CN1046501C - 新型硫脲复合物及制备硝基芳基亚氨基杂环的方法 - Google Patents

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Abstract

已发现一种制备可乐宁衍生物的新方法，它比以前所知的方法用时更短、费用更低、更安全。还发现了式(Ⅰ)的新硫脲复合物，式中：Ar是苯基或萘基，它是未取代的或被选自Cl、F、Br、I、C1至C4烷基、芳基、C1至C4烷氧基或芳烷氧基的一个或多个基团所取代；NO2在对位或邻位上；n是1至4，这种新硫脲复合物可直接环化生成相应的杂环产物。

Description

新型硫脲复合物及制备硝基芳基亚氨基杂环的方法
本发明涉及一种新型硫脲复合物及由该硫脲复合物直接环化来制备硝基芳基亚氨基杂环的方法。
可乐宁衍生物为人所知已有许多年。Timmermans等人，Re-cueil des Travaun Chimiques des Pays-Bas,97卷，51页，(1978)首先报道了4-硝基可乐宁的合成。之后，Leclerc,Bul-letin de la Societe Chimique de France,520页(1979)采用相同方法合成4-硝基可乐宁，并且报道了用Fe/HCl将这种化合物还原成4-氨基可乐宁。Counsell,Journal of MedicinalChemistry,30卷，1214页，(1987)也报道了用相同路线合成4-氨基可乐宁。
发现Timmermans等人和Leclera的方法难以实现大规模合成，所以开发了替代方法。在美国专利4,515,800(Cavero等人)和美国专利4,517,199(York)中详尽描述了这些方法。这些专利中所述方法用时长而且复杂，包括一些保护、去保护和提纯几种步骤。另外，合成中所用试剂是危险的，对所用设备腐蚀性极强，处理时比较棘手。
现已出乎意料地发现了一种制备某些可乐宁衍生物的新方法，它比以前所知的方法用时更短、费用更低、更安全。
更具体地说，该制备可乐宁衍生物的新方法涉及发现一种新硫脲复合物，该复合物能直接环化成硝基芳基亚氨基杂环。以前的参考文献已经指出，未活化的硫脲上的取代反应即使不是不可能、也是很困难的。因此，以前的资料通过三种方法提供了硫脲的硫代羰基基团的活化方法：(a)S-烷基化；(b)在硫上氧化成脒基亚磺酸或磺酸；或(c)重金属催化(铅、铜或汞盐)。例如，参见Counsell,Journal of Medicinal Chemistry,30卷，1241页(1987)和比利时专利872581(1979)。本发明不需这样的硫脲活化，更为简便的是，提供了一种可直接将新硫脲复合物环化成硝基芳基亚氨基杂环的方法。
本发明一方面提供了一种新型的硫脲复合物，具有如下通式(Ⅱ)：  (Ⅱ)
其中：
Ar是芳基，优选苯基或萘基，它可以是未取代的或者由一个或多个基团如Cl、F、Br、I、C1至C4烷基、芳基、C1至C4烷氧基或芳烷氧基取代；
NO2在对位上；和
n是1至4。
本发明另一方面提供了一种由上述复合物制备下式(Ⅲ)的化合物的方法：   (Ⅲ)
其中Ar和n如式(Ⅱ)中所定义，NO2在对位上。
特别是，本发明通过在回流下在溶剂中加入碱、优选烷基-α,ω-二胺或金属氢氧化物，利用新方法将硝基烷基-ω-氨基硫脲直接环化：
Figure C9519007200062
本发明的新方法包括六个步骤，略述于下：
                方案1：步骤4：
Figure C9519007200064
步骤5：
Figure C9519007200065
步骤6：水中重结晶其中Ar和n如式(Ⅱ)中所定义，NO2在对位或邻位上。
步骤1中，通过在回流下、在溶剂如甲苯或水中加入二氯硫化碳，取代的或未取代的邻或对硝基芳胺被转化成相应的异硫氰酸硝基芳酯。
步骤2涉及从异硫氰酸硝基芳酯转化成相应的ω-氨烷基硝基芳基硫脲烷基-α,ω-二胺溶剂化物。通过在或低于温度下向溶剂中的烷基-α,ω-二胺缓慢加入该异硫氰酸酯，实现这种转化。步骤2的产物，ω-氨烷基硝基芳基硫脲烷基-α,ω-二胺溶剂化物(Ⅱ)是一种新发现的复合物：
Figure C9519007200071
         (Ⅱ)
步骤3中，通过回流下在溶剂中加热该复合物，步骤2的新产物复合物(Ⅱ)被直接环化成相应的杂环产物。
步骤4中，硝基芳基产物(Ⅲ)在醇溶剂中瑞尼镍催化下与氢气反应，再加入HCl，就生成相应氨芳基二盐酸盐(Ⅳ)。步骤5中，二盐酸盐再转化成一盐酸盐(Ⅴ)，该产物在步骤6中在水中重结晶。也可采用其它还原方法如铁/酸或氯化锡或氢气和其它催化剂。
在另一路线中，通过回流下在溶剂中加入碱(如二氨基烷烃，咪唑，金属氢氧化物，金属醇盐或金属碳酸盐)可将未复合的ω-氨烷基硝基芳基硫脲(Ⅶ)环化(步骤3.1)：步骤3．(Ⅶ)                                               (Ⅲ)必须着重指出，在没有加碱的条件下加热未复合的硫脲(Ⅶ)不会得到所希望的杂环产物。这种合成路线的硝基芳基亚氨基杂环产物(Ⅲ)可再经上述步骤4、5和6被还原成胺(Ⅳ)，中和以及重结晶。
为完成步骤3.1，首先用下述方法将硝基芳基硫脲游离碱(Ⅶ)从烷基-α,ω-二胺中溶剂化物(Ⅱ)中分离出来：
                      方案2步骤1：
Figure C9519007200082
(Ⅱ)                                               (Ⅵ)
Figure C9519007200083
(Ⅵ)                                               (Ⅶ)
步骤1中，通过形成硝基芳基硫脲的HCl盐(Ⅵ)将复合物(Ⅱ)溶解。这一过程是通过将复合物(Ⅱ)悬浮于甲醇中、加入HCl气直至混合物的pH达到约1-2，再过滤生成的盐来实现的。
步骤Ⅱ中，通过将(Ⅵ)悬浮于二氯甲烷和三乙胺中，把经过滤的HCl盐(Ⅵ)转化成硝苯基硫脲游离碱(Ⅶ)。混合物于环境温度下搅拌约4小时，生成游离碱(Ⅶ)。
在一种优选方法中，完成步骤3.1后，随后向(Ⅵ)加入氢氧化钠和水，同时进行中和环化，生成(Ⅲ)。
木发明的新方法在制备对氨基可乐宁(阿泊可乐宁)中特别有用。方案1A表述了合成对氨基可乐宁的新方法。
                  方案1A步骤1a 步骤2a
Figure C9519007200092
步骤3a
Figure C9519007200093
步骤4a
Figure C9519007200094
步骤5a
Figure C9519007200101
步骤6a    水中重结晶
步骤1a中，按照英国专利1,131,780(Beck等人)所述方法，通过在溶剂如甲苯中加入二氯硫化碳，2,6-二氯-4-硝基苯胺被转化成2,6-二氯-4-硝基苯基-异硫氰酸酯(1)。
步骤2a涉及从(1)到1-(2-氨乙基)-3-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-硫脲的转化。这一转化是通过在或低于室温下向溶剂中的乙二胺中缓慢加入异硫氰酸酯实现的。步骤2a的产物1-(2-氨乙基)-3-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-硫脲乙二胺溶剂化物是一种新发现的复合物。     (2)产物(2)可被分离为一种干燥的非晶形固体。对该固体的核磁共振分析同时检测到1-(2-氨乙基)-3-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-硫脲和乙二胺，而对1-(2-氨乙基)-3-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-硫脲游离碱(7)(参见方案2A)的分析表明只有游离碱。
此外，已观察到，为完成异硫氰酸酯到硫脲的完全转化，必须使2摩尔当量的乙二胺与1摩尔当量的异硫氰酸酯反应。因此，2,6-二氯-4-硝基苯基-异硫氰酸酯对乙二胺的1∶1摩尔比仅能形成一半摩尔当量的配合物(2)和一半摩尔当量未反应的异硫氰酸酯。
步骤3a中，通过在溶剂中加热回流该复合物，步骤2a的新产物复合物(2)直接环化生成硝基可乐宁。
步骤4a中，硝基可乐宁(3)在醇溶剂中、在瑞尼镍催化下与氢气反应，再加入HCl就转化成4-氨基可乐宁二盐酸盐(4)。步骤5a中二盐酸盐再转化成一盐酸盐(5)。步骤6a中将产物在水中重结晶。也可采用其它还原方法如铁/酸或氯化锡或氢气和其它催化剂。
在另一方案中，通过回流下在溶剂中加入碱(如二氨基烷烃、咪唑、金属氢氧化物、金属醇盐或金属碳酸盐)，可将未复合的1-(2-氨乙基)-3-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-硫脲环化(步骤3．1a)。硫脲游离碱                                                      硝基可乐宁(未复合的)必须着重指出，在没有加碱的条件下加热未复合的硫脲(7)不会得到所希望的杂环产物。这种合成路线的硝基可乐宁产物(3)可再经上述步骤4,5和6被还原成胺(4)，中和以及重结晶。
为完成步骤3.1a，首先用下面方案2A所述方法将1-(2-氨乙基)-3-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-硫脲游离碱(7)从乙二胺溶剂化物(2)中分离出来。
                     方案2A
Figure C9519007200121
步骤Ⅱa：           硫脲盐酸盐                                  硫脲游离碱
步骤Ⅰa中，通过形成1-(2-氨乙基)-3-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-硫脲的HCl盐(6)将复合物(2)溶解。这一过程是通过将复合物(2)悬浮于甲醇中，加入HCl气直至混合物的pH达到约1-2，再过滤生成的盐来实现的。
步骤Ⅱa中，通过将(6)悬浮于二氯甲烷和三乙胺中，把经过滤的HCl盐(6)转化成1-(2-氨乙基)-3-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-硫脲游离碱(7)。混合物于室温度下搅拌约4小时，生成游离碱(7)。
在一种优选方法中，完成步骤Ⅰa后，随后向(6)加入氢氧化钠和水，同时进行中和和环化，生成(3)。
在下面的实施例中，使用以下的标准缩写：eq=摩尔当量；g=克(mg=毫克)；L=升；M=体积摩尔浓度；N=正常的；mol=摩尔(mmol=毫摩尔)；ml=毫升；mmHg=毫米汞柱；mp=熔点；Psi=磅/平方英寸。另外，“NMR”指核磁共振光谱，“IR”指红外光谱，“MS”指质谱，“TLC”指薄层色谱法，“Rf”指混合物在薄层色谱板上相对于溶剂前沿的迁移距离。
实施例1：对氨基可乐宁(阿泊可乐宁)的合成A:2,6-二氯-4-硝基苯胺到2,6-二氯-4-硝基苯基-异硫氰酸酯(1)的转化。
向装有机械搅拌器、温度计和与6升脱水器相连的冷凝器的12升三颈圆底烧瓶中依次加入2,6-二氯-4-硝基苯胺(500g,2.42mol)，甲苯(5L)，二氯硫化碳(500g,4.35mol)和二甲基甲酰胺(5ml,0.065mol)。加热混合物1小时以上至回流，并保持回流4小时。得到的黑色溶液经15小时冷却至23℃。旋转蒸发除去溶剂，残留的黑油用己烷(2L)研制，使其结晶。待冷却1小时后，过滤收集铁锈色固体，用己烷(1L)洗涤，于室温下在空气中干燥至恒重437g(73％)的(1)。(用于后继反应时，该物质的纯度是足够的；然而，(1)也可从己烷中以高产率再结晶)。将己烷滤液蒸发。残留物在高真空度下干燥15小时，使其部分结晶。该物质用己烷(1L)研制，经过滤而收集。在己烷中重结晶可得到第二次回收量、即重量为88.5g的(1)。总量为525.5g(87％)。
经硅胶薄层色谱纯化、再在己烷中重结晶的样品是具有如下物理特性的黄色针状结晶：mp:74-77℃1H NMR(200MHz,CDCl3):δ8.23(s,2H)IR(KBr):2000,1550,1300cm-1MS(Cl)m/z:249(M+1)计算值：    C7H2Cl2N2O2S:C,33.75；H,0.81；N,11.25；S,12.87.测量值：C,33.84；H,0.79；N,11.25；S,12.96.B:2,6-二氯-4-硝基苯基-异硫氰酸酯(1)到1-(2-氯乙基)-3-)2,6-二氯-4-硝基苯基)-硫脲乙二胺溶剂化物(2)的转化
在氮气环境中，向装有机械搅拌器、温度计和1升加料漏斗的12升三颈圆底烧瓶中加入甲苯(4L)和乙二胺(244ml,3.66mol,2.1eq)。用冰/2-丙醇浴把溶液冷却至0℃，用2个小时滴加入甲苯(2L)中的(1)溶液(423g,1.73mol)。加入2-丙醇(1L)，5分钟后，过滤收集固体，用20％2-丙醇/甲苯洗涤，于室温下在空气中干燥至恒重即602g(94％，根据硫脲对乙二胺的化学计量比和分子量为369来计算)复合物(2)。该产物容易吸湿，在干燥和贮藏中应避免与空气接触。
鉴于这种复合物的热敏性质，在室温和加压下干燥的该物质具有如下特性：mp:120℃(分解)1H NMR(200MHz,DMSO-d6):δ8.07(s,2H),4.26(bs,8H),3.33(t,
2H,J=6Hz),2.84(t,2H,J=6Hz),2.63(s,4H)IR(KBr):1490,1300,1140,1200cm-1MS(Cl)m/z:309(M+1),275,207,103计算值：C9H10Cl2N4O2S·0.6C2H5N2；C,35.48；H,4.32；N,
21.10；S,9.29.实测值：C,35.32；H,4.49；N,21.13；S,9.07.C:1-(2-氨乙基)-3-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-硫脲乙二胺
溶剂化物(2)到2-〔(2,6-二氯-4-硝基苯基)亚氨基〕咪唑烷
(3)的转化
向装有底部排料装置、机械搅拌器、温度计和冷凝器的12升三颈圆底烧瓶中加入(2)(500g,1.35mol)和甲苯(4L)，并将该悬浮液在回流下加热15小时。加热过程中，悬浮液的颜色由铁锈色变为亮黄色。混合物冷却至23℃，加入1M的盐酸水溶液(4L)。搅拌10分钟后，两相混合物通过CeliteR过滤除去粘稠不溶物。同时用乙酸乙酯(2L)和1M的盐酸水溶液(1L)洗涤烧瓶，以除去残留的不溶物，将洗涤液过滤，加入到原来的甲苯/水混合物中。混合物分相，用50％(w/w)氢氧化钠中和水相至pH为7.0。搅拌1小时后，过滤收集黄色固体，用水(4L)和叔丁基甲基醚(2L)洗涤，于室温下在空气中干燥至恒重即195克(52％)的(3)。
将样品(1.0g)在乙醇中重结晶，得到0.9g具有如下物理特性的黄色晶体：mp:289-292℃1H NMR(200MHz,DMSO-d6):δ8.13(s,2H),6.70(s,2H),3.39(s,4H)IR(KBr):3390,1633,1556,1447,1311,1267,1144cm-1MS(Cl)m/z:275(M+1)计算值：    C9H8Cl2N4O2:C,39.29；H,2.93；N,20.37.实测值：C,39,37；H,2.92；N,20.40.D:2-〔(2,6-二氯-4-硝基苯基)亚氨基〕咪唑烷(3)到2-〔(2,6-二氯-4-氨基苯基)亚氨基〕咪唑烷二盐酸盐(4)的转化
向2加仓的带搪瓷衬里的不锈钢高压反应器中加入(3)(150g,0.55mol)、甲醇(1.5L)和瑞尼镍催化剂(30g)。瑞尼镍是在pH10下以水中的悬浮液形式得到的；然而，使用前用水(5×300ml)和甲醇(3×300ml)洗涤该物质。最终水洗物的pH为7.0。
将容器密封，充入氢气至压力为50Psi，并将混合物于23℃下搅拌22小时。得到的悬浮液通过Celite过滤除去催化剂，用甲醇充分洗涤过滤器上的物料。滤液和洗液置于10升旋转蒸发仪烧瓶中，氯化氢气体鼓泡进入溶液直至反应混合物的pH为1.0。80克(2.2mol)氯化氢从该容器中排出。溶剂用旋转蒸发仪除去，残留固体与2-丙醇(1L)混合。再一次用旋转蒸发仪除去溶剂，将奶油色固体用2-丙醇(600ml)研制。经过1小时后，过滤收集固体，用2-丙醇和叔丁基甲基醚洗涤，在60℃、20mmHg下干燥15小时，得到167g(96％)的(4)。mp:260℃(dec)1H NMR(200MHz,DMSO-d6):δ10.22(bs,1H，可变换的),8.39
(bs,2H，可变换的)，7.58(bs,3H，可变换的),6.81(s,
2H),3.64(s,4H)IR(KBr):3130,2880,1644,1589cm-1MS(Cl)m/z:245(M+1).E:2-〔(2,6-二氯-4-氨基苯基)亚氨基〕咪唑烷二盐酸盐(4)到2-〔(2,6-二氯-4-氨基苯基)亚氨基〕咪唑烷盐酸盐(5)的转化
向装有机械搅拌器、温度计的5升三颈圆底烧瓶中加入(4)(150g,0.47mol)和水(5L)。滴加入5M的氢氧化钠水溶液调节悬浮液的pH至6.5，将得到的悬浮液冷却2小时至5℃。过滤收集灰白色的固体，用水(2L)和叔丁基甲基醚(1L)洗涤，在60℃、20mmHg下干燥24小时，得到115g(87％)的(5)。F：重结晶
将10g(5)的样品在水中重结晶、在80℃、1mmHg下干燥24小时，得到5.6g白色晶体。
重结晶的晶体具有如下物理特性：mp:300℃1H NMR(200MHz,DMSO-d6):δ10.11(s,1H，可变换的),8.35
(bs,2H，可变换的),6.70(s,2H),6.02(s,2H，
可变换的)，3.62(bs,4H)IR(KBr):3402,3304,3200,3130,1652,1614,1592,1500,1470cm-1MS(Cl)m/z:245(M+1)计算值：    C9H10Cl2N4HCl:C,38.39；H,3.94；N,19.90；Cl,37.78.实测值：C,38.36；H,3.91；N,19.83；Cl,37.77.
实施例2:2〔(2,6-二氯-4-硝基苯基)亚氨基〕六氢化嘧啶的合成
用冰/甲醇浴将甲苯(10ml)中含1.65ml(0.02mol)1,3-二氨基丙烷的溶液冷却至-10℃。用30分钟的向该溶液中滴加甲苯(10mL)中的2,6-二氯-4-硝基苯基异硫氰酸酯(2.45g,0.01mol)，反应生成一种红色油状物。反应物再搅拌2小时，然后在回流下加热4小时。将混合物冷却至室温，再用30ml 1M的HCl处理。过滤掉一些不溶物后，将两相混合物分离，用1M NaOH将水相碱化至pH为9。过滤收集得到的黄色沉淀，用水洗，再用己烷洗，风干，得到0.6g(21％)产物。mp:265℃1H NMR(DMSO-d6):δ8.1(S,2H)；6.92(bs,2H)；3.19(m,4H)；
1.78(m,2H)MS(Cl)m/z:289(M+1)
实施例3:2-〔(2,6-二氯-4-硝基苯基)亚氨基〕六氢化-1,3-二氮杂的合成
10ml甲苯中含1.76g(0.02mol)1,4-二氨基丁烷的溶液被冷却至-10℃，并用30多分钟滴加10ml甲苯中的2,6-二氯-4-硝基苯基异硫氰酸酯(2.456g,0.01mol)。腹到的混合物另行搅拌1小时，再于回流下加热过夜。反应物冷却至室温，用30ml 1M HCl处理。水相用1M NaOH调节至pH9，将得到的黄色沉淀过滤，先用水再用己烷洗涤，风干，得到0.92g(30％)的产物。mp:233℃(dec)1H NMR(DMSO-d6):δ8.15(S,2H)；6.48(bs,2H)；3.03(bs,4H)；
1.52(bs,4H)MS(Cl)m/z:303(M+1)
下面的实施例用于说明硝基可乐宁的另一合成方法(步骤31，和方法2)。实施例4说明硫脲游离碱(7)的分离。实施例5至9说明利用备选的碱(咪唑，金属醇盐，金属氢氧化物，或金属碳酸盐)从(7)合成硝基可乐宁(3)。实施例9进一步说明不用前述步骤B，同时进行中和和硝基苯基硫脲盐酸盐(6)转化为硝基可乐宁(3)。硝基可乐宁可再经步骤4至6转化成盐酸氨基可乐宁。
实施例4:1-(2-氨乙基)-3-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-硫脲游离碱(7)的分离。A:1-(2-氯乙基)-3-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-硫脲乙二胺溶剂化物(2)到1-(2-氨乙基)-3-(2,6-二氯-4-硝基苯基)一硫脲盐酸盐(6)的转化
硫脲复合物(2)(106.7g,0.28mol)悬浮于1L甲醇中，通入HCl气体直到混合物的pH达到约1-2，使复合物溶解，固体沉淀。固体经过滤被除去，在旋转蒸发仪上除去滤液中的溶剂。得到的黄色固体残留物用2-丙醇研制，过滤收集。固体产物用2-丙醇洗涤，风干，得到95.3g(92％)的盐酸硫脲(6)。mp:215℃.计算值：    ％C,31.27％；％H,3.21％；％N,16.21％.实测值：％C,31.18％；％H,3.29％；％N,16.25％.1H NMR(DMSO-d5)2.98ppm,(br m,2H),3.7ppm,(q,2H),8.4ppm(s,2H).B:1-(2-氨乙基)-3-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-硫脲盐酸盐(6)到1-(2-氨乙基)-3-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-硫脲游离碱(7)的转化
盐酸硫脲(6)(5.0g,14.47mmol)悬浮于10ml二氯甲烷中，加入一份三乙胺(4ml,28.93mmol)。混合物在室温下搅拌4小时，得到的黄色固体经过滤而收集。产物于室温下真空干燥，得到3.6g(80％)的黄色固体硫脲(7)。mp:205℃.计算值：    C9H10C12N4O2S·0.5H2O％C,34.96％；％H,3.26％；％N,18.12％；％S,12.37％.实测值：％C,33.97％；％H,3.49％；％N,17.61％；％S,10.08％.MS；m/z309(MH+).NMR；2.95ppm(t,2H),3.4ppm(t,2H),8.4ppm(s,1H).
实施例5:2-〔(2,6-二氯-4-硝基苯基)亚氨基〕咪唑烷(3)的合成
硫脲(7)(0.50g,1.6mmol)悬浮于10ml正丙醇中，加入碳酸铯(0.53g,1.6mmol)。当颜色由黄色变为橙色时，在室温下搅拌黄色悬浮液大约30分钟。在回流下加热混合物约24小时，接着在旋转蒸发仪上除去溶剂。残留物在1M HCl和乙酸乙酯间分配，用1N NaOH调节水相pH至8-9。得到的黄色固体经过滤而收集，依次用水和己烷洗涤，再进行风干，得到0.10g(23％)的硝基可乐宁(3)。
实施例6:2-〔(2,6-二氯-4-硝基苯基)亚氨基〕咪唑烷(3)的合成
硫脲(7)(0.28g,0.91mmol)悬浮于10ml的叔丁醇中，再加入叔丁醇钾(0.10g,0.91mmol)。在回流下加热黄色混合物，颜色变为橙色，然后缓慢变回到黄色并伴随有固体的沉淀。继续加热大约24小时，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。残留物在1M HCl和乙酸乙酯间分配，用1N NaOH调节水相pH至8-9。得到的黄色固体经过滤而收集，依次用水和己烷洗涤，再进行风干，得到0.10g(40％)含有微量较高Rf的杂质(用TLC法检测)的硝基可乐宁。
实施例7:2-〔(2,6-二氯-4-硝基苯基)亚氨基〕咪唑烷(3)的合成
硫脲(7)(0.50g,1.6mmol)悬浮于10ml的甲苯中，再加入咪唑(0.16g,1.6mmol)。在回流下加热黄色混合物约24小时，再冷却至室温并用1M HCl处理。分离出水相，甲苯相用1M HCl提取，用1N NaOH调节混合水相的pH至8-9。得到的黄色固体经过滤而收集，依次用水和己烷洗涤，再进行风干，得到0.30g(68％)含有微量较高Rf的杂质(用TLC法检测)的硝基可乐宁。
实施例8:2-〔(2,6-二氯-4-硝基苯基)亚氨基〕咪唑烷(3)的合成
硫脲(7)(0.36g,1.1mmol)悬浮于10ml甲苯中，再加入过量的苄胺(1ml)。在回流下加热混合物约4小时，接着在旋转蒸发仪上除去溶剂。残留物在1M HCl和乙酸乙酯间分配。用1N NaOH调节水相pH至8-9。得到的黄色固体经过滤而收集，依次用水和己烷洗涤，再进行风干，得到0.05g(15％)硝基可乐宁。
实施例9:2-〔(2,6-二氯-4-硝基苯基)亚氨基〕咪唑烷(3)的合成
硫脲复合物(2)(2.0g,5.5mmol)悬浮于50ml甲醇中，在室温下加入HCl气体直到所有的固体都已溶解(pH1-2)。在冰浴中将溶液冷却至约0℃，得到的沉淀经过滤而除去。在旋转蒸发仪上除去滤液中的溶剂，残留物悬浮于25ml水中，再加入固体氢氧化钠(0.88g,22.0mmol)。在回流下加热黄色悬浮液约48小时，其后的TLC分析(硅胶，乙酸乙酯)表明没有未环化的硫脲，存在对应于硝基可乐宁(3)的单一产物。将反应混合物冷却至室温，固体产物经过滤而收集，依次用水和己烷洗涤，再于60℃下在真空烘箱中干燥约16小时，得到1.0g(68％)黄色固态的硝基可乐宁。
已参考一些优选的实施例说明了本发明；然而，应该理解，在不改变其精粹或基本特征的前提下，也可以其它特定方式或其变化方式实施本发明。因此，上述实施例被视为说明性的而不是限制性的，本发明的范围由所附权利要求确定而不是由上述实施例限定。

Claims (7)

1．一种式(Ⅱ)的复合物
Figure C9519007200021
    (Ⅱ)
其中：Ar是苯基或萘基，它是未取代的或被选自Cl、F、Br、I、C1至C4烷基、芳基、C1至C4烷氧基或芳烷氧基的一个或多个基团所取代；
NO2在对位上；
n是1至4。
2．权利要求1的复合物，其中Ar是2,6-二氯苯基。
3．权利要求2的复合物，其中n是2。
4．权利要求1的复合物(Ⅱ)在回流加热下、在溶剂中反应制备式(Ⅲ)化合物的方法：    (Ⅲ)
其中：Ar是苯基或萘基，它是未取代的或被选自Cl、F、Br、I、C1至C4烷基、芳基、C1至C4烷氧基或芳烷氧基的一个或多个基团所取代；
NO2在对位上；
n是1至4。
5．权利要求4的方法，其中，反应温度在约75℃至约130℃之间。
6．权利要求4的方法，其中，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、邻二氯苯、正丙醇和水。
7．权利要求6的方法，其中，所述溶剂包含甲苯。
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