch oplosmiddel met zink 15 en azijnzuur of tin en geconcentreerd zoutzuur uitgevoerd. In het ge- o val van zink-azijnzuur hebben temperaturen van 100-150 C voorkeur en wordt de reductie geschikt in azijnzuur bij de refluxtemperatuur uitgevoerd. Verder heeft reductie met zink-azijnzuur bijzondere voorkeur in die zin dat de verbindingen met formule 1 gemakkelijk via gebruikelijke 20 technieken, zoals basisch maken, extraheren en aanwrijven van het extract of neerslaan van zuuradditiezouten uit ruwe extracten worden gezuiverd. In het geval van de reductie met tin/geconcentreerd zoutzuur, bij voorkeur uitgevoerd bij 60-100°C in methanol, is het in sommige gevallen moeilijker de produkten met formule 1 te zuiveren in die zin 25 dat zij betrekkelijk stabiele complexen met tinzouten vormen.
Door behandeling van de met tin gecomplexeerde formule 1 - produkten met waterstofsulfide onder zure omstandigheden of tetramethylethyleendiamine in een inert oplosmiddel, zoals methanol wordt het tin als respectievelijk onoplosbaar sulfide of tetramethylethyleendiamine-complex ver-30 wijderd en worden volgens de elementaire analyse zuivere produkten verkregen met evenwel sporen tin zoals aangetoond door vlamspectrofoto-metrie.
8501998 9 « -6-
De verbindingen met formule 8 worden gedurende de reductie van de 1,3-dioxo-isoindoolverbindingen met formule 7 gevormd en worden als waardevolle tussenproducten als deel van de onderhavige uitvinding beschouwd. De verbindingen 5 met formule 8 worden bij voorkeur verkregen en geïsoleerd 0 door verbindingen met de formule 7 met overmaat zink in azijnzuur onder 100°C bij voorkeur nabij of bij kamertemperatuur te reduceren.
De reductie volgens de bovenstaande trap b is een 10 deel van de werkwijze van de onderhavige uitvinding ter bereiding van de verbindingen volgens formule 1 , waarin X halogeen of trifluormethyl is, n een geheel getal is van 2-5, 15 Y formule 13a - 13d van het formuleblad is, waarin R1 waterstof, halogeen, lager alkyl, lager alkoxy, trifluor-methyl of cyano is,
Rg waterstof, halogeen, lager alkyl, lager alkoxy is, 20 R^ waterstof, cyano is waarbij (a) een 1 ,3-dioxoisoindoolverbinding met de formule 7 van het formuleblad of een 1-hydroxy-3-oxoisoindoolverbinding met de formule 8 van het formuleblad, waarin X, n en Y de voornoemde betekenissen hebben, 25 wordt gereduceerd; of (b) een ^-amino-piperidineverbinding met formule 5 van het formuleblad, waarin n en Y de voornoemde betekenissen hebben, in reactie wordt gebracht met een sulfamoyl-verbinding met formule 9 van het formuleblad in een 30 inert oplosmiddel,waarin X de voornoemde betekenissen heeft, R- amino,halogeen, lager alkoxy is; en R^ halogeen of ' het genomen als R^CÏÏg-radicaal carbamoyl of formyl is; en R,- en R^ tezamen genomen zuurstof zijn; of (c) een piperazinylverbinding met de formule 10 van het 35 formuleblad waarin n en X de voornoemde betekenissen hebben, met de verbinding met de formule 11 van het formuleblad, waarin Y de voornoemde betekenissen heeft S50190g * « -7- » en Z een. reactieve afsplitsbare groep is in reactie wordt gebracht.
Opgemerkt wordt dat de sulfamoyl-tussenproducten met de formule 9 in het bijzonder dergelijke verbindingen 5 omvat zoals volgens formules 9a, 9b, 9c, 9d, en 9e en bij voorkeur die waarin X halogeen of trifluormethyl, R^ lager .alkoxy, bij voorkeur methoxy en R^ halogeen is.
Bekende methoden worden toegepast ter bereiding van de tussenproducten met de formules 9 en 10 zoals 10 geïllustreerd in de Europese octrooiaanvrage 267^9-
Wat betreft de reactie van de piperazinylverbinding met de formule 10 met een verbinding volgens formule 11, wordt een inert organisch oplosmiddel.zoals n-pentanol of dimethylformamide,toegepast bij verhoogde temperaturen van 15 ongeveer 50-200°C in aanwezigheid van een basisch conden-satiemiddel, bijvoorbeeld een alkalihydroxyde,-carbonaat of -bicarbonaat, bijvoorbeeld natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumbicarbonaat of kaliumbicarbonaat, of een organische tertiaire stikstofamine-base, zoals triethylamine of 20 pyridine. Het tussenproduct volgens formule 10 van het formuleblad wordt door middel van katalytische debenzylering met een verbinding met de formule 1 verkregenjwaarin de Y-rest benzyl is. Verbindingen met formule 11 zijn commercieel verkrijgbaar of worden volgens de hierin gegeven richtlijnen 25 bereid. De uitdrukking "reactief afsplitsbare groep" als hierin toegepast met betrekking tot "Z" in formule 11 verwijst naar een reactieve veresterde hydroxygroep zoals verkregen door verestering met sterke anorganische of organische'zuren zoals zoutzuur, broomwaterstofzuur, joodwaterstofzuur, 30 zwavelzuur, of een organisch sulfonzuur, bijvoorbeeld benzeensulfonzuur, p-broombenzeensulfonzuur of p-tolueen-sulfonzuur. Afsplitsbare groepen met bijzondere voorkeur zijn chloor of broom.
De verbindingen met de formule 1 hebben anti-hyperten-35 sieve en/of diuretische eigenschappen als kan worden aangetoond via farmacologische' standaardproefmodellen waarvan bekend 8501898 ψ % -8- is dat zij kwa eigenschappen correleren met die van mensen.
Wat betreft de anti-hypertensieve doelmatigheid kunnen dergelijke gebruikelijke modellen als spontaan hypertensieve en DOCA-zout hypertensieve ratten worden genoemd. Typerende 5 proeven worden als volgt uitgevoerd: p
Spontaan hypertensieve ratten
Mannetjes-ratten met een gwicht van 300-U00 g, vooraf voor de procedure klaar gemaakt, worden vooraf gedurende 10-20 minuten in een verwarmde kamer (30°C) voorverwarmd en ver-10 volgens bij genoemde temperatuur in een draadkooigehouden.
De systolische bloeddruk en de hartslag worden voor en 2, U en 2k uur na orale toediening van de drager (0,25$ methocel in water) of proefverbindingen gesuspendeerd in drager in een dosis volume equivalent aan 5 ml/kg onder toepassing 15 van een pneumatische pulsomvormer en een biotachometer door middel van de staartklemtechniek gemeten. De bloeddruk en de hartslag gegevens worden vermeld als veranderingen vanaf 0-uur metingen met drager controle groepen, die periodiek werden uitgevoerd om te bevestigen dat de drager geen effect heeft.
20 DOCA-zout hypertensieve rat
Mannetjesratten met een begingewicht van 80-100 g worden hypertensief gemaakt door onder de huid van de buik van elke rat chirurgisch 2 50 ml tabletten deoxy- corticosteron - acetaat (DOCA) te implanteren en ad libitum 25 1$ pekel toe te dienen. ïïa 3 weken wordt de 1# pekel ver vangen door gedestilleerd water. Een week later worden de dieren met methoxyfharaan verdoofd en wordt via de linker carotide slagader een catheter in de aorta aangebracht om de gemiddelde slagaderlijke bloeddruk (MABP) en hartslag 30 te registreren. De met heparine gevulde catheter wordt onder de huid gepasseerd en achter de kop naar buiten gebracht.
Twee dagen later worden de MABP en de harslag voor en U uur na orale toediening van de drager (0,25 % methocel in 0,9# pekel) of proefverbinding gesuspendeerd in een drager in 35 een dosisvolume equivalent aan 5 ml/kg vastgesteld.
Wat betreft de diüretische geschiktheid kan het 8501998 • % -9- diuretisch onderzoek van bij bewustzijn zijnde ratten worden genoemd van Lipschitz et al (J. Pharmacol Exp. Therap. T9-97 (19^3)). In deze proef worden dosis-respons analyses van de diuretische, natriumuretische en kalium-uretische 5 activiteit vastgesteld via orale toediening van de proef-substantie.
Zoals boven aangegeven is een voorkeursverbinding volgens de uitvinding met zowel diuretische als anti-hyper-tensieve werking 6-chloor-2,3-dihydro-2-/3-/h-(2-methoxy-10 fenyl)-1-piperazinyl/propyl/-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide (hierin aangeduid als MJ 15037). Deze heeft een dosis-afhankelijke natrium-uretische respons in een dosis-traject van 3»0 - 30 mg/kg lichaamsgewicht. Als anti-hypertensief middel demonstreert MJ 15037 activiteit bij de DOCA-hyper-15 tensieve ratten en spontaan hypertensieve ratten. Bij de laatste vertoont MJ 15037 een dosis-afhankelijke verlaging van de cystolische bloeddruk na dosis van 3,0-30 mg/kg lichaamsgewicht met anti-hypertensief effect dat ongeveer 2 uur later wordt opgemerkt. MJ 15037 vertoont tevens activiteit 20 voor het binden van zowel als ^ plaatsen.
Zoals boven opgemerkt hebben verbindingen volgens formule 1 diuretische en/of anti--hypertensieve eigenschappen en die met een combinatie van diuretische en anti-hyperten-sieve activiteit hebben voorkeur. Aldus is een andere 25 uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding gericht op een werkwijze ter behandeling van hypertensie waarbij aan warmbloedigen die een dergelijke behandeling nodig hebben systemisch en anti-hypertensief effectieve hoeveelheden van een verbinding volgens formule 1 of een farmaceutisch 30 aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan worden toegediend. Voorkeursverbindingen zijn de in voorbeelden I, II, III, IV, V, IX, X, XI en XII genoemde producten met de formule 1 en met de meeste voorkeur 6-chloor-2,3-dihydro-2.—/3-/U-(2-methoxy-fenyl)-1-piperazinyl/propyl_/-3-oxo-1H-indool-5-35 sulfonamide. Onder systemische toediening worden zowel orale als parenterale routes verstaan met voorkeur voor de orale 8501998 -10- * * route. Voorbeelden van parenterale toediening zijn intra-musculaire, intraveneuze, intraperitoneale, rectale en subcutane toediening. De dosis zal variëren al naar gelang de vorm van toediening en de specifieke "•erbinding 5 die -wordt gekozen. In het algemeen volstaat het echter ongeveer 0,1 tot 50 mg van een verbinding volgens formule 1 per kg lichaamsgewicht van een warmbloedige in effectieve enkelvoudige of meervoudige doseringseenheden toe te dienen. Overeenkomstig algemene klinische toepassing wordt een ver-10 binding van formule 1 toegediend in een dosis die aanzienlijk minder is dan de dosis die verondersteld wordt effectief te zijn. Indien de anti-hypertensieve en/of diuretische respons na een geschikte proef onvoldoende is wordt de dosis met kleine hoeveelheden verhoogd tot het optimale 15 effect wordt bereikt.
Bij toediening als anti-hypertensief middel in de algemene klinische praktijk wordt de verbinding volgens formule 1 op soortgelijke wijze als prazocin oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 3-300 mg en bij voorkeur 7-280 mg. 20 Voor parenterale toediening is een geschikte dosis in het algemeen naar verhouding minder en gewoonlijk e'en tiende tot een derde van de dosis voorgesteld voor orale toediening .
Voor het uitvoeren van het anti-hypertensieve en/of 25 diuretische proces worden de actieve component met formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan bij voorkeur met een farmaceutisch aanvaardbare drager toegediend en dergelijke preparaten vormen een deel van de onderhavige uitvinding. Geschikte doseringsvormen voor 30 oraal gebruik zijn tabletten, dispergeerbare poeders, granulaten, capsules, siropen en elixers. Voorbeelden van parenterale vormen zijn oplossingen, suspensies, dispersies, emulsies en dergelijke. De preparaten voor oraal gebruik kunnen een of meer gebruikelijke toevoegmiddelen bevatten, 35 zoals zoetstoffen, aromatische middelen, kleurmiddelen en conserveermiddelen teneinde een farmaceutisch aantrekkelijk preparaat te verkrijgen.
8501998 -1 1-
Tabletten kunnen de actieve component vermengd met gebruikelijke farmaceutische aanvaardbare verdunn.ingsmiddelen bevatten zoals inerte verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld calciumcarbonaat, natriumcarbonaat, lactose en talk; 5 granulerende en desintegrerende middelen, zoals zetmeel en 9 algininezuur; bindmiddelen zoals zetmeel, gelatine en acacia en smeermiddelen zoals magnesium-stearaat.stearine -zuur en talk. De tabletten kunnen onbekleed zijn of bekleed via bekende technieken om uit eenvallen en absorptie in het 10 maagdarmkanaal te vertragen en aldus de -werking gedurende een langere periode te laten verlopen, op soortgelijke wijze kunnen suspensies, siropen en elixirs de actieve componenten gemengd met een van de ter bereiding van dergelijke pre-15 paraten geschikte verdunningsmiddelen bevatten zoals suspendeermiddelen (bijvoorbeeld methylcellulose, tragacant en natriumalginaat), bevochtigingsmiddelen, (zoals lecithine, polyoxy-ethyleen-stearaat) en conserveermiddelen (zoals ethyl-p- . hydroxybenzoaat). Capsules kunnen de actieve component af-20 zonderlijk of gemengd met een inert vast verdunningsmiddel zoals calciumcarbonaat, calciumfosfaat en kaoline bevatten. De injecteerbarepreparaten worden zoals bekend volgens de stand van de techniek samengesteld en kunnen geschikte dispergeer-of bevochtigingsmiddelen en suspen-25 deermiddelen identiek of soortgelijk aan die als eerder vermeld bevatten.
De uitvinding wordt thans aan de hand van de volgende voorbeelden nader geïllustreerd. Alle temperaturen zijn in graden Celsius en smeltpunten ‘bepaald met een 30 Thomas Hoover capillair zijn niet gecorrigeerd.
Voorbeeld I
6-Chloor-2,3-dihydro-2-/"3-A- (2-methoxyf enyl) -1 -piperazinyl / propyl/-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide , .zie formule 1U van het formuleblad, werd via de volgende 35 trappen bereid:
Trap (a); Bereiding van H-/3-/^-(2-methoxyfentl)-1-pipera~ zinyl/propyl/ftalimide 85 0 1 9 98 • i -12-
Een mengsel van 1-(o-methoxyfenyl)-piperazine (0,19 mol) , N-(3-broompropyl)ftalimide (0,186 mol) en microver-poederd kaliumcarbonaat (0,^65 mol) in acetonitril (375 ml) werd gedurende 16 uur onder terugloop verhit. Het gekoelde 5 mengsel werd in vacuum ingedampt en het residu verdund met water (800 ml) en met chloroform (1+ x 350 ml) geextraheerd.
N.a droging (MgSO^) werden de gecombineerde extracten in vacuum ingedampt . Het residu werd onderhoog vacuum ( ^ 0,05 mm Hg) hij kamertemperatuur gedurende 16 uur gedroogd waarna 10 72,0 g van een gele vaste stof werd verkregen met een opbrengst van 100$; smeltpunt 85-93°C. De spectraal gegevens waren in overeenstemming met de toegekende structuur.
Trap (b):
Bereiding van 1-(3-amino-1-propyl)-U-(2-methoxyfenyl)-15 piperazine.
Een mengsel van onder (a) gevormde verbinding (0,18U mol) en hydrazine hydraat (0,18U mol) in ethanol (750 ml) werd gedurende 16 uur onder terugloop gekoeld. De gekoelde suspensie werd gefiltreerd en het filtraat basisch gemaakt 20 (pH 10) met 10^’-snatriumhydroxyde- oplossing, waarbij een witte suspensie werd verkregen. Vluchtige stoffen werden in vacuum verwijderd en het residu werd met water (U-00 ml) verdund. Het product werdmet chloroform (5 x ^-00 ml) geextraheerd. Na droging (MgSo^) werden de gecombineerde 25 extracten in vacuum ingedampt waarna de verkregen oranje olie gedurende 16 uur onder hoog vacuum ( <0,05 mm Hg) werd geplaatst, waarbij ^3,6 g oranje olie werd verkregen in een opbrengst van 95$. De spectraal gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur. Dit materiaal 30 werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap (c):
Bereiding van 6-chloor-2-/3-A-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl /propyl/-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindool-5-sulfonamide
Een mengsel van ^-chloor-5-sulfmoylftalimide (0,078 35 mol) en de onder (b) gevormde verbinding (0,078 mol) in n-pentanol (375 ml) werd gedurende 16 uur onder terugloop 8501998 t · gekookt. Juist boven het oplosmiddeloppervlak werd een gasinlaatbuis geplaatst en gedurende de'terugloop droog stikstof geïntroduceerd om de verwijdering van gevormd ammoniak te vergemakkelijken. Ha koeling werd een vaste stof neer-5 geslagen die door filtratie werd verzameld. Aanwrijving met diethyl^gaf 22,8 g van een gele vaste stof (opbrengst 61$;smeltpunt 121-137°C) De spectraal gegevens waren in overeenstemming met de toegekende structuur en gaven tevens een lichte (<2$) n-ethanol onzuiverheid aan. Dit materiaal 10 werd zonder verdere zuivering toegepast.
Verdere pentanol-ether behandeling van een monster gaf een lichtgeel materiaal:13^-137°C.
Analyse: Berekend voor: C22H25C1IIh05^ .HgO : C 51, 71, H 5,33, N 10,96, H20 3,53 . Gevonden 15 C 51,71, H 5,36, N 10,72, H20 3,09 Trap (d):
Bereiding van titelproduct
Een mengsel van de verbinding gevormd in trap (c) (0,0^-5 mol) en zinkstof (0,25 mol) in ijsazijnzuur (5 00 ml) 20 werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De suspensie werd dan gedurende k uur onder terugloop geko-okt.
Het gekoelde mengsel werd gefiltreerd ter verwijdering van overmaat zink en zinkzouten. De filterkoek werd gewassen met azijnzuur (50 ml) en de gecombineerde filtraten in 25 vacuum ingedampt, waarbij een oranje olie werd gevormd.
Aan de residu olie werden verzadigd waterig natriumbicarbonaat (250 ml) en ethylacetaat (300 ml) toegevoegd. De lagen werden gescheiden en de waterfase werd met ethylacetaat (5 x 300 ml) geextraheerd. De gecombineerde extracten werden 30 gedroogd (MgSO^) en in vacuum ingedampt. Het residu werd in warm ethylacetaat (50 ml) opgelost en behandeld met 8,9 H ethanolisch waterstofchloride (10 ml), waarbij onmiddellijk een beige vaste stof werd neergeslagen. De gekoelde suspensie werd gefiltreerd en de koek verpoederd en onder hoog vacuum 35 (< 0,05 mm Hg) bij 110°C gedurende 16 uur gedroogd, waarbij 17,8 g ('Opbrengst 77%) werd verkregen van analytisch zuiver 85 0 1 S S 8 • * -A- 6-chloor-2-/*3 -/i*-( 2-methoxyf enyl) -1 -piperazinyl/propyl/-3-xo-IH-isoindool-5-sulfonamide als het hydrochloride zout (aangeduid als MJ 15037-1). smeltpunt 158-170°C (ontleding). De verbinding heeft diuretische, anti-hypertensieve 5 en alfa-bindende kwaliteiten.
Analyse:
Berekend voor: C^g^gjOlU^O.HC1: C 51,26 H 5 A8 H 10,87 Gevonden: C 51,11 H 5,61 N 10,90 10 NMR (DMSO-dg) 2,18 (2,m) 3,15 (6,m), 3,53 (6,m) 3,77 (3,s) k,62 (2,s) 6,9k A,m) 7,78 (2,bs) 7,95 (1,s) 8,20 (1 ,s) 11,^-3 (1 ,bs ) IR (KBr) : 755 , 1020 , 1 170 , 121*0, 1 330 , 11*50 , 1500 , 1615 1675.
15 Het hydrochloride zout van het als boven beschreven bereide titelproduct werd in isopropanol (12 ml/g) gesuspendeerd en gedurende 0,5 uur boven een stoombad verhit > heet gefiltreerd en met isopropanol gewassen. Het prodcut werd bij 80°C in een vacuum-oven gedroogd, en men verkreeg 20 analytisch zuiver 6-chloor-2,3-dihydro-2-/"3-A-( 2-methoxy- fenyl)-1-piperazinyl/propyl/-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide als het 3A mol hydrochloride zout (aangegeven als MJ 15037-Ά) smeltpunt 270-272°C (ontleding)
Analyse: 25 Berekend voor c22H27C1Ni+0l*S 3/U HC1: C 52,19 H 5,52 N 11,06 Cl 12,25 Gevonden C 52,36 H 5m66 N 11,02 Cl 11,90 HMR (DMSO-dg): 2,20 (2,m), 3,15 (6,m) 3,50 (6,m) 3,79 30 (3 ,s) 1*,65 (2, s) 6,95 A,m) 7,80 (2 bs) 7,96 (1,s) 8,22 (1,s) 11,50 (1 ,bs) IR (KBr): 750, m20, 1 170, 12U5, 1335 , A50, 1500, 1615 1685
Een monster van het titelproduct bereid als het 35 hydrochloride zout werd met warm isopropanol aangewreven en aansluitend bij ongeveer 100°C gedurende een periode van 8501998 -15- 72 uur onder vacuum gedroogd onder vorming van 6-chloor-2, 3-dihydro-2-/3-A-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ProPyl/- 3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide monohydrochloride als 2-propanolaat gesolvateerd materiaal (aangegeven als MJ 5 15037-1-3.smeltpunt 278-279° (ontleding) met de volgende analytische en NMR gegevens.
Analyse Berekend voor C^gH^jClIi^O^S .HC10.20^ΗβΟ . O . 1 5H20 : C 51,20 H 5,68 N 10,57 HgO 0,51 Gevonden C 51,52 H 5,75 N 10.51 H 0,77 10 NMR (DMSO-dg) 2,17 (2,m) 3,12 (6,m) 3,44 (6,m) 3,76 (3, s) 4,63 (2,s) 6,92 (4,m) 7,75 (2,bs) 7,94 (1 ,s) 8,20 (1,s) IH (KBr} 750, 1245, 1165, 1330, 1500, 1615, 1670.
Yoorbeeld II
15 6-Chloor-2-/3-A-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl/propyl- 2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide hydrochloride hemihydraat
De verbinding volgens formule 15 van het formuleblad werd als het hydrochloride hemihdyraat bereid via de volgende 20 trappen:
Trap (a):
Bereiding van N-/3~A“(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl/propyl/ ftalimide
Een mengsel van 1-(m-chloorfenyl)piperazine (0,025 25 mol), N-3-broompropyl)ftalimide (0,0025 mol) N,N-diiso-propylethylamine (0,025 mol) en kalium-jodide (0,003 mol) werd gedurende 16 uur onder terugloop in acetonitril gekookt. Het gekoelde mengsel werd in vacuum ingedampt. Aan het donkere residu werd water (100 ml) toeevoegd en het product met 30 chloroform (4 x 125 ml) geextraheerd. De gecombineerde extracten werden met water (100 ml) gewassen.op MgSO^ gedroogd en in vacuum ingedampt, waarbij 10,7 g van een oranje olie werd verkregen, die bij staan vast werd. Na aanwrijving met absolute ethanol verkreeg men 10,2 g van 35 een witte vaste stof (98# opbrengst). De spektrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur.
85 0 1 9 98 -16-
Trap (¾ ) :
Bereiding van 1-(3-amino-1-propyl)-k-(3-chloorfenyl)pipera-zine .
Deze bereiding werd op gelijke wijze uitgevoerd als 5 volgens trap (b) van voorbeeld I met uitzondering dat 0,025 mol van hetproduct van trap (a) in plaats van het product van trap (b) van voorbeeld I werd toegepast en het hydrazine werd in een hoeveelheid toegepast waarbij dezelfde molaire verhouding van reactanten als toegepast in trap (b) van voorbeeld I werd verkregen. Door reactie verkreeg men 5,1 g van een helde.re olie (opbrengst 80$). De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap (c): 15 Bereiding van 6-chloor-2-/3-/^-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl/ propyl/-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindool-5-sulfonamide Deze werd uitgevoerd via de methode en de molaire verhoudingen van trap (c) van voorbeeld I, waarbij 0,019 mol van hetproduct van trap (b) in plaats van hetproduct van 20 (t>) van voorbeeld I werd toegepast. Na reactie verkreeg men eenwasachtige vaste stof. Dat materiaal werd verzameld en met acetonitril aangewreven, waarbij 5,95 g van een gele vaste stof werd verkregen in een opbrengst van 62%, smeltpunt 192-195°C (ontleding). De spectrale gegevens zijn in over-25 eenstemming met de toegekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap (d):
Bereiding van het titelproduct
Deze werd uit gevoerd via de methode en molverhoudingen 30 van trap (d) van voorbeeld I, waarbij 0,012 mol van het product van trap (c) in plaats van het product van trap (c) van voorbeeld I werd toegepast. De reactie gaf 5,2 g van een schuimachtig residu, Dit materiaal werd opgelost in warm ethylacetaat (150 ml), behandeld met 9N ethanolisch 35 waterstofchloride (3,5 ml) en het mengsel tot kamertemperatuur gekoeld. De gefiltreerde vaste stof werd met acetonitril aangewreven, door filtratie verzameld en onder vacuum (< 0,05 8501998 -17- mm Hg) gedurende 16 uur bij 100°C gedroogd resulterende in 5»0 g (opbrengst 79$) van analytisch zuiver 6-chloor-2- 3-/4-/3-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl/propyl/-2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide hydrochloride als het hemi-5 hydraat.smeltpunt 140-175°C (ontleding),f. een witte vaste stof.
Analyse Berekend voor c21h21ci2ituo3s.hcio,5 h2o C 47,69, H 4,96, N 10,59, HgO 1,70 gevonden 10 C 47,99 H 5,03 ΒΓ 10,65 HgO 1,6¾.
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur.
Voorbeeld III
ö-Chloor-2,3-dihydro-2-/2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ 15 ethyl/-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide
De verbinding volgens formule 16 van het formuleblad werd bereid in de volgende trappen:
Trap (a): Bereiding van N-/2-/4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ ethyl/ftalimide 20 Deze werd uitgevoerd via de methode en molaire verhou dingen van trap (a) van voorbeeld I waarbij 0,026 mol N-(2-methoxyfenyl)piperazine en N-(2-broomethyl)ftalimide in plaats van N-(3-broompropyl)ftalimide werd toegepast.
De reactie leverde 4,25 g van een witte vaste stof 25 (opbrengst 45$); smeltpunt*76-81 °C.
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap (b): 30 Bereiding van 1-(2-amino-1-ethyl)-4-(2-methoxyfenyl)piperazine Deze werd uitgevoerd via de methode en molaire verhoudingen van trap (b) van voorbeeld I met uitzondering dat de 0,012 mol van het reactieproduct van trap (a) in plaats van het reactieproduct van trap (a) van voorbeeld 35 I werd toegepast. De reactie gaf 2,12 g van een heldere olie t 8501998 ♦ ♦ -18- (ppbrengst 75%"). De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur voor dit materiaal. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap (c): 5 Bereiding van 6-chloor-2-/’2-A-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ ethyl-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindool-5-sulfonamide
Deze werd uitgevoerd via de methode en molaire verhoudingen van trap (c) van voorbeeld (i) met uitzondering dat 0,009 mol van het product van trap (t) in plaats van het 10 product van trap (b) van voorbeeld I werd toegepast. De reactie gaf een bruin neerslag. Na aanwrijving van dit materiaal met hexaan-dioxan (3:1) verkreeg men 3,25 g van een taankleurig neerslag (opbrengst 80$); smeltpunt 198-21^°C. De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende 15 structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap (d):
Bereiding van het titel-product
De reactie werd uitgevoerd via de methode en molver-20 houdingen van trap (d) van voorbeeld I met uitzondering dat 0,007 mol van het product van trap (c) werd toegepast in plaats van het product van trap (b) van voorbeeld I.
De reactie gaf een gele olie. Dit materiaal werd verdund met ethylacetaat (10 ml) waarna men liet kristalliseren. De 25 lichtgele vaste stof werd verzameld en onder vacuum ( ' 0,05 mm Hg) bij kamertemperatuur gedurende 72 uur'gedroogd onder vorming van 0,9 7 g (32 % opbrengst) van analvtisch zuiver 6-chloor-2,3-cLihydro-2-/2-/U-( 2-methoxyf enyl) -1 -piperazinyl/ ethyl/-3-oxo-1H-isoindoo1-5-sulfonamide:smeltpunt 212-215°C 30 (ontleding): een lichtgele vaste stof.
Analyse Berekend voor C21E25C1VUS! C 5k ,25 , H 5 A2, N 12,05 gevonden C 5¼ ,25 H 5rn37 N 11,92 35 De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met detoegekende structuur.
85 0 1 3 s -19-
Voorbeeld IV
6-Chloor-2,3-dihydr0-2-/3-A-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl/ propyl/-3-oxo-1H—isoindooi-5-sulfonamide.
De verbinding volgens formule 17 werd bereid in de volgende 5 trappen:
Trap (a):
Bereiding van ST-/3-/k-( 2-methylf enyl)-1 -piperazinyl/ propyl/ftalimide
De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire 10 verhoudingen van trap (a) van voorbeeld 2 met uitzondering dat N-(2-methylfenyl)piperazine (0,028 mol) werd toegepast in plaats van het 1 -^a-chloorfenyl)piperazine . De reactie gaf 11,1 g van een oranje olie. De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur. Dit 15 materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Hetuitgangsmateriaal, N-(2-methylfenyl) piperazine , werd uit het overeenkomende dihydrochloridezout bereid door het zout in gedeelten aan een oplossing van natrium-metaal (0,087 mol) in methanol (150 ml) bij kamertemperatuur 20 toe te voegen. Het verkregen mengsel werd gedurende ^ uur bij kamertemperatuur geroerd. Neergeslagen natriumchloride werd door filtratie verwijderd. Het filtraat werd in vacuum ingedampt en het residu met acetonitril (50 ml) aangewreven. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat in acuum 25 ingedampt waarbij 7»15 g van een gele olie werd verkregen ( "100$ opbrengst). De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de vrije base, Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap (b): 30 Bereiding van 1-(3-amino-1-propyl)-k-(2-methylfenyl)-piperazine.
De reactie werd uitgevoerd via de methode en molaire verhouding van trap (b) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (a) (0,028 mol) in plaats van het 35 product van trap (a) van voorbeeld I werd toegepast. De reactie gaf 6,5 g van een oranje olie (98,5$ opbrengst).
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegei'· 8501998 -20- kende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap (c):
Bereiding van 6-chloor-2-/3-A-(2-methylfenyl)-1-piperazinyl/-5 propyl/-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindool-5-sulfonamide
De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire verhoudingen van trap (c) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (b) (0,02 mol) in plaats van het product van trap (b) van voorbeeld I werd toegepast. De 10 reactie gaf een gele vaste stof. Dit materiaal werd aangewreven met ether en men verkreeg U,3 g van een gele vaste stof (opbrengst k5% ) ·' smeltpunt 1 33-1 ^-5°C ( ontleding). De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering 15 toegepast.
Trap (d)·:
Bereiding van het titelproduct.
De reactie werd uitgevoerd via de methode en molaire 'verhoudingen van trap (d) van voorbeeld I met uitzondering 20 dat het product van trap (c) (0,009 mol) in plaats van het product van trap (c) van voorbeeld I werd toegepast.
De reactie 'gaf 3,5 g van een beige was-achtige vaste stof.
Dit materiaal werd aangewreven met isopropanol (50 ml), de suspensie gefiltreerd en het neerslag onder vacuum (lf-0-50 25 mm Hg) gedurende 16 uur bij 50°C gedroogdyaarbij 2,2 g (opbrengst 50%) werd verkregen van anlytisch zuiver 6-chloor-2,3-dihydr0-2-/3-/^-- ( 2-methylf enyl) -1 -piperazinyl/ propyl7-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide, smeltpunt 193—198°C (ontleding);een beige vaste stof.
30 Analyse
Berekend voor ^2^27^^¼^3^ C 57,07 H 5,88 N 12,10 C 57,30 Η 6,00 N 11,85 gevonden.
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toe-35 gekende structuur, §501998 -21-
Voorbeeld V
6-Chloor-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-/i;-( fenylmethyl) -1 -pipera-zinyl/propylZ-IH isoindool-5-sulfonamide.
De verbinding van formule 18 van het formuleblad 5 werd bereid via de volgende trappen:
Trap (a):
Bereiding van N-/3-/k-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/propyl/-ftalimide
De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire 10 verhoudingen van trap (a) van voorbeeld II met uitzondering dat 1-benzylpiperazine (0,028 mol) werd toegepast in plaats van het l-(m-chloorfenylpiperazine). De reactie gaf 10,5 g van een oranje olie (opbrengst 100#).De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende strctuur 15 Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap (b):
Bereiding 'van 1-(3-amino-1-propyl)-l;-(fenylmethyl)piperazine De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire verhoudingen van trap (b) van voorbeeld I met uitzondering 20 dat het product van trap (a) (0,028 mol) in plaats van het trap (a) van voorbeeld I werd toegepast. De reactie gaf 6,1 g van eenheldere olie (opbrengst 92%). De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met detoegekende strctuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
25 Trap (c):
Bereiding van 6-chloor-2-/"3-/k-(fenylmethyl) 1 -piperaziny l./propyl/-2,3-dihydro-1 , 3-dioxo-1H-isoindool-5-sulfonamide
De reactie werd uitgevoerd via demethode en maolire 30 verhoudingen van trap (c) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (b) (0,021 mol) in plaats van het product van trap (b) van voorbeeld I werd toegepast.
De reactie gaf TJ g van een gele vaste stof (opbrengst 77#), smeltpunt 180-183°C. Na aanwrijving van een deel (1,6 g) 35 vandit materiaal met methanol verkreeg men 1,3 g van een gele vaste stof; smeltpunt 180-183°C (ontleding).
Analyse:
Berekend voor C22H25C1W: 85 0 1 9 98 -22- c 55 M' Η 5,28, N 11,75 C 55,73 H 5,55 N 11,^8 Gevonden.
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur.
5 Trap (d) :
Bereiding vanhet titelproduct:
De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire verhoudingen van trap (b) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (c) (0,013 mol) in plaats van het product 10 van trap (c) van voorbeeld I werd toegepast. De reactie gaf een witte vaste stof, die met ethylacetaat-ether (1:1) werd aangewreven, waarna de suspensie werd gefiltreerd. Het neerslag werd gedurende 16 uur bij 80°C onder vacuum ( ^0,05 mm Hg) gedroogd en men verkreeg k,3 g (opbrengst 15 jk%) analytisch zuiver 6-chloor-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-/^·- (fenylmethyl)-1-piperazinyl./propyl71H-isoindool-5-sulfonamide smeltpunt 187-191°C (ontleding)jeen wit vast materiaal. Analyse:
Berekend voor 20 c22h2Tcin1+o3s C 57,07 H 5,88 N 12,10 C 57,16,H 5,52 N 12,07 gevonden.
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur.
25 Voorbeeld VI
6-Chloor-2-/*3-A-( 3-cyano-2-pyridinyl) -1 -piperazinyl-7 propyl/-2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide De verbinding volgens formule 19 van het formuleblad werd bereid als het hydrochloride gehyrateerde materiaal in 30 de volgende trappen:
Trap (a):
Bereiding van 1-(3-cyano-2-pyridinyl)piperazine .
Een mengsel van piperazine (0,5 mol) en 2-chloor- 3-cyaanpyridine (0,1 mol) in absolute ethanol (225 ml) 35 werd gedurende 16 uur onder terugloop gekoeld. Het gekoelde mengsel werd gefiltreerd ter verwijdering van neergeslagen 8501998 -23- piperazine hydrochloride en het filtraat in vacuum ingedampt.
Het residu werd verdund met water (200 ml), basisch gemaakt (pH > 10 met 5ΪΓ natriumhydroxyde en met ether (5 x 300 ml) geextraheerd. De gecombineerde extracten werden gdroogd 5 (MgSo^) en in vacuum ingedampt en men verkreeg 13,6 g van een wit vast materiaal:opbrengst ^2,5$; smeltpunt 99-103°C.
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
10 Trap (b ) :
Bereiding van H-/3-/^-(3-cyano-2-pyridinyl)-1-piperazinyl/ propyl/-ftaiimi de
De reactie werd uitgevoerd via de methode en molaire verhoudingen van trap (a) van voorbeeld II met uitzondering 15 dat het in trap (a) gevormde product in dit voorbeeld (0,037 mol) in plaats van het 1-(m-chloorfenyl)piperazine werd toegepast; de reactie gaf 1^,1 g van een oranje olie (opbrengt ~ 100$)
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering 20 toegepast.
Trap (c):
Bereiding van 1-(3-amino-1-propyl)-k-(3-cyano-2-pyridinyl)-piperazine
De reactie was uitgevoerd via de methode en molaire 25 verhoudingen van trap (b) van voorbeeld I met uitzondering dat het in trap (b) van dit voorbeeld gevormde product in plaats van het product van trap (a) van voorbeeld I werd toegepast.
De reactie gaf 7,6 g van een oranje olie (83,5$ 30 opbrengst). De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap (d)
Bereiding van 6-ehloor-2-/~3-fb-( 3-cyano-2-pyridinyl)-1 -35 piperazinyl/-propyl/-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindool-5-sulfonamide
De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire 8501998 -2k- verhoudingen van trap (c) van voorbeeld I met uitzondering dathet product van trap (c) (0,021 mol) werd toegepast in plaats van (b) van voorbeeld I. De reactie gaf 8,9 g van een donkergeel vast materiaal, smeltpunt 190-200°C.
5 Dit materiaal werd aangewreven in hete methanol en men verkreeg 7,2 g van eengele vaste stof (opbrengst 71$); smeltpunt 200-20l*°C (ontleding).
Analyse:
Berekend voor 1ClNgO^S: 10 G 51,59, H 1* ,33 ΙΓ 17,19 C 51,76 H 1* ,36 N 17,25 gevonden.
Be spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur.
Trap (e): 15 Bereiding van het titelproduct
De reactie werd uitgevoerd via de methode en molaire verhoudingen van trap (d) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (d) (0,012 mol) in plaats van hetproduct van trap (c) van voorbeeld (i) werd toegepast; 20 de reactie gaf 5,3 g van een beige vast materiaal. Dit materiaal werd opgelost in hete methanol (50 ml), behandeld met 9H ethanolisch waterstofchloride (h ml) en het verkreegen vaste materiaal door filtratie verzameld. Droging van dit materiaal onder vacuum ( <0,05 mm Hg) bij 80°C gedurende 25 16 uur gaf 3,07 g (opbrengst 1*9$) 6-chloor-2-/3-/l*- (3-cyano- 2-pyridinyl)-1-piperazinyl/propyl/-2,3-dihydro-3-oxo-1H-iso indool-5-sulfonamide hydrochloride gehydrateerdmet 0,75 mol water,* smeltpunt 252 - 255°C (ontleding); een wit vast materiaal.
30 Analyse : berekend voor 1 H^ClHgO^S ,HC1.0 ,75 E^0 C 1*8,05 Η Η ,90, N 16,01 HgO 2,57 Gevonden C 1*7,79, H i* ,82 N 15,81 H20 2,73
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met 35 de toegekende structuur.
Voorbeeld VII
1-/3-/5-(Aminosulfonyl)-6-chloor-1,3-dihydro-3-oxo-2H- 8501998 -25- isoindool-2-yl/propyl/-U-benzoyüpiperazine
De verbinding volgens formule 20 van het formuleblad werd bereid als hethydrochloride monohydraat via de volgende trappen: 5 Trap (a):
Bereiding van N-/3-.'^-(benzoyl)-1-piperazinyl/propyl/ ftalimide.
De reactie werd uitgevoerd via de methode en molaire verhoudingen van trap (a) van voorbeeld II, met uitzondering 10 dat 1-benzoylpiperazine (0,023 mol) werd toegepast in plaats van het 1-(m-chloorfenyl) piperazine. De reactie gaf S 3b g van een gele vaste stof, opbrengst 98$, smeltpunt 100 — 10U°C. De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur.
15 Trap (b) * Bereiding van 1-(3-amino-1-propyl)-U-benzoylpiperazine
De reactie werd uitgevoerd via de methode en molaire verhouding van trap (b) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (a) van dit voorbeeld (0,02 mol) 20 werd toegepast in plaats van het trap (a) van voorbeeld I: de reactie gaf 5,25 g van een oranje olie (opbrengst 96,5$)
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
25 Trap (c)
Bereiding van 1-/*3-/5- (aminosulfonyl)-6-chloor-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl/propyl/-U-benzoyl-piperazine De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire verhoudingen van trap (c) van voorbeeld I met uitzondering 30 dat het produkt vaii trap (b) van dit voorbeeld (0,021 mol) in plaats van het product van trap (b) van voorbeeld I werd toegepast. De reactie gaf een donker geel vast materiaal. Dit materiaal werd verzameld en aangewreven met methanol/ether (1:1) waarbij U,1 g van een gele vaste stof (opbrengst 35 boft) werd verkregen, smeltpunt 160-170°C (ontleding).
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toe- 85 0 1 9 98 -26- gekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap ( d) :
Bereiding van het titelproduct 5 De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire verhouding van trap (d) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (c) van dit voorbeeld (0,008 mol) in plaats van het product van trap (c) van voorbeeld I werd toegepast. De reactie gaf 3,1 g van een schuimachtig 10 residu. Dit materiaal werd opgelost in methanol (30 ml) · behandeld met 9N ethanolisch waterstofchloride (5 ml) en het neerslag verzameld. Na droging van dit materiaal onder vacuum ( < 0,05 mm Hg) bij 110°C gedurende 16 uur verkreeg men 1,85 g (opbrengst 1+5$) 1-/3-^5-(aminosulfonyl)-6-chloor-15 1 ,3-dihydro-3-oxo—2H-isoindool-2-yl]propyl /-^-benzoylpiperazine hydrochloridanonohydraat, smeltpunt 178-220°C (ontleding): een wit vast materiaal.
Analyse·:
Berekend voor CggHg^ClN^O^S.HC1.H20 20 C 1+9,72 H 5,31 N 10,51+ HgO 3,39 : gevonden C 1+9,88 H 5,21+, N 10,1+8 H20 1+,61
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur.
25 Voorbeeld VIIII
1-/3-^5-(aminosulfonyl)-6-chloor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindool-2-yl/propyl/-l+-( l+-f luorbenzoyl)piperazine
De verbinding volgens formule 21 van het formuleblad werd bereid via de volgende trappen: 30 Trap ( a) :
Bereiding van l+-fluorbenzoylchloride
Eenmengsel van l+-fluorbenzoylchloride (0,015 mol) -thionylchloride (0,1+5 mol) en dimethylformamide (5 druppels) in chloroform (200 ml) werd gedurend2 16 uur bij de 35 refluxtemperatuur verhit. Vluchtige stoffen werden in vacuum uit de gekoelde oplossing verwijderd. Het residu werd verdund metkoolstoftetrachloride (100ml) en het mengsel in vacuum ingedampt ter verwijdering van residu thionylchloride. Het 85 0 1 9 98 residu werd gedestilleerd en men verkreeg 19,7 g van een heldere olie (opbrengst 83%)’, kookpunt 110-112°C hij ^0 mm
Hg.
-27-
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met 5 de toegekende structuur.
Trap (h):
Bereiding van 1-(U-fluorbenzoyl)-piperazine
Geconcentreerd zoutzuur werd druppelsgewijze aan een oplossing van piperazine (0,12¾ mol) in water (110 m1) 10 toegevoegd om de pH op 2,8 in te stellen. De oplossing werd vervolgens tot 50°C verhit. ^-Fluorhenzoylchloride (0,12¾ mol) werd druppelsgewijze aan de warme oplossing toegevoegd, waarbij de pH door de voortdurende toevoeging van een U0$'s waterige natriumacetaatoplossing op 2,8 werd gehouden.
15 Na volledige toevoeging werd een oplossing van kaliumcarbonaat (U7 g) in water (50 ml) toegevoegd en het mengsel in een ijsbad gekoeld. Het koude materiaal werdmet chloroform (5x150 ml) geextraheerd. De gecombineerde extracten werden gedroogd (MgSo^) en in vacuum ingedampt en men verkreeg 20 22,5 g van een wit vast materiaal (opbrengst 88$). De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur. Het materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap (c): 25 Bereiding van N-/3-/U-(U-fluorbenzoyl)-1-piperazinyl/propyl/-_ ftalimide
De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire verhoudingen van trap (a) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (b) van dit voorbeeld (0,05 mol) 30 in plaats van het 1-(o-methoxyfenyl)piperazine werd toegepast.
De reactie gaf 22,6 g van een gele olie (-^100$ opbrengst).
De spectrale gegevens zijn in overeenstemmming met de toegekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast. Trap (d): 35 Bereiding van: 1-(3-amino-1-propyl)-U-(k-fluorbenzoyl) piperazine
De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire 3501398 y » -28- verhoudingen van trap (b) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (c) (0,0b9 mol) in plaats van het product van trap (a) van voorbeeld I werd toegepast; de reactie gaf 10,5 g van een oranje olie (opbrengst 81%) 5 De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast . trap (e):
Bereiding van 1-/3-^5-(aminosulfonyl)-6-chloor-1,3-dihydro-10 1,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)propyl/-U-(U-fluorbenz^yl)- piperazine
De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire verhoudingen van trap (c) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (d) (0,021 mol) werd toegepast in 15 plaats van het product van trap (b) bij voorbeeld 1. De reactie gaf 9,5 g van een taankleurige vaste stof. Dit materiaal werd aangewreven met methanol onder vorming van 7,0 g van een gele vaste stof (opbrengst 6555); opbrengst 185-188°C (ontleding). De spectrale gegevens zijn in over-20 stemming met de toegekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap (f);
Bereiding van het titelproduct
De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire 25 verhoudingen van trap (d) van voorbeeld I met uitzondering dat het produkt van trap (e) van voorbeeld I (0,012 mol) in plaats van het product van trap (c) van voorbeeld I werd toegepast. De reactie gaf 6,0 g van een schuimachtig residu.
Dit materiaal werd onder reflux in methanol (50 ml) aange-30 wreven. Filtratie van het gekoelde mengsel en droging van hetneerslag onder vacuum (< 0,05 mm Hg) bij 80°C gedurende 72 uur gaf 3,7 g (opbrengst 63/5) 1 -/3-/5-( aminosulfonyl)- 6-chloor-1 ,3-dihydro-2-oxo-2H-isoindool-2-yl/propyl/-^·-(k-fluorbenzoyl)piperazine, smeltpunt 113—12U°C (ontleding).
35 een wit vast materiaal.
Analyse: berekend voor CggHgj^ClFH^O^S : C 53»38 H 1+,89 N 11,32; gevonden C 53,27 H U,97 N 1 1 f28 Λ ί· Λ Λ /X «h -29-
De spectrale gegevens zijn. in overeenstemming met de toegekende structuur.
Voorbeeld IX
6-Chloor-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-A-ƒ3-(trifluormethyl)-5 fenyl/-1-piperazinyl/propyl/-1H-isoindool-5-sulfonamide De verbinding van formule 22 van het formulebled werd bereid alshet hydrochloride hemihydraat in de volgende trappen: trap (a): 10 Bereiding van /3-( trifluormethyl9fenyl/-1- piperazinyl/propyI/-ftalimide.
De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire verhoudingen van trap (a) van voorbeeld I metuitzondering dat 1-/3-(trifluormethyl)fenvl/-piperazine (0,0U mol) 15 werd toegepast in plaats van het 1-(o-methoxyfenyl)piperaine van voorbeeld I. De reactie gaf 15,8 g van een oranje olie. Opbrengst 83$. De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur die een chloroform onzuiverheid 20 bevat-Dit materiaal werd toegepast zonder verdere zuivering. Trap (b}:
Bereiding van l-CS-amino-l-propylA^-fS-trifluormethylJfenyl-_/piperazine
De reactie werd uitgevoerd via de methode en molaire 25 verhoudingen van trap (b) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (a) (0,033 mol) werd toegepast in plaats van het product van trap (a) van voorbeeld I. De reactie gaf 7,9 g van eenheldere olie (opbrengst 83$).' de spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toe-30 gekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap (c):
Bereiding van 6-chloor-2,3-dihydro-1, 3-dioxo-2-/3-A-/3-(trifluormethyl)-fenyl] -1-piperazinyl/propyl/-1H-i soindool-35 5-sulfonamide
De reactie wrd uitgevoerd via demethode en molaire verhoudingen van trap (c) van voorbeeld I met uitzondering 8501998 -30- dat het product van trap (b) van dit voorbeeld (0 ,021 mol) werd toegepast in plaats van het product van trap (b) van voorbeeld I. De reactie gaf 6,6 g van een taankleurige vaste stof (opbrengst 59%)’, smeltpunt 185-190°C. De spectrale gegevens 5 zijn in overeenstemming met de toegekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Een monster aangewreven met warm acetonitril gaf een lichtgeel materiaal, smeltpunt 190-192°C (ontleding)
Analyse: 10 Berèkend voor: ¢22^220^3^110^*°': C ^+9 5 10 , H k ,2J N 10,1*1, HpO 1,3^·’ gevonden C 1*8,77 H U, 19 11 10,58 H20 0 ,97
Trap (d):
Bereiding van het titelproduct 15 De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire verhoudingen van trap (d) van voorbeeld I metuitzondering dat het product van trap (c) van dit voorbeeld (0,011 mol) werd'toegepast in plaats van het product van voorbeeld (C) van voorbeeld I De reactie gaf k,2 g van een oranje kleurig 20 vast materiaal. Dit materiaal werd opgelost in warm methanol (35 ml), met 9H ethanolisch waterstofchloride (3 ml) behandeld, waarna men het liet kristalliseren. Het verkregen neerslag werd verzameld en onder vacuum ( 0,05 mm Hg) bij 110°C gedurende 16 uur gedroogd, onder vorming van 2,k g 25 {b0% opbrengst) van 6-chloor-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-/"l*- [3-(trifluormethyl)fenyl/-1-piperazinyl/propyl/-1H-isoindool- 5- sulfonamide hydrochloride hemihydraat smeltpunt 220-222°C (ontleding); een wit vast materiaal.
Analyse: 30 Berekend voor ¢22^^0^3^1^351^1 ·0 · 5H20 C 1*6,9 8, H k ,66 H 9,96 HgO 1 ,60; gevonden C kj,ïk H b,7k ïï 9,91 HgO 1,60
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur.
35 Voorbeeld X
6- Chloor-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-(l*-fenyl-1-piperazinyl) propyl.
85 0 1 9 98 -31 - 1H-isoindool-5-sulfonamide.
De verbinding volgens formule 23 van het formuleblad werd bereid als het hydrochloride gehydrateerd materiaal in de volgende trappen: 5 Trap (a):
Bereiding van N-/~3-^-fenyl-1-piperaziny-)propyl/ftalimide.
De reactie werd uitgevoerd via de methode en moïaire verhoudingen van trap (a) van voorbeeld I met uitsondering dat N-fenyl-piperazine (0,019 mol) werd toegepast in plaats 10 van het 1-(o-methoxyfenyl)piperazine van voorbeeld I. De reactie gaf 6,03 g van een geel vast materiaal (Opbrengst 93%); smeltpunt 105-122°C.
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur.
15 Trap (b):
Bereiding van 1-(3-amino-1-propyl)-k-fenylpiperazine
De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire verhoudingen van trap (b) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (a) van dit voorbeeld (0,017 mol) 20 werd toegepast in plaats van het product van trap (a) van voorbeeld I, De reactie gaf 3,UU g van een gele olie (Opbrengst 93%). De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
25 Trap (c):
Bereiding van 6-chloor-2,3-dihydro-1,3-dioxo-2-/3-(k-fenyl-1-piperazinyl)propyl/-1H-isoindoo1-5-sulfonamide
De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire verhoudingen van trap (c) van voorbeeld I, met uitzondering 30 dat het product van trap (b) van dit voorbeeld (0,015 mol ) werd toegepast in plaats van het product van trap (b) van oorbeeld
I. De reactie gaf 5,2 g van een geel vast materiaal (opbrengst 75$; smeltpunt 90-130°C (ontleding)·. Een deel (0,55 g) van dit materiaal werd aangewreven met acetonitril en men verkreeg 35 0,^2 g van een geel vast materiaal, smeltpunt 173-17Ö°C
(ontleding).
Analyse
Berekend voor ¢21^301¾0¼3 ·0 · 33H20 8501998 • i -32- C 53,79 , H 5,09, N 11,95, HgO 1,28 ,· gevonden C 5^,07 H 5,07 N 12,22 H20 1tbk
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur.
5 Trap (d) :
Bereiding van het titelproduct
De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire verhoudingen van trap (d) van voorbeeld I, met uitzondering dat het product van trap (c) van dit voorbeeld (0,01 mol) 10 werd toegepast in plaats van het product van tap (c) van voorbeeld I. De reactie gaf 2,2 g van een geel vast materiaal. Dit materiaal werd opgelost in methanol (25 ml), behandeld met 9N ethanolisch waterstofchloride (3 ml) waarna men het liet kristalliseren. Het verkregen neerslag werd verzameld en 15 onder vacuum ( <0,05 mm Hg) bij 110°C gedurende 16 uur gedroogd, waarbij 0,95 g (opbrengst 19,5$) werd verkregen van 6-chloor-2, 3-dihydro-3-oxo-2-/3- A-(k-feny1-1-piperazinyl)-propyl/-1H-isoindool-5-sulfonamide hydrochloride, hydraat (smeltpunt 210-225°C (ontleding).een wit vast materiaal 20 Analyse
Berekend voor C ^H^OIH^O^S .HC1.0 67H2O: C 50.72, ïï 5,5^1 11,27 H20 2,39 ; gevonden C 50,89, H 5,^5 N 11,18 H20 2,28
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende 25 structuur.
Voorbeeld XI
6-Chloor-2,3-dihydro-2- A-A-( 2-methoxyfenyl)-1 -piperazinyll butyi]-3-oxo-1 H-isoindool-5-sulf onamide
De verbinding volgens formule 2k van het formuleblad werd 30 als volgt bereid:
Trap (a):
Bereiding van N-A-A-( 2-methoxyf enyl)-1 -piperazinyl/ butyl Aft alimi de
De reactie werd uitgevoerd via de methode en molaire 35 verhoudingen van trap (a) van voorbeeld I met uitzondering dat N-(^-broombutyl)ftalimide werd toegepast in plaats van N-(3-broompropyl)ftalimide en met uitzondering dat 8501998 -33- 0,035 mol van het 1-(o-methoxyfenyl) piperazine werd toegepast. De reactie gaf 1^,2 g van een gele’olie (opbrengst 100). De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur die een chloroform onzuiverheid omvat.
5 Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap (b):
Bereiding van 1-(^-amino-1-butyl)-^-(2-methoxyfenl) piperazine .
De reactie werd uitgevoerd via de methode en molaire 10 verhoudingen van trap (b) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (a) van dit voorbeeld (0,035 mol) werd toegepast in plaats van het product van trap (a) van voorbeeld I. De reactie gaf 10,7 g van een lichtgele olie (opbrengst ^ 100/?). De spectrale gegevens zijn in overeen-15 stemming met de toegekende structuur. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap ( c ) :
Bereiding van 6-chloor-2,3-dihydro-1,3-dioxo-2-/k-/U-(2-methoxy f enyl)-1-P iperazinylj butyl/-1H-isoindool-5-sulfonamide 20 De reactie werd uitgevoerd via methode en molaire verhoudingen van trap (c) van voorbeeld I, met uitzondering dat het product van trap (b) van dit voorbeeld (0,021 mol) werd toegepast in plaats van trap (b) van voorbeeld I; de reactie gaf 6,1 g van een geel vast materiaal. Dit materiaal 25 werd aangewreven met acetonitril (25 ml) en men verkreeg h ,J g van een lichtgeel vast materiaal (opbrengst k^5); smeltpunt 205-250°C (ontleding). De spectrale en analytische gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur.
Trap (d) 30 Bereiding van het titelproduct
De reactie werd uitgevoerd via de methode en molaire verhoudingen van trap (b) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (c) van dit voorbeeld (0,009 mol) werd toegepast in plaats van het product van trap (c) van 35 voorbeeld I De reactie gaf 2,9^ g van een beige vaste stof.
Dit materiaal werd aangewreven met methanol (10 ml) en men verkreeg 2,10 g (opbrengst bd,8%) 6-chloor-2,3-dihydro-2- 8501998 -3U- • * Λ-Α-(2 -methoxyf enyl) — 1 -piperazinyl/butyl/-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide. smeltpunt 19T-203°C (ontleding): een beige vast materiaal.
Analyse : 5 Berekend voor CIN^O^S: G 56,03 H 5,93 Ή 11,35 . gevonden C 56,13 H 6,06 N 11,23
De spectrale gegevens zijn in overeenstemming met de toegekende structuur.
10 Voorbeeld XII
6-Chloor-2,3-dihydro-2-/3-A-(3-fluor-6-methoxyfenyl) -1 -piperazinyl/propyI/-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide
De verbinding volgens formule 25 van het formuleblad werd bereid door de volgende stappen: 15 Trap (a)
Bereiding van 1-fluor-3-nitro-U-methoxybenzeen.
Kokend salpeterzuur (90$, 0,36 mol) werd bij 0° toegevoegd aan een mengsel van 1-fluor-^-methoxybenzeen (0,3 mol), ijsazijnzuur (1 mol) en azijnzuuranhydride 20 (0 9 U mol). Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatu- opwarmen en na een uur werd in ijswater geschonken, waarbij 31 g (61#) 1-fluor-3-nitro-^-methoxybenzeen werd gevormd,
Trap (b): 25 Bereiding van 5-fluor-2-methoxy-aniline
Reductie van 1-fluor-3-nitro-^-methoxybenzeen (3I; g) in 1+00 ml ethanol werd uitgevoerd met 2 g 10# palladium-op -kool-katalysator in waterstof. Het mengsel werd gefiltreerd -geconcentreerd en zonder verdere zuivering toegepast.
30 Trap ( c ) :
Bereiding van 1-(3-fluor-6-methoxy-fenyl)piperazine 5-Fluor-2-methoxyaniline (0,092 mol) en bis(2-chloorethyl)amine hydrochloride (0,1 mol) in xyleen (300 ml) werd gedurende een periode van 20 uur onder roeren onder 35 terugloop behandeld. Water werd aan de reactie toege.voegd en de organische laag afgescheiden; de waterlaag werd basisch gemaakt met natriumhydroxyde en met methyleenchloride 8501998 -35- (2 x 100 ml) geëxtraheerd. Het methyleenchloride*extract werd gedroogd (natriumcarbonaat);gefiltreerd en gconcentreerd. Residu materiaal werd gedestilleerd en men verkreeg 8,8 g (opbrengst b^%) piperazine-product, kookpunt 111-5 ΙΐΛ 0,1? mm Hg.
Trap (d):
Bereiding van ϊί-/3-/^-(3-fluor-6-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/ propvl/-ftalimide
De reactie werd uitgevoerd via de methode en molaire 10 verhoudingen van trap (a) van voorbeeld I, met uitzondering dat 1-(3-:fluor-6-methoxyfenyl)piperazine (0,0U2 mol) werd toegepast, in plaats van het 1-(o-methoxyfenyl)piperazine.
De reactie gaf 16,7 g (ongeveer 100??) ftalimide-tussenproduct Trap (e) : 15 Bereiding van 1-(3-amino-1-propyl)-k-(3-fluor-6-methoxyfenyl) piperazine
De reactie werd uitgevoerd via de methode en molaire verhoudingen van trap (b) van voorbeeld I, met uitzondering dat het product van trap (d) (0,012 mol) werd toegepast in 20 plaats van het product van trap (a) van voorbeeld I. De reactie gaf 2,7 g (82%) van het amino'tussenproduct. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering toegepast.
Trap (f):
Bereiding van 6-chloor-2,3-dihydro-2-/3-/k-(3-fluor-6-methoxy-25 fenyl)-1-piperazinyl/propyl/-1,3-dioxo-1H-isoindool-5-sulfonamide
De reactie werd uitgevoerd via de methode en molaire verhoudingen van trap (e) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (e) (0,0^5 mol) werdtoegepast in 30 plaats van het product van trap (b) van voorbeeld I. De reactie gaf 16,7 g (100/?) van het 1 3-dioxotussenproduct dat zonder verdere zuivering werd toegepast.
Trap (g):
Bereiding van de titelverbinding 35 De reactie werd uitgevoerd via de methode en molaire verhoudingen van trap (d) van voorbeeld I, met uitzondering dat hetproduct van trap (f) (o,015 mol) werdtoegepast in plaats 85 0 1 998
* X
-36- van hetproduct van trap (c) van voorbeeld I. Het ruwe product (6,3 g) werd opgenomen in methanol en het’hydrochloride zout bereid. Het'hydrochloride zout werd opgelost in methanol en behandeld metee^erzadigde natriumticarbonaatoplossing 5 waarbij de vrije base werd gevormd. Het mengsel werd gedurende 5 minuten onder terugloop behandeld en water toegevoegd.
Het verkregen vaste materiaal werd verzameld, opgenomen in het methyleenchloride, gedroogd (MgSO^), gefiltreerden geconcen-treerdonder vorming van 1,6 g 6-chloor-2,3-dih ydro-2-^3-/fJ+-10 (3-fluor —'β-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/propyl/-3-oxo~1S- isoindool-5-sulf on amidesmeltpunt 1 58-1 63° C .
Analyse: v Berekend voor CggHg^ClFN^O: C 53,17 H 5,27 N 11,27 ƒ gevonden 15 C 53,52 H 5,52 N 1 1 ,38
Voorbeeld XIII
6-Chloor-2,3-dihydro-2-/3-A-( f luor-2-methoxyf enyl )-1-niperazinyl/propyl/-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide
De verbinding volgens formule 26 van het formuleblad 20 werd bereid door de volgende stappen:
Trap (a):
Bereiding van 5-fluor-2-methoxyaniline
De reductie van 1-fluor-3-methoxy-4-nitrobenzeen (0,11 mol)(bereid door methylering van 5-fluor-2-nitrofenol 25 met methyljodide ) werd uitgevoerd volgens trap (b) van voorbeeld XII en men verkreeg 1^,8 g (opbrengst 9&%) 5-fluor-2-methoxyaniline, dat zonder verdere zuivering werd toegepast.
Trap (b): 30 Bereiding van 1-(U-fluor-2-methoxy-fenyl)piperazine
De reactie van bis(2-chloorethyl)amine hydrochloride (0,11 mol) met 5-fluor-2-methoxyaniline (0,01 mol) volgens trap (c) van voorbeeld XII gaf 19,5g (opbrengst 95r)van het piperazine tussenproduct dat zonder verdere zuivering werd toegepast.
35 Trap (c):
Bereiding van H-/f3-[k-( U-fluor-2-methoxyf enyl)-1 -piperazinyl_7 8501998 -37- propyl/-ftalimide
De reactie werd uitgevoerd via de'methode en molaire verhoudingen van trap (a) van voorbeeld I, met uitzondering dat 1-(k-fluor-2-methoxyfenyl)piperazine (0,05 mol) werd 5 toegepast in plaats van het 1-(o-methoxvfenyl)piperazine.
De reactie gaf 18,1 g (96%) oranje bruine olie die zonder verdere zuivering werd toegepast.
Trap (d):
Bereiding van 1-(3-amino-1-propyl)-U (h-fluor-2-methoxyfenyl) 10 piperazine
De reactie werd uitgevoerd via demethode en molaire verhoudingen van trap (b) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (c) werd toegepast in plaats van het product van trap (a) van voorbeeld T. De reactie gaf 10,U 15 g (86%) amber-oranje kleurige olie die zonder verdere zuivering werd toegepast.
Trap (e):
Bereiding van 6-chloor-2,3-dihydro-2-/3-/^-(^-fluor-2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl7propyl7-1,3-dioxo-lH-isoindool-20 5-sulfonamide
De reactie werd uitgevoerd via de'methode en molaire verhoudingen van trap (c) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (b) werd toegepast in plaats van het product van trap (a) van voorbeeld I. Het reactieproduct 25 werd met n-heptaan geroerd en gefiltreerd en men verkreeg 16,7 g (^5%) van het 1-3-dioxoisoindool-tussenproduct . smeltpunt 100-115°C . dat zonder verdere zuivering werd toegpeast. Trap (f)
Bereiding van het titelproduct 30 De reactie werd uitgevoerd via de methode en molaire verhoudingen van trap (d) van voorbeeld I met uitzondering dat het product van trap (e) (0,03 mol) werd toegepast in plaats van het'product van trap (c) van voorbeeld X. Kristallisatie van het ruwe product uit ethylacetaat gaf 6,1k g (t2 %) 6-chloor-35 2,3-dihydro-2-/,3~^— (^-fluor-2-methoxy-fenyl) -1 -piperazinylj
propyl/-3-oxo-1Hlisoindool-5-sulfonamide,smeltpunt 20 5-209°C
8501998 * 4 -38- ( ontleding)·
Analys e:
Berekend voor C 22H gClFN^O^S:
C 5 3 a 17 H 5,27 IT 11 27: gevonden 5 C 53,2^ H 5,^2 ÏT 1 1 ,60 Voorbeeld XIV
De in de voorbeelden I-XI bereide verbindingen werden op diuretische activiteit beproefd. De verbinding van voorbeeld I werd getest als het monohydrochloride 2-propanolaat 2Q hydraat, dat wil zeggen als C22H2yClIT^S .HC1 .0.2 . (CH^) 2^Η0Η.
0.15H20. Deproeven werden uitgevoerd via het diuretisch onderzoek van Lipschitz et al, zoals eerder beschreven. In de onderstaande·· tabel A is de volumeverhouding de verhouding van het totaal volume uitgescheiden voor deproefverbinding vergeleken met het totale volume uitgescheiden voor de . + + controle, is de ÏTa -verhouding het ITa uitgescheiden voor de proefverbinding vergeleken met het Na+ uitgescheiden voor “f" · · de controle, is de K verhouding het K uitgescheiden voor deproefverbinding vergeleken met het K uitgescheiden 2o voor de controle. In de proeven nr 1, 2, 6, 7, 11-29 werden vrouwtjes ratten van de Sprague Dawley stam toegepast. Mannetjes Okamoto-Aoki ratten werden toegepast in de proeven 3-5 en 8-10 en de'proeven voor de anti-hypertensieve activiteit werden tegelijkertijd met ratten in deproeven nrs 25 3-5 11 itgeyoerd, In sommige gevallen werden de verbindingen in de zelfde dosis opnieuw getest. De proefresultaten waren als volgt; 8501998 -39-
Tab el A
Proef Verbinding Dosis ver- Urinaire Urinaire nr. mg/kg hou“ Na+ KT Na/K Na/K( controle) ding ver- ver- $?roef- hou- hou- verbinding ding ding) g 1 voorbeeld I 3 0,93 1,08 1,00 2,55 2,37 2 I 30 0 ,98 1 ,36 1 ,06 2 ,98 2,37 3 I 0,3 0,82 0,96 0,78 0,81 0,71 4 I 3,0 2,04 1 ,68 1 ,03 1,14 0.T1 5 1 30 2,51 2,61 1,17 1 ,56 0,71 10 6 II 30 1 ,17 1 ,43 1 ,29 3,in 3,01 7 in 30 1,16 1,3^ 1,16 3,i+ij- 3,01 8 III 3 1 ,22 1,13 1,21 6,1 6,4 9 in 10 1 ,26 1 ,16 1 ,15 6,7 6,4 10 III 30 1,63 1,35 1,20 6,7 6,4 v 15 11 IV 30 0,72 1 ,21 1 , 17 3,15 3,05 32 IV 3 1,04 1,23 0,97 3,49 2,73 13 IV 30 0,93 1,33 1,26 2,98 2,73 14 V 3 1 ,28 1 ,45 0,89 3,34 2,10 15 V 30 2,20 2,71 1 ,33 2,10 20 16 V 0,3 0,89 0,97 0,99 2,33 2,56 17 V 3 1,17 1 ,31 1 ,15 2,74 2,56 18 VI 3 1,53 1,69 0,98 3,55 2,06 19 VI 30 1,74 2,04 1,11 3,90 2,06 20 VII 3 0,89 0,92 1,13 2,07 2,51 25 21 VII 30 1,12 1,40 1,11 3,27 2,51 22 VIII 3 0,89 0 ,98 0 ,94 2,60 2,51 23 VIII 30 1,21 1,42 0,99 3,69 2,51 24 IX 3 1,02 1,27 1,06 2,99 2,56 25 IX 30 1,84 2,12 1,40 3,67 2,56 30 26 X 3 1,24 1,38 1,21 3,19 2,89 27 X 30 1 ,53 1 ,63 1 ,57 2,83 2,89 28 XI 3 1,08 1,13 1,11 3,09 29 XI 30 0,94 1,17 1,37 2,62 8501398 -Uo-
De proeven bewezen dat alle verbindingen van de voorbeelden I-XI diuretische (totaal volume) en/of natrium diuretische activiteit bezitten.
Voorbeeld XV
5 De*proeven werden uitgevoerd om de anti-hypertensieve activiteit van de verbindingen van de voorbeelden I-XII onderzoeken. voor alle verbindingen werden de’proeven uitgevoerd met spontaan hypêrtensieve ratten zoals eerder beschreven. Wat betreft de verbindingen van de voorbeelden 10 I-IV werden de proeven tevens op de DOCA-zout hypertensieve ratten uitgevoerd. De verbinding van voorbeeld I werd getetest als het'monochloride-2-propanolaat hydraat (dat wil zeggen als Ο^Η^ΟΙΙί^Ο^ .HC1.0.2 ( CH^ ) gCHOH . 0.1 5Hg0 in de'proeven 1-5;en als het 3 A mol hydrochloride, dat wil 15 zeggen C22H27C11Ilt0l;S : 3A HC1 in de proeven 3a, Ua, 5a-5d Deproefresultaten worden vermeld in onderstaande tabel B waarin SHR spontaan hypertensieve ratten, DOCA-zouthyper-tensieve ratten, -BP de verandering in de systolische bloeddruk in mm Hg, ^HR de verandering in de gemiddelde 20 hartslag wat betreft slagen per minuut betekent en de aan-gegeventijden de’perioden na het‘doseren zijn. Een piek-verandering in λ BP van meer dan 20 wijst op activiteit.
35 0 1 9 98 -U1-
TABEL B
. . . _ . „ . τττ, ΔΒΡ ΔΗΚ.
Proef Verbinding Dosis Type ΔΒΡ AHR
Nr- . . 2 2 mg/kg rat uren uren ° uren uren 1 Vb I 30 SHE -8U+10 16+15-52+13 ^+17 2 I 0,3 SHR -18+6 11+3 53 I 3,0 SHE -U3+7 10+15 3a I 3,0 SHE -23+8 8+10 -10+5 1U+18
Ui 30 SHR -8h+6 26+10
Ua I 30 SHR -97+10 16=8 -52+13 °+9 51 30 DOCA -U9+0 59+28 10, 5a I 0,3 DOCA -lU+5 -8+20
V
5b I . 3,0 DOCA '16+6 -6+2h 5c I 30 DOCA -53+9 53+26 5d I 100 DOCA -75+3 23+32 15 6 II 30 SHR -23+U -18+10 -18+7-U+16 - 7 II 30 DOCA -33+5 22+17 8 III 30 SHR -U7+1U 10+3 -69+20 10+10 9 III 30 DOCA -62+13 63+32 10 IV 30 SHR -U8+19 -36+5 -53+7-22+22 20 11 IV 0,3 DOCA -8+3 13+21 12 IV 3 DOCA -31+7 22+9 13 IV 3 DOCA -79±U 18 + 13
1U V 30 SHR -27+10 -6+15 -30+1U-39±1U
15 VI 30 SHR -17+10 6+U1 -7+11 -10+18 25 16 VII 30 SHR -7+8 -32+1k -lU+3 -Jk+2h- 17 VIII 30 SHR -9+5 2+15 -9+U 2U+15
18 IX 30 SHR -3U+1U 6+17 -32+10 0+1U
19 X 30 SHR piekverandering bij 2 uur in BP van -3^ mm Hg)
30 20 XI 30 SHR -9^+10 -2+8 -60+21 -22+1U
21 XII 30 SHR (piekverandering bij 2 uur in BP van -6U mm Hg).
8501998 -1*2- * *
Deze proeven "bewijzen dat de verbindingen van de voorbeelden I, II, III, IV, V, IX, X, XI en XII een goed anti hypertensief effecthebben zonder dat de hartslag significant wordt beïnvloed.
5
Voorbeeld XV
In dit voorbeeld werden de verbindingen van de voorbeelden I (gemodificeerd) II, III, V, VI, VII, VIII, IX en XI bij ratten op in vivo alfa-blokkerende activiteit 10 onderzocht volgens de methodologie beschreven op pagina 312 van Deitchman et al, Journal of
Pharmacological Methods, 3, 311-321 (19βθ). In deze proef werd phenylephrine (PE) of norpinephrine (NE) toegediend als alfa-agonist aan de ratten voor en na dosering met 15 het proefgeneesmiddel en de gemiddelde geïnterpoleerde dosis van PE/NE waarmee een 50 mm Hg verhoging van de gemiddelde slagaderlijke bloeddruk werd verkregen vastgesteld. In onderstaande tabel C worden de resultaten vermeld.
In deze tabel betekent ED^Q een dergelijke gemiddelde 20 geïnterpoleerde dosis en betekent gemiddelde doseringsver-schuiving de gemiddelde verhouding van ED^Q na toediening van geneesmiddel ten opzichte van ED^q voor toediening van het geneesmiddel.
De verbinding van voorbeeld I werd getest als het 25 monochloride 2-propanolaat hydraat, dat wil zeggen als C22H2TClNi*0US,HCl'0'2^CH3^2CHOH'0,15H2° in Proeven 1 -5 en als 3/b mol hydrochloride, d.w.z. C22H27CIN4°4S*HC1 in proeven 2a en 3a. De route was intraveneus met uitzondering in het geval van de proeven 2a, 3, 3a, 26-29, in welke 30 gevallen de route oraal was.
Prazosin (0,03 mg/kg, intraveneus) veroorzaakt
een dosisverschuiving van ongeveer 30 in respons tot PE
en een verschuiving van 5-10 in respons tot NE; , 85 0 1 9 98 -1+3-
TABEL C
Proef Verbinding Dosis Antagonist ED Gemiddelde dosisverhouding 1 voorbeeld I 0,3 PE 35,25 1 1 2 2 II 1,0 PE 161,8 68 + 8 5 2a I 10 PE 21+,7 9+2 3I 30 PE 98,5 33 + 11 3a I 30 PE 99 3*+ + 3 4 T 0,3 NE 1,3 3+0,3 5 I 1,0 NE 5,6 11+1 10 6 II 0,1 PE h,k 2 j II 1,0 PE 3*+,0 12+0,3 8 II 10 PE 300 200 9 III 0,1 PE 1+,21+ 2,2 10 III 1,0 PE M,0 15 ± o,u 15 ii ui 10 PE 65 dosis te hoog 12 Y 10 PE 1+, 8 1,T + 0,3 13 Yi 1,0 PE 9,8 3 + 0,2 1U vi 10 PE 113,5 27 + 3 15 vil 10 PE 2,6 1,0 20 16 VIII 10 PE h,2 1+0,1 17 IX 1,0 PE 11,3 2,2 18 IX 10 PE 17,7 6+0,6 19 XI 0,1 PE 15,1 ^ * 0,3 20 XI 0,3 PE 68,1+ 21+3 25 21 XI 0,5 PE 1^3,25 h6 ± 6 22 XI 1»0 PE 375 11^ 23 XI 0,3 NE 0,98 5 + 0,5 2k XI 1 NE 6,85 27 + 25 XI 3 NE 11,8 63 + 19
30 2β XI 10 PE 19,6 7 + 0,U
27 XI 30 PE 122 1+1+ + 11+ 28 XI 10 PE 12,1+ 3 + 0,6 29 xi 30 PE 105 29 + 3,8 30 X 1 PE 1+5,0 13 + 0,2 8 5 0 1 9 88 * * -UU-
De bovengenoemde resultaten geven aan dat de verbindingen van de voorbeelden I, II, III, VI, X en XI actief zijn als in vivo α-blokkers en dat de verbindingen van voorbeeld IX in geringe mate actief is.
5
Voorbeeld XVI
In dit voorbeeld werd de verbinding van voorbeeld I als het hydrochloride-'zout met 3/U mol HC1 in plaats van 1 mol ÏÏC1, dat wil zeggen CggHg^ClI^O^S.3/Π HC1 hierna 10 aan te duiden als MJ 15037-1A^vergeleken met prazosin, een anti-hypertensief middel met alfa-blokkerende activiteit, ten opzichte van de diuretische eigenschappen.
Studies werden uitgevoerd met in bewust^zijn verkerende vrouwtjes ratten met een gewicht van 150-250 g, 15 van de Spraque-Dawley stam (Charles River Labs, Wilmington MA) onder toepassing van het protocol van Hanson et al,
Mineral Elect, Metab. 8, 31^-32^ (1982).
De dieren werden in roestvrij stalen kooien gehouden in temperatuur-geregelde vertrekken met een 12-uur licht, 20 12-uur donker kringloop en kregen ad libitum Purina Rodent .Lab Chow, en water. Gedurende 18 uur voor acute (eerste dag) dosering werd geen voedsel verstrekt en water werd gedurende de’proef onthouden. In de proef was de dosïs03MJ 15037-1A 3,0 mg/kg en de dosis voor prazosin 0,3 mg/kg. Groepen van 25 10 dieren (2/kooi) werden bestudeerd. Tevens werd een gecon troleerde (niet-geneesmiddel groep) van ee.n gelijk aantal dieren opgenomen.
De proefgeneesmiddelen werden gesuspendeerd in 0,25^’s methocel-pekel (0,9$HaCl) en oraal in de bovenvermelde 30 dosis via een buisje in de maag toegediend. Het orale vloei-stof^volume dat een dosis van het respectievelijke geneesmiddel bevatte werd uniform op 25 ml/kg gehouden; controle dieren kregen alleen methocel/pekeldrager. De urine werd gedurende een periode van 5 uur verzameld van ratten / s 35 gehuisvest in metabolisme-kooien (2 ratten per kooi).een soort bestaand uit het. gecombineerde monster dat uit elke kooi 8501998 -^5- werd verzameld. Het door elk paar ratten, uitgescheiden urine-volume (ml) werd gemeten en de electrolyt (Na, K, Cl, Ca, P) concentraties werden met een AAII Autoanalyzer (Technicon) via gevestigde procedures vastgesteld. Aan het einde van 5 de acute fase (1 dag) werd elk paar ratten naar een afzonderlijke kooi (2/kooi) teruggevoerd en zij kregen zowel voedsel als water.
Op de volgende drie dragen kreeg elk dier via een huisje in de maag zijn respectievelijk methocel-pekel 10 lading. Op de vijfde dag (na vasten van 18 uui) werden alle ratten wederom behandeld en in metabolisme kooien (2 ratten/kooi) geplaatst voor het verzamelen van de urine gedurende 5 uur (chronisch effect: 5-dag).
MJ 15037/tA (3,0 mg/kg, via de bek) had geen natrium 15 uretische/diuretische activiteit na acute behandeling (1 dag) maar na chronische toediening (5 dagen) werd natriurese en chloorurese waargenomen (32 en 31% verhoging ten opzichte van controle) . Prazosin gaf aanleiding tot anti-diurese (significante verlagingen ten opzichte van de controlevolume, 20 Na en Cl excretie bij 0,3 mg/kg, via de bek).
Voorbeeld XVII
In dit voorbeeld werden de verbindingen volgens 25 voorbeelden I-XI in vitro onderzocht op alfa1 en alfag binding, De verbinding volgens voorbeeld I werd als zijn monochloride 2-propanolaat hydraat (dat wil zeggen als C22H27CirrU°^S*HC1·0 >2(CÏÏ3)2CH0H·0,15 H2° onderzocht.
In het onderzoek werden specifieke hersenweefsels 30 als bronnen van bindingsplaatsen geprepareerd. Aliquots van de gewassen organen worden met een lage concentratie van de van belang zijnde verbinding geincubeerd. Na de incubatie bij een geschikte temperatuur wordt het reactiemengsel behandeld ter afscheiding van de membraan-gebonden radio-35 ligand, De radio-activiteit wordt gemeten. Lineaire regressieanalyse van de prohit-waarde voor het percentage binding 8501398 -46- dat plaatsvindt in aanwezigheid van verschillende concentraties van de van belang zijnde verbinding uitgezet tegen de concentratie van de verbinding levert concentraties met een 50% specifieke bindingsremming, de IC .
3
De analysebuffer is 50 mM Hepes.KOH pH 7,4. De ligand is [ H]WB-4101 3 5 van New Englang Nuclear voor alfa^ en [ H]clonidine van New England
Nuclear voor alfa^. De resultaten worden beschouwd ten opzichte van fentol-amine methaansulfonaat (referentie) dat als een goede alfa-binder wordt beschouwd.
De resultaten worden vermeld in de nu volgende tabel D.
8501998 -Λγ-
label D
Proef Nr Verbinding alfa^inding alfafbinding referentie ICcn(nM) IC 5 0 (nM) ICcnUM) 50 50 1 Voorbeeld I 1yh8 1,11 2 I 555 8,6 53 II 7,62 3,68 U II 69^ 5Λ5 5 III 23,b 3,68 6 III 806 5,U5 7 IV fc,16 6,03 10 8 IV 1^3U 6,71 9 V 933 3 ,^7 10 V 1T8U 5,39 11 VI 305 U,76
12 VI 3331 6,1U
15 13 VII 152,321 3,1+7 1U VII >1000 3,12 15 VIII 1kU,U63 3,^7 16 VIII γΐ000 3,12 17 IX 108 U,76 20 18 IX > 1000 3,12 19 X 16 U ,53 20 x 666 5,16 21 XI 0,U 3,88 22 XI 1,89 6,26 25 Uit het bovenstaande volgt dat de verbindingen van voorbeelden I, II, III, IV, X en XI een alfa^bindings-activiteit hebben en de verbindingen volgens voorbeeld I II, III en X eenalfa^—bindingsactiviteit hebben.
Voorbeeld XVIII
Andere verbindingen zoals nu volgen worden bereid 85 0 1 S 98 * > -indoor het geschxkte'piperazine in de plaats te stellen voor het 1-(o-methoxyfenyl)piperazine in voorbeeld I.
Deze verbindingen hebben de struct uur formule I,waarbij X gelijk is aan Cl,waarin 5 Voorbeeld Y R R2 K3
Ir
XVIII-1 gesubstitueerd fenyl cyano Η H
XVIII-2 gesubstitueerd fenylalkyl CH^ Η H
XVIII-3 gesubstitueerd fenylalkyl OCH^ Η H
10 XVIII-U gesubstitueerd fenylalkyl CF^ Η H
XVIII-5 gesubstitueerd fenylalkyl OCHgH^ F H
XVIII-6 gesubstitueerd fenylcarbonyl CL Η H
XVIII-7 gesubstitueerd fenylcarbonyl OCH^ Η H
XVIII-8 gesubstitueerd f enylcarbonyl C^H^ Η H
15 XVIII-9 gesubstitueerd fenylcarbonyl CF^ Η H
XVIII-10 gesubstitueerd 2-pyridinyl Η Η H
Deze verbindingen hebben diuretische en/of natriumuretische bruikbaarheid,
Voorbeeld XIX
20 Er worden verbindingen bereid gelijk aan die van voorbeelden 1-13 met uitzondering dat in plaats van Cl voor X in formule 1 CF^ aanwezig is,waarbij een equimaolaire hoeveelheid van ii-trifluormethyl-5-sulfamoylftalimide inde plaats komt van ^-chloor-5-sulfamoylftalimide. Zo 25 wordt 2,3-dihydro-2-/3-A-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propyl/-3-oxo-6-trifluormethyl-1H-isoindool-5-sulfonamide bereid door een dergelijke substitutie in voorbeeld I uit te voeren.
Deze verbindingen hebben een diuretische en/of 30 natriumuretische bruikbaarheid.
Voorbeeld XX
Bereiding van 6-chloor-2,3-dihydro-3-/3-A“(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/propyl/-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide.
8501998 -49-
Hat titelproduct -van voorbeeld I kan tevens als volgt worden verkregen.
Trap (a)r
Bereiding van 4-chloor-2-methylbenzoe'zuur (2) 5 Zie Reactieschema E van het formuleblad
Een oplossing van 85 g (0,5 mol) 4-chloor-2-methyl-benzoe'zuur (l) (bereid door diazotering van 4-ehloor-2-methyl-aniline en vervanging van het diazoniumzout door cuprocyanide onder vorming van het nitril dat werd gehydrolyseerd tot 10 een zuur) en 1 ml dimethylformamide in 250 ml thionylchloride werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt.
Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Het verkregen residu werd in 250 ml methanol geschonken en overnacht geroerd. Methanol werd onder verlaagde druk ver-15 wijderd waarbij 83,2 g (90$) opbrengst van een lichtgele vloeistof (2) achterbleef.
Trap (b):
Bereiding van methyl-4-chloor-5-chloorsulfonyl-2-methylbenzo- aat (3).
20 Zie reactieschema F van het formuleblad.
Een mengsel van 15,8 g (0,086 mol) methyl-4-chloor- 2-methylbenzoaat (2) en 25,8 ml (45,2 g.0,390 mol) cnloorsulfonzuur werd verhit en zachtjes onder terugvloeikoeling onder stikstof gekookt. Ha 3 uur werd het mengsel ge-25 koeld en langzaam in een ijs-watermengsel geschonken. Na gedurende 1 uur roeren werdhet mengsel gefiltreerd en goed met ijskoud water gespoeld. Drogen in een vacuum oven (6>0°C) gaf 17,4 g (0,065 mol , 75# opbrengst) van het gesulfonyleerde zuur (gebroken witte kristallen). Een 30 mengsel van 14,5 g van het zuur en 2 druppels dimethylformamide in 50 ml thionylchloride werd onder terugvloeikoeling onder stikstof gekookt. Na I5 uur werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verwijderd. Methanol (150 ml) werd aan het restmateriaal toegevoegd en de oplossing tot 10°C gekoeld.
35 Na 5 uur werd de vaste stof afgefiltreerd en aan de lucht gedroogd en verkreeg men 12,8 g gebroken witte kristallen 85 C1SS8 -50- (3) smeltpunt 9^.5 - 96°C.
Trap (c)
Bereiding van methyl-5-aminosulfonyl-2-broomethyl-2-chloorbenzoaat (!+) 5 zie reactieschema G van het formuleblad
Een mengsel van 12,0 g (0,0U2 mol) van 3, 15 , 1 g (0,085 mol) van N-broomsuccinimide en 0,5 g 2,2’-azobis(2-methylpropionitril) in 75 ml koolstoftetrachloride werd onder stikstof verhit tot de reflux-'temp er at uur .
10 Om de 2 uur werd het reactiemengsel gecontroleerd door NMR .te bepaling van de verhouding van uitgangsmateriaal tot gewenst product. De hoogst verkregen verhouding was 35:65 uitgangsmateriaal tot gewenst product. Ha verdere reactie van het mengsel werdhet product ontleed. Nadat de 15 reactie was gecontroleerd door NMR werd extra 0,3 g 2'-azo bis-(2-methylpropionitril) toegevoegd. Nadat de gewenste verhouding was verkregen werd het mengsel tot kamertemperatuur gekoeld. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder vacuum geconcentreerd tot een olie die in de volgende 20 trap zonder zuivering werd toegepast. Deze olie werd met 200 ml van een mengsel van 3:1 methanol:tetrahydrofuran opgelost. Na koeling tot 0°C werd een oplossing van 5,0 ml geconcentreerde ammoniumshydroxyde oplossing in 50 ml water toegevoegd. Na 5 minuten werd de oplossing aangezuurd met 25 30 ml10%'s zoutzuur-oplossing. Het organische oplosmiddel werd gedeel-"telijk onder vacuum verwijderd, waarna 250 ml water werd toegevoegd. Be vaste stof werd gefiltreerd en gdroogd en gaf U,0 g (0,012 mol, 28$ opbrengst) van een wit poeder. Dit was een mengsel van het gewenste tussen-30 product (h) met niet-gebromeerd materiaal zoals blijkt uit NMR.
Trap (d):
Bereiding van het titelproduct
Een mengsel van 1.0 g (2,9 mmol) ruw kt watervrij 35 kaliumcarbonaat ('3,6 mmol) en 1 -(3-amino-1 -propyl)-k- (2-methoxyfenyl)piperazine (3,6 mmol) in 17 ml acetonitril wordt bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd tot de 8 5 0 1 9 98 -51- reactie voltooid is -waarbij 6-chloor-2,3-dihydro-2~/3-A-( 2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/propyl/-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide wordt geleverd dat volgenshet hierin beschreven voorbeeld I wordt geïsoleerd en gezuiverd.
95 0 1 9 98

Claims (31)

1. Verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin x halogeen of trifluormethyl is, n een geheel getal van 2-5 is, y een formule volgens 13(a) of 13(b) of 13(c) of 13(d) is, waarin 5 R1 waterstof·, halogeen, lager alkyl, lager alkoxy trifluormethyl, cyano is, Rg waterstof halogeen, lager alkyl, lager alkoxy is, R^ waterstof of cyano is, of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
2. Verbinding of zout volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in formule 1 X halogeen is, n 2-h is, Y (a) is en R.j waterstofof halogeen is en R^ waterstof, lager alkyl of lager alkoxy is.
3. Verbinding of zout volgens conclusie 2, met 15 het kenmerk, dat X chloor en R^ waterstof is. U. Verbinding of zout volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R^ lager alkoxy is.
5. Verbinding of zout volgens conclusie U, met hetkenmerk, dat R^ methoxy is.
6. Verbinding of zout volgens conclusie 5, met het kenmerk dat n 3 is.
7. Verbinding volgens conclusie 1 bestaande uit 6-chloor-2,3-dihydro-2-/3-A~(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl/-propyl7 -3-oxo-1 H-i so indool-5 -sulfonamide .
8. Verbinding volgens conclusie 1 bestaande uit 6-chloor-2-/3-M-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl7propyl7-2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide.
9. Verbinding volgens conclusie 1 bestaande uit 6-chloor-2,3-di hydro-2 -/2-/1j--( 2-methoxyf enyl) -1 -piperazinyl7- 30 ethyl7-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide.
10. Verbinding volgens conclusie 1 bestaande uit 6-chloor-2,3-dihydro-2-/”3-/^-( 2-methylf enyl) -1 -piperazinylj-propyl7-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide.
11. Verbinding volgens conclusie 1 bestaande uit 8501098 ♦ * -53- 6-ehloor-2,3-dihydro-3-oxo-2~/3-A-(fenylmethyl)-1-piperazinyl/-propyl-1H-isoindooi-5-sulfonamide.
12. Verbinding volgens conclusie 1 bestaande uit 6-chloor-2-/3-A-(3-cyano-2-pyridinyl)-1-piperazinyl/- 5 propyl7-2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide.
13. Verbinding volgens conclusie 1 bestaande uit l-/3-/5-(aniinosulfonyl)-6-chloor-1 ,3-dihydro-3-oxo-2H- isoindool-2-yl}propyl/-k-benzoylpiperazine 1U, Verbinding volgens conclusie 1 bestaande uit 10 1-/3-/*5-(aminosulfonyl)-6-chloor-1 > , 3-dihydro-3-oxo-2H- isoindool-2-yiypropyl7-ii--( U-fluorbenzoyl)piperazine.
15 Verbinding volgens conclusie 1 bestaande uit 6-chloor-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-A-/3-( trifluormethyl)fenyl7- 1-piperazinyl/propyl7-1H-isoindool-5-sulfonamide.
16. Verbinding volgens conclusie 1 bestaande uit 6-chloor-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-(k-fenyl-1-piperazinyl) propy1/-1H-isoindool-5-sulfonamide.
17. Verbinding volgens conclusie 1 bestaande uit 6-chloor-2, 3-dihydro-2-A~A~(2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl7- 20 butyl7-2-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide.
18. Verbinding volgens conclusie 1 bestaande uit 6-chloor-2,3-dihydro-2-/3-A-(3-fluoro-6-methoxyfenyl)-1-piperazinyl7propyl7-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide.
19 Verbinding volgens conclusie 1 bestaande uit 25 6-chloor-2,3-dihydro-2-/*3-A-( k-f luor-2-methoxyf enyl )-1-piperazinyl7propyl7-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide. 20.Werkwijze voor het behandelen van hypertensie omvattende het aan een warmbloedige die aan een dergelijke behandeling behoefte heeft systemisch toedienen van een voor 30 hypertensieve doeleinden effectieve hoeveelheid van de verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
2. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat genoemde verbinding 6-chloor-2,3-dihydro-2-/3-A-(2-methoxy 35 fenyl)-1-piperazinyl7propyl7-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide is.
22. Farmaceutisch preparaat omvattende een voor 85 0 1 Sis -5^- anti-hypertensieve doeleinden effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan alsmede een farmaceutisch aanvaardbare drager.
23. Preparaat volgens conclusie 22, met het ken merk dat de verbinding 6-chloor-2,3-dihydrol2-/3-A-(2-methoxy-fenyl) -1 -piper azinyl/propyl/-3-ox'o-1H-iSo-indool-5-sulfonamide is. 2b. Werkwijze ter bereiding van een verbinding 10 volgens formule 1 - waarbij x halogeen of trifluormethyl is » n een geheel getal van 2-5 is, y een verbinding volgens · (a) of (b) of (c) of (d) waarin
15 R.j waterstof, halogeen, lager alkyl, lager alkoxy trifluormerhyl, cyano is Rg waterstof, halogeen, lager alkyl.lager alkoxy is, R^ waterstof, cyano is of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.welke werkwijze 20 omvat: (a) het reduceren van een 1,3-dioxoisoindoolverbinding volgens formule J of een 1-hydroxy-3-oxoisoindoolverbinding volgens formule 8, waarin X, n en Y de voornoemde betekenissen hebben of 25 (b) het latenreageren van een ^-amincpiperidineverbinding vólgens formule 5.waarin n en Y de voornoemde betekenissen hebben, met een sulfamoylverbinding volgens formule 9 in een inert oplosmiddel.waarin X de voornoemde betekenissen heeft, R,. amino, halogeen, lager alkoxy is en R^ halogeen 30 is of beschouwd als de groep carbamoyl of formyl is; en R^ en R^ tezamen genomen zuurstof zijn; of (c) het laten reageren van een piperazinylverbinding volgens formule 10, waarin nen X de voornoemde betekenissen hebben met een verbinding volgens formule 11 waarin Y de voornoemde 35 betekenissen heeft en Z een reactieve afsplitsbare groep is.
25· Werkwijze volgens conclusie 2b, waarin 85 0 1 9 98 -55- tevens opgenomen de trappen van:(trap a) de vorming van de verbinding volgens formule 7 of formule 3 volgens de werkwijze omvattende: (trap 1) het in aanraking brengen van een verbinding met 5 formule 2 met een verbinding met formule 3 in aanwezigheid van een base onder zodanige reactieomstandigheden dat de verbinding k wordt gevormd, (trap 2) het in aanraking brengen van genoemde verbinding volgens formule k met hydrazine ter vorming van een verbinding 10 met formule 5 ; (trap 3) het in reactie brengen van genoemde verbinding volgens formule 5 met een verbinding met formule 6 onder zodanige reactieomstandigheden dat een verbinding met formule 7 wordt gevormd waarna 15 (trap b) genoemde verbinding met formule 7 onder zodanige reactieomstandigheden wordt gereduceerd dat genoemde verbinding volgens formule 1 wordt gevormd.
26. Werkwijze volgens conclusie 25.met het kenmerk, dat genoemde reductie in trap (b) onder zodanige omstandigheden 20 wordt uitgevoerd dat de verbinding met formule 8 gedurende de reductie van de verbinding met formule 7 wordt gevormd . waarbij desgewenst genoemde verbinding volgens formule 8 wordt geïsoleerd.
27· Verbinding volgens formule 8, waarin 25 X halogeen of trifluormethyl is, n een geheel getal inhet gebied van 2-5 is en ï (a) of (b) of ' (c) of (d) is waarin R1 waterstof, halogeen, lager alkyl, lager alkoxy, trifluormethyl of cyano is,
30 Rg waterstof, halogeen, lager alkyl of lageralkoxy is en R^ waterstof of cyano is.
28. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat genoemde formule 1 verbinding oraal in een dagelijkse dosis van 3-300 mg wordt toegediend.
29. Werkwijze volgens conclusie 28, met het ken merk dat genoemde formule 1 verbinding oraal in een dagelijkse 8501998 -56- dosis van 7-280 mg wordt toegediend.
30 Werkwijze volgens conclusie 20,met het kenmerk, dat genoemde formule 1 verbinding parenteraal in een doses in het gebied van 0,3 - 100 mg wordt toegediend.
31. Werkwijze volgens conclusie 21, met'bet » kenmerk,dat genoemde formule 1 verbinding in een dosisgebied van 3,0 tot 30 mg/kg lichaamsgewicht van genoemde warmbloedige wordt toegediend.
32. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 22 10 met het kenmerk, dat genoemd preparaat in dosis^eenheden is vervat die·voor enkele of veelvoudige dos is-toediening geschikt zijn.
33. Werkwijze met het kenmerk, dat een van de verbindingen volgens conclusies 1-19 wordt bereid. 15 3I+. Werkwijze met hetkenmerk, dat elk van de volgende verbindingen (1) 6-chloor-2,3-dihydro-2-A-A-(2~methoxyfenyl)-1-pipera-zinyl/-propyl/-3-oxo-1H-isoindoo1-5-sulfonamide: (2) 6-chloor-2-/3-A-(3-chloorfenyl)-1-piperazinyl/propylj- 20 2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide; (3) 6-chloor-2,3-dihydro-2-/2-A-(2-methoxyfenyl)-1-pipera-zinyl/ethyl-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide; (k) 6-chloor -2,3-dihydro-2-/3-A-/(2-methylfenyl)-1-piperazinyl7-propyl7-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide; 25 (5) 6-chloor-2,3-dihydro-3-oxo-2-/’3-A-(fenylmethyl)-1- piperazinyl7propyl7-1H-isoindool-5-sulfonamide; (6 ) 6-chloor-2-A-A“(3-cyano-2-pyridinyl)- 1-piperazinyl7 propyl7-2,3-dihydro-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide; (7) 1-/3-/5-(aminosulfonyl)-6-chloor-1,3-dihydro-3-oxo-30 2H-isoindool-2-yl/propyl7-1i--benzoylpiperazine; (8) 1-/3-/5-(aminosulfonyl)-6-chloor-1,3-dihydro-3-oxo-2H-isoindool-2-yl7propyl7A (^-fluorbenzoyl)piperazine ; (9) 6-chloor-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-A-/3-(trifluormethyl) fenyl/-1-piperazinyl7propyl7-1H-isoindool-5-sulfonamide; 35 (10) 6-.chloor-2,3-dihydro-3-oxo-2-/3-( ^-fenyl-1 -piperazinyl) propyl7-1H-isoindool-5-sulfonamide; 85 0 1 9 98 -57- (11) 6-chloor-2,3-dihydro-2-A-A- (2-methoxyfenyl)-1-piperazinyl7-butyl7-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide ; (12) 6-ehloor-2,3-dihydro-2-/’3" A 3 -f luor-6-meth.oxyf enyl) -1-piperazinyl7propyl7-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide 5 of (13) 6-chloor-2,3-dihydro-2-/3-A-(k-fluor-2-methoxyfenyl)- . 1-piperazinyl/propyl7-3-oxo-1H-isoindool-5-sulfonamide wordt bereid. 8501998
NL8501998A 1984-07-11 1985-07-11 Werkwijze voor het vervaardigen van isoindolinyl-alkyl-piperazinen. NL8501998A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/629,649 US4585773A (en) 1984-07-11 1984-07-11 Isoindolinyl-alkyl-piperazines
US62964984 1984-07-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8501998A true NL8501998A (nl) 1986-02-03

Family

ID=24523882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8501998A NL8501998A (nl) 1984-07-11 1985-07-11 Werkwijze voor het vervaardigen van isoindolinyl-alkyl-piperazinen.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4585773A (nl)
JP (2) JPS6136260A (nl)
KR (1) KR870000355B1 (nl)
AT (1) AT385270B (nl)
AU (1) AU584104B2 (nl)
BE (1) BE902847A (nl)
CA (1) CA1255311A (nl)
CH (1) CH664964A5 (nl)
DE (1) DE3524635A1 (nl)
DK (2) DK163057C (nl)
ES (2) ES8705425A1 (nl)
FI (1) FI79837C (nl)
FR (1) FR2567519B1 (nl)
GB (1) GB2161807B (nl)
GR (1) GR851678B (nl)
HU (1) HU195213B (nl)
IE (1) IE58787B1 (nl)
IT (1) IT1187756B (nl)
LU (1) LU85999A1 (nl)
MY (1) MY102973A (nl)
NL (1) NL8501998A (nl)
NO (1) NO163775C (nl)
PT (1) PT80794B (nl)
SE (1) SE457449B (nl)
ZA (1) ZA855092B (nl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
FR2628425B1 (fr) * 1988-03-08 1992-04-03 Rhone Poulenc Sante Derives d'isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
US5077295A (en) * 1988-09-16 1991-12-31 Pfizer Inc. Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides
US5332733A (en) * 1990-11-24 1994-07-26 Kali-Chemie Pharma Gmbh Heterocyclically substituted piperazinoakylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds, processes for preparing them, and medicaments containing them
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
ITMI20012060A1 (it) * 2001-10-05 2003-04-05 Recordati Chem Pharm Nuovi eterocilcli n-acilati
EP2632461A4 (en) * 2010-10-29 2014-04-02 Merck Sharp & Dohme ISOINDOLINONE COMPOUNDS USEFUL AS PDE INHIBITORS 10

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1264070A (fr) * 1959-05-08 1961-06-19 Knoll Ag Procédé de préparation de dérivés de la phtalimidine et produits conformes à ceux obtenus
DE1135461B (de) * 1959-05-08 1962-08-30 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalimidinen
US3198798A (en) * 1962-11-02 1965-08-03 Sterling Drug Inc Phthalimido- and isoindolinyl-alkylpiperazines and their preparation
US3579524A (en) * 1968-06-05 1971-05-18 Miles Lab 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines
SE368009B (nl) * 1971-09-16 1974-06-17 Kabi Ab
IL52413A (en) * 1977-06-29 1980-01-31 Teva Pharma Process for the preparazione of 5-chloro-6-sulfamyl-isoindolinone derivatives
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4505911A (en) * 1983-10-13 1985-03-19 Mead Johnson & Company Isoindole diuretic derivatives, compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
NO852779L (no) 1986-01-13
FI852694L (fi) 1986-01-12
MY102973A (en) 1993-03-31
SE8503415L (sv) 1986-01-12
US4585773A (en) 1986-04-29
CH664964A5 (de) 1988-04-15
CA1255311A (en) 1989-06-06
JPH0466B2 (nl) 1992-01-06
GB2161807B (en) 1987-12-09
FI79837C (fi) 1990-03-12
AU584104B2 (en) 1989-05-18
AT385270B (de) 1988-03-10
NO163775B (no) 1990-04-09
KR860001098A (ko) 1986-02-22
DK163057C (da) 1992-06-09
SE457449B (sv) 1988-12-27
GR851678B (nl) 1985-11-26
FI79837B (fi) 1989-11-30
FR2567519B1 (fr) 1990-04-13
ES8705425A1 (es) 1987-05-01
ES545003A0 (es) 1987-05-01
DK315085A (da) 1986-01-12
DK6691A (da) 1991-01-14
DK6691D0 (da) 1991-01-14
SE8503415D0 (sv) 1985-07-09
ES552108A0 (es) 1987-08-01
JPS6136260A (ja) 1986-02-20
GB2161807A (en) 1986-01-22
JPS61178964A (ja) 1986-08-11
DE3524635A1 (de) 1986-01-23
FI852694A0 (fi) 1985-07-08
ES8707525A1 (es) 1987-08-01
FR2567519A1 (fr) 1986-01-17
BE902847A (fr) 1986-01-10
DK315085D0 (da) 1985-07-10
AU4476485A (en) 1986-01-16
HU195213B (en) 1988-04-28
KR870000355B1 (ko) 1987-03-05
IE58787B1 (en) 1993-11-17
IT1187756B (it) 1987-12-23
IT8521498A0 (it) 1985-07-10
IE851734L (en) 1986-01-11
PT80794B (pt) 1987-10-20
ATA206285A (de) 1987-08-15
HUT39177A (en) 1986-08-28
GB8517418D0 (en) 1985-08-14
PT80794A (en) 1985-08-01
ZA855092B (en) 1986-02-26
LU85999A1 (fr) 1986-02-12
NO163775C (no) 1990-07-18
DK163057B (da) 1992-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5314884A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives processes for their preparation and medicaments containing them
NL8501998A (nl) Werkwijze voor het vervaardigen van isoindolinyl-alkyl-piperazinen.
PL157897B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych zwiazków arylopiperazynylo-etylo/lub butylo/-heterocyklicznych PL PL PL
CH630369A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen pyrazincarboxamiden.
CS247098B2 (en) Production method of substituted 2-phenyl hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones
DE3884007T2 (de) Arylpiperazinylalkylenphenylheterocyclische Verbindungen.
EP0138198B1 (en) Isoindole diuretic derivatives
EP0144730B1 (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
KR870001362B1 (ko) 테트라하이드로 이미다조퀴나졸리논 유도체의 제조방법
PL179032B1 (pl) kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL
JP2686367B2 (ja) クロニジン誘導体の新規な製造方法
US5389684A (en) Naphthalene carboxamides
US4581349A (en) Certain benzodiimidazoles and their use as radiation sensitizers
Alkhader et al. Synthesis of polynuclear heterocycles. Part 4. Imidazo [4, 5-g][3, 1] benzoxazinones, imidazo [4, 5-g] quinazolinones, imidazo [4, 5-g] quinazolinediones, and imidazo [4, 5-f] indazolinones
DE19754490A1 (de) Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NO873462L (no) Isoindolinyl-alkyl-piperaziner og deres fremstilling.
EP0744399B1 (en) Conversion of substituted 8-chloroquinolines to substituted 8-hydroxyquinolines
CN102321204B (zh) 一种硒树脂负载物、其中间体以及制备方法与应用
US4510143A (en) Antiallergic pyrimido[1,2-a]quinoxalin-2-carboxylic acid derivatives
DD261788A5 (de) Verfahren zur herstellung von tetradydroimidazochinazolinon-herzstimulantien
Kadry et al. Studies on 5‐arylidene‐3‐phenyl‐2‐methylmercaptohydantoins
PL145081B1 (en) Method of obtaining novel /2-/1-aminopyridilo/amino phenyl/aryl-methanones
NL8002119A (nl) Aminoisochinolinederivaten en werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen.
FI58921C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade-oxazolo-(5,4-b)-pyridiner
DE2107669A1 (en) Guanidinoalkyl-dibenzo-heterocyclics - useful as ataractics sedatives and hypotensives

Legal Events

Date Code Title Description
DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed