JP4698591B2 - 非鎮静ａ−２アゴニスト１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル−１、３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン - Google Patents

非鎮静ａ−２アゴニスト１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル−１、３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
（発明の分野）
本発明は、一般的には、痛みの処置および慢性の痛みの長期間にわたる緩和に関し、詳細には、α−アドレナリン作動性アゴニスト、およびα−２Ａアドレナリン作動性受容体の選択的アンタゴニストに関する。
（発明の背景）
臨床での痛みには、侵害受容性の痛みおよび神経障害性の痛みが含まれる。それぞれのタイプの痛みは、損傷部位および隣接する正常な組織における感覚過敏によって特徴づけられる。侵害受容性の痛みは、通常、継続時間が限定され、利用可能なオピオイド治療によく応答するが、神経障害性の痛みは、例えば、切断術の後で生じることが多い「ゴースト痛み」において明らかであるように、開始事象が治癒した後も長く持続し得る。慢性の痛み症候群（例えば、慢性の神経障害性の痛みなど）は、手術、圧迫傷害もしくは外傷、感染性因子、毒性薬物、炎症性障害、または代謝性疾患（例えば、糖尿病または虚血など）を含む様々な傷害のいずれかによって引き起こされる。
残念なことではあるが、慢性の痛み（例えば、慢性の神経障害性の痛みなど）は、一般に、利用可能な薬物治療に対して抵抗性である。さらに、現在の治療は、認識変化、鎮静作用、悪心、そして麻酔薬の場合には耽溺などの重大な副作用を有している。神経障害性の痛みおよび他の慢性の痛みに苦しんでいる多くの患者は、年配者であるか、または、利用可能な鎮痛治療に関連する副作用に対するその寛容性を制限する医学的状態を有する。耐えることのできない副作用を生じさせることなく神経障害性の痛みを緩和することにおいて現在の治療が不十分であることは、多くの場合、慢性の痛みで苦しんでいる人々のうつ病傾向および自殺傾向において明らかである。
（発明の要旨）
本発明は、
Figure 0004698591
 で示される化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物を含有するα−２Ａ／α−１Ａ選択的アゴニストを提供する。本発明はさらに、製薬的な担体および
Figure 0004698591
 で示される化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物を含有するα−２Ａ／α−１Ａ選択的アゴニストの治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
（発明の詳細な記載）
α−２Ａアドレナリン作動性受容体、α−２Ｂアドレナリン作動性受容体およびα−２Ｃアドレナリン作動性受容体のそれぞれにおいて、ブリモニジンと比べて２５％を超える効力を有する化合物を意味し、汎α−１汎α−２アゴニストを包含する。様々な汎α−２アゴニストがこの分野では知られており、これらに、クロニジン、ブリモニジン、チザニジン、デキセメデトミジンおよびノルエピネフリンが含まれる。汎α−２アゴニストは、α−２Ａ受容体、α−２Ｂ受容体およびα−２Ｃ受容体のそれぞれにおいて、ブリモニジンと比べて２５％を超える効力を少なくとも有する。本発明は、現在までその痛みを抑えるために生涯にわたる毎日の薬物療法に直面している、慢性の痛みで苦しんでいる人々に対する新しい治療方法を提供する。そのような薬物は、脊椎投与されたとき、有用な鎮痛剤である。α−アドレナリン作動性アゴニストの望ましくない薬理学的性質、特に、鎮静作用および血圧低下により、これらの薬物の有用性が、経口投与または他の末梢経路によって投与されたときには制限されている。従って、経口経路または他の末梢経路によって投与することができ、かつ、鎮静作用および血圧低下などの望ましくない副作用を有しない効果的な鎮痛剤が求められている。本発明はこの要求を満たし、関連した利点もまた提供する。
α−2アドレナリン作動性アゴニストは、呼吸抑制作用および潜在的耽溺性を有しないため、現在の鎮痛剤に対する代替として開発されつつある。残念ながら、慢性の神経障害性の痛みに対する利用可能な処置、例えば、三環系抗うつ剤、抗てんかん薬および局所麻酔注射などは、症状を一時的および様々な程度に緩和するにすぎない（Bylund et al. ， Pharmacol. Rev. 46:121−136 (1994);およびHeinおよびKobilka， Neuropharmacol. 34:357−366 (1995)) 。利用できる処置はどれも、過敏になった痛み状態を逆戻りさせないか、または、神経障害性の痛みなどの痛みを治療しない。α−２Ａサブタイプはまた、α−２アドレナリンアゴニストの中心的な効果の多くに介在している（CalzadaおよびArtinano， Pharmacol. Res. 44: 195−208 (2001); Hein et al. ， Ann. NY Acad. Science 881:265−271 (1999);およびRuffolo (Ed.) ， α−Adrenoreceptors: Molecular Biology， Biochemistry and Pharmacology S. Karger Publisher's Inc. Farmington， CT (1991)).
様々なα−アドレナリン作動性アゴニストが本発明において有用であり、これらには、汎α−2アゴニストおよび汎α−1汎α−2アゴニストが含まれる。（(+)−(S)−４−[１−(２，３−ジメチル−フェニル)−エチル]− １，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオｎｅ）（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール（図１も参照）．表１に示すようにα−2 アドレナリン アゴニスト（化合物 1と称する）は、細胞ベース機能アッセイにおいて本化合物のα−１Ａ活性の検出不可能なレベルによって示されるように高いα−２Ａ／α−１Ａ選択性を有する（実施例ＩＩ参照）対照的にデクスメデトミジンがブリモニジンと比較してα−２Ａ／α−１Ａ選択性が低い（表１参照）。これらの結果は、α−１Ａレセプターと比較してα−２Ａレセプターの活性対する化合物１の選択性が高いことを示している。
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本発明によりさらに、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストの有効量を含む医薬組成物を対象に末梢投与し、それにより、同時での鎮静作用を伴わない末梢痛覚消失を生じさせることによって対象において痛みを緩和する方法が提供される。そのような末梢痛覚消失は、同時での鎮静作用を伴うことなく、例えば、少なくとも50％、痛みを軽減させるために十分であり得る。別の実施形態において、末梢痛覚消失は血圧降下作用の実質的不存在下で生じる。1つの実施形態において、この方法は、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストで、チオウレア系化合物またはその誘導体ではないα−アドレナリン作動性アゴニストを使用して実施される。別の実施形態において、この方法は、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストで、チオウレア系化合物または4−イミダゾール系化合物またはその誘導体ではないα−アドレナリン作動性アゴニストを使用して実施される。様々なタイプおよび病因の痛みを本発明の方法に従って緩和することができる。非限定的な例として、本発明の方法は、神経障害性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害に由来する痛みなど；内臓痛；手術後の痛み；ガンまたはガン処置に由来する痛み；炎症性の痛み、例えば、関節炎痛または過敏性腸症候群の痛みなど；頭痛の痛みおよび筋肉痛を緩和することにおいて有用であり得る。
これらの発見に基づき、本発明は、
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 で示される化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物を含有するα−２Ａ／α−１Ａ選択的アゴニストを提供する。本発明の方法は、アゴニストのα−１Ａ効果がブリモニジンよりも低いまたはα−１Ａ／α−２Ａ効力がブリモニジンの効力よりも低いα−１受容体およびα−２受容体には式１で示される化合物を包含する。
1つの実施形態において、本発明は、有効量のα−アドレナリン作動性アゴニストを含む医薬組成物と、有効量の選択的α−2Aアンタゴニストを含む医薬組成物とを対象に投与することによって対象において痛みを緩和する方法であって、α−アドレナリン作動性アゴニストおよび選択的α−2Aアンタゴニストがそれぞれ、少なくとも3日間の期間にわたって反復的または継続的に投与される方法を提供する。そのような方法では、痛みの緩和が、例えば、対象においてα−アドレナリン作動性アゴニストの著しいレベルが存在しないもとで継続し得る。本発明はさらに、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストで、同時での鎮静作用を伴わずに末梢痛覚消失を生じさせる能力を有するα−アドレナリン作動性アゴニストを含有する鎮痛剤組成物を提供する。1つの実施形態において、鎮痛剤組成物は、同時での鎮静作用を伴うことなく、また、血圧降下作用の実質的不存在下で末梢痛覚消失を生じさせる。別の実施形態において、本発明は、同時での鎮静作用を伴うことなく、痛みを少なくとも50％軽減するために十分である鎮痛剤組成物を提供する。
さらなる実施形態において、痛みを少なくとも50％軽減させる鎮痛剤組成物の用量よりも少なくとも10倍、または100倍、または1000倍大きい用量の鎮痛剤組成物が、運動活動または筋肉活動における20％の減少を生じさせるために要求される。さらなる実施形態において、本発明は、同時での鎮静作用を伴うことなく、また、血圧降下作用の実質的不存在下で痛みを少なくとも50％軽減させるために十分な末梢痛覚消失を生じさせる鎮痛剤組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、同時での鎮静作用を伴わずに末梢痛覚消失を生じさせる能力を有する、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストを含有する鎮痛剤組成物で、アゴニストがチオウレア系化合物またはその誘導体ではない鎮痛剤組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、同時での鎮静作用を伴わない末梢痛覚消失を生じさせる能力を有する、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストを含有する鎮痛剤組成物で、アゴニストがチオウレア系化合物または4−イミダゾール系化合物またはその誘導体ではない鎮痛剤組成物を提供する。
本発明によりさらに、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストの有効量を含む医薬組成物を対象に末梢投与し、それにより、同時での鎮静作用を伴わない末梢痛覚消失を生じさせることによって対象において痛みを緩和する方法が提供される。本明細書で用いる用語「ブリモニジン」は次式
Figure 0004698591
 で示される化合物製薬的に許容し得るその誘導体を意味する。アゴニストは、例えば、チオン系化合物であり、例えば、化合物3または化合物11またはその医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物などであり得る。1つの実施形態において、本発明の方法は、化合物3の（−）−エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩もしくはエステルである、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2Bアゴニストを用いて実施される。例えば、米国特許第６３２３２０４。
本発明はまた、同時での鎮静作用を伴わない末梢痛覚消失を生じさせる効果的な薬剤についてスクリーニングする方法で、α−2A受容体を、鎮痛活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストと接触させること、および、そのアゴニストがα−2Aアゴニスト活性を有するかどうかを明らかにすることによる方法を提供する。この方法では、α−2Aアゴニスト活性の不存在により、鎮痛活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストが、同時での鎮静作用を伴わない末梢痛覚消失を生じさせる効果的な薬剤であることが示される。
本発明において有用な、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2Bアゴニストには、イミダゾロン系化合物がさらに含まれるが、これに限定されない。最小限のα−2Aアゴニスト活性を有する有用なイミダゾロン系のα−2Bアゴニストは、例えば、化合物4またはその医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物であり得る。1つの実施形態において、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2Bアゴニストは化合物4の（＋）−エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物である。さらなる実施形態において、本発明の方法は、下記のいずれかの、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2Bアゴニストを使用して実施される：化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9または化合物14、あるいは、その塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物。最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストは、経口投与および皮下ミニポンプによる投与（これらに限定されない）を含む様々な経路のいずれかによって末梢投与される（Shimizu et al. ， J.Neurochem.16:1609−1619 (1969); Jasper et al. ， Biochem. Pharmacol. 55: 1035−1043 (1998); (Sullivan et al. ， Methods Mol. Biol.114:125−133 (1999); Kao et al. ， J. Biol. Chem. 264:8179−8184 (1989)) (Brandish et al. ， Anal. Biochem. 313:311−318 (2003); (Bertrand et al. ， J. Receptor Signal Transduc. Res.22:533−541 (2002));およびcytosensor microphysiometry assays (Neve et al. ， J.Biol. Chem. 267:25748−25753 (1992)).
本発明はまた、同時での鎮静作用を伴わない末梢痛覚消失を生じさせる効果的な薬剤についてスクリーニングする方法であって、野生型レベルのα−２Ａ受容体活性を少なくとも有するコントロール動物にα−アドレナリン作動性アゴニストを末梢投与すること、コントロール動物における痛覚消失についてアッセイすること、低下したレベルのα−２Ａ受容体の発現または活性を有する対応する動物に、コントロール動物に投与された量と類似する量またはそれよりも大きい量のα−アドレナリン作動性アゴニストを末梢投与すること、および、低下したレベルのα−2A受容体の発現または活性を有する対応する動物における痛覚消失についてアッセイすることによる方法を提供する。この方法では、コントロール動物における痛覚消失の不存在、および低下したレベルのα−2A受容体の発現または活性を有する対応する動物における痛覚消失の存在により、α−アドレナリン作動性アゴニストが過度なα−2Aアゴニスト活性を有することが示され、かつ、コントロール動物における痛覚消失の存在、および低下したレベルのα−2A受容体の発現または活性を有する対応する動物における痛覚消失の存在により、α−アドレナリン作動性アゴニストが、同時での鎮静作用を伴わない末梢痛覚消失を生じさせる効果的な薬剤であることが示される。本発明のそのような方法において、コントロール動物は、例えば、両方のα−2A受容体遺伝子座において野生型であり得る。1つの実施形態において、コントロール動物は野生型動物であり、例えば、野生型マウスなどである。様々な対応する動物が本発明のスクリーニング方法において有用である。1つの実施形態において、本発明は、α−2A受容体遺伝子座においてホモ接合の点変異を有する対応する動物を用いて実施される。別の実施形態において、本発明は、α−2A受容体コード配列の内部に点変異を有する対応する動物を用いて実施される。そのような点変異は、例えば、Asp79と類似の残基で生じ得るし、例えば、Asp79からAsnへの変異であり得る。さらなる実施形態において、本発明は、ホモ接合のα−2Aノックアウト変異を有する対応する動物を用いて実施される。様々な方法論が、スルプロストン感作後に痛覚消失についてアッセイすること（これに限定されない）を含む本発明の方法で痛覚消失についてアッセイするために使用され得ることが理解される。
本発明ではさらに、同時での鎮静作用を伴わない末梢痛覚消失を生じさせる効果的な薬剤をスクリーニングする方法であって、α−2A受容体を薬剤と接触させること、薬剤がα−2Aアゴニスト活性を有するかどうかを明らかにすること、α−2B受容体を薬剤と接触させること、および、薬剤がα−2Bアゴニスト活性を有するかどうかを明らかにすることによる方法が提供される。この方法では、α−2Aアゴニスト活性の不存在およびα−2Bアゴニスト活性の存在により、薬剤が、同時での鎮静作用を伴わない末梢痛覚消失を生じさせる効果的な薬剤であることが示される。
本明細書中に開示されるように、α−2A活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、汎アゴニストのクロニジンまたはブリモニジンなど）は、野生型動物に末梢投与されたとき、鎮静作用から分離可能な著しい痛覚消失を生じさせない。しかしながら、鎮静作用から分離可能な痛覚消失が、これらの薬物で末梢処置されたα−2Aノックアウトマウスにおいて観測されていた。さらに、鎮静作用から分離可能な鎮痛活性はまた、血液脳関門を容易に横断しないα−アドレナリン作動性アゴニストを末梢投与した後のα−2Aノックアウトマウスでも観測されていた。この末梢鎮痛活性は野生型動物では観測されなかった。このことは、α−アドレナリン作動性アゴニストの新規な鎮痛活性が、末梢α−2A受容体の活性化を妨げることによって現れることを示している。
さらに、本明細書中、実施例IIIにおいて示されるように、Chungラット（これは末梢神経障害の広く受け入れられているモデルである）に、α−2汎アゴニスト（例えば、クロニジンなど）が、表1に示される選択的α−2Aアンタゴニスト（化合物13）と一緒に投与された。クロニジンが単独で末梢投与されたときに得られた結果とは対照的に、選択的α−2Aアンタゴニストと一緒のクロニジンの末梢への同時投与は、鎮静作用から分離可能な鎮痛作用を生じさせた。このことから、α−2A受容体の遮断は、α−アドレナリン作動性アゴニストの末梢鎮痛作用を遺伝子的に変化していない動物において生じさせ得ることが確認された（図4Aを参照のこと）。
様々なα−アドレナリン作動性アゴニストが本発明において有用であり、これらには、汎α−2アゴニストおよび汎α−1汎α−2アゴニストならびにα−2Bアゴニストが含まれる。本発明の方法に従って痛みを緩和することにおいて有用なα−アドレナリン作動性アゴニストには、クロニジン、ブリモニジン、チザニジン、デキセメデトミジン、ノルエピネフリン、化合物1および化合物2、ならびに、すべてのそれらの医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体およびラセミ混合物が含まれるが、これらに限定されない。
様々な選択的α−2Aアンタゴニストもまた本発明において有用である。そのような選択的α−2Aアンタゴニストには、化合物13、ならびにその医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体およびラセミ混合物、BRL48962およびBRL44408、ならびに、それらの医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体およびラセミ混合物が含まれるが、これらに限定されない（Young他、Eur. J. Pharmacol.、168:381〜386 （1989））。1つの実施形態において、本発明は、末梢限定の選択的α−2Aアンタゴニストを用いて、例えば、ベンゾイミダゾール合成，"Ross Academic Press (1997)。発明の方法に従って痛みを緩和するために有用であり得る。1つの実施形態において、α−アドレナリン作動性アゴニストおよび選択的α−2Aアンタゴニストの両方が末梢投与される。他の実施形態において、α−アドレナリン作動性アゴニストが経口投与または皮下ミニポンプにより投与される。さらなる実施形態において、α−アドレナリン作動性アゴニストが経口投与または皮下ミニポンプにより投与され、選択的α−2Aアンタゴニストが任意の末梢経路によって投与される。さらに他の実施形態において、選択的α−2Aアンタゴニストが経口投与または皮下ミニポンプにより投与される。所望される場合、選択的α−2Aアンタゴニストを経口投与または皮下ミニポンプにより投与することができ、一方で、α−アドレナリン作動性アゴニストが、例えば、経口投与または皮下ミニポンプにより末梢投与される。
本発明はまた、有効量のα−アドレナリン作動性アゴニストを含有する医薬組成物と、有効量の選択的α−2Aアンタゴニストを含有する組成物とを対象に投与することによって対象において痛みを緩和する方法で、α−アドレナリン作動性アゴニストおよび選択的α−2Aアンタゴニストが少なくとも3日間の期間にわたって反復的または継続的に投与される方法を提供する。そのような方法において、痛み緩和は、例えば、対象において著しいα−アドレナリン作動性アゴニストレベルの不存在下で継続し得る。本発明は、1つまたは複数の医薬組成物を対象に投与することに依拠する方法を提供する。本明細書中で使用される用語「対象」は、痛みを経験することができる任意の動物を示し、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物（例えば、霊長類、ウマ、ウシ、イヌまたはネコなど）を示す。
本発明において有用な、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2Bアゴニストには、イミダゾロン系化合物がさらに含まれるが、これに限定されない。最小限のα−2Aアゴニスト活性を有する有用なイミダゾロン系のα−2Bアゴニストは、例えば、化合物4またはその医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物であり得る。1つの実施形態において、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2Bアゴニストは化合物4の（＋）−エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物である。さらなる実施形態において、本発明の方法は、下記のいずれかの、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2Bアゴニストを使用して実施される：化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9または化合物14、あるいは、その塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物。最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストは、経口投与および皮下ミニポンプによる投与（これらに限定されない）を含む様々な経路のいずれかによって末梢投与される。
最小限のα−2Aアゴニスト活性を有する様々なα−アドレナリン作動性アゴニストが本発明の方法において有用であり得る。1つの実施形態において、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストは、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2Bアゴニストである。そのようなアゴニストは、例えば、チオン系化合物であり、例えば、化合物3または化合物11またはその医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物などであり得る。1つの実施形態において、本発明の方法は、化合物3の（−）−エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩もしくはエステルである、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2Bアゴニストを用いて実施される。
α−2アドレナリン作動性受容体は、現在、その薬理学的特徴および分子的特徴に基づいて3つのサブタイプに分類されている本発明の方法は、末梢神経、後根神経節、脊髄、脳幹、視床または皮質の外傷、傷害または疾患（これらに限定されない）から生じる神経障害性の痛みを緩和することにおいて有用である。本発明の方法によって処置され得る神経障害性の痛みの例には、神経痛（例えば、帯状疱疹後神経痛など）、求心路遮断の痛み、および糖尿病性神経障害が含まれる。本発明の方法は、痛みの病因にかかわらず、神経障害性の痛みを緩和することにおいて有用であることが理解される。例として、本発明の方法は、末梢神経障害（例えば、神経腫など）から生じる神経障害性の痛み、神経圧迫から生じる神経障害性の痛み、神経の挫傷もしくは伸張または不完全な神経切断（transsection）から生じる神経障害性の痛み、あるいは単神経障害または多発神経障害から生じる神経障害性の痛みを緩和するために使用することができる。さらなる例として、本発明の方法は、後根神経節圧迫などの障害；脊髄の炎症；脊髄の打撲、腫瘍または半側切断；脳幹、視床または皮質の腫瘍または外傷から生じる神経障害性の痛みを緩和することにおいて有用である。
上記で示されたように、本発明の方法は、単神経障害または多発神経障害から生じる神経障害性の痛みを緩和することができる。神経障害は、末梢神経系における機能的な乱れまたは病理学的な変化であり、臨床的には感覚ニューロンまたは運動ニューロンの異常によって特徴づけられる。単神経障害の用語は、1つだけの末梢神経が冒されていることを示し、一方、多発神経障害の用語は、いくつかの末梢神経が冒されていることを示す。神経障害の病因は既知または未知であり得る。既知の病因には、神経障害を生じさせる最も一般的な代謝性障害である糖尿病などの疾患状態または毒性状態の合併症、あるいは、刺激、虚血または血管炎が含まれる。本発明の方法によって処置され得る多発神経障害は、ポリオ後症候群、糖尿病、アルコール、アミロイド、毒素、HIV、甲状腺機能低下症、尿毒症、ビタミン欠乏症、化学療法、ddCまたはファブリー病（これらに限定されない）から生じ得る。本発明の方法は、病因が既知または未知であるこれらの神経障害または他の神経障害の痛みを緩和するために使用され得ることが理解される。
さらなる非限定的な例として、本発明の方法は、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃炎、過敏性腸症候群を含む慢性的な胃腸の炎症；および慢性的な内臓痛、例えば、ガンにより引き起こされる痛み、またはガンの処置に随伴する痛み（例えば、化学療法もしくは放射線療法に随伴する痛み）などを処置するために使用することができる。同様に、本発明の方法は、慢性の炎症性の痛み、例えば、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、痛風性関節炎または変形性関節症など）；脊椎炎；または自己免疫疾患（例えば、エリテマトーデスなど）から生じる痛みを処置するために使用することができる。本発明の方法はさらに、頭痛の痛み；筋肉痛；ならびに、物質の乱用または中断に関連する痛み、および、病因が既知または未知である他のタイプの痛みを処置するために使用することができる。
本発明の方法のいくつかは、部分的には「α−アドレナリン作動性アゴニスト」に依拠している。本明細書中で使用される「α−アドレナリン作動性アゴニスト」は、1つまたは複数のα−2アドレナリン作動性受容体において、ブリモニジンと比べて25％を超える効力を有する化合物、あるいは、1つまたは複数のα−1アドレナリン作動性受容体において、フェニルエフリンと比べて25％を超える効力を有する化合物を意味する用語である。そのような化合物は、1つまたは複数のα−アドレナリン作動性受容体に対して選択的であり得るか、または非選択的であり得る。従って、アドレナリン作動性アゴニストの用語は、すべてのα−1受容体およびα−2受容体においてアゴニスト活性を有する「汎α−1汎α−2アゴニスト」（例えば、ノルエピネフリンなど）；汎α−2アゴニスト；α−2選択的アゴニスト；α−2Bアゴニスト；および、1つだけのα−アドレナリン作動性受容体に対して特異的であるアゴニストを包含するが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の方法では、1つまたは複数のα−2アドレナリン作動性受容体において、ブリモニジンと比べて30％を超える効力、40％を超える効力、50％を超える効力、60％を超える効力、70％を超える効力、80％を超える効力、90％を超える効力、100％を超える効力、または200％を超える効力を有するα−アドレナリン作動性アゴニストが利用される。さらなる実施形態において、本発明の方法では、1つまたは複数のα−1アドレナリン作動性受容体において、フェニルエフリンと比べて30％を超える効力、40％を超える効力、50％を超える効力、60％を超える効力、70％を超える効力、80％を超える効力、90％を超える効力、100％を超える効力、または200％を超える効力を有するα−アドレナリン作動性アゴニストが利用される。別の実施形態において、本発明は、顕著なα−2Aアンタゴニスト活性を有しないα−アドレナリン作動性アゴニストに依拠する。
効力は、内因的活性としてもまた知られているが、化合物によって達成される最大受容体活性化の尺度であり、α−アドレナリン作動性受容体活性化の任意の受け入れられるアッセイを使用して、例えば、本明細書で後に記載するcAMPアッセイまたは受容体選択増幅技術（RSAT）アッセイを使用して決定することができる。効力は、それぞれの受容体サブタイプについて標準アゴニストの最大作用に対する薬物の最大作用の比率または百分率として表される。α−2受容体の効力が定義される場合、ブリモニジン（UK14304）が、α−2A受容体、α−2B受容体およびα−2C受容体に対する標準アゴニストとして一般に使用され、本発明において標準物として使用される。α−1受容体の効力が定義される場合、フェニルエフリンが、α−1A受容体、α−1B受容体およびα−1D受容体に対する受け入れられる標準アゴニストであり、本発明において標準物として使用される（Messierら、上掲、1995；Conklinら、上掲、1993）。
本明細書中に開示されるように、α−2Bアゴニストは、痛みを緩和することにおいて、または、慢性の痛みを期間にわたって緩和するために有用であり得る。本明細書中で使用される用語「α−2Bアゴニスト」は、α−2Bアドレナリン作動性受容体において、ブリモニジンと比べて25％を超える効力を有する化合物を意味する。この用語は、他のα−アドレナリン作動性受容体と比較した場合、α−2B受容体に対して選択的または非選択的のいずれかであるアゴニストを包含することが理解される。従って、用語「α−2Bアゴニスト」は、下記においてさらに記載されるように、汎α−2アゴニストおよび汎α−1汎α−2アゴニスト、ならびに、α−2B受容体に対して選択的または特異的であるアゴニストを包含する。特定の実施形態において、本発明の方法では、α−2Bアドレナリン作動性受容体において、ブリモニジンと比べて30％を超える効力、40％を超える効力、50％を超える効力、60％を超える効力、70％を超える効力、80％を超える効力、90％を超える効力、100％を超える効力、または200％を超える効力を有するα−2Bアゴニストが利用される。例示的なα−2Bアゴニストには、クロニジン、ブリモニジン、化合物1および化合物2、化合物3〜12および14、ならびに、これらの化合物のすべての医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体およびラセミ混合物が含まれる。さらなる実施形態において、本発明の方法は、顕著なα−2Aアンタゴニスト活性を有しないα−2Bアゴニストに依拠する。
本明細書中で使用される用語「汎α−2アゴニスト」は、α−2Aアドレナリン作動性受容体、α−2Bアドレナリン作動性受容体およびα−2Cアドレナリン作動性受容体のそれぞれにおいて、ブリモニジンと比べて25％を超える効力を有する化合物を意味し、汎α−1汎α−2アゴニストを包含する。様々な汎α−2アゴニストがこの分野では知られており、これらに、クロニジン、ブリモニジン、チザニジン、デキセメデトミジンおよびノルエピネフリンが含まれる。汎α−2アゴニストは、α−2A受容体、α−2B受容体およびα−2C受容体のそれぞれにおいて、ブリモニジンと比べて25％を超える効力を少なくとも有する。特定の実施形態において、本発明の方法は、α−2Aアドレナリン作動性受容体、α−2Bアドレナリン作動性受容体およびα−2Cアドレナリン作動性受容体において、ブリモニジンと比べて30％を超える効力、40％を超える効力、50％を超える効力、60％を超える効力、70％を超える効力、80％を超える効力、90％を超える効力、100％を超える効力、または200％を超える効力を有する汎α−2アゴニストを用いて実施される。汎α−2アゴニストの効力は様々なα−2受容体において異なり得ることが理解される。一例として、汎α−2アゴニストは、α−2A受容体において25％を超える効力、α−2B受容体において80％を超える効力、および、α−2C受容体において40％を超える効力を有し得る。
本明細書中で使用される用語「汎α−1汎α−2アゴニスト」は、すべてのα−1受容体において、フェニルエフリンと比べて25％を超える効力を有し、かつ、すべてのα−2アドレナリン作動性受容体において、ブリモニジンと比べて25％を超える効力を有する化合物を意味する。特定の実施形態において、本発明の方法は、フェニルエフリンまたはブリモニジンに対して、それぞれ、すべてのα−1受容体およびα−2受容体において、30％を超える効力、40％を超える効力、50％を超える効力、60％を超える効力、70％を超える効力、80％を超える効力、90％を超える効力、100％を超える効力、または200％を超える効力を有する汎α−1汎α−2アゴニストに依拠する。
本明細書中に開示されるように、選択的α−2Aアンタゴニストが、痛みを緩和するために、または、慢性の痛みを長期間にわたって緩和するために、α−アドレナリン作動性アゴニストと一緒に投与される。本明細書中で使用される用語「選択的α−2Aアンタゴニスト」は、（1）α−2Aにおいてブリモニジンと比べて25％未満の効力、（2）α−2Aにおいて100nM未満のKiを有し、さらに、（3）α−2Aよりもα−2Bにおいて少なくとも10倍大きいKiを有するか、または、α−2Bにおいてブリモニジンと比べて25％を超える効力を有する化合物を意味する。この定義から、非選択的なアンタゴニスト（例えば、ラウオルシンなど）がこの用語の範囲に含まれないことは当業者には明らかである。例示的な選択的α−2Aアンタゴニストが、化合物13、BRL48962およびBRL44408として本明細書中に提供される。これらの化合物の医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体およびラセミ混合物もまた本発明において有用である。選択的α−2Aアンタゴニストは末梢限定の化合物であり得る。そのような化合物は、血液脳関門を容易に横断せず、従って、末梢投与されたとき、中枢神経系に入らない。
α−2Aアンタゴニスト活性に加えて、「選択的α−2Aアンタゴニスト」もまた、化合物が上記に示された3つの基準を満たすならば、1つまたは複数のアドレナリン作動性受容体または他の受容体においてアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を有し得る。一例として、α−2Cアンタゴニスト活性を有する化合物で、α−2Cにおいて100nM未満のKi、および、α−2Cにおいてブリモニジンに対して25％未満の効力によって特徴づけられ、さらには、（19）α−2Aにおいてブリモニジンに対して25％未満の効力、α−2Aにおいて100nM未満のKi、および（3）α−2Aよりもα−2Bにおいて少なくとも10倍大きいKiを有する化合物が、本明細書中で定義される用語「選択的α−2Aアンタゴニスト」に包含される。同様に、α−2Aアンタゴニスト活性に加えて、α−2Bアゴニスト活性または他のアゴニスト活性を示す化合物もまた、用語「選択的α−2Aアンタゴニスト」に包含される。一例として、化合物13は、α−2Bにおいてブリモニジンに対して約40％の効力によって特徴づけられ、従って、基準（3）を満たし、さらには、（1）α−2Aにおいてブリモニジンと比べて5％の効力、および（2）α−2Aにおいて約0.08nMのKiを有しており、従って、本明細書中で使用される用語「選択的α−2Aアンタゴニスト」の定義の範囲に含まれる。特定の実施形態において、本発明の方法は、Kiが80nM未満、60nM未満、40nM未満、20nM未満、10nM未満、1nM未満または0.1nM未満である選択的α−2Aアンタゴニストを用いて実施される。さらなる実施形態において、本発明の方法は、α−2Aよりもα−2Bにおいて少なくとも20倍大きいKi、少なくとも30倍大きいKi、少なくとも40倍大きいKi、少なくとも50倍大きいKi、少なくとも100倍大きいKi、少なくとも200倍大きいKi、少なくとも500倍大きいKi、または少なくとも1000倍大きいKiを有する選択的α−2Aアンタゴニストを用いて実施される。さらにさらなる実施形態において、本発明の方法は、α−2Bにおいてブリモニジンと比べて30％を超える効力、40％を超える効力、50％を超える効力、60％を超える効力、70％を超える効力、80％を超える効力、90％を超える効力、100％を超える効力、または200％を超える効力を有する選択的α−2Aアンタゴニストを用いて実施される。
本発明は、さらに製薬的な担体および
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 で示される化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、アミド、立体異性体またはラセミ混合物を含有するα−２Ａ／α−１Ａ選択的アゴニストの治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストの有効量を含有する医薬組成物を対象に投与し、それにより、同時での鎮静作用を伴わない末梢痛覚消失を生じさせることによって、対象において痛みを緩和する方法を提供する。そのような末梢痛覚消失は、同時での鎮静作用を伴うことなく、例えば、少なくとも50％、痛みを軽減させるために十分であり得る。別の実施形態において、末梢痛覚消失は血圧低下作用の実質的な不存在下で生じる。さらなる実施形態において、この方法は、チオウレア系化合物またはその誘導体でない、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストを使用して実施される。また、さらに、さらなる実施形態において、この方法は、チオウレア系化合物または4−イミダゾール系化合物またはその誘導体でない、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストを使用して実施される。様々なタイプおよび病因の痛みを本発明の方法に従って緩和することができる。非限定的な例として、本発明の方法は、神経障害性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害から生じる痛みなど；内臓痛；手術後の痛み；ガンまたはガン処置から生じる痛み；炎症性の痛み、例えば、関節炎痛または過敏性腸症候群の痛みなど；頭痛の痛みおよび筋肉痛を緩和することにおいて有用であり得る。
最小限のα−2Aアゴニスト活性を有する様々なα−アドレナリン作動性アゴニストが本発明の方法において有用であり得る。1つの実施形態において、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストは、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2Bアゴニストである。そのようなアゴニストは、例えば、チオン系化合物であり、例えば、化合物3または化合物11またはその医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物などであり得る。1つの実施形態において、本発明の方法は、化合物3の（−）−エナンチオマーまたはその医薬的に許容され得る塩もしくはエステルである、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2Bアゴニストを用いて実施される。
本発明において有用な、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2Bアゴニストにはさらに、イミダゾロン系化合物が含まれるが、これらに限定されない。有用なイミダゾロン系の、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2Bアゴニストは、例えば、化合物4またはその医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物であり得る。1つの実施形態において、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2Bアゴニストは、化合物4の（＋）−エナンチオマー、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはアミドである。さらなる実施形態において、本発明の方法は、下記のいずれかの、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2Bアゴニストを使用して実施される：化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物14、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、エステル、アミド、立体異性体もしくはラセミ混合物。最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストは、経口投与および皮下ミニポンプによる投与（これらに限定されない）を含む様々な経路のいずれかによって末梢投与することができる。
本明細書中で使用される用語「末梢痛覚消失」は、末梢投与の後で得られる痛みの軽減を意味する。下記においてさらに説明されるように、末梢投与は、中枢神経系の外側における対象への薬剤の導入を意味し、脊椎または脳に対する直接的な投与でない任意の投与経路を包含する。末梢痛覚消失は、痛みを、例えば、少なくとも30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％または100％軽減させるために十分であり得る。
本発明の組成物は、同時での鎮静作用を伴わない末梢痛覚消失を生じさせる。末梢鎮静作用失は、本明細書中で使用される場合、運動活動または筋肉活動の減少を意味する用語である。本明細書中で使用される用語「同時での鎮静作用を伴わない」は、運動活動または筋肉活動の減少が1回以上の投薬において末梢痛覚消失に比較的ほとんど随伴しないことを意味する。具体的には、末梢投与されたとき、運動活動または筋肉活動における20％の減少を生じさせるために要求される用量が、痛みを少なくとも50％軽減させるために要求される用量よりも少なくとも3倍大きいならば、薬物は、「同時での鎮静作用を伴わない末梢痛覚消失」を生じさせる。特定の実施形態において、運動活動または筋肉活動における20％の減少を生じさせるために要求される用量は、痛みを少なくとも50％軽減させるために要求される用量よりも少なくとも4倍大きく、または5倍大きく、または6倍大きく、または7倍大きく、または8倍大きく、または9倍大きく、または10倍大きく、または25倍大きく、または50倍大きく、または100倍大きく、または200倍大きく、または500倍大きく、または1000倍大きく、または2000倍大きく、または5000倍大きい。末梢投与後の痛み軽減の程度および鎮静作用の程度を明らかにする様々な方法がこの分野では広く知られており、表２に記載する。
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本発明によりまた、指定されたアゴニストまたはアンタゴニストを表す式に由来する医薬的に許容され得る塩、エステルおよびアミドが包含される。本発明において有用なアゴニストおよびアンタゴニストの好適な医薬的に許容され得る塩には、酸付加塩（これは、例えば、アゴニストまたはアンタゴニストの溶液を適切な酸（例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸など）の溶液と混合することによって形成させることができる）が含まれるが、これらに限定されない。アゴニストまたはアンタゴニストが酸性成分を有する場合、その好適な医薬的に許容され得る塩には、アルカリ塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩など）、アルカリ土類塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩など）、および、好適な有機リガンドと形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）が含まれ得る。代表的な医薬的に許容され得る塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデタート、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチルニトラート、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エムボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチオジドおよび吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
本発明において有用なアゴニストおよびアンタゴニストの官能基を、化合物の薬理学的利用性を増強するために修飾することができる。そのような修飾は十分に化学の当業者の知識の範囲内であり、それらには、示されたアゴニストまたはアンタゴニストのエステル、アミド、エーテル、N−オキシドおよびプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。アゴニストまたはアンタゴニストの活性を増強することができる修飾の例には、例えば、エステル化、例えば、C1〜C6アルキルエステル、好ましくはC1〜C4アルキルエステルの形成が含まれ、この場合、アルキル基は直鎖または分枝鎖である。他の許容され得るエステルには、例えば、C5〜C7シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル（例えば、ベンジルエステルなど）が含まれる。そのようなエステルは、有機化学の技術分野で広く知られている従来の様々な方法を使用して、本明細書中に記載される化合物から調製することができる。
他の医薬的に許容され得る修飾には、アミドの形成が含まれる。有用なアミド修飾には、例えば、アンモニア；第一級のC1〜C6ジアルキルアミン（この場合、アルキル基は直鎖または分枝鎖である）；および、様々な置換を有するアリールアミンに由来するアミドが含まれる。第二級アミンの場合、アミンはまた5員環または6員環の形態であり得る。これらのアミドおよび他のアミドを調製するための様々な方法がこの分野では広く知られている。
本発明において有用なアゴニストまたはアンタゴニストが少なくとも1つのキラル中心を有する場合、そのアゴニストまたはアンタゴニストは化学的に異なるエナンチオマーとして存在し得ることが理解される。さらに、アゴニストまたはアンタゴニストが2つ以上のキラル中心を有する場合、その化合物はジアステレオマーとして存在する。そのような異性体およびその混合物はすべてが、示されたアゴニストまたはアンタゴニストの範囲内に包含される。同様に、アゴニストまたはアンタゴニストが、その構造が互変異性体として存在することを可能にする構造的配置を有する場合、そのような互変異性体は、示されたアゴニストまたはアンタゴニストの範囲内に包含される。さらに、結晶形態において、アゴニストまたはアンタゴニストが多型体として存在する場合がある。溶媒が存在する場合、アゴニストは、例えば、水または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成する場合がある。そのような多型体、水和物および他の溶媒和物もまた、本明細書中で定義されるような示されたアゴニストまたはアンタゴニストの範囲内に包含される。
本発明において有用なアゴニストまたはアンタゴニストは一般には医薬組成物で投与される。所望される場合、組成物は、場合により、同じ医薬組成物または異なる医薬組成物において、また、同じ投与経路または異なる投与経路によって、1つまたは複数の他の治療剤または鎮痛性物質と一緒に投与することができる。一例として、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストをガバペンチンなどの鎮痛剤と一緒に投与することができる。別の例として、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−アドレナリン作動性アゴニストを、静脈内カクテルで、1つまたは複数のガン化学療法剤と一緒に投与することができる。
本発明において有用な医薬組成物は、活性なアゴニストまたはアンタゴニストを含み、さらには、所望される場合、対象に投与されたとき、長期間または永続的な有害作用を実質的に有しない任意のキャリアまたは希釈剤である医薬的に許容され得るキャリアまたは希釈剤などの賦形剤を含むことができる。そのような賦形剤は、一般には、活性な化合物と混合されるか、または、活性な化合物を希釈もしくは包むことができる。キャリアは、活性な化合物に対する賦形剤またはビヒクルとして作用する固体または半固体または液体の薬剤であり得る。医薬的に許容され得るキャリアおよび希釈剤の例には、水、例えば、蒸留水または脱イオン水など；生理的食塩水；および他の水性媒体が含まれるが、これらに限定されない。有効成分は、所望するキャリアまたは希釈剤において可溶性であり得るか、または、所望するキャリアまたは希釈剤における懸濁物として送達され得ることが理解される。
医薬組成物はさらに、所望する場合には、乳化剤、湿潤化剤、甘味剤もしくは矯味矯臭剤、張性調節剤、保存剤、緩衝剤または抗酸化剤などの1つまたは複数の剤を含むことができる。医薬組成物において有用な張性調節剤には、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、マンニトールまたはグリセリン、および他の医薬的に許容され得る張性調節剤が含まれる。本発明の医薬組成物において有用な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が含まれるが、これらに限定されない。pHを調節するための様々な緩衝剤および手段を、医薬組成物を調製するために使用することができ、これらには、酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤およびホウ酸塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。同様に、本発明の医薬組成物において有用な様々な抗酸化剤がこの分野では広く知られており、これらには、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが含まれる。薬理学の分野で知られているこれらの物質および他の物質が本発明において有用な医薬組成物に含まれ得ることが理解される。
本発明のアゴニストおよびアンタゴニストは有効量で投与される。そのような有効量は、一般には、所望される治療効果を達成するために必要な最少用量であり、これは、例えば、大ざっぱには、痛みにより引き超される不快感を許容可能なレベルに軽減させるために必要なそのような量であり得る。そのような用量は、一般には、0.1mg／日〜1000mg／日の範囲であり、例えば、0.1mg／日〜500mg／日、0.5mg／日〜500mg／日、0.5mg／日〜100mg／日、0.5mg／日〜50mg／日、0.5mg／日〜20mg／日、0.5mg／日〜10mg／日または0.5mg／日〜5mg／日の範囲であり得るが、投与される実際の量は、痛みの重篤度、患者の年齢および体重、患者の全身的な身体状態、痛みの原因、および投与経路を含む関連した状況を考慮に入れて医師によって決定される。坐薬および持続放出配合物は本発明において有用であり得るし、これらには、例えば、皮膚パッチ、皮膚表面または皮膚下に置くための配合物、および筋肉内注射用配合物が含まれる。
本発明の方法において有用な医薬組成物は、例えば、処置される痛みのタイプ、組成物に含められるアゴニストまたはアンタゴニスト、ならびに、対象の病歴、危険性因子および症状に依存して、様々な手段によって対象に投与することができる。本発明の方法のために好適な投与経路には、全身投与および局所投与の両方が含まれる。非限定的な例として、痛みを緩和するために、または、慢性の痛みを長期間にわたって緩和するために有用な医薬組成物は、経口投与もしくは皮下ミニポンプによって、皮膚パッチによって、静脈内注射、皮下注射もしくは筋肉内注射によって、局所的な滴剤、クリーム、ゲルもしくは軟膏によって、移植もしくは注入された持続放出配合物として、皮下ミニポンプもしくは埋め込まれたデバイスによって、クモ膜下ポンプもしくはクモ膜下注射によって、または硬膜外注射によって投与することができる。
特定の実施形態において、本発明の方法は、アゴニストを含有する医薬組成物、アンタゴニストを含有する医薬組成物、または両方を末梢投与することによって実施される。一例として、α−アドレナリン作動性アゴニストを含有する医薬組成物、および選択的α−2Aアンタゴニストを含有する医薬組成物の一方または両方を末梢投与することができる。本明細書中で使用される用語「末梢投与」または用語「末梢投与される」は、薬剤を中枢神経系の外側で対象に導入することを意味する。末梢投与は、脊椎または脳への直接的な投与ではない任意の投与経路を包含する。そのため、クモ膜下投与および硬膜外投与、ならびに頭蓋注射または頭蓋埋め込みは用語「末梢投与」または用語「末梢投与される」の範囲に含まれないことは明らかである。さらに、いくつかの鎮痛剤は血液脳関門を横断することができ、従って、末梢投与後、中枢神経系および末梢神経系の全体に分布することは明らかである。
末梢投与は局所的または全身的であり得る。局所投与では、局所投与された部位およびその周りに対して、投与部位から遠位の領域よりも著しく多い量の医薬組成物が送達される。全身投与では、本質的には対象の末梢神経系全体に対する医薬組成物の送達がもたらされ、そしてまた、組成物の性質に依存して中枢神経系への送達がもたらされることがある。
本発明の方法において有用な末梢投与経路には、経口投与、局所投与、静脈内注射または他の注射、および埋め込まれたミニポンプまたは他の持続放出デバイスまたは配合物が包含されるが、これらに限定されない。本発明において有用な医薬組成物は、例えば、錠剤、液剤、カプセル剤または粉末剤などでの任意の許容され得る形態で経口投与によって；静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射または非経口注射によって；経皮拡散またはエレクトロホレシスによって；滴剤、クリーム、ゲルまたは軟膏などでの任意の許容され得る形態で局所的に；また、ミニポンプまたは他の埋め込まれた持続放出デバイスまたは配合物によって末梢投与することができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量のα−アドレナリン作動性アゴニストを含有する医薬組成物と、有効量の選択的α−2Aアンタゴニストを含有する医薬組成物との両方を対象に投与することによって実施される。そのような「混合治療」では、アゴニストおよびアンタゴニストが、同じ医薬組成物または異なる医薬組成物で、また、同じ投与経路または異なる投与経路によって独立して投与され得るか、または同時に送達され得ることが理解される。一例として、アゴニストおよびアンタゴニストの両方を経口投与することができ、この場合、アゴニストが1日に2回与えられ、アンタゴニストが1日に1回与えられる。別の例として、アゴニストを硬膜外に投与することができ、その一方で、アンタゴニストが経口投与される。さらなる例として、アゴニストおよびアンタゴニストを静脈内「カクテル」において一緒に投与することができる。
以下の実施例は限定を意図するものではなく本発明を説明するものである。実施例１
化合物１の製造
本実施例は、α−２Ａ／α−１Ａ選択的アゴニスト、化合物１の製造を記載する。
Ａ．化合物１（（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１、３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チエン）の製造
Figure 0004698591
 ＴＨＦ（４５ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中のCordi et al. ， Synth. Comm. 26: 1585 (1996)にしたがって製造した（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール（デクスメデトミジン；２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物をＮａＨＣＯ3（８．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびフェニルクロロチオノホルメート（３．７ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）で処理した。室温にて４時間攪拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）とエーテル（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を捨て、水層を５０ｍｌのエーテルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。残留物を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（５４ｍＬ）で希釈し、ＮＥｔ3（６．５ｍＬ）と室温にて１６時間反応させた。溶媒を減圧留去し、３０％のＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサンと置換した。溶媒を再度留去し、固形物を形成した。３０％ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサンにさらに再懸濁し、固形物をフィルターで集め、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して化合物１（（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２、３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チエン）１．２３ｇ（５３％）を得た。化合物１の製造の反応式は上で示される。
得られた生成物のキャラクタリゼーションは以下のとおりである。旋光度：［ａ］D２０＋１４°（ｃ１．２５（ＭｅＯＨ中））1Ｈ ＮＭＲ: (300 MHz， DMSO) d 11.8 (s， 1H) ， 11.6 (s， 1H) ， 7.0３−7.01 (m， 2H) ， 6.9５−6.91 (m， 1H) ， 6.50 (s， 1H) ， 4.15 (q， J = 6.9 Hz， 1H) ， 2.25 (s， 3H) ， 2.20 (s， 3H) ， 1.38 ( d， J = 6.9 Hz， 3H).
Ｂ．化合物２（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−シクロヘキサン−１−エニル］−メタノール）の製造方法
Figure 0004698591
 ８−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（中間体Ｒ１；１．０２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をCiufolini et al. ， J. Amer. Chem. Soc. 113: 8016 (1991)にしたがって製造した。この化合物をアセトン（１００ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、ＴｓＯＨ（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と４５℃で５時間反応させた。水溶液で標準的に処理した後、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−シクロヘキサノンを無色の油として得た（９７％）。
ＬＤＡ（３３ｍｌ、１．５ＭｉｎＥｔ2Ｏ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液（７８℃）を４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−シクロヘキサノン（９．５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３０分かけて０℃に加温した後−７８℃に再度冷却し、ＨＭＰＡ（７ｍＬ）を添加した。メチルシアノホルメート（４．１ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した後、水溶液でクエンチし、処理した。生成物を１０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｘを用いるクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）に付した。５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを単離した（５．８ｇ（４９％））し、当量のＮａＢＨ４（ＭｅＯＨ中、１０℃）で還元した。アルコール（上記中間体Ｒ２）を、３０〜５０％ＥｔＯＡＣ：Ｈｘを用いるクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製した（収率約９０％）。
５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（中間体Ｒ２；０．７２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液をＳＯＣｌ2（０．７３ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）で−２０℃にて処理した。混合物を１５分間反応させた後１６時間かけて５５℃に加温した。溶媒を減圧濃縮し、残留物を０℃のエーテルで希釈した。この溶液を水でクエンチし、１ＭＨＣｌ、５％ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機の物質をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。混合物をベンゼンで希釈し、水を減圧下で共沸蒸留した。残留物をベンゼン（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（０．７６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて３０分間反応させた。処理し、２０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｘを用いるクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）に付し、５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−シクロヘキサン−１−エンカルボン酸メチルエステル（中間体Ｒ３）を単離した（０．５６ｇ（８２％））。
中間体Ｒ３をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解しＤＩＢＡＬ（７０ｍＬ、１Ｍｉｎヘキサン）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液（−３０℃）に３５分間かけて加えた。混合物をＲｏｃｈｅｌｌｅ塩溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。乾燥した残留物を３０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｘを用いるクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）に付し、［５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−シクロヘキサン−１−エニル］−メタノール４．６ｇ（８０％）を得た。アルコール（４．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（３ｍＬ）で処理した後、ＴＢＳＣｌ（３．０ｇ、２２．４ｍｏｌ）で室温にて２０分間処理した。水溶液で処理して残留物を単離し、クロマトグラフィーにより［５−（２−ベンジルオキシ−エチル）−シクロヘキサン−１−エニルメトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（中間体Ｒ４）３．６ｇ（６３％）を得た。
このベンジル保護されたアルコール（中間体Ｒ４）（２．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を７０℃に冷却し、ＮＨ3をこのフラスコ内で凝縮させた（約２０ｍＬ）。Ｎａの塊を加え、混合物を７０℃で１５分間攪拌した。混合物を２０分間かけて−３０℃に加温し、ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、抽出により単離した。残留物を２５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ（９９％）を用いるクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製した。アルコールを標準的な「Ｓｗｅｒｎ」プロトコルにより酸化した。アルコール２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキサン−３−エニル］−エタノール（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．６３ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した塩化オキサリル（３．５５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）溶液（−７８℃）に添加した。４０分後、ＮＥｔ3（２．５１ｍＬ）を加え、混合物を室温へ加温した。水溶液による標準的な処理および精製の後、［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキサン−３−エニル］−アセトアルデヒド（中間体Ｒ５）を単離した（約９５％）。
以下の製造は、Horne et al. ， Heterocycles 39:139 (1994)の方法のとおり行った。アルデヒド（中間体Ｒ５；０．３４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液をトシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ；Ａｌｄｒｉｃｈ；０．２５ｇ；１．３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（約１５ｍｇ、触媒量）で処理し、室温にて２０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し；残留物を約７ＭＮＨ3（ＭｅＯＨ中）に溶解し、密閉可能な試験管に移した後、１００℃に１５時間加熱した。混合物を濃縮し、５％ＭｅＯＨ（ｓａｔ．ｗ／ＮＨ3）：ＣＨ2Ｃｌ2を用いるクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製した。ＴＨＦ中の生成物の溶液にＴＢＡＦ（１．５当量）を加え、室温にて攪拌した後、水溶液で処理した。粗製物をクロマトグラフィー（５−７％ＮＨ3／ＭｅＯＨ（ＣＨ2Ｃｌ2中））に付し、化合物２を得た。
得られた化合物２のキャラクタリゼーションは以下のとおりである：1ＨＮＭＲ (300 MHz， DMSO−d6) 7.52 (s， 1H) ， 6.72 (s， 1H) ， 5.54 (brs， 1H) ， 3.73 (s， 2H) ， 2.46 (d， J = 6 Hz， 2H) ， 1.５−2.1 (m， 6H) ， 1.0−1.55 (m， 1H)
実施例ＩＩ
ブリモニジンよりも高いα−２Ａ／α−１Ａ機能的選択性を有するα−２アゴニストのキャラクタリゼーション
α−アドレナリン作動性アゴニストを使用したα2−A受容体ノックアウトマウスにおける痛みの末梢での処置
本実施例では、α−アドレナリン作動性アゴニストが、α−2A受容体活性化の不存在下で末梢投与されたとき、効果的な鎮痛剤であることが明らかにされる。非特異的なα−アドレナリン作動性アゴニストが、スルプロストン感作された痛みのマウスモデルを使用してα−2A受容体欠損（「ノックアウト」）マウス（Hein他、上掲、1999）においてアッセイされた。このマウスモデルでは、本質的には、Minami他、Pain 57:217−223（1994）に記載されるように、異疼痛が、選択的プロスタグランジンE2受容体アゴニストを意識のあるマウスにクモ膜下投与することによって誘発される。このモデルにおいて、はけで側腹をなでることに対する痛み応答が、スルプロストンの脊髄投与および薬物またはコントロールビヒクルのクモ膜下投与または腹腔内投与の15分後から開始して35分間の期間にわたって8回スコア化される。スルプロストンは、16点の測定尺度で12点〜13点の「痛み」のスコアを誘発する。
以前の臨床データと一致して、クロニジン、ブリモニジン（UK14304）、または荷電を有するα−アドレナリン作動性アゴニストの化合物1をクモ膜下注射することにより、鎮静作用から分離可能な著しい痛覚消失が野生型マウスにおいてもたらされた。さらに、クロニジン、ブリモニジンまたは化合物1のα−2Aノックアウトマウスへのクモ膜下注射は痛覚消失を生じさせなかった。このことは、脊髄に投与されたα−アドレナリン作動性アゴニストの治療上の標的が、脊髄の後角において発現するα−2A受容体であることと一致している。図1Aおよび図1Bには、野生型マウスおよびα−2Aノックアウトマウスにおける1μgの化合物1のクモ膜下投与で得られた結果が示される。これらの結果は、非選択的α−アドレナリン作動性アゴニストによる中枢神経媒介の痛覚消失では、α−2A受容体が要求されることを示している。
クモ膜下注射で得られた結果とは対照的に、30μg／kgの化合物1の腹腔内注射は、クロニジンまたはブリモニジンと同様に、鎮静作用から分離可能な痛覚消失を野生型マウスにおいて生じさせることができなかった。しかしながら、α−2Aノックアウトマウスでは、クロニジン、UK14304または化合物1による末梢での処置（腹腔内処置）は、鎮静作用を伴わない顕著な痛覚消失をもたらした。図1Cおよび図1Dを参照のこと。これらの図は、末梢投与されたとき、化合物1が、野生型動物ではなく、α−2Aノックアウトマウスにおいて痛覚消失を生じさせただけであったことを示している。これらの結果は、α−アドレナリン作動性アゴニストが、α−2A受容体活性化の不存在下で末梢投与されたとき、著しい鎮静作用を伴わない痛覚消失を生じさせることができることを示している。
野生型マウスおよびα−2Aノックアウトマウスはまた、100μg／kgのα−アドレナリン作動性アゴニストの化合物2で処置された。化合物2は、クロニジン、ブリモニジン、化合物1およびPACとは異なり、α−1活性をほとんど有しておらず、インビトロアッセイにおいてブリモニジンに対して40％の相対的な効力でα−2A受容体を弱く活性化するにすぎない。クロニジンのように、化合物2は血液脳関門を容易に横断する。野生型マウスにおいて、化合物2は、腹腔内投与されたとき、鎮痛作用を有さず、しかし、同じ経路により投与されたとき、α−2Aノックアウトマウスにおいて十分な鎮痛作用を有した（図2を参照のこと）。これらの結果は、α−2A受容体の活性化が妨げられたとき、α−1受容体およびα−2受容体の活性プロフィルおよび生物利用性が異なる様々なα−アドレナリン作動性アゴニストが、効果的な末梢鎮痛剤であり得ることを示している。
上記で開示されたように、α−アドレナリン作動性アゴニストによるα−2A受容体の活性化はこれらの分子の末梢鎮痛活性を遮蔽する。この遮蔽作用が、脊髄または末梢に局在化するα−2A受容体に依存するかどうかを試験するために、マウスに、化合物1（液脳関門を容易に横断しない高荷電のα−アドレナリン作動性アゴニスト）をクモ膜下または腹腔内に注射した。上記で示されたように、腹腔内注射ではなく、クモ膜下注射は野生型マウスにおいて著しい痛覚消失を生じさせ、一方、α−2Aノックアウトマウスでは逆のことが観測された。すなわち、クモ膜下注射ではなく、腹腔内注射により、痛覚消失がもたらされた。同様に、血液脳関門を容易に横断しない別の高荷電のα−アドレナリン作動性アゴニストであるパラ−アミノクロニジン（PAC）もまた、末梢投与されたとき、α−2Aノックアウトマウスにおいて100μg／kgで鎮痛作用を有した。これらの結果は、汎アゴニストなどの非選択的α−アドレナリン作動性アゴニストの新規の鎮痛活性が、末梢α−2A受容体の活性化を防げることによって現れることを示している。
野生型マウスおよびα−2Aノックアウトマウスにおける異疼痛に対するアッセイが、本質的には、YakshおよびHarty（J.Pharmacology Exp. Ther.、244:501−507（1998））の方法に従って行われた。簡単に記載すると、マウスが5匹〜6匹の動物群に分けられた。コントロールマウスには5μlのDMSOが投与され、一方、処置マウスには、様々な用量の示された薬剤を含有する5μlのDMSOが注射された。クモ膜下注射の後、各マウスは、観察のために、木材チップが底に敷かれた個々の13x8.5x13cmのプレキシガラスの囲いの中に入れられた。異疼痛が50分間の期間にわたって5分毎に1回評価され、応答が15分〜50分の時間枠で8回記録された。異疼痛は、小さいはけでマウスの側腹を軽くなでることによって評価され、下記のようにランク付けされた：0、反応なし；1、接触プローブから逃避しようとして軽く鳴くこと；2、激しい鳴き声が接触プローブによって誘発され、プローブに噛み付き、逃避しようと激しく努力すること。各動物に対する8回のスコアが合計され、群についての平均値が、平均総スコアを得るために求められた。
非選択的α−2アンタゴニストのラウオルシンが、α−2Aノックアウトマウスにおいて、パラ−アミノ−クロニジン（PAC）によりもたらされる末梢痛覚消失に影響を及ぼすその能力についてアッセイされた。スルプロストンで感作されたα−2Aノックアウトマウスが、腹腔内注射によって100μg／kgで送達されたPACで処置された。上記に記載されるように、PACはα−2Aノックアウトマウスにおいて著しい痛覚消失を誘導した。しかしながら、図3に示されるように、PACの鎮痛作用はラウオルシン（0.3μg／kg）の腹腔内注射によって阻止された。これらの結果は、末梢のα−2受容体がα−2Aノックアウトマウスにおいて痛覚消失を媒介することを示している。
鎮静作用が、下記のように、暗くしたチャンバーにおける探索行動を評価することによって分析された。マウスの体重を測定し、試験化合物を、5μlの体積でのクモ膜下注射によって、または1ml／kgの体積での腹腔内注射によって、示された用量で投与した。注射後5分〜30分での痛覚消失の測定に対応する所定の時点で、動物の活動が、ジギコムアナライザーチャンバー（Omnitech Electronic；Columbus、OH）にマウスを入れることによって自動的に測定された。ジギコムアナライザーチャンバーは、箱を十字に交差し、動物が動き回るときに遮断される光電池ビームを含む；チャンバーは、床の高さを上げることによってマウス用に変更された。全体的な動物の活動のコンピューター分析が5分間の期間にわたって行われた。学習した行動はデータに影響を及ぼし得るので、所与の動物はいずれもこのプロトコルのために多くても2回使用された。すべての動物には、研究の間に少なくとも2週間の休止期間が与えられた。
Ｂ．インビボ効果および鎮静効果
α−２Ｂ／Ｃ選択的アゴニストの化合物８が、神経障害性の痛みの別のラット神経傷害モデルであるBennett部分坐骨神経結紮モデルにおいて試験された。このラットモデルは、ヒトにおいて認められる痛み感覚と類似した痛み感覚の障害を伴う末梢単神経障害をもたらす（BennettおよびXie、Pain、33:87−107（1988））。Bennettモデルでは、神経傷害が、締め付ける結紮糸で坐骨神経の周囲をゆるく縛り、これにより、締め付け部から遠位側の神経の変性を引き起こすことによってもたらされる。異疼痛および痛覚過敏が、無意識での痛みに加えて、締め付け傷害によってもたらされる（BennettおよびXie、上掲（1988））。具体的には、冷たさに対する異疼痛、すなわち、冷刺激からの痛み感覚が、変化した痛み感覚の1つの発現である：Bennettモデル動物は、コントロール動物とは対照的に、冷たい表面から、手術された肢の足を頻繁に持ち上げる。
化合物8が、4日間の期間、浸透圧ミニポンプによって投与された。図7Bに示されるように、冷たさに対する異疼痛が、4日間の処置期間中およびポンプ除去後の3週間以上の試験期間にわたってともに完全に緩和された。これらの結果は、最小限のα−2Aアゴニスト活性を有するα−2アドレナリン作動性アゴニスト（化合物8など）が、異なるタイプの神経障害性の痛みに対して適用可能な鎮痛特性を有することを示している。約20分間続いたBennett手術は下記のように行われた。雄性Sprague−Dawleyラット（約250グラム〜300グラム）がイソフルラン／酸素吸入によって麻酔された。剃毛およびベタジン塗布によって手術部位を調製した後、切開が、腰帯を超えてわずかに中線の左側に行われた。左股関節のわずかに尾側および腹側で、筋肉群の不鮮明な境界線が視認され、小さい（約10mm〜25mm）切開が筋肉群の境界線のすぐ下で行われた。筋肉は、坐骨神経が大腿骨の長さに平行して見えるまで容赦なく引き離された。7mm〜10mmの長さの坐骨神経を、下にある組織から慎重に取り出し、その後、結紮糸の間に約1mmの間隔をあけて坐骨神経の周りを4本の結紮糸（6／0、絹糸）でゆるく縛った。結紮糸は、神経の直径がわずかに締め付けられ、血流が遅滞するが、停止しないように縛られた。余分な縫合物質は切り取られ、筋肉群は近くに置かれ、皮膚の切開部は創傷クリップで閉じられた。創傷クリップは手術後10日〜14日で除去された。動物には、手術後の局所用または局部用の麻酔薬が全く投与されなかった。
長期の薬物投与が、上記のようなBennett手術の1週間後にラットの背中の皮下に埋め込まれた浸透圧ミニポンプによって達成された。Bennett動物における痛み応答の評価が下記のように手術後7日目に行われた。熱刺激への応答を評価するために、ラットを透明なプラスチックチャンバー（18cm x 29cm x 12.5cm）に入れ、正常な動物に対しては侵害性でない冷却された（0℃〜4℃）金属床の上に置き、手術された足が冷たい床から持ち上げられる時間が5分間の期間にわたって記録された。実験当日、試験薬物が無麻酔で投与された（1ml／kgの体積で、1μg／kg〜1000μg／kgの範囲の用量でのIP投与またはPO投与）。場合により、動物は、研究の間に少なくとも3日間の休止期間を与えられた後、3ヶ月の期間にわたる次の実験のために使用された。本実施例では、化合物8などの、最小限のα−2活性を有するα−2アドレナリン作動性アゴニストが、慢性的な内臓過敏性のラットモデルにおいて痛みを緩和することが明らかにされる。
慢性的な内臓過敏性のよく受け入れられているモデルが、Al−Chaer他、Gastroenterology、119:1276−85（2000）に記載されている。簡単に記載すると、新生雄性Sprague Dawleyラットの結腸が、出生後8日目〜21日目まで結腸バルーンを繰り返し膨張させることによって感作された（結腸バルーンは20mmHg〜80mmHgの範囲の圧力に膨張させられた）。3ヵ月後、段階的な結腸直腸拡大（CRD）に対する成体ラットの腹部引っ込み反射（AWR）応答を、腹壁筋から記録する筋電図記録（EMG）によって定量化した。感作されたラットは、過敏性腸症候群のヒト患者における症状と類似した内臓痛の症状である異疼痛性の痛みおよび痛覚過敏の両方を示し、痛みのある刺激（40mmHg〜80mmHg）だけでなく、正常では痛みのないレベルのバルーン膨張（20mmHg）に対して大げさに応答した。感作されていない動物は、20mmHgのバルーン膨張に対してほとんど応答を示さず、80mmHgまでのCRDにおいて、EMG強度単位で1までの穏やかな応答を示した。CRDの各レベルが4分毎に20秒間施され、合計で5回繰り返された。
上記に示された雑誌論文、参考文献、および特許の引用はすべて、括弧内またはそれ以外の場合でも、また、以前に言及されているか否かにかかわらず、その全体が参考として本明細書中に組み込まれる。
本発明は、上記に提供された実施例を参照して記載されているが、様々な改変が、本発明の精神から逸脱することなく行われ得ることを理解しなければならない。従って、本発明は請求項によってのみ限定されるだけである。
(+)−(S)−４−[１−(２，３−ジメチル− フェニル)−エチル]−1H−イミダゾールからの化合物 1 ((+)−(S)−４−[１−(２，３−ジメチル−フェニル)−エチル]−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チエン)の製造を示す。 化合物 1が、鎮静の存在なく、スルプロストン誘発性触覚過敏を軽減する能力においてブリモニジンよりも優れていることを示す。４種類のα−2 アゴニストの用量応答抗過敏および鎮静効果をスルプロストン誘発触覚過敏および運動活性のモデルにおいて比較した。左上のパネルは「ブリモニジンI.P.投与」右上のパネルは「デクスメデトミジンI.P.投与」、左下のパネルは「化合物1経口投与」、右下のパネルは「化合物2 I.P.投与」を表す。総過敏性スコアの平均および平均の標準誤差を計算した（太線および黒塗りの記号、左軸）。運動活性はビークル処置した動物に対する相対的百分率として示し、100％から差し引いた運動活性の百分率を計算した（破線および白抜きの記号、右軸）。

Claims (6)

  1. Figure 0004698591
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩、立体異性体またはラセミ混合物を含有するα−２Ａ／α−１Ａ選択的アゴニスト。
  2. 前記選択的アゴニストのα−１Ａ効果がブリモニジンよりも低いまたはα−１Ａ／α−２Ａ効力がブリモニジンの効力よりも低い、請求項１記載のα−２Ａ／α−１Ａ選択的アゴニスト。
  3. Figure 0004698591
    で示される化合物を含有する請求項１記載のα−２Ａ／α−１Ａ選択的アゴニスト。
  4. 製薬的な担体および
    Figure 0004698591
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩、立体異性体またはラセミ混合物を含有するα−２Ａ／α−１Ａ選択的アゴニストの治療有効量を含有する医薬組成物。
  5. 前記選択的アゴニストのα−１Ａ効果がブリモニジンよりも低いまたはα−１Ａ／α−２Ａ効力がブリモニジンの効力よりも低い、請求項４記載の医薬組成物。
  6. 前記選択的アゴニストが
    Figure 0004698591
    で示される化合物を含有する、請求項４記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869079A (en) * 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
ATE306951T1 (de) * 2000-11-29 2005-11-15 Allergan Inc Verhinderung von transplantatabstossung im auge
US7091232B2 (en) * 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7358269B2 (en) * 2002-05-21 2008-04-15 Allergan, Inc. 2-((2-Thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3,4-dihydronapthalen-1(2H)-one
US7323485B2 (en) * 2002-05-21 2008-01-29 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
US20060293359A1 (en) * 2003-06-25 2006-12-28 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of diabetes
US20050059664A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Novel methods for identifying improved, non-sedating alpha-2 agonists
US7141597B2 (en) * 2003-09-12 2006-11-28 Allergan, Inc. Nonsedating α-2 agonists
US7812049B2 (en) * 2004-01-22 2010-10-12 Vicept Therapeutics, Inc. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using α1-adrenoceptor agonists
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
AU2005290075A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(phenylmethyl and substituted phenylmethyl)-imidazole-2-thiones acting as specific alpha2 adrenergic agonists
MX2007003094A (es) 2004-09-24 2007-06-07 Allergan Inc 4-(metilo ciclico condensado)-imidazol-2-tionas como agonistas alfa2 adrenergicos.
BRPI0613077A2 (pt) * 2005-06-29 2010-12-21 Allergan Inc agonistas alfa-2 andrenérgicos para o tratamento de dor
US20070203144A1 (en) * 2006-01-17 2007-08-30 Allergan, Inc. Use of Memantine and Brimonidine to Attenuate Vitreoretinal Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Protein Levels in Animals
WO2007117923A2 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Allergan, Inc. Compositions including relatively water insoluble/unwettable drugs and methods for using same
US20070298073A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US8802128B2 (en) 2006-06-23 2014-08-12 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US20080153874A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan Inc. Alpha-2b receptor agonist and anticonvulsant compositions for treating chronic pain
JP2010528034A (ja) 2007-05-23 2010-08-19 アラーガン、インコーポレイテッド 医薬としての（（フェニル）イミダゾリル）メチルキノリニル化合物
PT2155733E (pt) * 2007-05-23 2013-01-07 Allergan Inc Lactamas cíclicas para o tratamento de glaucoma ou pressão intra-ocular elevada
US20110028559A1 (en) * 2007-07-06 2011-02-03 Fang Wenkui K Substituted fluoroethyl ureas as alpha 2 adrenergic agents
EP2188262A1 (en) * 2007-08-15 2010-05-26 Allergan, Inc. Heterocyclyl substituted fused carbocyles useful in the treatment of conditions such as glaucoma and pain
EP2190835B1 (en) * 2007-08-15 2012-10-03 Allergan, Inc. Adrenergic compounds
AU2008286823A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US20100216857A1 (en) * 2007-10-18 2010-08-26 Luhrs Lauren M B Method of treating motor disorders with 4-(1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl)-1h-imidazole-2(3h)-thione
US20110269805A1 (en) * 2007-10-18 2011-11-03 Gil Daniel W Method of treating sensorimotor disorders with 4-(1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl)-1h-imidazole-2(3h)-thione
WO2009052073A2 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Allergan, Inc. Method of treating sensorimotor disorders with alpha-2 adrenergic receptor agonists
WO2009089448A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Allergan, Inc. Therapeutic disulfide compounds for treating pain and diabetes
US8420114B2 (en) * 2008-04-18 2013-04-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation
US8956641B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases
US9072727B2 (en) 2008-04-18 2015-07-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease
US20090263451A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain
US20090264477A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US8889173B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
JP2012518005A (ja) 2009-02-13 2012-08-09 アラーガン インコーポレイテッド ４‐（１‐（３‐（ヒドロキシメチル）‐２‐メチルフェニル）エチル）‐１ｈ‐イミダゾール‐２（３ｈ）‐チオン
US20100239632A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
US8394800B2 (en) * 2009-11-19 2013-03-12 Galderma Laboratories, L.P. Method for treating psoriasis
US9050274B2 (en) * 2010-01-28 2015-06-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating an intervertebral disc using bulking agents or sealing agents
US9125902B2 (en) * 2010-01-28 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating an intervertebral disc using local analgesics
US9486500B2 (en) 2010-01-28 2016-11-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant and methods for making
US9060978B2 (en) 2011-01-24 2015-06-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for treating an intervertebral disc disorder by administering a dominant negative tumor necrosis factor antagonist
US9511077B2 (en) 2011-04-25 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for wound healing
US9592243B2 (en) 2011-04-25 2017-03-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for treatment of an injury
BR112021020962A2 (pt) 2019-05-01 2021-12-14 Clexio Biosciences Ltd Métodos de tratamento de prurido
CN110894508B (zh) * 2019-10-31 2021-08-06 内蒙古大学 一种调控白色脂肪棕色化的基因Adra1a的应用
WO2022093767A1 (en) * 2020-10-26 2022-05-05 Rush University Medical Center Alpha-2 adrenergic receptor agonists to reduce mortality and improve outcomes in viral respiratory syndromes

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0302603A1 (en) * 1987-07-09 1989-02-08 Smithkline Beecham Corporation Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63150266A (ja) * 1986-12-12 1988-06-22 Mitsui Petrochem Ind Ltd ベンジルイミダゾ−ル誘導体
US4868197A (en) * 1987-03-20 1989-09-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Reducing reperfusion injury with 1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-methylthio)benzoyl)-2H-imidazol-2-thione
ZA881807B (en) 1987-03-20 1988-09-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method for reducing reperfusion injury with imidazol-2-thiones
GB2206880B (en) * 1987-07-16 1991-04-24 Farmos Oy Optical isomers of an imidazole derivative
BR9507595A (pt) 1994-05-02 1997-09-16 Zeneca Ltd Composto composição herbicida processo para controlar vegetação indesejável
AR015744A1 (es) * 1998-04-01 2001-05-16 Orion Corp Uso de dexmedetomidina para sedacion en terapia intensiva
US7091232B2 (en) * 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7141597B2 (en) * 2003-09-12 2006-11-28 Allergan, Inc. Nonsedating α-2 agonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0302603A1 (en) * 1987-07-09 1989-02-08 Smithkline Beecham Corporation Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors

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Publication number Publication date
MXPA06002668A (es) 2006-06-06
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CN1849118A (zh) 2006-10-18
CO5680444A2 (es) 2006-09-29
US20070004790A1 (en) 2007-01-04
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US20110034525A1 (en) 2011-02-10
DE602004005720T2 (de) 2007-12-27
ATE358479T1 (de) 2007-04-15
DK1800679T3 (da) 2011-02-07
PT1663206E (pt) 2007-06-22
EP1800679A2 (en) 2007-06-27
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NZ545181A (en) 2009-07-31
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DE602004030051D1 (de) 2010-12-23
CA2537832C (en) 2012-01-24
PL1663206T3 (pl) 2007-08-31
HK1092704A1 (en) 2007-02-16
US8022226B2 (en) 2011-09-20
RU2006113600A (ru) 2007-11-10
IL173530A0 (en) 2006-07-05
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