KR100218978B1 - 클로니딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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제임스 에이. 아르노
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Abstract

본 발명은 이미 공지된 방법 보다 더 짧고, 덜 비싸고 더 안전한 클로니딘의 제조 방법에 관한 것이다. 직접 고리화되어 상응하는 헤테로 고리 화합물을 생성시키는 하기 일반식(Ⅰ)의 신규의 티오우레아 착물이 발견되었다 :
상기식에서, Ar은 페닐 또는 나프틸이며, 치환되지 않거나 또는 Cl, F, Br, I, C1-C4-알킬, 아릴, C1-C4-알콕시 또는 아릴알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, NO2는 파라 또는 오르토 위치에 있고, n은 1 내지 4이다.

Description

클로니딘 유도체의 제조방법
본 발명은 클로니딘 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이미 공지된 방법보다 더 짧고, 덜 비싸며, 더 안전한 클로니딘 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 디엔 유도체의 신규의 제조 방법에서 중간 생성물로서 발견된 신규의 티오우레아 착물 및 신규의 티오우레아 착물이 직접 고리화될 수 있다는 발견에 관한 것이다.
클로니딘 유도체는 다년간 공지되어 왔다. 팀머만즈(Timmermns) 등의 문헌 : [Recueil des Travaux Chimques des Pays-Bas, volume 97, pages 51 (1978)]에는 먼저 4-니트로클로니딘의 합성이 보고되어 있다. 그 후에, 레클러크(Leclerc)의 문헌 : [Bulletin de la Societe Chimique des France, page 520 (1979)]에서는 4-니트로클로니딘을 합성하기 위해 똑같은 형태학이 사용되었으며, Fe/HCL을 사용하여 상기 화합물을 4-아미노클로니딘(아프라클로니딘)으로 환원시키는 것이 보고되었다. 카운셀(Counsel)의 문헌 : [Journal of Medicinal Chemistry, volume 30, page 1214 (1987)]에는 또한 똑같은 경로에 의한 4-아미노클로니딘의 합성이 보고되어 있다.
팀머만즈(Timmerman) 등 및 레클러크(Leclerc)의 방법은 대규모 합성을 위해 작용할 수 없는 것으로 발견되었으며, 따라서 대안적 방법이 개발되었다. 상기 방법은 미합중국 특허 제4,515,800호(카베로(Cabero) 등) 및 미합중국 특허 제4,516,199호(요오크(York))에 상세히 기술되어 있다. 상기 특허에 기술된 방법은 길고 복잡하며, 보호, 탈보호 및 정제의 여러 단계를 수반한다. 그 외에, 상기 합성에서 사용되는 시약은 유해하고, 수반되는 장치에 대해 매우 부식성이 있으며, 폐기 문제점을 나타낸다.
종래의 공지된 방법보다 더 짧고, 덜 비싸고 더 안전한, 특정 클로니딘 유도체를 제조하기 위한 신규의 방법이 발견되었다. 더욱 상세하게는, 클로니딘 유도체를 제조하기 위한 본 발명의 신규의 방법은 직접 고리화를 일으켜서 니트로아릴 아미노헤테로 고리를 생성시키는 신규의 티오우레아착물의 발견을 수반한다. 종래의 참고 문헌은 비활성화된 티오우레아 상으로의 치환 반응이 가능하더라도 어렵다는 것을 제시한다. 종래의 문헌은 3가지의 대안적 방법, 즉 (a) s-알킬화; (b) 황에서 아미디노 술핀산 또는 술폰산으로의 산화; 또는 (c) 중금속 촉매화(납, 구리 또는 수은 염)를 통한 티오우레아의 티오카르보닐기의 활성화를 위해 제공되었다. [참조예 : 문헌(Counsell, Journal of Medicinal Chemistry, volume 30, page 1214 (1987)) 및 벨기에 특허 제872 581호 (1979)]. 본 발명은 이러한 티오우레아 활성화에 대한 필요성을 없애고, 더욱 간단하게는, 니트로아릴 이미노헤테로 고리로의 신규의 티오우레아의 직접 고리화를 얻는 방법을 제공한다.
특히, 본 발명은 환류에서 용매 중의 염기, 바람직하게는 알킬 α,ω-디아민 또는 금속 수산화물의 첨가에 의한 니트로아릴-ω-아미노 티오우레아의 직접 고리화의 사용을 가능하게 한다.
본 발명의 신규의 방법은 하기와 같은 6가지 단계로 이루어진다 :
상기식에서, Ar은 치환되지 않거나, Cl, F, Br, I, C1-C4-알킬, 아릴, C1-C4-알콕시 또는 아릴알콕시와 같은 하나 이상의 기로 치환된 아릴기, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고; NO2는 파라 또는 오르토 위치에 있고, n은 1 내지 4이다.
단계 1에서, 치환 또는 비치환 o- 또는 p-니트로아릴아민은 환류하에 톨루엔 또는 물과 같은 용매중에서 티오포스겐의 첨가에 의해 상응하는 니트로아릴티오시아네이트로 전환된다.
단계 2는 상응하는 ω-아미노알킬티오아릴티오우레아, 알킬 α,ω-디아민 용매 화합물로의 니트로아릴이소티오우레아의 전환을 수반한다. 상기 전환은 실온 이하에서 용매중에서 알킬 α,ω-디아민에 이소티오시아네이트를 서서히 첨가함으로써 수행된다. 단계 2의 생성물, 즉 ω-아미노알킬티오아릴티오우레아, 알킬 α,ω-디아민 용매 화합물 (II)는 새로 발견된 착물이다.
단계 3에서, 신규의 생성물 착물 (II)는 환류하에 착물을 가열함으로써 상응하는 헤테로 고리 생성물로 직접 고리화된다.
니트로아릴 생성물 (III)이 단계 4에서 알코올성 용매 중에서 라니 니켈에 의해 촉매화된 수소와의 반응에 의해 상응하는 이염산 아미노아릴 (IV)으로 전환되고, HCl이 첨가된다. 이염산염은 계속해서 단계 5에서 일염산염 (V)으로 전환되고, 생성물은 단계 6에서 물로부터 재결정화된다. 다른 촉매에 의한 철/산 또는 주석 염화물 또는 수소의 다른 환원이 또한 사용될 수 있다.
대안적으로 비-착화 ω-아미노알킬 니트로아릴티오우레아 (VII)이 환류하에 용매 중에서 염기(예를 들어 디아미노알칸, 이미다졸, 금속 수산화물, 금속 알콕시화물 또는 금속 탄산염)의 첨가에 의해 고리화될 수 있다(단계 3.1).
첨가되는 염기의 부재하에 비-착화 티오우레아 (VII)를 가열하면, 원하는 헤테로 고리 생성물이 제공되지 않음을 주목하는 것이 중요하다. 이러한 대안적 합성 경로의 니트로아릴아미노헤테로 고리 생성물 (III)은 상기 단계 4, 5 및 6에서와 같이 아민 (VI)으로 환원되고, 중화되고, 재결정화될 수 있다.
단계 3.1을 달성하기 위해, 니트로아릴티오우레아 유리 염기 (VII)은 우선 하기에 도시된 반응식에 따라 알킬 α,ω-디아민 용매 화합물 (II)로부터 단리된다 :
단계 I에서, 착물 (II)의 용해는 니트로아릴티오우레아의 HCl염 (VI)을 생성시킴으로써 얻어진다. 이것은 메탄올 중에 착물 (II)을 현탁시키고, 혼합물이 약 1 내지 2의 pH에 도달할 때까지 HCl 기체를 첨가하고, 생성된 염을 여과시킴으로써 수행된다.
여과된 HCl염 (VI)는 단계 II에서, 디클로로메탄 및 트리에틸아민 중에 염 (VI)을 현탁시킴으로써 니트로페닐티오우레아 유리 염기 (VII)로 전환된다. 혼합물은 주변 온도에서 약 4시간동안 교반되어 유리 염기 (VII)가 생성된다.
바람직한 방법에서, 단계 I이 뒤따르지만 (VI)에 수산화 나트륨 및 물을 첨가함으로써 동시 중화 및 고리화가 이루어져서, (III)이 얻어진다.
본 발명의 신규의 방법은 p-아미노클로니딘(아프라클로니딘)의 제조에 특히 유용하다. 반응 도식 1A는 p-아미노클로니딘의 합성을 위한 일반적인 신규의 방법을 설명한다 :
단계 1a에서, 2,6-디클로로-4-니트로아닐린은 영국 특허 제1,131,780호(벡크(Beck) 등)에 기술된 방법에 따라 톨루엔과 같은 용매중에 티오포스겐의 첨가에 의해 2,6-디클로로-4-니트로페닐-이소티오시아네이트(1)로 전환된다.
단계 2a는 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-티오우레아, 에틸렌디아민 용매화합물로의 상기 화합물(1)의 전환을 포함한다. 이러한 전환은 실온 이하에서 용매 중의 에틸렌디아민에 이소티오시아네이트를 서서히 첨가함으로써 달성된다. 단계 2a의 생성물인 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-티오우레아, 에틸렌디아민 용매화합물은 새로 발견된 착물이다.
생성물 (2)는 건조 비-결정 고체로서 단리될 수 있다. 상기 고체의 NMR 분석으로, 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-티오우레아 및 에틸렌디아민이 함께 관찰되며, 반면에 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-티오우레아 유리 염기(7)(참조 : 반응 도식 2A)의 분석으로 단지 유리 염기가 나타난다.
더욱더, 티오우레아로의 이소티아시아네이트의 완전한 전환을 위해, 2몰 당량의 에틸렌디아민과 1몰 당량의 이소티오시아네이트가 필요하다. 그 자체로, 1 : 1 몰비의 2,6-디클로로-4-니트로페닐-이소티오시아네이트 : 에틸렌디아민은 단지 ½몰 당량의 착물(2) 및 ½몰 당량의 비반응 이소티오시아네이트를 생성시킨다.
단계 3a에서, 신규의 단계 2a의 생성 착물은 환류하에 용매중에서 착물을 가열시킴으로써 니트로클로니딘 생성물로 직접 고리화된다.
상기 니트로클로니딘(3)은 단계 4a에서 수소와의 반응에 의해 4-아미노클로니딘 이염산염으로 전환되고, 알코올성 용매 중에서 라니 니켈에 의해 촉매 작용을 받은 후에, HCl이 첨가된다. 이염산염은 계속해서 단계 5a에서 일염산염(5)으로 전환되고, 생성물은 단계 6a에서 물로부터 재결정화된다. 다른 촉매에 의한 철/산 또는 주석 염화물 또는 수소와 다른 환원이 또한 사용될 수 있다.
대안적으로, 비-착화 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-티오우레아 (7)은 환류하에 용매 중에서 염기(예를 들어 디아미노알칸, 이미다졸, 금속 수산화물, 금속 알콕시화물 또는 금속 탄산염)의 첨가에 의해 고리화될 수 있다(단계 3.1a).
첨가된 염기의 부재하에, 비-착화 티오우레아(7)의 가열이 원하는 헤테로 고리 생성물을 제공하지 않음을 주목하는 것이 중요하다. 상기 대안적 합성경로의 니트로클로니딘(3)은 상기 단계 4a, 5a 및 6a에서와 같이, 아민(4)으로 환원되고, 중화되고 재결정화된다.
단계 3.1a를 달성하기 위해, 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-티오우레아 유리 염기 (7)은 하기 반응 도식 2A에 도시된 바와 같이 우선 에틸렌디아민 용매화합물 (2)로부터 단리된다.
,
단계 Ⅰa에서, 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-티오우레아의 HCl 염(6)을 생성시킴으로써 착물(2)의 용해가 이루어진다. 이것은 메탄올 중에 착물(2)를 현탁시키고, 혼합물이 약 1 내지 2의 pH에 도달할 때까지 HCl 기체를 첨가하고, 유리 염기(7)을 여과시킴으로써 달성된다.
여과된 HCl 염(6)은, 단계 Ⅱa에서 디클로로메탄 및 트리에틸아민 중에 염(6)을 현탁시킴으로써 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-티오우레아 염기(7)로 전환된다. 혼합물은 주변 온도에서 약 4시간 동안 교반되어 유리 염기(7)을 생성시킨다.
바람직한 방법에서는, 단계 Ⅰa가 뒤따르지만, 염(6)에 수산화 나트륨 및 물을 첨가함으로써 동시 중화 및 고리화가 이루어져서, 니트로클로니딘(3)이 생성된다.
하기의 실시예에서는, 하기의 표준 약어가 사용된다 : eq=몰 당량; g=그램(mg=밀리그램); L=리터; N=노르말; mol=몰(mmol=밀리몰); mL=밀리리터; mmHg=수은의 밀리미터; mp=융점; 및 psi=인치의 제곱당 파운드. 그외에, NMR은 핵자기 공명 스펙트로스코우피이고, IR은 적외선 스펙트로코우프이고, MS는 질량 스펙트로스코우피이고, TLC는 얇은 층 크로마토그래피이고, Rf는 용매 전방으로부터 얇은 층 크로마토그래피 판까지 화합물이 이행하는 거리이다.
p-아미노클로니딘(아프라클로니딘)의 합성
A : 2,6-디클로로-4-니트로페닐-이소티오시아네이트(1)로의 2,6-디클로로-4-니트로아닐린의 전환
6-L 드레인 트랩에 연결된 기계적 교반기, 온도계 및 응축기가 장착된 12-L 3-구 둥근 바닥 플라스크를 연속적으로 2,6-디클로로-4-아닐린 (500g, 2.42 몰) 톨루엔(5L) 티오포스겐(500g, 4.35몰) 및 디메틸 포름아미드(5mL, 0.065몰)로 채운다. 혼합물을 1시간 동안 환류될 때까지 가열하고, 4시간 동안 환류하에 유지시킨다. 얻어진 흑색 용액을 15시간 동안 23℃까지 냉각시킨다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류 흑색 오일을 헥산(2L)로 적정하여, 결정화시킨다. 1시간 동안 냉장시킨 후, 적갈색의 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산(1L)로 세척하고, 주변 온도에서 공기 중에서 437g(73％)의 일정한 중량의 화합물(1)이 될 때까지 건조시킨다. (상기 재료는 연속 반응에서 사용하려는 충분한 순도를 갖지만; 또한 헥산으로부터 고수율로 재결정화될 수 있다.). 헥산 여과물을 증발시키고, 잔류물을 15시간 동안 고진공하에 건조시켜서, 부분적 결정화를 야기시킨다. 재료를 핵산(1L)으로 적정하고, 여과에 의해 수집한다. 헥산으로부터의 재결정화로, 화합물(1)의 제2수득량은 88.5g이다. 전체 수득량은 525.5g(87％)이다.
샘플을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시키고 헥산으로부터 재결정화하여, 하기의 물리적 성질을 갖는 황색 니들을 제공한다 :
,
C7H2Cl2N2O2S에 대한 이론치 : C, 33.75; H, 0.81; N, 11.25; S, 12.87
실측치 : C, 33.84; H, 0.79; N, 11.25; S, 12.96
B : 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-티오우레아, 에틸렌디아민 용매화합물(2)로의 2,6-디클로로-4-니트로페닐)-이소티오시아네이트 (1)의 전환
질소 분위기하에, 기계적 교반기, 온도계 및 1L-첨가 깔때기가 장착된 12-L 3-구 둥군 바닥 플라스크를 톨루엔(4L) 및 에틸렌디아민(244mL, 3.66몰, 2.1eq)으로 채운다. 용액을 얼음/2-프로판올 욕을 사용하여, 0℃로 냉각시키고, 톨루엔(2L) 중의 화합물(1)(432g, 1.73몰)의 용액을 2시간 동안 한 방울씩 첨가한다. 2-프로판올(1L)을 첨가하고, 5분 후에, 고체를 여과에 의해 수집하고, 20％ 2-프로판올/톨루엔으로 세척하고, 주변 온도에서 공기중에서, 602g의 일정한 중량(티오우레아 대 에틸렌디아민의 화학양론적 비 및 369의 분자량에 근거하여, 94％)의 생성물 착물이 될 때까지 건조시킨다. 상기 생성물은 흡습성이고, 건조 및 저장 동안 공기로부터 보호되어야 한다.
상기 착물의 열 민감성으로 인해, 하기의 특성 데이타는 주변 온도 및 압력에서 건조되는 재료에 대한 것이다 :
C : 2-[(2,6-디클로로-4-니트로페닐)이미노]이미다졸리딘(3)으로의 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-티오우레아, 에틸렌디아민 용매화합물(2)의 전환
바닥 드레인, 기계적 교반기, 온도계 및 응축기가 장착된 12-L 3-구 둥근 바닥 플라스크를 화합물(2)(500g, 1.35몰) 및 톨루엔 (4L)으로 채우고, 현탁액을 15시간 동안 환류하에 가열한다. 이 시간 동안, 현탁액의 색은 적갈색으로부터 연황색으로 변한다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 1M 수성 염산(4L)을 첨가한다. 10분 동안 교반시킨 후, 이상 혼합물을 셀라이트R을 통해 여과시켜서, 점성의 불용성 재료를 제거한다. 플라스크를 아세트산 에틸(2L) 및 1M 수성 염산(1L)로 동시에 세척하여, 남아 있는 불용성 재료를 제거하고, 세척물을 여과시키고, 원래의 톨루엔/수성 혼합물에 첨가한다. 상들을 분할시키고, 수성액을 50％(w/w) 수산화 나트륨을 사용하여 pH 7로 중화시킨다. 1시간 동안 교반시킨 후, 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(4L) 및 t-부틸 메틸 에테르(2L)로 세척하고, 주변 온도에서 공기 중에서 195g(52％)의 일정한 중량의 화합물(3)이 될 때까지 건조시킨다.
샘플(1.0g)을 에탄올로부터 재결정화하여, 하기의 물리적 특성을 나타내는 0.9g의 황색 결정을 수득한다.
D : 2-[(2,6-디클로로-4-아미노페닐)이미노]이미다졸리딘 이염산염(4)으로의 2-[(2,6-디클로로-4-니트로페닐)이미노]이미다졸리딘(3)의 전환
유리 라이너를 갖는 2-갈론 스테인레스 강 가압 용기를 화합물(3)(150g, 0.55몰), 메탄올(1.5L) 및 라니 니켈 촉매(30g)을 채운다. 라니 니켈은 pH에서 수중 현탁액으로서 얻지만; 사용 전에, 재료를 물(5×300mL) 및 메탄올(3×300mL)로 세척한다. 최종 수세물의 pH는 7.0이다.
용기를 밀봉시키고 50 psi까지 수소로 채우고, 혼합물을 23℃에서 22시간 동안 교반시킨다. 생성된 현탁액을 셀라이트R을 통해 여과시켜서 촉매를 제거하고, 패드를 메탄올로 잘 세척한다. 모여진 여과물 및 세척물은 10-L 회전 증발기 플라스크에 넣고, 염화 수소 기체를 반응 혼합물의 pH가 1.0이 될 때까지 용액 내로 버블링시킨다. 8g(2.2몰)의 염화 수소를 탱크로부터 방출시킨다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류 고체를 2-프로판올(1L)로 포화시킨다. 용매를 다시 회전 증발에 의해 제거하고, 크림색 고체를 2-프로판올(600mL)로 포화시킨다. 1시간 동안 에이징시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 2-프로판올 및 t-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 60℃ 및 20mmHg에서 15시간 동안 건조시켜서 167g(96％)의 화합물(4)를 수득한다.
E : 2-[(2,6-디클로로-4-아미노페닐)이미노]이미다졸리딘 염산염(5)으로의 2-[(2,6-디클로로-4-아미노페닐)이미노]이미다졸리딘 이염산염(4)의 전환
기계적 교반기 및 온도계가 장착된 5-L 3-구 둥근 바닥 플라스크를 화합물(4)(150g, 0.47몰) 및 물(5L)로 채운다. 현탁액의 pH를 5M 수성 수산화 나트륨을 한 방울씩 첨가함으로써 6.5로 조절하고 생성된 현탁액을 2시간 동안 5℃로 냉각시킨다. 준백색(off-white)의 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(2L) 및 t-부틸 메틸에테르(1L)로 세척하고, 60℃ 및 20mmHg에서 24시간 동안 건조시켜서 115g(85％)의 화합물(5)를 수득한다.
F. 재결정화
화합물(5)의 10g의 샘플을 물로부터 재결정화시키고, 80℃ 및 1mmHg에서 24시간 동안 건조기켜서, 5.6g의 백색 결정 재료를 수득한다.
재결정화된 재료는 하기의 물리적 특성을 갖는다 :
[실시예 2]
2-[(2,6-디클로로-4-니트로페닐)이미노]헥사히드로피리딘의 합성
톨루엔(10mL)중의 1.65mL(0.02몰)의 1,3-디아미노프로판의 용액을 얼음/메탄올 욕을 사용하여, -10℃로 냉각시킨다. 상기 용액에, 톨루엔(10mL) 중의 2,6-디클로로-4-니트로페닐이소티오시아네이트(2.45g, 0.01몰)을 30분 동안 한 방울씩 첨가하고, 이것을 반응시켜서 적색 오일을 생성시킨다. 반응물을 2시간 동안 더 교반시키고, 환류하에 4시간 동안 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 1M HCl로 처리한다. 일부 불용성 재료의 여과 후에, 이상 혼합물을 분리시키고, 수성상을 1M NaOH를 사용하여, pH 9로 염기화시킨다. 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 헥산으로 세척하고, 공기 건조시켜서 0.6g(21％)의 생성물을 수득한다.
[실시예 3]
2-[(2,6-디클로로-4-니트로페닐)이미노]헥사히드로-1,3-디아제핀의 합성
10mL의 톨루엔 중의 1.76g(0.02몰)의 1,4-아미노부탄의 용액을 -10℃로 냉각시키고, 10mL 톨루엔 중의 2,6-디클로로-4-니트로페닐이소티오시아네이트(2.45g, 0.01몰)을 30분 동안 한 방울씩 첨가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 더 교반시키고, 환류하에 밤새 가열시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 30mL의 1M HCl로 처리한다. 수성상을 1M NaOH를 사용하여, pH 9로 만들고, 생성된 황색 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 헥산으로 세척하고, 공기 건조시켜서 0.92g(30％)의 생성물을 수득한다.
하기의 실시예는 니트로클로니딘의 대안적 합성(단계 3, 반응도식 2)을 예시하는 것이다. 실시예 4는 티오우레아 유리 염기(7)의 단리를 설명한다. 실시예 5 내지 9는 대안적 염기(이미다졸, 금속 알콕시화물, 금속 수산화물 또는 금속 탄산염)의 사용에 의한 화합물(7)로부터의 니트로클로니딘(3)의 합성을 예시하는 것이다. 실시예 9는 상기 단계 B없이 니트로클로니딘(3)으로의 니트로페닐티오우레아 염산염(6)의 동시 중화 및 고리화를 예시하는 것이다. 니트로클로니딘 생성물은 단계 4 내지 6에 의해 아미노클로니딘 HCl로 전환될 수 있다.
[실시예 4]
1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-티오우레아 유리 염기(7)의 단리
A : 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-티오우레아 염산염(6)으로의 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-티오우레아 에틸렌디아민 용매화합물(2)의 전환
티오우레아 착물(2)(106.7g, 0.28몰)을 1L의 메탄올에 현탁시키고, HCl 기체를 혼합물의 pH가 약 1 내지 2가 될 때까지 첨가하여, 착물을 용해시키고, 고체를 침전시킨다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물은 회전 증발기에서 용매를 스트립핑시킨다. 합성 황색 고체 잔류물을 2-프로판올로 포화시키고, 여과에 의해 수집한다. 고체 생성물을 2-프로판올로 세척하고, 공기 건조시켜서, 85.3g(92％)의 티오우레아 염산염(6)을 수득한다.
B : 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-티오우레아 유리 염기(7)로의 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)-티오우레아 염산염(6)의 전환
티오우레아 염산염(6)(5.0g, 14.47몰)을 10mL의 디클로로메탄에 현탁시키고, 트리에틸아민(4mL, 28.93몰)을 부분적으로 첨가한다. 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반시키고, 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집한다. 생성물을 주변 온도에서 진공하에 건조시켜서, 황색 고체로서 3.6g(80％)의 티오우레아(7)을 수득한다.
[실시예 5]
2-[(2,6-디클로로-4-니트로페닐)이미노]이미다졸리딘(3)의 합성
티오우레아(7)(0.50g, 1.6mmole)을 10mL의 n-프로판올에 현탁시키고, 탄산 세륨(0.53g, 1.6mmole)을 첨가한다. 황색 현탁액을 색이 황색으로부터 오렌지색으로 변할 경우에, 주변 온도에서 약 30분 동안 교반시킨다. 혼합물을 환류하에 약 24시간 동안 가열시키고, 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 잔류물을 1M HCl 및 아세트산 에틸 사이에서 분별하고, 수성상을 1N NaOH로 pH 8-9로 만든다. 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 헥산으로 연속적으로 세척하고, 공기 건조시켜서, 0.10g(23％)의 니트로클로니딘(3)을 수득한다.
[실시예 6]
2-[(2,6-디클로로-4-니트로페닐)이미노]이미다졸리딘(3)의 합성
티오우레아(7)(0.28g, 0.91mmole)을 10mL의 t-부탄올에 현탁시키고, t-부톡시화 칼륨(0.10g, 0.91mmole)을 첨가한다. 황색 현탁액을 색이 오렌지색으로 변할 경우에, 환류하에 가열시키고, 다시 서서히 황색으로 변화시키고 고체를 침전시킨다. 가열을 약 24시간 동안 계속하고, 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 잔류물을 1M HCl 및 아세트산 에틸 사이에서 분별하고, 수성상을 1N NaOH로 pH 8-9로 만든다. 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 헥산으로 연속적으로 세척하고, 공기 건조시켜서, TLC에 의해 미량의 고급 Rf불순물을 함유하는 0.10g(40％)의 니트로클로니딘을 수득한다.
[실시예 7]
2-[(2,6-디클로로-4-니트로페닐)이미노]이미다졸리딘(3)의 합성
티오우레아(7)(0.50g, 1.6mmole)을 10mL의 톨루엔에 현탁시키고, 이미다졸(0.16g, 1.6mmole)을 첨가한다. 황색 현탁액을 환류하에 약 24시간 동안 가열시키고, 주변 온도로 냉각시키고, 1M HCl로 처리한다. 수성상을 분리시키고, 톨루엔상을 1M HCl로 추출시키고, 모여진 수성상을 1N NaOH로 pH 8-9로 만든다. 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 헥산으로 연속적으로 세척하고, 공기 건조시켜서, TLC에 의해 미량의 고급 Rf불순물을 함유하는 0.30g(68％)의 니트로클로니딘을 수득한다.
[실시예 8]
2-[(2,6-디클로로-4-니트로페닐)이미노]이미다졸리딘(3)의 합성
티오우레아(7)(0.36g, 1.1mmole)을 10mL의 톨루엔에 현탁시키고, 과량의 벤질아민(1mL)을 첨가한다. 혼합물을 환류하에 약 4시간 동안 가열하고, 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 잔류물을 1M HCl 및 아세트산 에틸 사이에서 분별시킨다. 수성상을 1N NaOH로 pH 8-9로 만든다. 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 헥산으로 연속적으로 세척하고, 공기 건조시켜서, 0.05g(15％)의 니트로클로니딘을 수득한다.
[실시예 9]
2-[(2,6-디클로로-4-니트로페닐)이미노]이미다졸리딘(3)의 합성
티오우레아 착물(2)(2.0g, 5.5mmole)을 50mL의 메탄올에 현탁시키고, HCl 기체를 실온에서 모든 고체가 용해될 때까지(pH 1-2) 첨가한다. 용액을 얼음욕에서 약 0℃로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거한다. 여과물은 회전 증발기에서 용매를 스트립핑시키고, 잔류물을 25mL의 물에 현탁시키고, 고체 수산화 나트륨(0.88g, 22.0mmole)을 첨가한다. 황색 현탁액을 환류하에 약 48시간 동안 가열시킨 후, TLC 분석(실리카 겔, 아세트산 에틸)으로 비고리화 티오우레아의 부재, 및 니트로클로니딘(3)에 상응하는 단일 생성물의 존재를 확인한다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 헥산으로 연속적으로 세척하고, 60℃에서 진공 오븐 내에서 약 16시간 동안 건조시켜서, 황색 고체로서 1.0g(68％)의 니트로클로니딘을 수득한다.
본 발명은 특정의 바람직한 구현에 관련하여 기술되었지만; 사상 및 본질적 특성에서 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태 또는 이것의 변형이 구형될 수 있음이 인지되어야 한다. 따라서, 상기 기술된 구현은 모든 점에서 예시적인 것이고 제한적인 것이 아니며, 발명의 범위는 상기 설명 보다는 첨부한 특허청구의 범위에 의해 제시된다.

Claims (27)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 착물 :
    상기식에서, Ar은 페닐 또는 나프틸이며, 치환되지 않거나 또는 Cl, F, Br, I, C1-C4-알킬, 아릴, C1-C4-알콕시 또는 아릴알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, NO2는 파라 또는 오프토 위치에 있고, n은 1 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, NO2가 파라 위치에 있음을 특징으로 하는 착물.
  3. 제2항에 있어서, Ar이 2,6-디클로로페닐임을 특징으로 하는 착물.
  4. 제3항에 있어서, n이 2임을 특징으로 하는 착물.
  5. 환류하에 용매 중에서 제1항에 따르는 착물을 반응시켜, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법 :
    상기식에서, Ar은 페닐 또는 나프틸이며, 치환되지 않거나 또는 Cl, F, Br, I, C1-C4-알킬, 아릴, C1-C4-알콕시 또는 아릴알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, NO2는 파라 또는 오프토 위치에 있고, n은 1 내지 4이다.
  6. 제5항에 있어서, 반응 온도가 75 내지 130℃임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 용매가 아세트산 에틸, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, o-디클로로벤젠, n-프로판올 및 물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 용매가 톨루엔으로 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  9. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 고온에서 디아미노알칸, 이미다졸, 금속 수산화물, 금속 알콕시화물 또는 금속 탄산염으로 구성된 군으로부터 선택된 염기와 반응시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법 :
    ,
    Ar은 페닐 또는 나프틸이고, 치환되지 않거나 또는 Cl, F, Br, I, C1-C4-알킬, 아릴, C1-C4-알콕시 또는 아릴알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, NO2는 파라 또는 오르토 위치에 있고, n은 1 내지 4이다.
  10. 제9항에 있어서, 염기가 수산화 나트륨임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 반응 온도가 75 내지 130℃임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 용매가 아세트산 에틸, 아세토니트릴, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, o-디클로로벤젠, n-프로판올 및 물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 용매가 톨루엔으로 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  14. (a) 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매 중에서 티오포스겐을 니트로아닐린에 첨가하여, 치환되거나 또는 치환되지 않은 o- 또는 p-니트로아닐린을 상응하는 니트로페닐이소티오시아네이트로 전환시키고, 디메틸 포름아미드 또는 금속 탄산염을 첨가하고, 혼합물을 환류될 때까지 가열시키는 단계; (b) 실온 이하에서 지방족 또는 방향족 용매 중에서 니트로페닐이소티오시아네이트를 알킬-α,ω-디아민에 서서히 첨가함으로써 단계 (a)로부터의 니트로페닐이소티오시아네이트를 상응하는 착물, ω-아미노알킬니트로페닐티오우레아, 알킬-α,ω-디아민 용매화합물로 전환시키는 단계; (c) 상기 착물을 용매 중에서 환류될 때까지 가열함으로써 ω-아미노알킬니트로페닐티오우레아, 알킬-α,ω-디아민 용매화합물을 상응하는 헤테로 고리 생성물로 직접 고리화시키는 단계; 및 (d) 알코올성 용매 중에서 수소 및 라니 니켈 촉매와의 반응에 의해 단계 (c)로부터의 니트로페닐 생성물을 상응하는 아미노페닐 이염산염으로 전환시키고 HCl로 처리하는 단계로 이루어지는 클로니딘 유도체의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 이염산염을 일염산염으로 전환시키는 단계를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 생성물을 물로부터 재결정화시키는 단계를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 단계 (a), (b) 및 (c)에서 사용되는 용매가 톨루엔으로 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  18. 제14항에 있어서, 단계 (a), (b) 및 (c)에서 사용되는 용매가 메탄올로 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  19. (a) 지방족 또는 방향족 용매 중에서 티오포스겐을 니트로아닐린에 첨가하여, 2,6-디클로로-4-니트로아닐린을 상응하는 2,6-디클로로-4-니트로페닐이소티오시아네이트로 전환시키고, 디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 환류될 때까지 가열시키는 단계; (b) 실온 이하에서 비-히드록실성 용매 중에서 니트로페닐이소티오시아네이트를 에틸렌디아민에 서서히 첨가함으로써 단계 (a)로부터의 니트로페닐이소티오시아네이트를 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-페닐)티오우레아, 에틸렌디아민 용매화합물로 전환시키는 단계; (c) 상기 착물을 용매 중에서 환류될 때까지 가열함으로써 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)티오우레아, 에틸렌디아민 용매화합물을 2-[(2,6-디클로로-4-니트로페닐)아미노]이미다졸리딘으로 직접 고리화시키는 단계; (d) 메탄올 중에서 라니 니켈 촉매와의 반응에 의해 단계 (c)로부터의 니트로페닐 생성물을 2-[(2,6-디클로로-4-니트로페닐)아미노]이미다졸리딘 이염산염으로 전환시키고, 염화 수소로 처리하는 단계; 및 (e) 이염산염을 일염산염으로 전환시키는 단계로 이루어지는 4-아미노클로니딘의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 생성물을 물로부터 재결정화시키는 단계를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 단계 (a), (b) 및 (c)에서 사용되는 용매가 톨루엔으로 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
  22. (a) 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매 중에서 티오포스겐을 니트로아닐린에 첨가하여, 치환되거나 또는 치환되지 않은 o- 또는 p-니트로아닐린을 상응하는 니트로페닐이소티오시아네이트로 전환시키고, 디메틸 포름아미드 또는 금속 탄산염을 첨가하고, 혼합물을 환류될 때까지 가열시키는 단계; (b) 실온 이하에서 지방족 또는 방향족 용매 중에서 니트로페닐이소티오시아네이트를 알킬-α,ω-디아민에 서서히 첨가함으로써 단계 (a)로부터의 니트로페닐이소티오시아네이트를 상응하는 착물, ω-아미노알킬니트로페닐티오우레아, 알킬-α,ω-디아민 용매화합물로 전환시키는 단계; (c) 혼합물이 1 내지 2의 pH에 도달할 때까지 ω-아미노알킬니트로페닐티오우레아, 알킬-α,ω-디아민 용매화합물을 함유하는 메탄올에 HCl 기체를 첨가함으로써 ω-아미노알킬니트로페닐티오우레아, 알킬-α,ω-디아민 용매화합물을 상응하는 ω-아미노알킬니트로페닐티오우레아 염산염으로 전환시키고, 메탄올로부터 ω-아미노알킬니트로페닐티오우레아 염산염을 여과시키는 단계; (d) ω-아미노알킬니트로페닐티오우레아 염산염을 수산화 나트륨을 함유하는 물 중에서 환류될 때까지 가열함으로써 ω-아미노알킬니트로페닐티오우레아 염산염을 상응하는 헤테로 고리로 직접 고리화시키는 단계; 및 (e) 알코올성 용매 중에서 수소 및 라니 니켈 촉매와의 반응에 의해 단계 (d)로부터의 니트로페닐 생성물을 상응하는 아미노페닐 이염산염으로 전환시키고 HCl로 처리하는 단계로 이루어지는 클로니딘 유도체의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 이염산염을 일염산염으로 전환시키는 단계를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 생성물을 물로부터 재결정화시키는 단계를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  25. (a) 지방족 또는 방향족 용매 중에서 티오포스겐을 니트로아닐린에 첨가하여, 2,6-디클로로-4-니트로아닐린을 2,6-디클로로-4-니트로페닐이소티오시아네이트로 전환시키고, 디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 환류될 때까지 가열시키는 단계; (b) 실온 이하에서 비-히드록실성 용매 중에서 니트로페닐이소티오시아네이트를 에틸렌디아민에 서서히 첨가함으로써 단계 (a)로부터의 니트로페닐이소티오시아네이트를 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-페닐)티오우레아, 에틸렌디아민 용매화합물로 전환시키는 단계; (c) 혼합물이 1 내지 pH에 도달할 때까지 니트로페닐티오우레아, 에틸렌디아민 용매화합물을 함유하는 메탄올에 HCl 기체를 첨가함으로써 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)티오우레아, 에틸렌디아민 용매화합물을 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)티오우레아 염산염으로 전환시키고, 메탄올로부터 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)티오우레아 염산염을 여과시키는 단계; (d) 상기 니트로페닐티오우레아 염산염을 수산화 나트륨을 함유하는 물 중에서 환류될 때까지 가열함으로써, 1-(2-아미노에틸)-3-(2,6-디클로로-4-니트로페닐)티오우레아 염산염을 2-[(2,6-디클로로-4-니트로페닐)아미노]이미다졸리딘으로 직접 고리화시키는 단계; (e) 메탄올 중에서 라니 니켈 촉매와의 반응에 의해 단계 (d)로부터의 니트로페닐 생성물을 2-[(2,6-디클로로-4-아미노페닐)이미노]이미다졸리딘 이염산염으로 전환시키고, 염화 수소로 처리하는 단계; 및 (f) 이염산염을 일염산염으로 전환시키는 단계로 이루어지는 4-아미노클로니딘의 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 생성물을 물로부터 재결정화시키는 단계를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 단계 (a) 및 (b)에서 사용되는 용매가 톨루엔으로 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
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