PT2932968T

PT2932968T - Composto para tratar condições mediadas por alfa adrenérgicos

Info

Publication number: PT2932968T
Application number: PT151659265T
Authority: PT
Inventors: M Heidelbaugh Todd; E Donello John; Chow Ken; E Garst Michael; K Fang Wenkui; X Nguyen Phong; G Gomez Dario; C Sinha Santosh; W Gil Daniel
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 2008-06-09
Filing date: 2009-06-05
Publication date: 2018-03-13
Also published as: CN102099032B; JP5571072B2; WO2009152052A8; EP2303264B1; WO2009152052A1; EP2932968A1; CA2744929C; US20120035235A1; EP2932968B1; US20090306161A1; PT2303264T; PL2932968T3; US8071636B2; EP2377534A1; CA2744929A1; HK1214132A1; PL2303264T3; AU2009257692A1; ES2665293T3; CA3133261A1

Description

Infelizmente, a dor crónica tal como a dor neuropática crónica é geralmente resistente à terapia com fármacos disponível. Além disso, as terapias correntes têm sérios efeitos secundários tais como alterações cognitivas, sedação, náuseas e, no caso de fármacos narcóticos, dependência. Muitos pacientes sofrendo de dor neuropática ou outra crónica são idosos ou têm condições médicas que limitam a sua tolerância aos efeitos secundários associados à terapia analgésica disponível. A inadequação da terapia corrente para o alívio da dor neuropática sem produzir efeitos secundários intoleráveis manifesta-se frequentemente na depressão e tendência suicida de sofredores de dor crónica.

Como alternativas para os analgésicos correntes, têm sido desenvolvidos agonistas a,2-adrenérgicos, que são desprovidos de efeitos depressores respiratórios e de potencial para a dependência. Tais fármacos são agentes analgésicos úteis quando administrados na espinha. No entanto, propriedades farmacológicas indesejáveis dos agonistas α-adrenérgicos, especialmente a sedação e a hipotensão, limitam a utilidade destes fármacos quando administrados oralmente ou por outras vias periféricas. Assim, há uma necessidade de agentes analgésicos eficazes que possam ser administrados por via oral ou outras vias periféricas e que não tenham os efeitos secundários indesejáveis tais como a sedação e a hipotensão. A presente invenção satisfaz esta necessidade e proporciona também vantagens relacionadas.

Também são aqui proporcionadas novas terapias para sofredores de dor crónica, que, até agora, têm enfrentado toda uma vida de medicação diária para controlarem a sua dor. Infelizmente, os tratamentos disponíveis para a dor neuropática crónica, tais como os antidepressivos tricíclicos, fármacos anti-convulsões e injecções anestésicas locais, apenas aliviam os sintomas temporariamente e em graus variáveis. Nenhum tratamento disponível reverte o estado sensibilizado de dor ou cura a dor tal como a dor neuropática. Fármacos eficazes que possam ser administrados, por exemplo, uma vez ou várias vezes por mês e que mantenham a actividade analgésica durante várias semanas ou meses, não estão disponíveis presentemente. Assim, há uma necessidade de novos métodos para proporcionar alívio a longo prazo para a dor crónica. A presente invenção satisfaz esta necessidade e também proporciona vantagens relacionadas. A Patente WO 2009/052075, que representa a arte anterior sob o Artigo 54 (3) EPC, divulga agonistas Ocb adrenérgicos para utilização no tratamento de perturbações motoras. Os agonistas Ocb incluem N-(2,3-diclorobenzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina.

Resumo da Invenção

Um aspecto da presente invenção é um composto representado pela fórmula seguinte, ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento de uma condição ou doença num mamífero seleccionada a partir de hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, asma, depressão, glaucoma, pressão intra-ocular elevada, neuropatia isquémica, neuropatia óptica, dor, uma condição degenerativa retiniana, acidente vascular cerebral, um défice cognitivo, uma condição neuropsiquiátrica, dependência medicamentosa, toxicodependência, sintomas de desintoxicação, perturbação obsessivo compulsiva, obesidade, resistência à insulina, uma condição relacionada com a tensão, diarreia, diurese, congestão nasal, perturbação de défice de atenção, psicose, ansiedade, doença autoimune, doença de Crohn, gastrite, e uma doença neurodegenerativa:

em que R1 e R2 são seleccionados independentemente a partir de halogéneo e alquilo(C1-C4) halogenado.

Numa forma de realização, a condição ou doença é a dor .

Numa forma de realização, o composto é N- (2-cloro-3-fluoro-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina. Numa outra forma de realização, o composto é N- (2-fluoro-3-trifluorometil-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina. Numa outra forma de realização, o composto é N-(3-cloro-2-fluoro-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina. Numa outra forma de realização, o composto é N-(2,3-dicloro-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina. Numa outra forma de realização, o composto é N-(2-cloro-3-bromo-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina. Numa outra forma de realização, o composto é N-(2-bromo-3-cloro-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina.

Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 representa os efeitos analgésicos periféricos de uma única dose oral de N-(2,3- diclorobenzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina em modelos de ratos Chung a 30 μg/kg, 100 μg/kg ou 300 μg/kg. A Figura 2 representa efeitos sedativos (contagens de actividade total) 30 minutos após injecção intraperitoneal de doses de 1 mg/kg e 10 mg/kg de N-(2,3-diclorobenzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina.

Definição de Termos

Halogéneo: Como aqui se utiliza, "halogéneo" refere-se a um substituinte encontrado na coluna VIIA da tabela periódica dos elementos, incluindo flúor, cloro, bromo, e iodo.

Tautómero: Como aqui se utiliza, "tautómero" refere-se à migração de protões entre ligações simples e duplas adjacentes. 0 processo de tautomerização é reversível. Os compostos aqui descritos podem sofrer a seguinte tautomerização:

Descrição Detalhada da Invenção

Os receptores 012 adrenérgicos têm sido caracterizados por métodos moleculares e farmacêuticos; incluindo os métodos os subtipos ccia, ocib, ocid, (X2a, oçb e ace- A activação destes α-receptores pode evocar respostas fisiológicas. Os moduladores adrenérgicos aqui descritos activam um ou ambos os receptores oçb e/ou 0,2c e têm acções terapêuticas úteis.

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento das condições e doenças enumeradas acima, que são aliviadas pela activação do oçb e/ou de 0,2c·

Os requerentes descobriram que os compostos da invenção actuam como analgésicos altamente eficazes, particularmente em modelos de dor crónica, com efeitos secundários indesejados mínimos, tais como sedação e depressão cardiovascular, comummente observados com agonistas dos receptores a,2B e 0,2c·

Os compostos podem ser administrados em dosagens farmaceuticamente eficazes. Tais dosagens são normalmente a dose mínima necessária para obter o efeito terapêutico desejado; no tratamento da dor crónica, esta quantidade poderá ser aproximadamente a necessária para reduzir o desconforto causado pela dor até níveis toleráveis. Geralmente, tais doses estarão na gama de 1-1000 mg/dia; mais preferivelmente na gama de 10 a 500 mg/dia. No entanto, a quantidade real do composto a ser administrada em qualquer caso específico será determinada por um clínico tomando em conta as circunstâncias relevantes, tais como a gravidade da dor, a idade e o peso do paciente, a condição física geral do paciente, a origem da dor, e a via de administração.

Os compostos são úteis no tratamento da dor num mamífero, particularmente um ser humano. Preferencialmente, será dado ao paciente um composto da invenção oralmente por qualquer forma aceitável, tal como um comprimido, líquido, cápsula, pó ou semelhante. No entanto, podem ser desejadas ou necessárias outras vias, particularmente se o paciente sofre de náuseas. Tais outras vias podem incluir, sem limitação, os modos de administração transdérmica, parentérica, subcutânea, intranasal, intratecal, intramuscular, intravenosa, e intra-rectal. Adicionalmente, as formulações podem ser concebidas para libertação retardada do composto activo ao longo de um dado período de tempo, ou para controlarem cuidadosamente a quantidade de fármaco libertado num dado momento durante o decurso da terapia.

Os compostos da invenção podem ser incluídos em composições terapêuticas conjuntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Um tal excipiente pode ser uj veículo ou um diluente; este é usualmente misturado com o composto activo, ou é-lhe permitido diluir ou envolver o composto activo. Se é um diluente, o veículo pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido que actua como um excipiente ou veículo para o composto activo. As formulações podem também incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes conservantes, agentes adoçantes, e/ou agentes aromatizantes. Se utilizada como num formato oftálmico ou de infusão, a formulação conterá usualmente um ou mais sais para influenciar a pressão osmótica da formulação.

Os compostos da invenção são eficazes no tratamento da dor, particularmente a dor crónica. Como indicado acima, os compostos serão usualmente formulados numa forma consistente com o modo desejado de administração. 0 mamífero pode ser qualquer animal capaz de experimentar dor, por exemplo, um humano ou outro animal tal como um primata, cavalo, vaca, cão ou gato.

Os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar tanto a dor crónica como a aguda, e, como exemplos não limitativos, a dor que tem origem neuropática, visceral ou inflamatória. Em formas de realização particulares, a dor é seleccionada a partir de dor neuropática; dor visceral; dor pós operatória; dor resultante do cancro ou do tratamento do cancro; e dor inflamatória. 0 termo "dor" abrange tanto a dor aguda como a crónica. Como aqui se utiliza, o termo "dor aguda" significa dor imediata, geralmente de elevado limiar, provocada por lesão tal como um corte, esmagamento, queimadura, ou por estimulação química tal como a experimentada após exposição à capsaicina, o ingrediente activo na pimenta-malagueta. 0 termo "dor crónica", como aqui se utiliza, significa dor diferente da dor aguda e inclui, sem limitação, dor neuropática, dor visceral, dor inflamatória, dor de cabeça, dor muscular e dor aludida. É entendido que a dor crónica é de duração relativamente longa, por exemplo, vários anos e pode ser contínua ou intermitente . A menos que indicado de outra forma, a referência a um composto deverá ser entendida de uma forma alargada para incluir compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis, tautómeros, formas sólidas alternativas, complexos não covalentes, e combinações destes, de uma entidade química de uma estrutura ou nome químico descrito.

Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal do composto parental que seja adequado para administração a um animal ou humano. Um sal farmaceuticamente aceitável também se refere a qualquer sal que se possa formar in vivo como um resultado da administração de um ácido, um outro sal, ou um pró-fármaco que seja convertido num ácido ou sal. Um sal inclui uma ou mais formas iónicas do composto, tais como um ácido ou base conjugado, associado a um ou mais contra-iões correspondentes. Os sais podem formar-se a partir de ou incorporar um ou mais grupos ácido desprotonados (por exemplo ácido carboxílico/carboxilado), ou um ou mais grupos básicos protonados (por exemplo amina/amónio), ou ambos (por exemplo zwitteriões).

Os tautómeros são isómeros que estão em equilíbrio rápido um com o outro. Por exemplo, os tautómeros podem estar relacionados por transferência de um protão, átomo de hidrogénio, ou ião hidreto. Sem a intensão de estar limitado pelos compostos descritos acima, podem ser possíveis vários tautómeros dos compostos acima. Por exemplo, sem a intensão de uma limitação, são possíveis tautómeros entre o 4,5-di-hidro-oxazolo e o azoto adjacente como se mostra abaixo.

São possíveis outros tautómeros quando os compostos incluem, por exemplo mas não limitados a, grupos enol, ceto, lactamina, amida, ácido imídico, amina, e imina. Os tautómeros alcançam geralmente um estado de equilíbrio em que a ligação dupla está partilhada ressonantemente entre os dois comprimentos de ligação. A menos que a estereoquímica esteja referida explicitamente e inequivocamente, uma estrutura tem a intensão de incluir qualquer estereoisómero possível, tanto puro como em qualquer mistura possível.

As formas sólidas alternativas são formas sólidas diferentes das que podem resultar da prática dos procedimentos aqui descritos. Por exemplo, as formas sólidas alternativas podem ser polimorfos, diferentes tipos de formas sólidas amorfas, vidros, e semelhantes.

Complexos não covalentes são complexos que se podem formar entre o composto e uma ou mais espécies químicas adicionais que não envolvem uma interacção de ligação covalente entre o composto e as espécies químicas adicionais. Eles podem ou podem não ter uma proporção específica entre o composto e as espécies químicas adicionais. Os exemplos podem incluir solvatos, hidratos, complexos de transferência de carga, e semelhantes.

Os exemplos seguintes proporcionam métodos de síntese para formar compostos aqui descritos. Um perito na arte reconhecerá que estes exemplos podem permitir a um artesão habilidoso sintetizar os compostos aqui descritos.

Exemplo 1

Reacção Genérica 1

No Esquema A acima, a Fórmula 11 está quer disponível comercialmente ou pode ser sintetizada por diferentes métodos de aminação redutiva a partir da Fórmula 10. Um destes métodos foi publicado por David J. H. et al (J. Org. Chem. 48: 289-294 (1983)). O passo chave é o acoplamento para a Fórmula 11 com imidazolina que tem um grupo de saída apropriado na segunda posição para dar a Fórmula 12. 0 grupo de saída pode ser metiltiol (R=(0)C0Me) ou ácido sulfúrico (R=H). Existem também outros conhecidos procedimentos de acoplamento conhecidos dos peritos na arte ou por modificações de procedimentos conhecidos dos peritos na arte.

Esquema B

No Esquema B, está representado outro método para sintetizar a Fórmula 11 a partir de ácido benzóico substituído, éster substituído ou álcool benzílico substituído, todos eles disponíveis comercialmente. A Fórmula 13 foi convertida para um éster o qual pode ser reduzido para a Fórmula 14 com hidreto de alumínio e litio (LAH) ou borano como reagentes. A conversão do álcool, Fórmula 14, para a azida, Fórmula 15, pode ser alcançada por métodos tais como a reacção de Mitsunobu com difenilfosforilazida em um passo, ou convertendo o álcool para um bom grupo de salda que pode ser substituído com anião azida. A desnitrogenação da azida para amina foi levada a cabo com uma fosfina tal como a trifenilfosfina. A subsequente hidrólise básica libertou o intermediário para amina.

Os compostos aqui descritos podem também ser sintetizados por outros métodos conhecidos dos peritos na arte.

Exemplo 2 Síntese de N-(2-cloro-3-fluoro-benzil)-4,5-di-hidro-lH- imidazol-2-amina

A uma solução a 7,08 mmol de 2-cloro-3-fluorobenzaldeído 1 (1,00 g, disponível comercialmente a partir de 3B Medicai Systems, Inc.) em 8,0 mL de tetra-hidrofurano (THF) foi adicionado 8,50 mL de

bis (trimetilsilil)-amida de litio a 1,0 M por via de uma seringa a 0 °C. A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 3 horas. Foram-lhe adicionados 8,50 mL de LAH a 1,0 M por via de uma seringa. Três horas mais tarde, a mistura reaccional foi cuidadosamente vertida sobre gelo triturado. Foram adicionados cloreto de amónio (aq) e sal de Rochelle (aq) a esta mistura. A fase aquosa foi extraída três vezes com 200 mL de clorofórmio/isopropanol (3:1) . A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada, e os solventes foram removidos sob vácuo para dar (2-cloro-3- fluorofenil)metanamina 2. O peso do produto foi de 0,92 g.

Uma mistura de 0,92 g de (2-cloro-3- fluorofenil)metanamina 2 e 0,790 g de ácido 4,5-di-hidro-lH-imidazolo-2-sulfónico (disponível comercialmente a partir de Astatech) em 10,0 mL de etanol foi aquecida num tubo selado até 90 °C durante 16 horas. Então, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente. Em seguida, o etanol foi removido sob vácuo. O resíduo remanescente foi basificado com solução de bicarbonato de sódio aquoso e o pH foi ajustado para cerca de 10 com hidróxido de sódio a 2M. A fase aquosa foi extraída três vezes com 100 mL de clorof órmio/isopropanol (3:1) . A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio e a mistura foi então filtrada. Foi adicionado gel de sílica modificado com amina ao filtrado e os solventes foram removidos sob vácuo. A purificação por cromatografia sobre gel de sílica modificado com amina (3,5% de metanol em diclorometano) rendeu 0,575 g de N-(2-cloro-3-fluoro-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina 3 na forma de um sólido amarelo. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : δ 7,32-7,21 (m, 2H) , 7,15-7,09 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,48 (s, 4H).

Os compostos seguintes podem também ser preparados de acordo com o Exemplo 2.

N- (2 — fluoro-3-trifluorometil-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina: RMN de 1H: (300 MHz, CD3OD): δ = 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,57 (q, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,50 (s, 4H).

Exemplo 3 Síntese de N-(3-bromo-2-metoxi-benzil)-4,5-di-hidro-lH- imidazol-2-amina (composto de referência)

Foram adicionados lentamente 5,0 mL de ácido sulfúrico (H2SO4) a uma solução de 5,0 g de ácido 3-bromo-2-metoxi-benzóico 4 em 100 mL de metanol (MeOH). A solução resultante foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e a reacção foi parada com bicarbonato de sódio até pH 7. A fase aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secados sobre sulfato de sódio. A mistura resultante foi filtrada. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para render 5,3 g de éster metílico do ácido 3-bromo-2-metoxi-benzóico 5.

Foram adicionadas 2,4 g de boro-hidreto de lítio (LiBfU) a uma solução de 5,3 g de éster metílico do ácido 3-bromo-2-metoxi-benzóico 5 em 200 mL de éter (Et2<0) a 0 °C. Após agitação durante 5 minutos, foram-lhe adicionados 5 mL de metanol. A mistura reaccional foi amornada até à temperatura ambiente e mantida assim durante 2,5 horas. Em seguida, foram-lhe adicionadas mais 2,4 g de boro-hidreto de lítio. A reacção foi parada com cloreto de alumínio. Após processamento aquoso padronizado, e purificação por coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etilo 2:1), foram obtidas 4,0 g de 3-bromo-2-metoxi-fenil-metanol 6.

Foram adicionadas 6,00 g de fosforazidato de difenilo e 4,1 g de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno a 4,0 g de 3-bromo-2-metoxi-fenil-metanol 6 em 100 mL de tolueno a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção foi parada com cloreto de amónio aquoso. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo/THF. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secados sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada. Os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica para darem l-azidometil-3-bromo-2-metoxi-benzeno 7.

Foram adicionadas 1,1 g de hidróxido de potássio (KOH) e 5,8 g de trifenilfosfina (Ph3P) a uma solução de 1-azidometil-3-bromo-2-metoxi-benzeno 7 em 100 mL de THF e 10 mL de água. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi parada com cloridrato aquoso concentrado. Após processamento ácido/base padronizado, foram obtidas 3,9 g de 3-bromo-2-metoxi-benzilamina 8 em bruto (após dois passos).

Foram adicionados 10 mL de ácido acético (HOAc) a uma solução de 3,9 g de 3-bromo-2-metoxi-benzilamina 8 e 3,1 g de 2-(metiltio)-4,5-di-hidro-lH-imidazolo-l-carboxilato de metilo em 100 mL de metanol. A solução resultante foi aquecida até um refluxo suave e foi sujeita a refluxo de um dia para o outro. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, a reacção foi parada com hidróxido de sódio e a solução foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secados sobre sulfato de magnésio. A mistura foi então filtrada. Os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo remanescente foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (10% de amoníaco metanol saturado em diclorometano) para dar (3-bromo-2-metoxi-benzil-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)-amina 9. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : δ = 7,51 (d, J =3 Hz, 1H) , 7,25-7,29 (m, 1H) , 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,46 (s, 2H) , 3,84 (s, 4H) , 3,63 (s, 3H) . O composto seguinte da invenção pode ser preparado utilizando o método do Exemplo 3.

N- (3-cloro-2-fluoro-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina: RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) : δ = 7,40-7,31 (m, 2H), 7,16-67,10 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,56 (s, 4H).

Exemplo 4 Síntese de N-(2,3-diclorobenzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol- 2-amina

Uma mistura de 5,32 g de (2,3— diclorofenil)metanamina 10 e de 4,56 g de ácido 4,5-di-hidro-lH-imidazolo-2-sulfónico foi misturada em 40,0 mL de etanol (EtOH) e aquecida num tubo selado a 90 °C durante 16 horas. Então, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente. Em seguida, o etanol foi removido sob vácuo. O resíduo remanescente foi basifiçado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e o pH foi ajustado para cerca de 10 com hidróxido de sódio a 2M. A fase aquosa foi extraída três vezes com 400 mL de clorofórmio/isopropanol (3:1). A fase orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio e a mistura foi então filtrada. 0 filtrado foi adicionado a gel de silica modificado com amina (4-5% metanol em diclorometano) e rendeu 3,99 g de Composto 11 na forma de um sólido amarelo. RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : δ = 7,43 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H, 7,37-7,33 (m, 1H) , 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,51 (s, 4H).

Exemplo 5

Dados de Actividade Biológica Intrínseca

Certos compostos aqui descritos foram testados em relação à actividade α-adrenérgica utilizando o ensaio de Tecnologia de Selecção de Receptor e Amplificação (RSAT) (Messier et al., 1995, Pharmacol. Toxicol. 76, p. ág 308-311). Foram incubadas células exprimindo cada um dos receptores 0,2 adrenérgicos sozinhos com os vários compostos e foi medida uma resposta de crescimento mediado por receptor. A actividade dos compostos foi expressa como a sua eficácia em relação ao agonista total padronizado (veja-se o Quadro 1 abaixo). Os compostos aqui descritos activaram os receptores a,2B e/ou 0,2c·

Exemplo 6

Dados de Actividade Biológica Intrínseca

Foram administradas oralmente várias concentrações de N-(2,3-diclorobenzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina a modelos de ratos Chung. Um modelo em concordância com Kim and Chung 1992, Pain 150, pág. 355-363 (modelo Chung), para a dor crónica (em particular a neuropatia periférica) envolve a ligação cirúrgica dos nervos espinhais L5 (e opcionalmente L6) num lado em animais experimentais. Os ratos em recuperação da cirurgia ganham peso e apresentam um nivel de actividade geral similar ao dos ratos normais. No entanto, estes ratos desenvolvem anomalias nos pés, em que as patas posteriores ficam moderadamente evertidas e os dedos são mantidos juntos. Mais importante, a pata posterior no lado afectado pela cirurgia parece tornar-se sensível à dor a partir de estímulos mecânicos de baixo limiar, tais como os que produzem uma ligeira sensação de toque num humano, após cerca de 1 semana a seguir à cirurgia. Esta sensibilidade ao toque normalmente não doloroso é chamada "alodínia táctil" e perdura durante pelo menos dois meses. A resposta inclui levantar a pata posterior afectada para escapar ao estímulo, lamber a pata e mantê-la no ar durante vários segundos. Nenhuma destas respostas é normalmente observada no grupo de controlo.

Os ratos são anestesiados antes da cirurgia. 0 local da cirurgia é rapado e preparado quer com betadine ou com Novacaína. A incisão é feita a partir da vértebra torácica XIII para baixo na direcção do sacro. 0 tecido muscular é separado da vértebra espinhal (lado esquerdo) nos níveis L4 - S2. A vértebra L6 é localizada e o processo transverso é cuidadosamente removido com uma pequena rugina para expor os nervos espinhais L4 - L6. Os nervos espinhais L5 e L6 são isolados e ligados apertadamente com fio de seda 6-0. O mesmo procedimento é efectuado no lado direito como um controlo, excepto por não ser efectuada a ligação dos nervos espinhais. É confirmada uma completa hemostasia, e então as feridas são suturadas. Uma pequena quantidade de pomada de antibiótico é aplicada na área da incisão, e o rato é transferido para a gaiola de plástico de recuperação sob uma lâmpada regulada de aquecimento-temperatura. No dia da experiência, pelo menos sete dias após a cirurgia, são administrados os fármacos de teste, tipicamente a seis ratos por grupo de teste, por injecção intraperitoneal (i.p.) ou gavagem oral. Para injecção i.p., os compostos são formulados em d H2O e dados num volume de 1 mL/kg de peso corporal utilizando um calibre 18, agulha de gavagem de 3 polegadas que é lentamente inserida através do esófago até ao estômago. A alodínia táctil é medida antes de e 30 minutos após a administração do fármaco utilizando filamentos de von Frey que são uma série de finos filamentos com diferenças incrementais de dureza. Os ratos sã colocados numa gaiola de plástico com um fundo de rede de arame e é-lhes permitido aclimatarem-se durante aproximadamente 30 minutos. Os filamentos de von Frey são aplicados perpendicularmente através da rede à região a meio da pata da pata posterior dos ratos com força suficiente para causar uma ligeira encurvadura e são mantidos durante 6-8 segundos. A força aplicada tem sido calculada como variando de 0,41 a 15,1 gramas. Se a pata é retirada bruscamente, isto é considerado uma resposta positiva. Um animal normal não responderá a estímulos nesta gama, mas uma pata ligada cirurgicamente será retirada em resposta a um filamento de 1-2 gramas. O limiar de retirada da pata em 50% é determinado utilizando o método de Dixon, W. J., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462 (1980) aqui incorporado como referência. O limiar pós-fármaco é comparado com o limiar pré-fármaco e é calculado a percentagem de reversão da sensibilidade táctil com base num limiar normal de 15, 1 gramas. 0 Quadro 2 abaixo mostra o pico da reversão da alodinia com doses de 30 μρ/kg, 100 μρ/kg ou 300 μg/kg.

Quadro 2

Como se mostra no Quadro 2, a dosagem oral de 30 μg/kg resultou em 28% de reversão da alodinia. O efeito analgésico foi observado rapidamente, em cerca de 30 minutos. A Figura 1 mostra um pico da reversão da alodinia a 30 minutos seguido de uma diminuição constante até à linha de base em cerca de 120 minutos.

Exemplo 7

Dados da Actividade Jn Vivo

Os dados foram adquiridos a partir de ratos do tipo selvagem administrados com N-(2,3-diclorobenzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina intraperitonealmente (IP). Os ratos foram divididos em grupos de seis e foram-lhe administradas doses de 1 mg/kg ou de 10 mg/kg de N-(2,3-diclorobenzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina para avaliar os efeitos sedativos da administração do agente. Como se pode ver tanto na Figura 2 como no Quadro 3, 10 mg/kg tinha um efeito sedativo significativo sobre os ratos doseados.

Quadro 3

Os termos "um" "o" e referentes similares utilizados no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações seguintes) são para serem entendidos como cobrindo tanto o singular como o plural, a menos que aqui indicado de outra forma ou claramente contradito pelo contexto. Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados por qualquer ordem adequada a menos que aqui indicado de outra forma ou de outra forma claramente contradito pelo contexto. A utilização de qualquer e a totalidade dos exemplos, ou linguagem exemplificadora (por exemplo "tal como") aqui provida tem a intensão meramente de melhor ilustrar a invenção e não coloca uma limitação no objectivo da invenção de outra forma reivindicada. Nenhuma linguagem na especificação deverá ser entendida como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática da invenção.

Agrupamentos de elementos alternativos ou formas de realização da invenção aqui divulgada não são para serem entendidos como limitações. Cada membro de um grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou por qualquer combinação com outros membros do grupo ou outros elementos aqui encontrados. É antecipado que um ou mais membros de um grupo podem ser incluídos em, ou apagados de, um grupo por razões de conveniência e/ou patentabilidade. Quando ocorra qualquer de tais inclusões ou exclusões, a especificação é entendida como contendo o grupo conforme modificado satisfazendo assim a descrição escrita de todos os grupos de Markush utilizados nas reivindicações apensas.

Estão aqui descritas certas formas de realização desta invenção, incluindo a melhor forma conhecida dos inventores para levar a cabo a invenção. Naturalmente, variações sobre estas formas de realização descritas serão evidentes para os peritos médios na arte após a leitura da descrição acima referida.

REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula seguinte, ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento de uma condição ou doença num mamífero seleccionada a partir de hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, asma, depressão, glaucoma, pressão intra-ocular elevada, neuropatia isquémica, neuropatia óptica, dor, uma condição degenerativa retiniana, acidente vascular cerebral, um défice cognitivo, uma condição neuropsiquiátrica, dependência medicamentosa, toxicodependência, sintomas de desintoxicação, perturbação obsessivo compulsiva, obesidade, resistência à insulina, uma condição relacionada com a tensão, diarreia, diurese, congestão nasal, perturbação de défice de atenção, psicose, ansiedade, doença autoimune, doença de Crohn, gastrite, e uma doença neurodegenerativa:

em que R1 e R2 são seleccionados independentemente a partir de halogéneo e alquilo C1-C4 halogenado.

Claims

2. Composto ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a Reivindicação 1, que é um dos seguintes compostos ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável: N- (2-cloro-3-fluoro-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina, N- (2 — fluoro-3-trifluorometil-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina, N- (2 — fluoro-3-cloro-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina, N-(2,3-dicloro-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina, N- (2-cloro-3-bromo-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina, e N-(2-bromo-3-cloro-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina.
3. Composto ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a Reivindicação 2, que é N-(2,3-dicloro-benzil)-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-amina ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável.
4. Composto ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com qualquer Reivindicação precedente, em que a condição ou doença é a dor.
5. Composto ou um seu sal ou tautómero farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a Reivindicação 4, em que a dor é seleccionada a partir de dor visceral, dor corneai, dor de cabeça, enxaqueca, dor cancerosa, dor de costas, dor da síndrome do intestino irritável, dor muscular, e dor associada à neuropatia diabética.