JP2686367B2 - クロニジン誘導体の新規な製造方法 - Google Patents
クロニジン誘導体の新規な製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はクロニジン誘導体の新規な製造方法に関す
る。特に、本発明は従来の方法よりも短い時間で、より
安価でそしてより安全な、クロニジン誘導体類を製造す
る方法に関する。本発明はまたクロニジン誘導体を製造
する新規な方法における中間体として見い出された新規
なチオ尿素複合体に関してそしてこれらの新規なチオ尿
素複合体が直接環化されることが出来ることの発見に関
する。
る。特に、本発明は従来の方法よりも短い時間で、より
安価でそしてより安全な、クロニジン誘導体類を製造す
る方法に関する。本発明はまたクロニジン誘導体を製造
する新規な方法における中間体として見い出された新規
なチオ尿素複合体に関してそしてこれらの新規なチオ尿
素複合体が直接環化されることが出来ることの発見に関
する。
クロニジン誘導体は多年にわたって知られていた。Re
cueil des Travaux Chimiques des Pays−Bas,第97巻第
51頁（1978）にてTimmermans等は４−ニトロクロニジン
の合成を最初に報告した。その後で、Bulletin de la S
ociete Chimique de France第520頁（1979）にてLecler
cは４−ニトロクロニジンを合成するために同じ方法論
を用いそしてFe/HClを用いてこの化合物を４−アミノク
ロニジン（アプラクロニジン）に還元することを報告し
た。Journal of Medicinal Chemistry第30巻第1214頁
（1987）にてCounsellはまた同じルートによる４−アミ
ノクロニジンの合成を報告した。
cueil des Travaux Chimiques des Pays−Bas,第97巻第
51頁（1978）にてTimmermans等は４−ニトロクロニジン
の合成を最初に報告した。その後で、Bulletin de la S
ociete Chimique de France第520頁（1979）にてLecler
cは４−ニトロクロニジンを合成するために同じ方法論
を用いそしてFe/HClを用いてこの化合物を４−アミノク
ロニジン（アプラクロニジン）に還元することを報告し
た。Journal of Medicinal Chemistry第30巻第1214頁
（1987）にてCounsellはまた同じルートによる４−アミ
ノクロニジンの合成を報告した。
Timmermans等およびLeclercの方法は大規模な合成の
ためには実施不可能であることが分かって、別の方法が
開発された。これらの方法は米国特許第4,515,800号（C
avero等）および米国特許第4,517,199号（York）に詳細
に記載されている。これらの特許において記載された方
法は、保護、脱保護および精製の数工程を包含し、長い
時間かかり且つ複雑である。また、これらの合成におい
て使用される化学剤は、危険であり、包含する装置に対
して極度に腐食性でありそして処分の問題を示す。
ためには実施不可能であることが分かって、別の方法が
開発された。これらの方法は米国特許第4,515,800号（C
avero等）および米国特許第4,517,199号（York）に詳細
に記載されている。これらの特許において記載された方
法は、保護、脱保護および精製の数工程を包含し、長い
時間かかり且つ複雑である。また、これらの合成におい
て使用される化学剤は、危険であり、包含する装置に対
して極度に腐食性でありそして処分の問題を示す。
発明の概要 従来の公知の方法より短時間で、より費用がかからず
そしてより安全である或る種のクロニジン誘導体の新規
な製造方法が、今や予期せずに見い出された。
そしてより安全である或る種のクロニジン誘導体の新規
な製造方法が、今や予期せずに見い出された。
さらに特定的には、クロニジン誘導体を製造するため
の本新規な方法は直接環化反応をうけてニトロアリール
イミノ複素環を生成する新規なチオ尿素複合体の発見を
包含する。以前の文献は、非活性化チオ尿素についての
置換反応が例え不可能でなくとも困難であることを教示
して来た。したがって、以前の文献は３の別々の方法、
即ち、（ａ）ｓ−アルキル化；（ｂ）アミジノスルフィ
ン酸またはスルホン酸への硫黄での酸化；または（ｃ）
重金属触媒（鉛、銅または水銀塩）により、チオ尿素の
チオカルボニル基の活性化を提供した。例えばCounsell
によるJournal of Medicinal Chemistry第30巻第1241頁
（1987）およびベルギー特許第872 581号（1979）参
照。本発明は、そのようなチオ尿素の活性化の必要性を
避けそしてニトロアリールイミノ複素環への新規なチオ
尿素複合体の直接環化が得られる一層簡単な方法を提供
する。
の本新規な方法は直接環化反応をうけてニトロアリール
イミノ複素環を生成する新規なチオ尿素複合体の発見を
包含する。以前の文献は、非活性化チオ尿素についての
置換反応が例え不可能でなくとも困難であることを教示
して来た。したがって、以前の文献は３の別々の方法、
即ち、（ａ）ｓ−アルキル化；（ｂ）アミジノスルフィ
ン酸またはスルホン酸への硫黄での酸化；または（ｃ）
重金属触媒（鉛、銅または水銀塩）により、チオ尿素の
チオカルボニル基の活性化を提供した。例えばCounsell
によるJournal of Medicinal Chemistry第30巻第1241頁
（1987）およびベルギー特許第872 581号（1979）参
照。本発明は、そのようなチオ尿素の活性化の必要性を
避けそしてニトロアリールイミノ複素環への新規なチオ
尿素複合体の直接環化が得られる一層簡単な方法を提供
する。
特に本発明は還流下溶媒中で塩基、好ましくはアルキ
ル−α，ω−ジアミンまたは金属水酸化物を添加するこ
とによるニトロアリール−ω−アミノチオ尿素の直接環
化のための新規な方法を提供する。
ル−α，ω−ジアミンまたは金属水酸化物を添加するこ
とによるニトロアリール−ω−アミノチオ尿素の直接環
化のための新規な方法を提供する。
発明の詳細な記載 本発明の新規な方法は下に概略される６工程からな
る： （式中、Arは置換されていないかあるいはCl、Ｆ、Br、
Ｉ、C1〜C4アルキル、アリール、C1〜C4アルコキシまた
はアリールアルコキシのような、１つまたはそれ以上の
基で置換されているアリール基、好ましくはフェニルま
たはナフチルであり、NO2はパラまたはオルトの位置に
ありそしてｎは１〜４である）。
る： （式中、Arは置換されていないかあるいはCl、Ｆ、Br、
Ｉ、C1〜C4アルキル、アリール、C1〜C4アルコキシまた
はアリールアルコキシのような、１つまたはそれ以上の
基で置換されているアリール基、好ましくはフェニルま
たはナフチルであり、NO2はパラまたはオルトの位置に
ありそしてｎは１〜４である）。
工程１において、置換されたまたは置換されていない
ｏ−またはｐ−ニトロアリールアミンは、還流下、トル
エンまたは水のような溶媒中でチオホスゲンの添加によ
り対応するニトロアリールイソチオシアネートに転換さ
れる。
ｏ−またはｐ−ニトロアリールアミンは、還流下、トル
エンまたは水のような溶媒中でチオホスゲンの添加によ
り対応するニトロアリールイソチオシアネートに転換さ
れる。
工程２は、該ニトロアリールイソチオシアネートを対
応するω−アミノアルキルニトロアリールチオ尿素，ア
ルキル−α，ω−ジアミン溶媒和物に転換することを包
含する。この転換は室温でまたは室温以下で溶媒中のア
ルキル−α，ω−ジアミンに該イソチオシアネートをゆ
っくり添加することにより行われる。工程２の生成物で
あるω−アミノアルキルニトロアリールチオ尿素，アル
キル−α，ω−ジアミン溶媒和物（II）は新しく発見さ
れた複合体である： 工程３において、工程２の新規な生成物である複合体
（II）は還流下溶媒中で該複合体を加熱することにより
直接環化されて対応する複素環生成物を生成する。
応するω−アミノアルキルニトロアリールチオ尿素，ア
ルキル−α，ω−ジアミン溶媒和物に転換することを包
含する。この転換は室温でまたは室温以下で溶媒中のア
ルキル−α，ω−ジアミンに該イソチオシアネートをゆ
っくり添加することにより行われる。工程２の生成物で
あるω−アミノアルキルニトロアリールチオ尿素，アル
キル−α，ω−ジアミン溶媒和物（II）は新しく発見さ
れた複合体である： 工程３において、工程２の新規な生成物である複合体
（II）は還流下溶媒中で該複合体を加熱することにより
直接環化されて対応する複素環生成物を生成する。
次にこのニトロアリール生成物（III）は工程４にお
いて、アルコール性溶媒中でラネーニッケルにより触媒
作用で水素と反応されそして次にHClの添加により、対
応するアミノアリール二塩酸塩（IV）に転換される。次
にその二塩酸塩は工程５において一塩酸塩に転換されそ
してその生成物は工程６において水から再結晶化され
る。鉄／酸または塩化錫あるいは他の触媒を用いての水
素のような他の還元反応がまた使用されることが出来
る。
いて、アルコール性溶媒中でラネーニッケルにより触媒
作用で水素と反応されそして次にHClの添加により、対
応するアミノアリール二塩酸塩（IV）に転換される。次
にその二塩酸塩は工程５において一塩酸塩に転換されそ
してその生成物は工程６において水から再結晶化され
る。鉄／酸または塩化錫あるいは他の触媒を用いての水
素のような他の還元反応がまた使用されることが出来
る。
別法において非複合化ω−アミノアルキルニトロアリ
ールチオ尿素（VII）は還流下溶媒中で塩基（例えば、
ジアミノアルカン、イミダゾール類、金属水酸化物、金
属アルコキシド、金属炭酸塩）の添加により環化される
ことが出来る（工程3.1） 加えられる塩基の不存在下の非複合化チオ尿素（VII）
の加熱によっては所望の複素環生成物を提供しないこと
を確認することは重要である。この別法の合成ルート
の、ニトロアリールイミノ複素環生成物（III）は次に
上記工程４、５および６におけるとおりにして、アミン
（IV）に還元され、中和されそして再結晶化される。
ールチオ尿素（VII）は還流下溶媒中で塩基（例えば、
ジアミノアルカン、イミダゾール類、金属水酸化物、金
属アルコキシド、金属炭酸塩）の添加により環化される
ことが出来る（工程3.1） 加えられる塩基の不存在下の非複合化チオ尿素（VII）
の加熱によっては所望の複素環生成物を提供しないこと
を確認することは重要である。この別法の合成ルート
の、ニトロアリールイミノ複素環生成物（III）は次に
上記工程４、５および６におけるとおりにして、アミン
（IV）に還元され、中和されそして再結晶化される。
工程3.1を達成させるために下に例示されるとおりに
してアルキルα，ω−ジアミン溶媒和物（II）から先ず
ニトロアリールチオ尿素遊離塩基（VII）が単離され
る。
してアルキルα，ω−ジアミン溶媒和物（II）から先ず
ニトロアリールチオ尿素遊離塩基（VII）が単離され
る。
工程Ｉにおいて、複合体（II）の溶解はニトロアリー
ルチオ尿素のHCl塩（VI）を形成することにより得られ
る。これはメタノール中に複合体（II）を懸濁させ、混
合物が約１〜２のpHに達するまでHClガスを添加しそし
て次に得られた塩を濾過することにより行われる。
ルチオ尿素のHCl塩（VI）を形成することにより得られ
る。これはメタノール中に複合体（II）を懸濁させ、混
合物が約１〜２のpHに達するまでHClガスを添加しそし
て次に得られた塩を濾過することにより行われる。
濾過されたHCl塩（VI）は工程IIにおいてジクロロメ
タンおよびトリエチルアミン中にその（VI）を懸濁させ
ることによりニトロフェニルチオ尿素遊離塩基（VII）
に転換される。その混合物は約４時間周囲温度でかき混
ぜて遊離塩基（VII）を生ずる。
タンおよびトリエチルアミン中にその（VI）を懸濁させ
ることによりニトロフェニルチオ尿素遊離塩基（VII）
に転換される。その混合物は約４時間周囲温度でかき混
ぜて遊離塩基（VII）を生ずる。
好ましい方法において、工程Ｉの後であるがしかし同
時の中和と環化が次に（VI）に水酸化ナトリウムと水を
加えることにより得られて、（III）を生成する。
時の中和と環化が次に（VI）に水酸化ナトリウムと水を
加えることにより得られて、（III）を生成する。
本発明の新規な方法は、ｐ−アミノクロニジン（アプ
ラクロニジン（apraclonidine））の製造において特に
有用である。図式1Aはｐ−アミノクロニジンの合成のた
めの一般的な新規な方法を記載する。
ラクロニジン（apraclonidine））の製造において特に
有用である。図式1Aはｐ−アミノクロニジンの合成のた
めの一般的な新規な方法を記載する。
工程1aにおいて、英国特許第1,131,780（Beck等）に
おいて記載された方法にしたがってトルエンのような溶
媒中においてチオホスゲンを加えることにより2,6−ジ
クロロ−４−ニトロアニリンが2,6−ジクロロ−４−ニ
トロフェニル−イソチオシアネート（１）に転換され
る。
おいて記載された方法にしたがってトルエンのような溶
媒中においてチオホスゲンを加えることにより2,6−ジ
クロロ−４−ニトロアニリンが2,6−ジクロロ−４−ニ
トロフェニル−イソチオシアネート（１）に転換され
る。
工程2aは、１−（２−アミノエチル）−３−（2,6−
ジクロロ−４−ニトロフェニル）チオ尿素，エチレンジ
アミン溶媒和物への（１）の転換を包含する。この転換
は室温でまたは室温以下の温度で溶媒中のエチレンジア
ミンに該イソチオシアネートをゆっくり加えることによ
り行われる。工程2aの生成物である１−（２−アミノエ
チル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）
チオ尿素，エチレンジアミン溶媒和物（２）は新しく発
見された複合体である。
ジクロロ−４−ニトロフェニル）チオ尿素，エチレンジ
アミン溶媒和物への（１）の転換を包含する。この転換
は室温でまたは室温以下の温度で溶媒中のエチレンジア
ミンに該イソチオシアネートをゆっくり加えることによ
り行われる。工程2aの生成物である１−（２−アミノエ
チル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）
チオ尿素，エチレンジアミン溶媒和物（２）は新しく発
見された複合体である。
生成物（２）は乾燥非結晶質固体として単離される。こ
の固体のNMR分析により、１−（２−アミノエチル）−
３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）チオ尿素
とエチレンジアミンとが一緒に観察され、一方では、１
−（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４−
ニトロフェニル）チオ尿素遊離塩基（７）（図式2A参
照）の分析は該遊離塩基だけを示す。
の固体のNMR分析により、１−（２−アミノエチル）−
３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）チオ尿素
とエチレンジアミンとが一緒に観察され、一方では、１
−（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４−
ニトロフェニル）チオ尿素遊離塩基（７）（図式2A参
照）の分析は該遊離塩基だけを示す。
さらに、該イソチオシアネートの、該チオ尿素への完
全な転換のためには、２モル当量の該エチレンジアミン
を、１モル当量の該イソチオシアネートと反応させるこ
とが必要であることが観察された。1:1モル比の2,6−ジ
クロロ−４−ニトロフェニル−イソチオシアネート：エ
チレンジアミンのそれだけでは、1/2モル当量の複合体
（２）と1/2モル当量の未反応イソチオシアネートとを
生成する。
全な転換のためには、２モル当量の該エチレンジアミン
を、１モル当量の該イソチオシアネートと反応させるこ
とが必要であることが観察された。1:1モル比の2,6−ジ
クロロ−４−ニトロフェニル−イソチオシアネート：エ
チレンジアミンのそれだけでは、1/2モル当量の複合体
（２）と1/2モル当量の未反応イソチオシアネートとを
生成する。
工程3aにおいて、工程2aの新規な生成物複合体（２）
は還流下の溶媒中でその複合体を加熱することによりニ
トロクロニジン生成物に直接環化される。
は還流下の溶媒中でその複合体を加熱することによりニ
トロクロニジン生成物に直接環化される。
次に、工程4aにおいて、アルコール性溶媒中ラネーニ
ッケルでの触媒作用で水素と反応させそして次にHClの
添加により、このニトロクロニジン（３）は４−アミノ
クロニジン二塩酸塩（４）に転換される。その二塩酸塩
は次に工程5aにおいて一塩酸塩（５）に転換されそして
その生成物は工程6aにおいて水から再結晶化される。鉄
／酸または塩化錫あるいは他の触媒を用いての水素のよ
うな他の還元反応がまた使用されることが出来る。
ッケルでの触媒作用で水素と反応させそして次にHClの
添加により、このニトロクロニジン（３）は４−アミノ
クロニジン二塩酸塩（４）に転換される。その二塩酸塩
は次に工程5aにおいて一塩酸塩（５）に転換されそして
その生成物は工程6aにおいて水から再結晶化される。鉄
／酸または塩化錫あるいは他の触媒を用いての水素のよ
うな他の還元反応がまた使用されることが出来る。
別法において、非複合化１−（２−アミノエチル）−
３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）チオ尿素
（７）は、還流下溶媒中の塩基（例えば、ジアミノアル
カン、イミダゾール類、金属水酸化物、金属アルコキシ
ド、金属炭酸塩）の添加により環化されることが出来る
（工程3.1a） 工程3.1a 加えられる塩基の不存在下の非複合化チオ尿素（７）の
加熱は所望の複素環生成物を提供しないことを確認する
ことは重要である。この別法の合成ルートのニトロクロ
ニジン生成物（３）は次に、上記工程4a、5aおよび6aに
おけるとおりにしてアミン（４）に還元され、中和され
そして再結晶化されることが出来る。
３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）チオ尿素
（７）は、還流下溶媒中の塩基（例えば、ジアミノアル
カン、イミダゾール類、金属水酸化物、金属アルコキシ
ド、金属炭酸塩）の添加により環化されることが出来る
（工程3.1a） 工程3.1a 加えられる塩基の不存在下の非複合化チオ尿素（７）の
加熱は所望の複素環生成物を提供しないことを確認する
ことは重要である。この別法の合成ルートのニトロクロ
ニジン生成物（３）は次に、上記工程4a、5aおよび6aに
おけるとおりにしてアミン（４）に還元され、中和され
そして再結晶化されることが出来る。
工程3.1aを達成させるために、１−（２−アミノエチ
ル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−
チオ尿素遊離塩基（７）は下の図式2Aにおいて例示され
るとおりにして、エチレンジアミン溶媒和物からまず単
離される。
ル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−
チオ尿素遊離塩基（７）は下の図式2Aにおいて例示され
るとおりにして、エチレンジアミン溶媒和物からまず単
離される。
工程Iaにおいて、複合体（２）溶解は１−（２−アミ
ノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ル）−チオ尿素のHCl塩（６）を形成することにより得
られる。これはメタノール中に複合体（２）を懸濁さ
せ、混合物が約１〜２のpHに達するまでHClガスを加え
そして次に得られた塩を濾過することにより行われる。
ノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ル）−チオ尿素のHCl塩（６）を形成することにより得
られる。これはメタノール中に複合体（２）を懸濁さ
せ、混合物が約１〜２のpHに達するまでHClガスを加え
そして次に得られた塩を濾過することにより行われる。
濾過されたHCl塩（６）は工程IIaにおいてジクロロメ
タンおよびトリエチルアミン中に（６）を懸濁させるこ
とにより１−（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジク
ロロ−４−ニトロフェニル）−チオ尿素遊離塩基に転換
される。その混合物は約４時間周囲の温度でかき混ぜ
て、遊離塩基（７）を生ずる。
タンおよびトリエチルアミン中に（６）を懸濁させるこ
とにより１−（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジク
ロロ−４−ニトロフェニル）−チオ尿素遊離塩基に転換
される。その混合物は約４時間周囲の温度でかき混ぜ
て、遊離塩基（７）を生ずる。
好ましい方法において工程Iaの後であるがしかし同時
の中和と環化とが次に（６）に水酸化ナトリウムと水と
の添加により得られ、（３）を生成する。
の中和と環化とが次に（６）に水酸化ナトリウムと水と
の添加により得られ、（３）を生成する。
以下の例において次の標準の略語が使用される:eq＝
モル当量;g＝グラム（mg＝ミリグラム）;L＝リットル;M
＝molar（溶液１リットル中のグラム分子数）;N＝規定
（normal）；モル＝モル（ｍモル＝ミリモル）;mL＝ミ
リリットル;mmHg＝水銀のミリメートル;mp＝融点；およ
びpsi＝ポンド／平方インチ。さらに、“NMR"は核磁気
共鳴分光法について言い、“IR"は赤外分光法を言い。
“MS"は質量分光法を言い、“TLC"は薄層クロマトグラ
フィを言いそして“Rf”は、溶媒フロントに対して薄層
クロマトグラフィプレートまで移動する化合物の距離を
言う。
モル当量;g＝グラム（mg＝ミリグラム）;L＝リットル;M
＝molar（溶液１リットル中のグラム分子数）;N＝規定
（normal）；モル＝モル（ｍモル＝ミリモル）;mL＝ミ
リリットル;mmHg＝水銀のミリメートル;mp＝融点；およ
びpsi＝ポンド／平方インチ。さらに、“NMR"は核磁気
共鳴分光法について言い、“IR"は赤外分光法を言い。
“MS"は質量分光法を言い、“TLC"は薄層クロマトグラ
フィを言いそして“Rf”は、溶媒フロントに対して薄層
クロマトグラフィプレートまで移動する化合物の距離を
言う。
例1:p−アミノクロニジン（アプラクロニジン（Apraclo
nidine）の合成 A:2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル−イソチオシア
ネート（１）への2,6−ジクロロ−４−ニトロアニリン
の転換 機械的かき混ぜ機、温度計、および6L水トラップに接
続されたコンデンサーを備えた12Lの３つ首丸底フラス
コに順次2,6−ジクロロ−４−ニトロアニリン（500g、
2.42モル）、トルエン（5L）、チオホスゲン（500g、4.
35モル）、およびジメチルホルムアミド（5mL、0.065モ
ル）を装入した。その混合物を１時間にわたって加熱還
流させそして４時間還流下に維持した。得られた黒色溶
液を15時間にわたって23℃に冷却した。溶媒を回転蒸発
により除去しそして残留する黒色油状物をヘキサン（2
L）で粉砕して結晶化を起こさせた。１時間にわたって
冷却後、さび色の固体を濾過により集め、ヘキサン（1
L）で洗浄しそして周囲の温度で空気乾燥して（１）の
恒量437g（73％）を得た。（この物質は次の反応におい
て使用されるのに適当な純度のものであった：しかしな
がら（１）はまたヘキサンから高い収率で再結晶化され
ることが出来る）。ヘキサン濾液を蒸発させそして残留
物を15時間高い真空下に乾燥させて部分結晶化を生じさ
せた。その物質をヘキサン（1L）で粉砕しそして濾過に
より集めた。ヘキサンからの再結晶化により88.5g重量
の（１）の第２の収穫を得た。合計収量は525.5g（87
％）であった。
nidine）の合成 A:2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル−イソチオシア
ネート（１）への2,6−ジクロロ−４−ニトロアニリン
の転換 機械的かき混ぜ機、温度計、および6L水トラップに接
続されたコンデンサーを備えた12Lの３つ首丸底フラス
コに順次2,6−ジクロロ−４−ニトロアニリン（500g、
2.42モル）、トルエン（5L）、チオホスゲン（500g、4.
35モル）、およびジメチルホルムアミド（5mL、0.065モ
ル）を装入した。その混合物を１時間にわたって加熱還
流させそして４時間還流下に維持した。得られた黒色溶
液を15時間にわたって23℃に冷却した。溶媒を回転蒸発
により除去しそして残留する黒色油状物をヘキサン（2
L）で粉砕して結晶化を起こさせた。１時間にわたって
冷却後、さび色の固体を濾過により集め、ヘキサン（1
L）で洗浄しそして周囲の温度で空気乾燥して（１）の
恒量437g（73％）を得た。（この物質は次の反応におい
て使用されるのに適当な純度のものであった：しかしな
がら（１）はまたヘキサンから高い収率で再結晶化され
ることが出来る）。ヘキサン濾液を蒸発させそして残留
物を15時間高い真空下に乾燥させて部分結晶化を生じさ
せた。その物質をヘキサン（1L）で粉砕しそして濾過に
より集めた。ヘキサンからの再結晶化により88.5g重量
の（１）の第２の収穫を得た。合計収量は525.5g（87
％）であった。
シリカ上のフラッシュクロマトグラフィおよび次のヘ
キサンからの再結晶化により精製されたサンプルは黄色
針状結晶を提供し、次の物理的特性を有した： mp:74−77℃1 H NMR（200MHz,CDCl3）：δ8.23（S,2H） IR（KBr）:2000,1550,1300cm-1 MS（Cl）m/z:249（Ｍ＋１） C7H2Cl2N2O2Sとして 理論値:C,33.75;H,0.81;N,11.25;S,12.87 実測値:C,33.84;H,0.79;N,11.25;S,12.96 B:1−（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）チオ尿素，エチレンジアミン溶媒和
物（２）への2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル−イ
ソチオシアネート（１）の転換 窒素雰囲気下、機械的かき混ぜ機、温度計および1Lの
添加漏斗を備えた12Lの３つ首丸底フラスコにトルエン
（4L）及びエチレンジアミン（244mL、3.66モル、2.1e
q）を装入した。氷/2−プロパノール浴を用いて溶液を
０℃に冷却しそしてトルエン（2L）中の（１）（432g、
1.73モル）の溶液を２時間にわたって滴下して加えた。
２−プロパノール（1L）を加えそして５分後に固体を濾
過により集め、20％２−プロパノール／トルエンで洗浄
しそして周囲の温度で空気乾燥して生成物複合体（２）
の602g（該チオ尿素対エチレンジアミンの化学量論的比
に基づいて94％そして369の分子量）の恒量を得た。こ
の生成物は吸湿性でありそして乾燥および貯蔵中に空気
から保護されるべきである。
キサンからの再結晶化により精製されたサンプルは黄色
針状結晶を提供し、次の物理的特性を有した： mp:74−77℃1 H NMR（200MHz,CDCl3）：δ8.23（S,2H） IR（KBr）:2000,1550,1300cm-1 MS（Cl）m/z:249（Ｍ＋１） C7H2Cl2N2O2Sとして 理論値:C,33.75;H,0.81;N,11.25;S,12.87 実測値:C,33.84;H,0.79;N,11.25;S,12.96 B:1−（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）チオ尿素，エチレンジアミン溶媒和
物（２）への2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル−イ
ソチオシアネート（１）の転換 窒素雰囲気下、機械的かき混ぜ機、温度計および1Lの
添加漏斗を備えた12Lの３つ首丸底フラスコにトルエン
（4L）及びエチレンジアミン（244mL、3.66モル、2.1e
q）を装入した。氷/2−プロパノール浴を用いて溶液を
０℃に冷却しそしてトルエン（2L）中の（１）（432g、
1.73モル）の溶液を２時間にわたって滴下して加えた。
２−プロパノール（1L）を加えそして５分後に固体を濾
過により集め、20％２−プロパノール／トルエンで洗浄
しそして周囲の温度で空気乾燥して生成物複合体（２）
の602g（該チオ尿素対エチレンジアミンの化学量論的比
に基づいて94％そして369の分子量）の恒量を得た。こ
の生成物は吸湿性でありそして乾燥および貯蔵中に空気
から保護されるべきである。
この複合体の熱感受性の性質の理由から、次の特性デ
ータは周囲の温度および周囲の圧力で乾燥された物質に
ついてのデータである。
ータは周囲の温度および周囲の圧力で乾燥された物質に
ついてのデータである。
mp:120℃（分解）1 H NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ8.07（s,2H）,4.26（b
s,8H）,3.33（t,2H,j＝6Hz）,2.84（t,2H,j＝6Hz）,2.6
3（s,4H） IR（KBr）:1490,1300,1140,1200cm-1 MS（Cl）m/z:309（Ｍ＋１）,275,207,103 C9H10Cl2N4O2S・0.6C6H8N2として 理論値:C,35.48;H,4.32;N,21.10;S,9.29 実測値:C,35.32;H,4.49;N,21.13;S,9.07。
s,8H）,3.33（t,2H,j＝6Hz）,2.84（t,2H,j＝6Hz）,2.6
3（s,4H） IR（KBr）:1490,1300,1140,1200cm-1 MS（Cl）m/z:309（Ｍ＋１）,275,207,103 C9H10Cl2N4O2S・0.6C6H8N2として 理論値:C,35.48;H,4.32;N,21.10;S,9.29 実測値:C,35.32;H,4.49;N,21.13;S,9.07。
C:2−〔（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミ
ノ〕イミダゾリジン（３）への１−（２−アミノエチ
ル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）チ
オ尿素，エチレンジアミン溶媒和物（２）の転換 底部排水管、機械的かき混ぜ機、温度計及びコンデン
サーを備えた12Lの３つ首丸底フラスコに（２）（500
g、1.35モル）およびトルエン（4L）を装入しそして懸
濁液を15時間還流加熱した。この時間の間に懸濁液の色
はさび色から明るい黄色に変化した。混合物を23℃に冷
却しそして1Mの水性塩酸（4L）を加えた。10分間かき混
ぜた後に二相（biphasic）混合物をセライトR（Celit
eR）中に通過させて濾過して粘い不溶性の物質を除去し
た。酢酸エチル（2L）と1M水性塩酸（1L）とを用いて同
時にフラスコを洗浄して残留不溶性物質を除去しそして
その洗浄液をろ過して元のトルエン／水性混合物に加え
た。相を分割しそして50％（w/w）水酸化ナトリウムを
用いて水性相をpH7.0に中和した。１時間かき混ぜた
後、黄色固体を濾過により集め、水（4L）およびｔ−ブ
チルメチルエーテル（2L）で洗浄しそして周囲の温度で
空気中で乾燥して一定重量の195g（52％）の（３）を得
た。
ノ〕イミダゾリジン（３）への１−（２−アミノエチ
ル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）チ
オ尿素，エチレンジアミン溶媒和物（２）の転換 底部排水管、機械的かき混ぜ機、温度計及びコンデン
サーを備えた12Lの３つ首丸底フラスコに（２）（500
g、1.35モル）およびトルエン（4L）を装入しそして懸
濁液を15時間還流加熱した。この時間の間に懸濁液の色
はさび色から明るい黄色に変化した。混合物を23℃に冷
却しそして1Mの水性塩酸（4L）を加えた。10分間かき混
ぜた後に二相（biphasic）混合物をセライトR（Celit
eR）中に通過させて濾過して粘い不溶性の物質を除去し
た。酢酸エチル（2L）と1M水性塩酸（1L）とを用いて同
時にフラスコを洗浄して残留不溶性物質を除去しそして
その洗浄液をろ過して元のトルエン／水性混合物に加え
た。相を分割しそして50％（w/w）水酸化ナトリウムを
用いて水性相をpH7.0に中和した。１時間かき混ぜた
後、黄色固体を濾過により集め、水（4L）およびｔ−ブ
チルメチルエーテル（2L）で洗浄しそして周囲の温度で
空気中で乾燥して一定重量の195g（52％）の（３）を得
た。
サンプル（1.0g）をエタノールから再結晶化して次の
物理的特性を示す黄色結晶の0.9gを得た。
物理的特性を示す黄色結晶の0.9gを得た。
mp:289−292℃1 H NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ8.13（s,2H）,6.70（s,
2H）,3.39（s,4H） IR（KBr）:3390,1633,1556,1447,1311,1267,1144cm-1 MS（Cl）m/z:275（Ｍ＋１） C9H8Cl2N4O2として 理論値:C,39.29;H,2.93;N,20.37 実測値:C,39.37;H,2.92;N,20.40 D:2−〔（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミ
ノ〕イミダゾリジン二塩酸塩（４）への２−〔（2,6−
ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミノ〕イミダゾリジ
ン（３）の転換 ガラス内張りされた２ガロンのステンレススチール圧
力反応器に、（３）（150g、0.55モル）、メタノール
（1.5L）およびラネーニッケル触媒（30g）を装入し
た。ラネーニッケルはpH10での水中懸濁液として得られ
た；しかしながら使用前に、その物質は水（5x300mL）
及びメタノール（3x300mL）で洗浄された。最終の洗浄
水のpHは7.0であった。
2H）,3.39（s,4H） IR（KBr）:3390,1633,1556,1447,1311,1267,1144cm-1 MS（Cl）m/z:275（Ｍ＋１） C9H8Cl2N4O2として 理論値:C,39.29;H,2.93;N,20.37 実測値:C,39.37;H,2.92;N,20.40 D:2−〔（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミ
ノ〕イミダゾリジン二塩酸塩（４）への２−〔（2,6−
ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミノ〕イミダゾリジ
ン（３）の転換 ガラス内張りされた２ガロンのステンレススチール圧
力反応器に、（３）（150g、0.55モル）、メタノール
（1.5L）およびラネーニッケル触媒（30g）を装入し
た。ラネーニッケルはpH10での水中懸濁液として得られ
た；しかしながら使用前に、その物質は水（5x300mL）
及びメタノール（3x300mL）で洗浄された。最終の洗浄
水のpHは7.0であった。
容器を密封しそして50psiになるまで水素を装入しそ
して22時間23℃でかき混ぜた。得られた懸濁液をセライ
トR（CeliteR）に通して触媒を除去しそしてパッド（pa
d）をメタノールで十分に洗浄した。合併した濾液及び
洗浄液を10Lの回転蒸発フラスコ中に入れそして反応混
合物のpHが1.0になるまで溶液中に塩化水素ガスを泡立
てて吹き込んだ。80g（2.2モル）の塩化水素がタンクか
ら排出された。溶媒を回転蒸発により除去しそして残留
する固体を２−プロパノール（IL）と共にスラリー化し
た。溶媒を再び回転蒸発により除去しそしてクリーム色
固体を２−プロパノール（600mL）で粉砕した。１時間
熟成（aging）の後に固体を濾過により集め、２−プロ
パノールおよびｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄しそし
て60℃及び20mmHgで15時間乾燥させて、167g（96％）の
（４）を得た。
して22時間23℃でかき混ぜた。得られた懸濁液をセライ
トR（CeliteR）に通して触媒を除去しそしてパッド（pa
d）をメタノールで十分に洗浄した。合併した濾液及び
洗浄液を10Lの回転蒸発フラスコ中に入れそして反応混
合物のpHが1.0になるまで溶液中に塩化水素ガスを泡立
てて吹き込んだ。80g（2.2モル）の塩化水素がタンクか
ら排出された。溶媒を回転蒸発により除去しそして残留
する固体を２−プロパノール（IL）と共にスラリー化し
た。溶媒を再び回転蒸発により除去しそしてクリーム色
固体を２−プロパノール（600mL）で粉砕した。１時間
熟成（aging）の後に固体を濾過により集め、２−プロ
パノールおよびｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄しそし
て60℃及び20mmHgで15時間乾燥させて、167g（96％）の
（４）を得た。
mp:260℃（分解）1 H NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ10.22（bs,1H），交換
可能）,8.39（bs,2H,交換可能）,7.58（bs,3H,交換可
能）,6.81（s,2H）,3.64（s,4H） IR（KBr）:3130,2880,1644,1589cm-1 MS（Cl）m/z:245（Ｍ＋１） E:2−〔（2,6−ジクロロ−４−アミノフェニル）イミ
ノ〕イミダゾリジン塩酸塩（５）への２−〔（2,6−ジ
クロロ−４−アミノフェニル）イミノ〕イミダゾリジン
二塩酸塩（４）の転換 機械的かき混ぜ機および温度計を備えた5Lの３つ首丸
底フラスコに（４）（150g、0.47モル）および水（5L）
を装入した。5M水性水酸化ナトリウムを滴下して加える
ことにより懸濁液のpHを6.5に調節しそして得られた懸
濁液を２時間５℃に冷却した。灰白色の固体を濾過によ
り集め、水（2L）およびｔ−ブチルメチルエーテル（1
L）で洗浄しそして60℃および20mmHgで24時間乾燥して1
15g（87％）の（５）を得た。
可能）,8.39（bs,2H,交換可能）,7.58（bs,3H,交換可
能）,6.81（s,2H）,3.64（s,4H） IR（KBr）:3130,2880,1644,1589cm-1 MS（Cl）m/z:245（Ｍ＋１） E:2−〔（2,6−ジクロロ−４−アミノフェニル）イミ
ノ〕イミダゾリジン塩酸塩（５）への２−〔（2,6−ジ
クロロ−４−アミノフェニル）イミノ〕イミダゾリジン
二塩酸塩（４）の転換 機械的かき混ぜ機および温度計を備えた5Lの３つ首丸
底フラスコに（４）（150g、0.47モル）および水（5L）
を装入した。5M水性水酸化ナトリウムを滴下して加える
ことにより懸濁液のpHを6.5に調節しそして得られた懸
濁液を２時間５℃に冷却した。灰白色の固体を濾過によ
り集め、水（2L）およびｔ−ブチルメチルエーテル（1
L）で洗浄しそして60℃および20mmHgで24時間乾燥して1
15g（87％）の（５）を得た。
F:再結晶化 （５）の10gサンプルを水から再結晶化しそして80℃
および1mmHgで24時間乾燥して5.6gの白色の結晶物質を
得た。
および1mmHgで24時間乾燥して5.6gの白色の結晶物質を
得た。
その再結晶化物質は次の物理的特性を有した： mp:300℃1 H NMR（200MHz,DMSO−d6）：δ10.11（s,1H,交換可
能）,8.35（bs,2H,交換可能）,6.70（s,2H）,6.02（S,2
H,交換可能）,3.62（bs,4H） IR（KBr）:3402,3304,3200,3130,1652,1614,1592,1500,
1470cm-1 MS（Cl）m/z:245（Ｍ＋１） C9H10Cl2N4HClとして 理論値:C,38.39;H,3.94;N,19.90;Cl,37.78 実測値:C,38.36;H,3.91;N,19.83;Cl,37.77。
能）,8.35（bs,2H,交換可能）,6.70（s,2H）,6.02（S,2
H,交換可能）,3.62（bs,4H） IR（KBr）:3402,3304,3200,3130,1652,1614,1592,1500,
1470cm-1 MS（Cl）m/z:245（Ｍ＋１） C9H10Cl2N4HClとして 理論値:C,38.39;H,3.94;N,19.90;Cl,37.78 実測値:C,38.36;H,3.91;N,19.83;Cl,37.77。
例 2:2−〔（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イ
ミノ〕ヘキサヒドロピリジンの合成 トルエン（10mL）中の1,3−ジアミノプロパンの1.65m
L（0.02モル）の溶液を、氷／メタノール浴を用いて−1
0℃に冷却した。この溶液に、トルエン（10mL）中の2,6
−ジクロロ−４−ニトロフェニルイソチオシアネート
（2.45g、0.01モル）を30分にわたって滴下して加え、
これらは反応して赤色油状物を形成した。反応混合物を
追加の２時間かき混ぜ、次に４時間還流加熱した。混合
物を室温に冷却し、次に1M HClの30mLで処理した。若干
の不溶性物質の濾過後、２相（biphasic）混合物を分離
しそして水性相を、1M NaOHを用いてpH9に塩基性にし
た。得られた黄色の沈殿物を濾過により集め、水で洗浄
し、次にヘキサンで洗浄しそして空気乾燥させて0.6g
（21％）の生成物を得た。
ミノ〕ヘキサヒドロピリジンの合成 トルエン（10mL）中の1,3−ジアミノプロパンの1.65m
L（0.02モル）の溶液を、氷／メタノール浴を用いて−1
0℃に冷却した。この溶液に、トルエン（10mL）中の2,6
−ジクロロ−４−ニトロフェニルイソチオシアネート
（2.45g、0.01モル）を30分にわたって滴下して加え、
これらは反応して赤色油状物を形成した。反応混合物を
追加の２時間かき混ぜ、次に４時間還流加熱した。混合
物を室温に冷却し、次に1M HClの30mLで処理した。若干
の不溶性物質の濾過後、２相（biphasic）混合物を分離
しそして水性相を、1M NaOHを用いてpH9に塩基性にし
た。得られた黄色の沈殿物を濾過により集め、水で洗浄
し、次にヘキサンで洗浄しそして空気乾燥させて0.6g
（21％）の生成物を得た。
mp:265℃1 H NMR（DMSO−d6）：δ8.1（S,2H）;6.92（bs,2H）;3.
19（m,4H）;1.78（m,2H） MS（Cl）m/z:289（Ｍ＋１） 例3:2−〔（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミ
ノ〕ヘキサヒドロ−1,3−ジアゼピンの合成 トルエンの10mL中の1,4−ジアミノブタンの1.76g（0.
02モル）の溶液を−10℃に冷却しそしてトルエンの10mL
中の2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニルイソチオシア
ネート（2.45g、0.01モル）を30分にわたって滴下して
加えた。得られた混合物を追加の１時間かき混ぜ、次に
一夜還流加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして30
mLの1M HClで処理した。1M NaOHを用い水性相をpH9にし
そして得られた黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次
にヘキサンで洗浄しそして空気乾燥して0.92g（30％）
の生成物を得た。
19（m,4H）;1.78（m,2H） MS（Cl）m/z:289（Ｍ＋１） 例3:2−〔（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミ
ノ〕ヘキサヒドロ−1,3−ジアゼピンの合成 トルエンの10mL中の1,4−ジアミノブタンの1.76g（0.
02モル）の溶液を−10℃に冷却しそしてトルエンの10mL
中の2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニルイソチオシア
ネート（2.45g、0.01モル）を30分にわたって滴下して
加えた。得られた混合物を追加の１時間かき混ぜ、次に
一夜還流加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして30
mLの1M HClで処理した。1M NaOHを用い水性相をpH9にし
そして得られた黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次
にヘキサンで洗浄しそして空気乾燥して0.92g（30％）
の生成物を得た。
mp:233℃（分解）1 H NMR（DMSO−d6）：δ8.15（S,2H）;6.48（bs,2H）;
3.03（bs,4H）;1.52（bs,4H） MS（Cl）m/z:303（Ｍ＋１） 以下の例はニトロクロニジンの別法の合成（工程31及
び図式２）の例示である。例４はチオ尿素遊離塩基
（７）の単離を示す。例５〜９は別の塩基（イミダゾー
ル、金属アルコキシド、金属水酸化物又は金属炭酸塩）
の使用による（７）からニトロクロニジン（３）の合成
を例示する。例９は上記工程Ｂを行うことなしにニトロ
フェニルチオ尿素塩酸塩（６）の同時の中和及び環化を
行ってニトロクロニジン（３）を得ることをさらに例示
する。ニトロクロニジン生成物は次に工程４〜６により
アミノクロニジンHClに転換されることが出来る。
3.03（bs,4H）;1.52（bs,4H） MS（Cl）m/z:303（Ｍ＋１） 以下の例はニトロクロニジンの別法の合成（工程31及
び図式２）の例示である。例４はチオ尿素遊離塩基
（７）の単離を示す。例５〜９は別の塩基（イミダゾー
ル、金属アルコキシド、金属水酸化物又は金属炭酸塩）
の使用による（７）からニトロクロニジン（３）の合成
を例示する。例９は上記工程Ｂを行うことなしにニトロ
フェニルチオ尿素塩酸塩（６）の同時の中和及び環化を
行ってニトロクロニジン（３）を得ることをさらに例示
する。ニトロクロニジン生成物は次に工程４〜６により
アミノクロニジンHClに転換されることが出来る。
例4:1−（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−
４−ニトロフェニル）チオ尿素遊離塩基（７）の単離 A:1−（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）−チオ尿素塩酸塩（６）への１−
（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニ
トロフェニル）−チオ尿素，エチレンジアミン溶媒和物
（２）の転換 チオ尿素複合体（２）（106.7g、0.28モル）をILのメ
タノール中に懸濁させそして混合物のpHが約１〜２にな
るまでHClガスを加えて該複合体の溶解を生じさせそし
て固体の沈殿を生じさせた。固体を濾過により除去しそ
して濾液を回転蒸発器上で溶媒ストリッピングさせた。
得られた黄色の固体残留物を２−プロパノールで粉砕し
そして濾過により集めた。固体生成物を２−プロパノー
ルで洗浄しそして空気乾燥して95.3g（92％）のチオ尿
素塩酸塩（６）を得た。mp:215℃ 理論値：％C,31.27％；％H,3.21％；％N,16.21％ 実測値：％C,31.18％；％H,3.29％；％N,16.25％。1 H NMR（DMSO−d6）:2.98ppm,（br m,2H）;3.7ppm,（q,
2H）,8.4ppm（s,2H）． B:1−（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）チオ尿素遊離塩基（７）への１−
（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニ
トロフェニル）−チオ尿素塩酸塩（６）の転換 チオ尿素塩酸塩（６）（5.0g、14.47ミリモル）を10m
Lのジクロロメタン中に懸濁させそしてトリエチルアミ
ン（4mL、28.93ミリモル）を一回で加えた。混合物を周
囲の温度で４時間かき混ぜそして得られた黄色の固体を
濾過により集めた。生成物を周囲の温度で真空乾燥し
て、黄色の固体として3.6g（80％）のチオ尿素（７）を
得た。
４−ニトロフェニル）チオ尿素遊離塩基（７）の単離 A:1−（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）−チオ尿素塩酸塩（６）への１−
（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニ
トロフェニル）−チオ尿素，エチレンジアミン溶媒和物
（２）の転換 チオ尿素複合体（２）（106.7g、0.28モル）をILのメ
タノール中に懸濁させそして混合物のpHが約１〜２にな
るまでHClガスを加えて該複合体の溶解を生じさせそし
て固体の沈殿を生じさせた。固体を濾過により除去しそ
して濾液を回転蒸発器上で溶媒ストリッピングさせた。
得られた黄色の固体残留物を２−プロパノールで粉砕し
そして濾過により集めた。固体生成物を２−プロパノー
ルで洗浄しそして空気乾燥して95.3g（92％）のチオ尿
素塩酸塩（６）を得た。mp:215℃ 理論値：％C,31.27％；％H,3.21％；％N,16.21％ 実測値：％C,31.18％；％H,3.29％；％N,16.25％。1 H NMR（DMSO−d6）:2.98ppm,（br m,2H）;3.7ppm,（q,
2H）,8.4ppm（s,2H）． B:1−（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４
−ニトロフェニル）チオ尿素遊離塩基（７）への１−
（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニ
トロフェニル）−チオ尿素塩酸塩（６）の転換 チオ尿素塩酸塩（６）（5.0g、14.47ミリモル）を10m
Lのジクロロメタン中に懸濁させそしてトリエチルアミ
ン（4mL、28.93ミリモル）を一回で加えた。混合物を周
囲の温度で４時間かき混ぜそして得られた黄色の固体を
濾過により集めた。生成物を周囲の温度で真空乾燥し
て、黄色の固体として3.6g（80％）のチオ尿素（７）を
得た。
mp:205℃ C9H10C12N4O2S・0.5H2Oとして 理論値：％C,34.96％；％H,3.26％；％N,18.12％；％S,
12.73％ 実測値：％C,33.97％；％H,3.49％；％N,17.61％；％S,
10.08％。
12.73％ 実測値：％C,33.97％；％H,3.49％；％N,17.61％；％S,
10.08％。
MS;m/z 309（MH＋）． NMR;2.95ppm（t,2H）,3.4ppm（t,2H）,8.4ppm（s,1
H）． 例5:2−〔（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミ
ノ〕イミダゾリジン（３）の合成 チオ尿素（７）（0.50g、1.6ミリモル）を10mLのｎ−
プロパノールに懸濁させそして炭酸セシウム（0.53g、
1.6ミリモル）を加えた。黄色懸濁液を約30分間周囲の
温度でかき混ぜ、そのとき黄色からオレンジ色に色が変
化した。混合物を約24時間還流加熱しそして次に溶媒を
回転蒸発器上で除去した。残留物を1M HClと酢酸エチル
とに分配しそして1N NaOHで水性相を８〜９のpHにし
た。得られた黄色固体を濾過によりあつめ、水およびヘ
キサンで順次洗浄しそして次に空気乾燥して0.10g（23
％）のニトロクロニジン（３）を得た。
H）． 例5:2−〔（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミ
ノ〕イミダゾリジン（３）の合成 チオ尿素（７）（0.50g、1.6ミリモル）を10mLのｎ−
プロパノールに懸濁させそして炭酸セシウム（0.53g、
1.6ミリモル）を加えた。黄色懸濁液を約30分間周囲の
温度でかき混ぜ、そのとき黄色からオレンジ色に色が変
化した。混合物を約24時間還流加熱しそして次に溶媒を
回転蒸発器上で除去した。残留物を1M HClと酢酸エチル
とに分配しそして1N NaOHで水性相を８〜９のpHにし
た。得られた黄色固体を濾過によりあつめ、水およびヘ
キサンで順次洗浄しそして次に空気乾燥して0.10g（23
％）のニトロクロニジン（３）を得た。
例6:2−〔（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミ
ノ〕イミダゾリジン（３）の合成 チオ尿素（７）（0.28g、0.91ミリモル）を10mLのｔ
−ブタノール中に懸濁させそしてカリウムｔ−ブトキシ
ド（0.10g、0.91ミリモル）を次に加えた。黄色の混合
物を還流加熱し、この場合に色はオレンジ色に変化し、
次にゆっくりと黄色に戻りそして固体沈殿を伴った。約
24時間加熱を続けそして次に回転蒸発器上で溶媒を除去
した。残留物を1M HClと酢酸エチルとに分配しそして水
性相を1N NaOHでpH8〜９にした。得られた黄色の固体を
濾過により集め、水およびヘキサンで順次洗浄しそして
次に空気乾燥させてTLCにより高いRf不純物の痕跡量に
より汚染された0.10g（40％）のニトロクロニジンを得
た。
ノ〕イミダゾリジン（３）の合成 チオ尿素（７）（0.28g、0.91ミリモル）を10mLのｔ
−ブタノール中に懸濁させそしてカリウムｔ−ブトキシ
ド（0.10g、0.91ミリモル）を次に加えた。黄色の混合
物を還流加熱し、この場合に色はオレンジ色に変化し、
次にゆっくりと黄色に戻りそして固体沈殿を伴った。約
24時間加熱を続けそして次に回転蒸発器上で溶媒を除去
した。残留物を1M HClと酢酸エチルとに分配しそして水
性相を1N NaOHでpH8〜９にした。得られた黄色の固体を
濾過により集め、水およびヘキサンで順次洗浄しそして
次に空気乾燥させてTLCにより高いRf不純物の痕跡量に
より汚染された0.10g（40％）のニトロクロニジンを得
た。
例7:2−〔（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミ
ノ〕イミダゾリジン（３）の合成 チオ尿素（７）（0.50g、1.6ミリモル）を10mLのトル
エン中に懸濁させそして次にイミダゾール（0.16g、1.6
ミリモル）を加えた。黄色の混合物を約24時間還流加熱
し次に周囲の温度に冷却しそして1M HClで処理した。水
性相を分離し、トルエン相を1M HClで抽出しそして合併
した水性相を1N NaOHでpH8〜９にした。得られた黄色固
体を濾過により集め、水およびヘキサンで順次洗浄しそ
して次に空気乾燥して、TLCにより高いRf不純物の痕跡
量により汚染されたニトロクロニジンの0.30g（68％）
を得た。
ノ〕イミダゾリジン（３）の合成 チオ尿素（７）（0.50g、1.6ミリモル）を10mLのトル
エン中に懸濁させそして次にイミダゾール（0.16g、1.6
ミリモル）を加えた。黄色の混合物を約24時間還流加熱
し次に周囲の温度に冷却しそして1M HClで処理した。水
性相を分離し、トルエン相を1M HClで抽出しそして合併
した水性相を1N NaOHでpH8〜９にした。得られた黄色固
体を濾過により集め、水およびヘキサンで順次洗浄しそ
して次に空気乾燥して、TLCにより高いRf不純物の痕跡
量により汚染されたニトロクロニジンの0.30g（68％）
を得た。
例8:2−〔（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミ
ノ〕イミダゾリジン（３）の合成 チオ尿素（７）（0.36g、1.1ミリモル）を10mLのトル
エン中に懸濁させそして次に過剰のベンジルアミン（1m
L）を加えた。混合物を約４時間還流加熱しそして次に
溶媒を回転蒸発器上で除去した。残留物を1M HClと酢酸
エチルとに分配した。水性相を1N NaOHでpH8〜９にし
た。得られた黄色固体を濾過により集め、水及びヘキサ
ンで順次洗浄しそして次に空気乾燥して0.05g（15％）
のニトロクロニジンを得た。
ノ〕イミダゾリジン（３）の合成 チオ尿素（７）（0.36g、1.1ミリモル）を10mLのトル
エン中に懸濁させそして次に過剰のベンジルアミン（1m
L）を加えた。混合物を約４時間還流加熱しそして次に
溶媒を回転蒸発器上で除去した。残留物を1M HClと酢酸
エチルとに分配した。水性相を1N NaOHでpH8〜９にし
た。得られた黄色固体を濾過により集め、水及びヘキサ
ンで順次洗浄しそして次に空気乾燥して0.05g（15％）
のニトロクロニジンを得た。
例9:2−〔（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミ
ノ〕イミダゾリジン（３）の合成 チオ尿素複合体（２）（2.0g、5.5ミリモル）を50mL
のメタノール中に懸濁させそして固体のすべてが溶解し
てしまう（pH1〜２）まで室温でHClガスを加えた。溶液
を氷浴中で約０℃に冷却させそして得られた沈殿物を濾
過により除去した。濾過を回転蒸発器上で溶媒ストリッ
ピングさせ、残留物を25mLの水中に懸濁させそして次に
固体の水酸化ナトリウム（0.88g、22.0ミリモル）を次
に加えた。黄色の懸濁液を約48時間還流加熱させ、その
時間の後でTLC分析（シリカゲル、酢酸エチル）は環化
されていないチオ尿素を示さずそしてニトロクロニジン
（３）に相当する単一種の生成物の存在を示した。反応
混合物を周囲の温度に冷却し、固体生成物を濾過により
集め、水及びヘキサンで順次洗浄しそして次に60℃で真
空オーブン中で約16時間乾燥させ、これは黄色固体とし
て1.0g（68％）のニトロクロニジンを提供した。
ノ〕イミダゾリジン（３）の合成 チオ尿素複合体（２）（2.0g、5.5ミリモル）を50mL
のメタノール中に懸濁させそして固体のすべてが溶解し
てしまう（pH1〜２）まで室温でHClガスを加えた。溶液
を氷浴中で約０℃に冷却させそして得られた沈殿物を濾
過により除去した。濾過を回転蒸発器上で溶媒ストリッ
ピングさせ、残留物を25mLの水中に懸濁させそして次に
固体の水酸化ナトリウム（0.88g、22.0ミリモル）を次
に加えた。黄色の懸濁液を約48時間還流加熱させ、その
時間の後でTLC分析（シリカゲル、酢酸エチル）は環化
されていないチオ尿素を示さずそしてニトロクロニジン
（３）に相当する単一種の生成物の存在を示した。反応
混合物を周囲の温度に冷却し、固体生成物を濾過により
集め、水及びヘキサンで順次洗浄しそして次に60℃で真
空オーブン中で約16時間乾燥させ、これは黄色固体とし
て1.0g（68％）のニトロクロニジンを提供した。
本発明はある好ましい態様に言及することにより記載
された；しかしながら本発明の精神またはその本質的な
特徴から離れることなしに他の特定の形態またはその変
更において本発明は具体化されることが出来ることが理
解されるべきである。したがって、上記態様はあらゆる
点において例示であると考えられそして限定されるもの
ではなく、本発明の範囲は上記記載によるよりもむしろ
特許請求の範囲により示される。
された；しかしながら本発明の精神またはその本質的な
特徴から離れることなしに他の特定の形態またはその変
更において本発明は具体化されることが出来ることが理
解されるべきである。したがって、上記態様はあらゆる
点において例示であると考えられそして限定されるもの
ではなく、本発明の範囲は上記記載によるよりもむしろ
特許請求の範囲により示される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デーソン，マイクル イー. アメリカ合衆国 92064 カリフォルニ ア州ポウェイ，フレーム ロード 13826
Claims (27)
- 【請求項１】式 （式中、Arは置換されていないかあるいはCl、Ｆ、Br、
Ｉ、C1〜C4アルキル、アリール、C1〜C4アルコキシまた
はアリールアルコキシからなる群から選ばれた１つまた
はそれ以上の部分で置換された、フェニルまたはナフチ
ルであり、 NO2はパラまたはオルトの位置にあり、そして ｎは１〜４である）の新規な複合体。 - 【請求項２】NO2がパラの位置にある、請求項１の複合
体。 - 【請求項３】Arが2,6−ジクロロフェニルである、請求
項２の複合体。 - 【請求項４】ｎが２である、請求項３の複合体。
- 【請求項５】還流下溶媒中で請求項１の複合体（Ｉ）を
反応させることを特徴とする式 （式中、Arは、置換されていないかあるいはCl、Ｆ、B
r、Ｉ、C1〜C4アルキル、アリール、C1〜C4アルコキシ
またはアリールアルコキシからなる群から選ばれた１つ
またはそれ以上の部分で置換された、フェニルまたはナ
フチルであり， NO2はパラまたはオルトの位置にありそして ｎは１〜４である）の化合物を製造する方法。 - 【請求項６】反応温度が約75℃〜約130℃である、請求
項５の方法。 - 【請求項７】溶媒が酢酸エチル、アセトニトリル、トル
エン、ベンゼン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｎ
−プロパノールおよび水からなる群から選ばれる、請求
項５の方法。 - 【請求項８】溶媒がトルエンからなる、請求項７の方
法。 - 【請求項９】式 （式中、Arは置換されていないかあるいはCl、Ｆ、Br、
Ｉ、C1〜C4アルキル、アリール、C1〜C4アルコキシまた
はアリールアルコキシからなる群から選ばれた１つまた
はそれ以上の部分で置換された、フェニルまたはナフチ
ルであり、 NO2はパラまたはオルトの位置にあり、そして ｎは１〜４である）の化合物を高温で、ジアミノアルカ
ン、イミダゾール類、金属水酸化物、金属アルコキシド
または金属炭酸塩からなる群から選ばれた塩基と反応さ
せることを特徴とする、式 （式中、Ar、NO2およびｎは上に定義されたとおりであ
る）の化合物の製造方法。 - 【請求項１０】塩基が水酸化ナトリウムである、請求項
９の方法。 - 【請求項１１】反応温度が約75℃〜約130℃である、請
求項９の方法。 - 【請求項１２】溶媒が酢酸エチル、アセトニトリル、ト
ルエン、ベンゼン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、
ｎ−プロパノールおよび水からなる群から選ばれる、請
求項９の方法。 - 【請求項１３】溶媒がトルエンからなる、請求項11の方
法。 - 【請求項１４】（ａ）脂肪族または芳香族炭化水素溶媒
中の下記ニトロアニリンにチオホスゲンを添加し、ジメ
チルホルムアミドまたは金属炭酸塩を加えそして混合物
を加熱還流させることにより、置換されたまたは置換さ
れていないｏ−またはｐ−ニトロアニリンを対応するニ
トロフェニルイソチオシアネートに転換させ、 （ｂ）室温でまたはそれ以下の温度で脂肪族または芳香
族溶媒中のアルキル−α，ω−ジアミンに該ニトロフェ
ニルイソチオシアネートをゆっくり加えることにより、
工程（ａ）からの該ニトロフェニルイソチオシアネート
を対応する複合体であるω−アミノアルキルニトロフェ
ニルチオ尿素，アルキル−α，ω−ジアミン溶媒和物に
転換し、 （ｃ）溶媒中の該複合体を加熱還流させることにより、
該ω−アミノアルキルニトロフェニルチオ尿素，アルキ
ル−α，ω−ジアミン溶媒和物を直接環化して対応する
複素環生成物にし、そして （ｄ）水素およびアルコール性溶媒中のラネーニッケル
触媒と反応させ、次にHCl処理工程を行うことにより、
工程（ｃ）のニトロフェニル生成物を対応するアミノフ
ェニル二塩酸塩に転換する、 諸工程を包含する、クロニジン誘導体の製造方法。 - 【請求項１５】該二塩酸塩を、一塩酸塩に転換する工程
をさらに含む、請求項14の方法。 - 【請求項１６】水から生成物を再結晶化する工程をさら
に含む、請求項15の方法。 - 【請求項１７】工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）におい
て使用される溶媒がトルエンからなる、請求項14の方
法。 - 【請求項１８】工程（ｄ）において使用される溶媒がメ
タノールからなる、請求項14の方法。 - 【請求項１９】（ａ）脂肪族または芳香族溶媒中の2,6
−ジクロロ−４−ニトロアニリンにチオホスゲンを加
え、ジメチルホルムアミドを加えそして混合物を加熱還
流させることにより該2,6−ジクロロ−４−ニトロアニ
リンを2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニルイソチオシ
アネートに転換し、 （ｂ）室温でまたは室温以下の温度で非ヒドロキシル系
溶媒中のエチレンジアミンに該ニトロフェニルイソチオ
シアネートをゆっくり加えることにより工程（ａ）から
の該ニトロフェニルイソチオシアネートを1,（２−アミ
ノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニ
ル）チオ尿素，エチレンジアミン溶媒和物に転換し、 （ｃ）還流下の溶媒中の該複合体を加熱することによ
り、該1,（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ
−４−ニトロフェニル）チオ尿素，エチレンジアミン溶
媒和物を直接環化して２−〔（2,6−ジクロロ−４−ニ
トロフェニル）イミノ〕イミダゾリジンにし、 （ｄ）メタノール中のラネーニッケルと反応させ、次に
塩化水素で処理することにより、工程（ｃ）のニトロフ
ェニル生成物を２−〔（2,6−ジクロロ−４−アミノフ
ェニル）イミノ〕イミダゾリジン二塩酸塩に転換し、そ
して （ｅ）該二塩酸塩を一塩酸塩に転換する、 諸工程を包含する、４−アミノクロニジンの製造方法。 - 【請求項２０】水から生成物を再結晶化する工程をさら
に含む、請求項19の方法。 - 【請求項２１】工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）におい
て使用される溶媒がトルエンからなる、請求項19の方
法。 - 【請求項２２】（ａ）脂肪族または芳香族炭化水素溶媒
中の下記ニトロアニリンにチオホスゲンを加え、ジメチ
ルホルムアミドまたは金属炭酸塩を加えそして混合物を
加熱還流させることにより、置換されたまたは置換され
ていないｏ−またはｐ−ニトロアニリンを対応するニト
ロフェニルイソチオシアネートに転換し、 （ｂ）室温でまたは室温以下の温度で、脂肪族または芳
香族溶媒中のアルキル−α，ω−ジアミンに該ニトロフ
ェニルイソチオシアネートをゆっくり加えることによ
り、工程（ａ）からの該ニトロフェニルイソチオシアネ
ートを対応する複合体である、ω−アミノアルキルニト
ロフエニルチオ尿素，アルキル−α，ω−ジアミン溶媒
和物に転換し、 （ｃ）混合物が約１〜２のpHに達するまで該ω−アミノ
アルキルニトロフェニルチオ尿素，アルキル−α，ω−
ジアミン溶媒和物を含有するメタノールにHClガスを加
えることにより、該ω−アミノアルキルニトロフェニル
チオ尿素，アルキル−α，ω−ジアミン溶媒和物を対応
するω−アミノアルキルニトロフェニルチオ尿素塩酸塩
に転換しそしてメタノールから該ω−アミノアルキルニ
トロフェニルチオ尿素塩酸塩を濾過し、 （ｄ）還流下水酸化ナトリウムを含有する水中の該ω−
アミノアルキルニトロフェニルチオ尿素塩酸塩を加熱す
ることにより該ω−アミノアルキルニトロフェニルチオ
尿素塩酸塩を直接環化して対応する複素環にし、そして （ｅ）水素およびアルコール性溶媒中のラネーニッケル
触媒と反応させ、次にHCl処理することにより、工程
（ｄ）のニトロフェニル生成物を対応するアミノフェニ
ル二塩酸塩に転換する、 諸工程を包含する、クロニジン誘導体の製造方法。 - 【請求項２３】該二塩酸塩を、一塩酸塩に転換する工程
をさらに含む、請求項22の方法。 - 【請求項２４】水から生成物を再結晶化する工程をさら
に含む、請求項23の方法。 - 【請求項２５】（ａ）脂肪族または芳香族溶媒中の2,6
−ジクロロ−４−ニトロアニリンにチオホスゲンを加
え、ジメチルホルムアミドを加えそして混合物を加熱還
流させることにより、該2,6−ジクロロ−４−ニトロア
ニリンを2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニルイソチオ
シアネートに転換し、 （ｂ）室温でまたは室温以下の温度で非ヒドロキシル系
溶媒中のエチレンジアミンに該ニトロフェニルイソチオ
シアネートをゆっくり加えることにより、工程（ａ）か
らの該ニトロフェニルイソチオシアネートを1,（２−ア
ミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェ
ニル）チオ尿素，エチレンジアミン溶媒和物に転換し、 （ｃ）混合物が約１〜２のpHに達するまで該ニトロフェ
ニルチオ尿素，エチレンジアミン溶媒和物を含有するメ
タノールにCHlガスを添加することにより、該1,（２−
アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロフ
ェニル）チオ尿素，エチレンジアミン溶媒和物を1,（２
−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニトロ
フェニル）チオ尿素塩酸塩に転換しそしてメタノールか
ら該1,（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−
４−ニトロフェニル）チオ尿素塩酸塩を濾過し、 （ｄ）還流下水酸化ナトリウムを含有する水中の該ニト
ロフェニルチオ尿素塩酸塩を加熱することにより該1,
（２−アミノエチル）−３−（2,6−ジクロロ−４−ニ
トロフェニル）チオ尿素塩酸塩を直接環化して２−
〔（2,6−ジクロロ−４−ニトロフェニル）イミノ〕イ
ミダゾリジンにし、 （ｅ）メタノール中のラネーニッケルと反応させ、次に
塩化水素で処理することにより、工程（ｄ）のニトロフ
ェニル生成物を２−〔（2,6−ジクロロ−４−アミノフ
ェニル）イミノ〕イミダゾリジン二塩酸塩に転換し、そ
して （ｆ）該二塩酸塩を一塩酸塩に転換する、 諸工程を包含する、４−アミノクロニジンを製造する方
法。 - 【請求項２６】水から生成物を再結晶化する工程をさら
に含む、請求項25の方法。 - 【請求項２７】工程（ａ）および（ｂ）において使用さ
れる溶媒がトルエンからなる、請求項25の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19331994A | 1994-02-08 | 1994-02-08 | |
| US08/193,319 | 1994-02-08 | ||
| US193,319 | 1994-02-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP2686367B2 true JP2686367B2 (ja) | 1997-12-08 |
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|---|---|---|---|
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| NZ (1) | NZ281460A (ja) |
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