JP5571072B2 - アルファアドレナリン介在症状の治療方法 - Google Patents
アルファアドレナリン介在症状の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5571072B2 JP5571072B2 JP2011513592A JP2011513592A JP5571072B2 JP 5571072 B2 JP5571072 B2 JP 5571072B2 JP 2011513592 A JP2011513592 A JP 2011513592A JP 2011513592 A JP2011513592 A JP 2011513592A JP 5571072 B2 JP5571072 B2 JP 5571072B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydro
- amine
- imidazol
- benzyl
- pain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *c1c(*)c(CNC2=NCCN2)ccc1 Chemical compound *c1c(*)c(CNC2=NCCN2)ccc1 0.000 description 1
- IFRIBOQFELMEFF-UHFFFAOYSA-N Cc1c(CNC2=NCCN2)cccc1 Chemical compound Cc1c(CNC2=NCCN2)cccc1 IFRIBOQFELMEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
Description
本出願は、2008年6月9日に出願された米国仮特許出願第61/059,837号に基づき、該出願に対する35 U.S.C. § 120による優先権を主張する;さらに、該出願は、参考として本明細書に合体させる。
(式中、R1およびR2は、各々、個々に、水素、C1‐4アルキル、C1‐4アルコキシ、OH、ハロゲン、NR'2、CN、CO2R'、C(O)NR'R''、アルコール、C1‐4ハロゲン化アルキル、C1‐4ハロゲン化アルコキシ、および置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選ばれ;R'は、水素、C1‐4アルキルおよびC1‐4ハロゲン化アルキル、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選ばれ;R''は、水素およびC1‐4アルキル、置換または非置換アリールまたはヘテロアリールから選ばれる)。
(式中、R1およびR2は、各々、個々に、水素、C1‐4アルキル、C1‐4アルコキシ、OH、ハロゲン、NR'2、CN、CO2R'、C(O)NR'R''、アルコール、C1‐4ハロゲン化アルキル、C1‐4ハロゲン化アルコキシ、および置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選ばれ;R'は、水素、C1‐4アルキルおよびC1‐4ハロゲン化アルキル、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選ばれ;R''は、水素およびC1‐4アルキル、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選ばれる)。
プロドラッグ:“プロドラッグ”とは、投与後に治療活性化合物に転換する化合物である。範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。プロドラッグ製剤は、当該技術において周知である。例えば、Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496‐557の1つの章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”は、その題材についてのさらなる詳細を提供している。
互変体:本明細書において使用するとき、“互変体”は、隣接の単結合と二重結合間のプロトンの移動を称する。互変異生化過程は可逆的である。本明細書において説明する化合物は、下記の互変異性化を受ける:
(式中、R1およびR2は、各々、個々に、水素、C1‐4アルキル、C1‐4アルコキシ、OH、ハロゲン、NR'2、CN、CO2R'、C(O)NR'R''、アルコール、C1‐4ハロゲン化アルキル、C1‐4ハロゲン化アルコキシ、および置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選ばれ;R'は、水素、C1‐4アルキルおよびC1‐4ハロゲン化アルキル、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選ばれ;R''は、水素およびC1‐4アルキル、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選ばれる)。
(式中、R4‐9の少なくとも1個は、式1でなければならない、そして、残りのR4‐9は、各々、個々に、限定するものではないが、水素、C1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、或いはC1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたはチオール基によって置換したカルボキシ基のような一般的な有機官能基によって置換し得る)。
(式中、R4‐8の少なくとも1個は、式1でなければならない、そして、残りのR4‐8は、各々、個々に、限定するものではないが、水素、C1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、或いはC1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたはチオール基によって置換したカルボキシ基のような一般的な有機官能基によって置換し得る)。
(式中、R4‐7の少なくとも1個は、式1でなければならない、そして、残りのR4‐7は、各々、個々に、限定するものではないが、水素、C1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、或いはC1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたはチオール基によって置換したカルボキシ基のような一般的な有機官能基によって置換し得る)。
(式中、R4‐7の少なくとも1個は、式1でなければならない、そして、残りのR4‐7は、各々、個々に、限定するものではないが、水素、C1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、或いはC1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたはチオール基によって置換したカルボキシ基のような一般的な有機官能基によって置換し得る)。
(式中、R4‐11の少なくとも1個は、式1でなければならない、そして、残りのR4‐11は、各々、個々に、限定するものではないが、水素、C1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、或いはC1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたはチオール基によって置換したカルボキシ基のような一般的な有機官能基によって置換し得る)。
(式中、R4‐10の少なくとも1個は、式1でなければならない、そして、残りのR4‐10は、各々、個々に、限定するものではないが、水素、C1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、或いはC1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたはチオール基によって置換したカルボキシ基のような一般的な有機官能基によって置換し得る)。
(式中、R4‐13の少なくとも1個は、式1でなければならない、そして、残りのR4‐13は、各々、個々に、限定するものではないが、水素、C1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、或いはC1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたはチオール基によって置換したカルボキシ基のような一般的な有機官能基によって置換し得る)。
(式中、R4‐9の少なくとも1個は、式1でなければならない、そして、残りのR4‐9は、各々、個々に、限定するものではないが、水素、C1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、或いはC1‐10アルキル、C1‐10アルケニル、C1‐10アルキニル(alkynl)、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロまたはチオール基によって置換したカルボキシ基のような一般的な有機官能基によって置換し得る)。
ある種の実施態様は、1種以上の製薬組成物を対象者に投与することに依存する方法を提供する。本明細書において使用するとき、用語“対象者”とは、疼痛を経験し得る任意の動物、例えば、ヒトまたは霊長類、ウマ、ウシ、イヌもしくはネコのような他の動物を意味する。
立体化学を明確且つ一義的に示さない限り、構造体は、純粋なまたは任意の可能性ある混合物中の双方でのあらゆる可能性ある立体異性体を包含するものとする。
代替固体形状物は、本明細書において説明する方法を実施することにより生じ得る形状物とは異なる固体形状物である。例えば、代替固形状物は、多形体物、種々の種類の非晶質固体形状物、ガラス状物等であり得る。
また、本明細書において説明する化合物は、当業者にとって既知の他の方法によっても合成し得る。
1H NMR (300MHz、CD3OD):δ 7.32〜7.21 (m、2H)、7.15〜7.09 (m、1H)、4.42 (s、2H)、3.48 (s、4H)。
N‐(2‐ジフルオロメトキシ)‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミン:1H NMR (300MHz、CD3OD):δ= 7.43〜7.32 (m、2H)、7.24〜7.16 (m、2H)、6.90 (t、J=73.8Hz、1H)、4.43 (s、2H)、3.62 (s、4H)。
N‐(トリフルオロメチル‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミン:1H NMR (300MHz、CD3OD):δ= 7.76〜7.65 (m、2H)、7.58〜7.50 (m、2H)、4.61 (s、2H)、3.74 (s、4H)。
N‐(トリフルオロメトキシ‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミン:1H NMR (300MHz、CD3OD):δ= 7.51〜7.48 (m、1H)、7.39〜7.28 (m、3H)、4.45 (s、2H)、3.60 (s、4H)。
N‐(2‐フルオロ‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミン:1H NMR (300MHz、CD3OD):δ= 7.40 (t、J=7.5Hz、1H)、7.28 (q、J=7.2Hz、1H)、7.11〜7.03 (m、2H)、4.41 (s、2H)、3.56 (s、4H)。
N‐(2‐フルオロ‐3‐トリフルオロメチル‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミン:1H NMR (300MHz、CD3OD):δ= 7.66 (t、J=7.5Hz、1H)、7.57 (q、J=7.5Hz、1H)、7.30 (t、J=7.5Hz、1H)、4.42 (s、2H)、3.50 (s、4H)。
1H NMR (300MHz、CD3OD):δ= 7.51 (d、J=3Hz、1H)、7.25〜7.29 (m、1H)、6.80 (d、J=9Hz、1H)、4.46 (s、2H)、3.84 (s、4H)、3.63 (s、3H)。
N‐(2‐クロロ‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミン:1H NMR (300MHz、CD3OD):δ= 7.51〜7.53 (m、1H)、7.28〜7.29 (m、1H)、7.14〜7.21 (m、2H)、4.59 (s、2H)、3.58 (s、4H)。
N‐(2‐メチル‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミン:1H NMR (300MHz、CD3OD):δ= 7.08〜7.12 (m、4H)、4.45(d、J=6Hz、2H)、3.54 (s、4H)、2.28 (s、3H)。
1H NMR (300MHz、CD3OD):δ 7.43 (dd、J=7.8、1.8Hz、1H、7.37〜7.33、m、1H)、7.26 (t、J=7.8Hz、1H)、4.43 (s、2H)、3.51 (s、4H)。
本明細書において説明するある種の化合物を、α‐アドレナリン活性について、Receptor Selection and Amplification Technology (RSAT)アッセイ (Messier et al., 1995, Pharmacol. Toxicol. 76, pp. 308‐311) を使用して試験した。α2アドレナリンレセプターの各々を単独で発現する細胞を各種化合物と一緒にインキュベートし、レセプター介在成長応答を測定した。化合物活性は、標準の完全作用薬と比較したその相対的有効性として表している(下記の表1参照)。本明細書において説明する化合物は、α2Bおよび/またはα2Cレセプターを活性化する。
種々の濃度のN‐(2,3‐ジクロロベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミンを、Chungモデルラット(脊髄神経損傷モデルラット)に投与した。慢性疼痛(特に末梢神経障害)についてのKim and Chung 1992, Pain 150, pp 355‐363に従うモデル(Chungモデル)は、実験動物における片側のL5 (および必要に応じてのL6)脊髄神経の外科的結紮を含む。手術から回復しているラットは、体重が増加し、清浄ラットの活性と同様な一般的活性を示す。しかしながら、これらのラットは、足の異常を発症し、後足が中度に反転し、足指が結合している。さらに重要なことに、手術によって影響を受けた側の後足は、術後の約1週間以内では、ヒトにおいて弱い接触感を発生させる刺激のような低閾値の機械的刺激からの疼痛に対して敏感になっているようである。正常には無痛の接触に対するこの感受性は、“接触性アロディニア(tactile allodynia)”(又は”接触性異痛”)と称し、少なくとも2ヶ月間続く。その応答としては、患部後足を持ち上げての刺激からの逃避、足を舐める動作および足の空中での数秒間の保持がある。これらの応答は、対照群においては通常見られない。
データは、N‐(2,3‐ジクロロベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミンを腹腔内(IP)投与した野生タイプのラットから得た。ラットを6匹の群に分割し、1mg/kgまたは10mg/kgの投与量のN‐(2,3‐ジクロロベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミンを投与して、薬物投与の鎮静効果を評価した。図2および下記の表3の双方においてみられるように、10mg/kgは、投与したラットにおいて有意な鎮静効果を有していた。
表3
終りに当って、本明細書において開示する発明の各実施態様は、本発明の原理の説明であることを理解すべきである。使用し得る他の修正も本発明の範囲内である。即ち、例えば、限定するものではないが、本発明の別の形態は、本明細書における教示に従って使用し得る。従って、本発明は、正確に開示し説明した通りの発明に限定されない。
Claims (9)
- 下記の構造を有する化合物を投与することにより、哺乳類におけるα‐アドレナリンレセプターの活性化によって緩和される症状または疾患の治療をするための医薬組成物:
(式中、R1およびR2は、各々、個々に、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OH、ハロゲン、NR'2、CN、CO2R'、C(O)NR'R''、アルコール、C1-4ハロゲン化アルキル、C1-4ハロゲン化アルコキシ、および置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選ばれ;
R'は、水素、C1-4アルキルおよびC1-4ハロゲン化アルキル、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選ばれ;
R''は、水素およびC1-4アルキル、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選ばれる)。
前記化合物は、前記α−アドレナリンレセプターの少なくとも一つを活性化し、
前記症状または疾患は、疼痛、内臓痛、角膜痛、頭痛、癌性疼痛、背痛、過敏性腸症候群性疼痛、筋肉痛、または糖尿病性神経障害に関連する疼痛からなる群より選択され、
前記化合物は、以下から選択される:
N‐(2‐ジフルオロメトキシ)‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミン、
N‐(2,3‐ジメチル‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミン、
N‐(トリフルオロメチル‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミン、
N‐(トリフルオロメトキシ‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミン、
N‐(2,3‐ジメトキシ‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミン、
N‐(3‐ブロモ‐2‐メトキシ‐ベンジル)‐4,5-ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミン、
N‐(2‐メチル‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミン、
N‐(2,3‐ジメチルベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミン。) - 前記化合物が、N‐(2‐ジフルオロメトキシ)‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミンである、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、N‐(2,3‐ジメチル‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミンである、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、N‐(トリフルオロメチル‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミンである、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、N‐(トリフルオロメトキシ‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミンである、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、N‐(2,3‐ジメトキシ‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミンである、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、N‐(3‐ブロモ‐2‐メトキシ‐ベンジル)‐4,5-ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミンである、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、N‐(2‐メチル‐ベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミンである、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、N‐(2,3‐ジメチルベンジル)‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐2‐アミンである、請求項1記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5983708P | 2008-06-09 | 2008-06-09 | |
US61/059,837 | 2008-06-09 | ||
PCT/US2009/046432 WO2009152052A1 (en) | 2008-06-09 | 2009-06-05 | Methods of treating alpha adrenergic mediated conditions |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011522893A JP2011522893A (ja) | 2011-08-04 |
JP2011522893A5 JP2011522893A5 (ja) | 2012-07-26 |
JP5571072B2 true JP5571072B2 (ja) | 2014-08-13 |
Family
ID=40823137
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011513592A Active JP5571072B2 (ja) | 2008-06-09 | 2009-06-05 | アルファアドレナリン介在症状の治療方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8071636B2 (ja) |
EP (3) | EP2377534A1 (ja) |
JP (1) | JP5571072B2 (ja) |
CN (1) | CN102099032B (ja) |
AU (1) | AU2009257692A1 (ja) |
CA (3) | CA2959793A1 (ja) |
DK (2) | DK2932968T3 (ja) |
ES (2) | ES2665293T3 (ja) |
HK (1) | HK1214132A1 (ja) |
HU (1) | HUE039357T2 (ja) |
PL (2) | PL2303264T3 (ja) |
PT (2) | PT2932968T (ja) |
SI (1) | SI2303264T1 (ja) |
TR (1) | TR201802766T4 (ja) |
WO (1) | WO2009152052A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120083508A1 (en) * | 2006-12-22 | 2012-04-05 | Allergan, Inc. | Alpha-2b receptor agonist and anticonvulsant compositions for treating chronic pain |
US7902247B2 (en) * | 2008-01-09 | 2011-03-08 | Allergan, Inc. | Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors |
WO2012024161A1 (en) * | 2010-08-16 | 2012-02-23 | Allergan, Inc. | Method of activating regulatory t cells with alpha-2b adrenergic receptor agonists |
SI3125898T1 (sl) | 2014-03-31 | 2020-07-31 | The Scripps Research Institute | Farmakofor za inudkcijo trail-a |
EP3700536A4 (en) | 2017-10-27 | 2021-11-17 | Shanghai Yao Yuan Biotechnology Co., Ltd. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING THE IMMUNE RESPONSE BY ACTIVATION OF KINASE ALPHA 1 PROTEIN |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL6708160A (ja) * | 1966-06-30 | 1968-01-02 | ||
DE2259160A1 (de) * | 1972-12-02 | 1974-06-06 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline, deren saeureadditionssalze und verfahren zur herstellung derselben sowie ihre verwendung als arzneimittel |
US4256755A (en) | 1980-04-28 | 1981-03-17 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Method of using N-substituted dihydro-2-oxazolamines as analgesics |
FR2806082B1 (fr) * | 2000-03-07 | 2002-05-17 | Adir | Nouveaux composes bicycliques antagonistes des recepteurs de la vitronectine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US20030022926A1 (en) * | 2001-05-07 | 2003-01-30 | Lavand'homme Patricia | Method for treating neuropathic pain and pharmaceutical preparation therefor |
EP1333028A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 2'-Halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence |
US7345065B2 (en) | 2002-05-21 | 2008-03-18 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for alleviating pain |
CN101287366A (zh) | 2005-05-19 | 2008-10-15 | 拜尔农作物科学股份公司 | 杀虫的取代的苄基氨基杂环及杂芳基衍生物 |
WO2008123821A1 (en) * | 2007-03-01 | 2008-10-16 | Albireo Ab | 4, 5-dihydro-lh-imidazol-2-amine derivatives for use in the treatment of respiratory, cardiovascular, neurological or gastrointestinal disorders |
WO2009003868A2 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars) |
US20110160265A1 (en) * | 2007-10-18 | 2011-06-30 | Luhrs Lauren M B | Method of treating motor disorders with alpha-2b adrenergic receptor agonists |
-
2009
- 2009-06-05 DK DK15165926.5T patent/DK2932968T3/en active
- 2009-06-05 SI SI200931858T patent/SI2303264T1/en unknown
- 2009-06-05 CA CA2959793A patent/CA2959793A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-05 ES ES15165926.5T patent/ES2665293T3/es active Active
- 2009-06-05 EP EP11174152A patent/EP2377534A1/en not_active Withdrawn
- 2009-06-05 DK DK09763343.2T patent/DK2303264T3/en active
- 2009-06-05 PL PL09763343T patent/PL2303264T3/pl unknown
- 2009-06-05 WO PCT/US2009/046432 patent/WO2009152052A1/en active Application Filing
- 2009-06-05 PT PT151659265T patent/PT2932968T/pt unknown
- 2009-06-05 US US12/479,129 patent/US8071636B2/en active Active
- 2009-06-05 TR TR2018/02766T patent/TR201802766T4/tr unknown
- 2009-06-05 JP JP2011513592A patent/JP5571072B2/ja active Active
- 2009-06-05 CA CA2744929A patent/CA2744929C/en active Active
- 2009-06-05 EP EP09763343.2A patent/EP2303264B1/en active Active
- 2009-06-05 AU AU2009257692A patent/AU2009257692A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-05 CA CA3133261A patent/CA3133261A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-05 CN CN200980126849.0A patent/CN102099032B/zh active Active
- 2009-06-05 ES ES09763343.2T patent/ES2672777T3/es active Active
- 2009-06-05 PL PL15165926T patent/PL2932968T3/pl unknown
- 2009-06-05 HU HUE09763343A patent/HUE039357T2/hu unknown
- 2009-06-05 PT PT97633432T patent/PT2303264T/pt unknown
- 2009-06-05 EP EP15165926.5A patent/EP2932968B1/en active Active
-
2011
- 2011-10-17 US US13/274,471 patent/US20120035235A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-02-23 HK HK16102018.6A patent/HK1214132A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2744929A1 (en) | 2009-12-17 |
CA3133261A1 (en) | 2009-12-17 |
PL2932968T3 (pl) | 2018-06-29 |
PL2303264T3 (pl) | 2018-08-31 |
EP2377534A1 (en) | 2011-10-19 |
PT2932968T (pt) | 2018-03-13 |
EP2303264A1 (en) | 2011-04-06 |
CA2959793A1 (en) | 2009-12-17 |
DK2932968T3 (en) | 2018-03-12 |
ES2665293T3 (es) | 2018-04-25 |
PT2303264T (pt) | 2018-05-14 |
EP2932968A1 (en) | 2015-10-21 |
ES2672777T3 (es) | 2018-06-18 |
AU2009257692A1 (en) | 2009-12-17 |
HK1214132A1 (zh) | 2016-07-22 |
EP2932968B1 (en) | 2018-01-17 |
US20120035235A1 (en) | 2012-02-09 |
EP2303264B1 (en) | 2018-04-04 |
CA2744929C (en) | 2017-07-25 |
SI2303264T1 (en) | 2018-08-31 |
JP2011522893A (ja) | 2011-08-04 |
TR201802766T4 (tr) | 2018-03-21 |
DK2303264T3 (en) | 2018-05-22 |
HUE039357T2 (hu) | 2018-12-28 |
WO2009152052A8 (en) | 2010-11-11 |
CN102099032B (zh) | 2014-07-09 |
CN102099032A (zh) | 2011-06-15 |
US20090306161A1 (en) | 2009-12-10 |
US8071636B2 (en) | 2011-12-06 |
WO2009152052A1 (en) | 2009-12-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100967070B1 (ko) | 아세트산 아닐리드 유도체를 유효성분으로 하는 과활동방광 치료제 | |
JP4698591B2 (ja) | 非鎮静a−2アゴニスト1−(2,3−ジメチル−フェニル)−エチル−1、3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン | |
US20230062049A1 (en) | Methods of treating alpha adrenergic mediated conditions | |
JP3097697B2 (ja) | 光学的に純粋な(+)ノルシサプリドを用いた嘔吐および中枢神経系障害の治療方法 | |
JP5571072B2 (ja) | アルファアドレナリン介在症状の治療方法 | |
KR20060010717A (ko) | 신규한 아릴피페라지닐 화합물 | |
TW201240661A (en) | Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for lowering intraocular pressure | |
BE898278A (fr) | Benzoxazines antipsychotiques. | |
CA2931836C (en) | P-substituted asymmetric ureas and medical uses thereof | |
JP2013508384A (ja) | アルファアドレナリン受容体モジュレーター | |
US8063231B2 (en) | Methods of treating alpha adrenergic mediated conditions | |
WO2009035307A2 (en) | Novel compounds, process for preparing the same, and composition comprising the same for inhibiting pain | |
JP4888751B2 (ja) | トリフルオロプロピルアミノペンタン誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20111130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120605 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120605 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131002 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131227 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140526 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140625 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5571072 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |