CN104557716B - 一种α2‑肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种α2‑肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定及其制备方法，结构式为：
Description
技术领域
本发明属于治疗青光眼药物及其制备领域，特别涉及一种α2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定及其制备方法。
背景技术
目前，随着手机、计算机的使用，社会人口的老龄化，青光眼和白内障等眼科疾病的发病率呈逐年上升趋势，青光眼和白内障是眼科的常见病、多发病，是致盲的主要原因。青光眼的治疗方法较多,分手术治疗和非手术药物治疗。手术治疗并发症多，需要严格控制眼内压，严重时出现驱逐性出血、恶性青光眼等。因此，药物降低眼内压治疗不容忽视。传统的降眼压药物种类较多,疗效确切，但各自也有不同程度的副作用，因此，开发新型的降眼压药物一直是青光眼研究的重要内容。
盐酸安普乐定(Apraclonidine hydrochloride)化学名为2,6-二氯-N′-(咪唑烷基亚氨基)-1,4-苯二胺盐酸盐，系强效降眼内压药，是α2-肾上腺素能受体激动剂，是可乐定的衍生物。最早由美国Alcon公司开发，1988年首先在美国获准上市，剂型为滴眼剂，规格为1.0％，适应症为治疗和预防青光眼及各种眼科手术后引起的眼内压升高如白内障手术、氩激光小梁切除术、虹膜切除术和后囊切除术等，临床疗效显著副作用小。1993年，美国FDA批准安普乐定0.5％的滴眼液，2次/日，用于青光眼的治疗，包括其它药物不能控制眼内压的青光眼，不能耐受β-受体阻断剂或者缩瞳药和最大药物限量治疗仍未能控制眼内压的青光眼，以及需要或者希望推迟急性青光眼手术者，合用β-受体阻滞剂治疗单用β-受体阻滞剂不能有效控制眼内压的青光眼。目前安普乐定已在美国、加拿大、英国、芬兰、法国等许多国家上市，此药收载于美国37版药典。
安普乐定具有较强的α2-肾上腺素能受体的作用，通过激活眼内α2-肾上腺素能受体，降低眼内压。本品血脑屏障通透率低，中枢和心血管作用弱，全身性副作用低且无明显扩瞳作用，因而有很好的应用前景，其是治疗激光手术所引起的眼内压升高的特效药物。早期的研究表明，安普乐定降低眼压的方式是减少房水生成。因此,对房水排出通道有阻塞的病例或房水排出易度减低的病例特别有效。(Robin,A.L.Short-term effects ofunilateral 1％apraclonidine therapy,Archives of Ophthalmology,1988,106(7):912-15；Costagliola,C.；Parmeggiani,F.；Ciancaglini,M.；D'Oronzo,E.；Mastropasqua,L.；Sebastiani,A..Ocular Perfusion Pressure and Visual Field IndiceModifications Induced byα-Agonist Compound(Clonidine 0.125％,Apraclonidine1.0％and Brimonidine 0.2％)Topical Administration, Ophthalmologica,2003,217(1):39-44；严爱萍.强效降眼内压新药—安普乐定,山东医药工业杂志,1999,(4):59)
有关盐酸安普乐定的合成，文献报道的合成路线主要有以下3种合成方法，第一种合成方法是以2,6-二氯-4-硝基苯胺、甲酸和乙酸酐等为反应起始原料，进行甲酰化反应得到N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺；而后经氯化、环合得到2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉。最后用铁粉、盐酸将2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉中硝基还原，制得盐酸安普乐定(1)(Van Dort,M.；Neubig,R.；Counsell,R.E.Radioiodinated p-iodoclonidine.A high-affinity probe for theα2-adrenergic receptor,Journal ofMedicinal Chemistry,1987,30(7):1241-4.)。
合成方法一：
第二种合成方法是2,6-二氯-4-硝基苯胺为原料，先经锌粉和盐酸还原硝基得到2,6-二氯-1,4-苯二胺(7)，而后经三氯乙酰氯保护、经甲酸和乙酸酐进行甲酰化得到化合物(9)，与硫酰氯和二氯亚砜反进行氯代、与乙二胺反应得到化合物(11)，而后在甲醇和盐酸溶液中水解、成盐得到盐酸安普乐定。(白少岩,杨尚军,唐文照.强效降眼内压药—安普乐定的合成方法探讨,齐鲁药事,2004,23(5):46-48.)
第三种合成方法是为2,6-二氯-4-硝基苯胺为原料，与硫代光气反应生成2,6-二氯-4-硝基苯基异硫氰酸酯(12)，将化合物(12)与乙二胺在甲苯中回流反应得到2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯基)-2-咪唑啉，而后在Raney镍和氢气存在下催化氢化还原硝基，在与盐酸成盐得到盐酸安普乐定。(Pierce,D.R.；Dean,W.D.；Deason,M.E.Process forpreparation of clonidine derivatives,US5684156,1997.)
在上述三种合成方法中第一种方法合成路线较短，但使用铁粉将硝基还原得到盐酸安普乐定，反应后产生大量铁泥，对环境造成污染，使用催化氢化的方法还原硝基，需要氢化装置；第二种合成方法，路线较长，三氯乙酰氯等价格较贵，造成最终药品盐酸安普乐定生产成本高；第三种合成方法中使用剧毒的硫代光气，毒性大。
综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低和生产成本高等缺点，在大规模生产中成本相对较高。因此发展简便有效的合成工艺具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种α2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定及其制备方法，本发明方法缩短了反应时间，降低了三废处理，起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。
本发明的一种α2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定，所述结构式为：
熔点：270～272℃；
性状：白色固体；
盐酸安普乐定的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.47-3.67(m,4H),6.05(s,2H),6.71(s,2H),8.31(dd,2H),10.13(s,1H).
本发明的一种α2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定的制备方法，包括：
(1)将2,6-二氯-4-硝基苯胺、甲酸和乙酸酐混合，加热至70-80℃，搅拌反应1-20h，反应毕后，重结晶，得到N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺；其中2,6-二氯-4-硝基苯胺、甲酸和乙酸酐的摩尔比为0.5-1:3.5-8:3.5-8；
(2)将上述N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺与硫酰氯、二氯亚砜搅拌回流反应1-10h，得到N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)二氯碳酰胺，然后滴加至乙二胺和三乙胺的乙酸乙酯溶 液中，5-8℃条件下，搅拌反应1～10小时，制得2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉；其中N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺、硫酰氯、二氯亚砜的摩尔比为0.2-0.5:0.4-0.8:0.9-2；乙二胺、三乙胺、乙酸乙酯的比例关系为：0.2-0.5mol：0.4-0.8mol:300-700ml；
将2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉溶于溶剂中，加入还原剂，然后向反应液中加入盐酸，搅拌回流1～5小时，制得盐酸安普乐定，其中2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉和还原剂的摩尔比为1.0:1.0～10.0。本发明总收率达35％。
所述步骤(1)中重结晶：反应液倒入1000mL冰水中，搅拌5-10分钟，抽滤，氯仿重结晶。
所述步骤(3)中溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和正丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种。
所述步骤(3)中还原剂为水合肼、盐酸联氨、硫酸联氨中的一种或几种。
所述步骤(3)中还原剂中有添加剂。
所述添加剂为5％钯碳、10％钯碳、活性炭、三氯化铁中的一种或几种。
所述步骤(3)中回流温度为室温～所用溶剂的回流温度。
本发明以2,6-二氯-4-硝基苯胺、甲酸和乙酸酐等为反应起始原料，进行甲酰化反应得到N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺；而后经氯化、环合得到2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉，最后用水合肼将2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉中硝基还原，制得盐酸安普乐定(1)，总收率达45％。其中用水合肼作为还原剂2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉中硝基还原为首次报道，对亚胺键未见影响，该步收率达80％以上。
有益效果
本发明在制备盐酸安普乐定的过程中，以2,6-二氯-4-硝基苯胺、甲酸和乙酸酐等为反应起始原料，经甲酰化、氯代、环合、还原和成盐等反应步骤制备盐酸安普乐定，缩短了反应时间，降低了三废处理，该方法同样收率较高。该制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
将甲酸130.0mL(3.5mol)和乙酸酐328.0mL(3.5mol)，于70～80℃搅拌反应1小时，而后加入2,6-二氯-4-硝基苯胺110.0g(0.53mol)，加毕继续加热搅拌反应3h，反应毕，将反应液倒入1000mL冰水中，搅拌10分钟，抽滤，氯仿重结晶得到浅黄色固体N-2,6-二氯-4-硝基苯基甲酰胺97.4g，收率78.0％，mp:155～157℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),8.32(s,2H),8.61(s,1H).
实施例2
硫酰氯35.0mL(0.43mol)，二氯亚砜70mL(0.97mol)，向上述反应液中加入N-2,6-二氯-4-硝基苯基甲酰胺50.5g(0.22mol)、加毕，搅拌回流反应4小时，而后减压蒸去过量二氯亚砜，得到黄色液体，加入乙酸乙酯50mL，直接用于下步反应。
乙二胺13.2g(0.22mol)，三乙胺44.5g(0.44mol)，乙酸乙酯300mL，搅拌冷却至5℃，将上述乙酸乙酯溶液滴加至上述反应溶液中，滴毕。维持此温度继续搅拌反应6小时。反应毕向反应混合物中加入水150mL，用氢氧化钠调pH至9，分出乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用饱和盐水洗两次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压整去溶剂，乙醇重结晶得到黄色固体36.7g，收率62.4％，熔点：275～278℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:4.34(s,4H),6.74(2,2H),8.16(s,2H).
实施例3
将2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉27.4g(0.1mol)，水合肼11.8g(0.2mol)，加入甲醇200mL，5％钯碳0.3g，加毕加热回流搅拌反应2h，冷却，趁热抽滤。滤液加入盐酸10mL，加热回流2小时，冷却得到白色固体盐酸安普乐定20.2，收率72.1％，mp:>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.47-3.67(m,4H),6.05(s,2H),6.71(s,2H),8.31(dd,2H),10.13(s,1H).
实施例4
将2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉27.4g(0.1mol)，水合肼11.8g(0.2mol)，加入甲醇200mL，活性炭0.5g，三氯化铁0.5g，加毕加热回流搅拌反应6h，冷却，趁热抽滤。滤液加入盐酸10mL，加热回流2小时，冷却得到白色固体盐酸安普乐定15.2g，收率54.3％，mp:>300℃。
实施例5
将2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉27.4g(0.1mol)，水合肼11.8g(0.2mol)，加入甲醇200mL，活性碳0.5g，三氯化铁1.0g，加毕加热回流搅拌反应2h，冷却，趁热抽滤。滤液加入盐酸10mL，加热回流2小时，冷却得到白色固体盐酸安普乐18.6，收率68.5％，mp:>300℃。
实施例6
将2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉27.4g(0.1mol)，水合肼11.8g(0.2mol)，加入正丁醇200mL，10％钯炭0.5g，，加毕加热回流搅拌反应8h，冷却，趁热抽滤。滤液加入盐酸10mL，加热回流2小时，冷却得到白色固体盐酸安普乐定16.0g，收率57.1％，mp:>300℃。
实施例7
将2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉54.8g(0.2mol)，水合肼17.6g(0.3mol)，加入1,4-二氧六环200mL，10％钯炭1.0g，，加毕加热回流搅拌反应8h，冷却，趁热抽滤。滤液加入盐酸20mL，加热回流2小时，冷却得到白色固体盐酸安普乐定26.8g，收率47.8％，mp:300℃。
实施例8
将2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉27.4g(0.1mol)，水合肼11.8g(0.2mol)，加入乙醇200mL，10％钯碳0.3g，加毕加热回流搅拌反应2h，冷却，趁热抽滤。滤液加入盐酸10mL，加热回流2小时，冷却得到白色固体盐酸安普乐定，收率68.5％，mp:>300℃。
实施例9
将实施例3中反应溶剂甲醇改为乙醇，按实施例1进行操作，得到盐酸安普乐定，收率71.4％，mp:>300℃。
实施例10
将实施例4中反应溶剂甲醇改为乙醇，按实施例1进行操作，得到盐酸安普乐定，收率62.5％，mp:>300℃。
Claims (2)
1.一种α2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定的制备方法，包括：
(1)将甲酸130.0mL和乙酸酐328.0mL，于70～80℃搅拌反应1小时，而后加入2,6-二氯-4-硝基苯胺110.0g，加毕继续加热搅拌反应3h，反应毕，将反应液倒入1000mL冰水中，搅拌10分钟，抽滤，氯仿重结晶得到浅黄色固体N-2,6-二氯-4-硝基苯基甲酰胺；其中甲酸为3.5mol、乙酸酐为3.5mol、2,6-二氯-4-硝基苯胺为0.53mol；
(2)将上述N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺与硫酰氯、二氯亚砜搅拌回流反应1-10h，得到N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)二氯碳酰胺，然后滴加至乙二胺和三乙胺的乙酸乙酯溶液中，5-8℃条件下，搅拌反应1～10小时，制得2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉；其中N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺、硫酰氯、二氯亚砜的摩尔比为0.2-0.5:0.4-0.8:0.9-2；乙二胺、三乙胺、乙酸乙酯的比例关系为：0.20-0.5mol:0.4-0.8mol:300-700ml；
(3)将2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉溶于溶剂中，加入还原剂，然后向反应液中加入盐酸，搅拌回流1～5小时，制得盐酸安普乐定；其中2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉和还原剂的摩尔比为1.0:1.0～10.0；其中还原剂为水合肼、盐酸联氨、硫酸联氨中的一种或几种；还原剂中有添加剂，添加剂为5％钯碳、10％钯碳、活性炭、三氯化铁中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的一种α2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和正丁醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种。
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| Radioiodinated p -Iodoclonidine: A High-Affinity Probe for the α2-Adrenergic Receptor;M. Van Dort等;《J. Med. Chem.》;19870731;第30卷(第7期);第1241-1244页，第1243页图2，第1244页左栏第2-5段 * |
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